دیسوپیرامید فسفات

دیسوپیرامید فسفات برای درمان آریتمی های بطنی مستند، مانند تاکی کاردی بطنی پایدار، که به تشخیص پزشک، تهدید کننده زندگی هستند، اندیکاسیون دارد. به دلیل اثرات پیش آریتمی دیسوپیرامید فسفات، استفاده از آن با آریتمی های کمتر معمولاً توصیه نمی شود. از درمان بیماران مبتلا به انقباضات زودرس بطنی بدون علامت باید اجتناب شود. شروع درمان دیسوپیرامید فسفات، مانند سایر داروهای ضد آریتمی که برای درمان آریتمی های تهدید کننده حیات استفاده می شود، باید در بیمارستان انجام شود. داروهای ضد آریتمی برای افزایش بقا در بیماران مبتلا به آریتمی بطنی نشان داده نشده است.

دیسوپیرامید فسفات در حضور شوک قلبی، بلوک AV درجه دوم یا سوم (در صورت عدم وجود ضربان ساز)، طولانی شدن مادرزادی Q-T یا حساسیت مفرط شناخته شده به دارو منع مصرف دارد.

تاکی آریتمی های دهلیزی عمومی بیماران مبتلا به فلاتر دهلیزی یا فیبریلاسیون باید قبل از تجویز دیسوپیرامید فسفات دیجیتالی شوند تا اطمینان حاصل شود که افزایش رسانش AV ناشی از دارو منجر به افزایش سرعت بطنی فراتر از حد قابل قبول فیزیولوژیکی نمی شود. ناهنجاری های هدایت هنگام تجویز دیسوپیرامید فسفات برای بیماران مبتلا به سندرم سینوس بیمار (سندرم برادی کاردی تاکی کاردی)، سندرم ولف پارکینسون وایت (WPW) یا بلوک شاخه ای باید دقت شود. اثر دیسوپیرامید فسفات در این شرایط در حال حاضر نامشخص است. کاردیومیوپاتی بیماران مبتلا به میوکاردیت یا سایر کاردیومیوپاتی ها ممکن است در پاسخ به دوز معمول دیسوپیرامید فسفات دچار افت فشار خون قابل توجهی شوند که احتمالاً به دلیل مکانیسم های افسردگی قلبی است. بنابراین، یک دوز بارگیری دیسوپیرامید فسفات نباید به چنین بیمارانی داده شود، و دوز اولیه و تنظیم دوز بعدی باید تحت نظارت دقیق انجام شود (به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید). نارسایی کلیه بیش از 50 درصد دیسوپیرامید بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. بنابراین، دوز دیسوپیرامید فسفات باید در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه کاهش یابد (به مقدار و نحوه تجویز مراجعه کنید). الکتروکاردیوگرام باید به دقت از نظر طولانی شدن فاصله PR، شواهدی از گسترش QRS یا سایر علائم مصرف بیش از حد مورد بررسی قرار گیرد (به مصرف بیش از حد مراجعه کنید). نارسایی کبدی اختلال کبدی همچنین باعث افزایش نیمه عمر پلاسمایی دیسوپیرامید می شود. برای بیمارانی که چنین اختلالی دارند دوز باید کاهش یابد. الکتروکاردیوگرام باید به دقت برای علائم مصرف بیش از حد مورد بررسی قرار گیرد (به دوز بیش از حد مراجعه کنید). بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی پتانسیل بالاتری برای نارسایی کبدی دارند. این باید در هنگام تجویز دیسوپیرامید فسفات در نظر گرفته شود. عدم تعادل پتاسیم داروهای ضد آریتمی ممکن است در بیماران مبتلا به هیپوکالمی بی اثر بوده و اثرات سمی آنها در بیماران مبتلا به هیپرکالمی افزایش یابد. بنابراین، قبل از شروع درمان با دیسوپیرامید فسفات، ناهنجاری های پتاسیم باید اصلاح شوند.

اگر فنی توئین یا سایر القا کننده های آنزیم کبدی همزمان با دیسوپیرامید فسفات مصرف شود، ممکن است سطوح پلاسمایی دیسوپیرامید کاهش یابد. برای جلوگیری از درمان ناکارآمد، نظارت بر سطوح پلاسمایی دیسوپیرامید در چنین مصرف همزمان توصیه می شود. سایر داروهای ضد آریتمی (به عنوان مثال، کینیدین، پروکائین آمید، لیدوکائین، پروپرانولول) گاهی اوقات همزمان با دیسوپیرامید فسفات استفاده می شود. گشاد شدن بیش از حد کمپلکس QRS و/یا طولانی شدن فاصله Q-T ممکن است در این شرایط رخ دهد (به هشدارها مراجعه کنید). در افراد سالم، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی هنگام تجویز دیسوپیرامید فسفات با پروپرانولول یا دیازپام مشاهده نشد. مصرف همزمان دیسوپیرامید فسفات و کینیدین منجر به افزایش جزئی در سطح دیسوپیرامید پلاسما و کاهش جزئی در سطح کینیدین پلاسما شد. دیسوپیرامید فسفات سطح سرمی دیگوکسین را افزایش نمی دهد. تا زمانی که اطلاعاتی در مورد تداخلات احتمالی بین وراپامیل و دیسوپیرامید فسفات به دست نیامده است، دیسوپیرامید نباید در 48 ساعت قبل یا 24 ساعت پس از تجویز وراپامیل تجویز شود. اگرچه مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 (مثلاً کتوکونازول) از نظر بالینی مورد مطالعه قرار نگرفته‌اند، مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که اریترومایسین و اولاندومایسین متابولیسم دیسوپیرامید را مهار می‌کنند. مواردی از تداخلات تهدید کننده حیات برای دیسوپیرامید در صورت تجویز با کلاریترومایسین و اریترومایسین گزارش شده است که نشان می دهد مصرف همزمان دیسوپیرامید با مهارکننده های سیتوکروم 3A4 می تواند منجر به تداخل بالقوه کشنده شود.

عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی‌های بالینی دیسوپیرامید فسفات شامل مشاهدات در 1500 بیمار، از جمله 90 بیمار مورد مطالعه برای حداقل 4 سال است. جدی ترین عوارض جانبی افت فشار خون و نارسایی احتقانی قلب است. شایع ترین عوارض جانبی که وابسته به دوز هستند، با خواص آنتی کولینرژیک دارو همراه است. اینها ممکن است گذرا باشند، اما ممکن است پایدار یا شدید باشند. احتباس ادرار جدی ترین اثر آنتی کولینرژیک است. واکنش های زیر در 10% تا 40% بیماران گزارش شده است: آنتی کولینرژیک: خشکی دهان (32%)، تردید در ادرار (14%)، یبوست (11%). واکنش های زیر در 3% تا 9% بیماران گزارش شده است: آنتی کولینرژیک: تاری دید، خشکی بینی/چشم/گلو دستگاه تناسلی: احتباس ادرار، تکرر ادرار و فوریت دستگاه گوارش: حالت تهوع، درد/نفخ/گاز عمومی: سرگیجه، خستگی عمومی/ضعف عضلانی، سردرد، کسالت، درد/درد واکنش‌های زیر در 1% تا 3% از بیماران گزارش شده است: افت فشار خون با یا بدون نارسایی احتقانی قلب، افزایش نارسایی احتقانی قلب (نگاه کنید به هشدارها)، اختلالات هدایت قلبی (به هشدارها مراجعه کنید)، ادم/افزایش وزن، تنگی نفس، سنکوپ، درد قفسه سینه دستگاه گوارش: بی اشتهایی، اسهال، استفراغ پوست: بثورات عصبی عمومی: بثورات عصبی/درماتوزهای مرکزی دیگر هیپوکالمی، افزایش کلسترول/تری گلیسیرید واکنش‌های زیر در کمتر از 1 درصد گزارش شده است: افسردگی، بی‌خوابی، سوزش ادرار، بی‌حسی/گزگز، افزایش آنزیم‌های کبدی، بلوک AV، افزایش BUN، افزایش کراتینین، کاهش هموگلوبین/هماتوکریت با هیپوگلیسمی دی‌سوپیرام گزارش شده است. ). موارد نادر زردی کلستاتیک برگشت پذیر، تب و مشکلات تنفسی در ارتباط با درمان دیسوپیرامید گزارش شده است، مانند موارد نادر ترومبوسیتوپنی، آگرانولوسیتوز برگشت پذیر و ژنیکوماستی. برخی موارد از علائم LE (لوپوس اریتماتوز) گزارش شده است. بیشتر موارد در بیمارانی رخ داده است که به دنبال بروز علائم LE از پروکائین آمید به دیسوپیرامید تغییر داده شده بودند. به ندرت، پس از درمان با دیسوپیرامید فسفات، روان پریشی حاد با بازگشت سریع به وضعیت روانی طبیعی پس از قطع درمان گزارش شده است. پزشک باید از این واکنش‌های احتمالی آگاه باشد و در صورت بروز باید درمان با دیسوپیرامید فسفات را به سرعت قطع کند.

علائم مصرف بیش از حد عمدی یا تصادفی دیسوپیرامید خوراکی ممکن است با آپنه، از دست دادن هوشیاری، آریتمی قلبی و از دست دادن تنفس خود به خودی همراه باشد. مرگ به دنبال مصرف بیش از حد اتفاق افتاده است. سطوح سمی پلاسمایی دیسوپیرامید باعث افزایش بیش از حد کمپلکس QRS و فاصله Q-T، بدتر شدن نارسایی احتقانی قلب، افت فشار خون، انواع و درجات مختلف اختلال هدایت، برادی کاردی و در نهایت آسیستول می شود. اثرات آنتی کولینرژیک آشکار نیز مشاهده می شود. LD 50 تقریبی خوراکی دیسوپیرامید فسفات به ترتیب 580 و 700 میلی گرم بر کیلوگرم برای موش و موش است. تجربه درمان نشان می دهد که درمان سریع و شدید مصرف بیش از حد، حتی در صورت عدم وجود علائم ضروری است. چنین درمانی ممکن است نجات دهنده باشد. هیچ پادزهر خاصی برای دیسوپیرامید فسفات شناسایی نشده است. درمان باید علامتی باشد و ممکن است شامل القای استفراغ یا لاواژ معده، تجویز کاتارتیک و سپس زغال فعال از طریق دهان یا لوله معده، تجویز داخل وریدی ایزوپروترنول و دوپامین، قرار دادن بالون داخل آئورت برای ضربان متقابل و تهویه کمکی مکانیکی باشد. برای کاهش غلظت سرمی دارو، همودیالیز یا ترجیحاً همپرفیوژن با زغال چوب ممکن است استفاده شود. الکتروکاردیوگرام باید کنترل شود و در صورت نیاز، درمان حمایتی با گلیکوزیدهای قلبی و دیورتیک ها انجام شود. اگر بلوک AV پیشرونده ایجاد شود، باید ضربان قلب آندوکاردیال انجام شود. در صورت هر گونه اختلال در عملکرد کلیه، اقداماتی برای افزایش میزان فیلتراسیون گلومرولی ممکن است سمیت را کاهش دهد (دیزوپیرامید عمدتاً از طریق کلیه دفع می شود). اثرات آنتی کولینرژیک را می توان با نئوستیگمین به تشخیص پزشک معکوس کرد. تغییر pH ادرار در انسان بر نیمه عمر پلاسما یا مقدار دیسوپیرامید دفع شده در ادرار تأثیری ندارد.

اثرات تراتوژنیک دیسوپیرامید فسفات با کاهش تعداد مکان‌های کاشت و کاهش رشد و بقای توله‌ها در هنگام تجویز 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (20 بار یا بیشتر از دوز معمول روزانه انسان 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در موش‌های باردار همراه بود، با فرض اینکه وزن بیمار حداقل 5 کیلوگرم افزایش وزن داشته باشد. افزایش میزان جذب در خرگوش ها به میزان 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (5 برابر یا بیشتر از دوز معمول روزانه انسان) گزارش شد. اثرات روی کاشت، رشد توله سگ، و بقا در خرگوش بررسی نشد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. دیسوپیرامید فسفات فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. اثرات غیرتراتوژنیک دیسوپیرامید فسفات برای تحریک انقباضات رحم باردار گزارش شده است. دیسوپیرامید در خون جنین انسان یافت شده است.

مطالعات روی موش‌ها نشان داده است که غلظت دی‌سوپیرامید و متابولیت‌های آن در شیر بین یک تا سه برابر بیشتر از پلاسما است. پس از مصرف خوراکی، دیسوپیرامید در شیر انسان با غلظتی بیشتر از پلاسما شناسایی شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از دیسوپیرامید فسفات، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است (به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید).

مطالعات بالینی دیسوپیرامید فسفات شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. به دلیل فعالیت آنتی کولینرژیک، دیسوپیرامید فسفات نباید در بیماران مبتلا به گلوکوم، احتباس ادرار یا هیپرتروفی خوش خیم پروستات (شرایط پزشکی که معمولاً با افراد مسن همراه است) استفاده شود، مگر اینکه اقدامات اساسی کافی انجام شود (به هشدارها: فعالیت آنتی کولینرژیک مراجعه کنید). در صورت افزایش عوارض جانبی آنتی کولینرژیک، سطح پلاسمایی دیسوپیرامید باید کنترل شود و دوز دارو متناسب با آن تنظیم شود. کاهش دوز به میزان یک سوم، از 600 میلی گرم در روز توصیه شده به 400 میلی گرم در روز، منطقی خواهد بود، بدون تغییر فاصله دوز. شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، باید در انتخاب دوز احتیاط کرد و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد (به موارد احتیاطی مراجعه کنید: نارسایی کلیوی و دوز و تجویز).

دیسوپیرامید فسفات یک داروی ضد آریتمی است که برای تجویز خوراکی در کپسول های رهش فوری حاوی 100 میلی گرم یا 150 میلی گرم پایه دیسوپیرامید موجود به صورت فسفات موجود است. محتوای پایه نمک فسفات 77.6٪ است. فرمول ساختاری دیسوپیرامید فسفات: α-[2-(دی ایزوپروپیلامینو) اتیل]-α-فنیل- 2- پیریدین استامید فسفات دیسوپیرامید فسفات آزادانه در آب محلول است و باز آزاد (pKa 10.4) دارای حلالیت آبی 1 میلی گرم بر میلی لیتر است. ضریب تقسیم کلروفرم: آب پایه 3.1 در pH 7.2 است. دیسوپیرامید فسفات مخلوط راسمیک ایزومرهای d و l است. این دارو از نظر شیمیایی با سایر داروهای ضد آریتمی مرتبط نیست. ترکیبات غیرفعال دیسوپیرامید فسفات شامل نشاسته ذرت، جوهر خوراکی، FD&C قرمز شماره 3، FD&C زرد شماره 6، ژلاتین، لاکتوز، تالک و دی اکسید تیتانیوم است. کپسول 150 میلی گرمی همچنین حاوی FD&C آبی شماره 1 است. ساختار شیمیایی

Mechanisms of Action Disopyramide phosphate is a Type 1 antiarrhythmic drug (i.e., similar to procainamide and quinidine). In animal studies, disopyramide phosphate decreases the rate of diastolic depolarization (phase 4) in cells with augmented automaticity, decreases the upstroke velocity (phase 0) and increases the action potential duration of normal cardiac cells, decreases the disparity in refractoriness between infarcted and adjacent normally perfused myocardium, and has no effect on alpha- or beta-adrenergic receptors. Electrophysiology In man, disopyramide phosphate at therapeutic plasma levels shortens the sinus node recovery time, lengthens the effective refractory period of the atrium, and has a minimal effect on the effective refractory period of the AV node. Little effect has been shown on AV-nodal and His-Purkinje conduction times or QRS duration. However, prolongation of conduction in accessory pathways occurs. Hemodynamics At recommended oral doses, disopyramide phosphate rarely produces significant alterations of blood pressure in patients without congestive heart failure (see Warnings ). With intravenous disopyramide phosphate, either increases in systolic/diastolic or decreases in systolic blood pressure have been reported, depending on the infusion rate and the patient population. Intravenous disopyramide phosphate may cause cardiac depression with an approximate mean 10% reduction of cardiac output, which is more pronounced in patients with cardiac dysfunction. Anticholinergic Activity The in vitro anticholinergic activity of disopyramide phosphate is approximately 0.06% that of atropine; however, the usual dose for disopyramide phosphate is 150 mg every 6 hours compared to 0.4 to 0.6 mg for atropine (see Warnings and Adverse Reactions for anticholinergic side effects). Pharmacokinetics Following oral administration of immediate-release capsules, disopyramide phosphate is rapidly and almost completely absorbed, and peak plasma levels are usually attained within 2 hours. The usual therapeutic plasma levels of disopyramide base are 2 to 4 mcg/ml, and at these concentrations protein binding varies from 50% to 65%. Because of concentration-dependent protein binding, it is difficult to predict the concentration of the free drug when total drug is measured. The mean plasma half-life of disopyramide in healthy humans is 6.7 hours (range of 4 to 10 hours). In six patients with impaired renal function (creatinine clearance less than 40 ml/min), disopyramide half-life values were 8 to 18 hours. After the oral administration of 200 mg of disopyramide to 10 cardiac patients with borderline to moderate heart failure, the time to peak serum concentration of 2.3 ± 1.5 hours (mean ± SD) was increased, and the mean peak serum concentration of 4.8 ± 1.6 mcg/ml was higher than in healthy volunteers. After intravenous administration in these same patients, the mean elimination half-life was 9.7 ± 4.2 hours (range in healthy volunteers of 4.4 to 7.8 hours). In a second study of the oral administration of disopyramide to 7 patients with heart disease, including left ventricular dysfunction, the mean plasma half-life was slightly prolonged to 7.8 ± 1.9 hours (range of 5 to 9.5 hours). In healthy men, about 50% of a given dose of disopyramide is excreted in the urine as the unchanged drug, about 20% as the mono-N-dealkylated metabolite, and 10% as the other metabolites. The plasma concentration of the major metabolite is approximately one tenth that of disopyramide. Altering the urinary pH in man does not affect the plasma half-life of disopyramide. Following multiple doses, steady-state plasma levels of between 2 and 4 mcg/ml were attained following 150 mg every-6-hour dosing with immediate-release capsules. Drug Interactions Effects of other drugs on disopyramide pharmacokinetics In vitro metabolic studies indicated that disopyramide is metabolized by cytochrome P450 3A4 and that inhibitors of this enzyme may result in elevation of plasma levels of disopyramide. Although specific drug interaction studies have not been done, cases of life-threatening interactions have been reported for disopyramide when given with clarithromycin and erythromycin.

Mechanisms of Action Disopyramide phosphate is a Type 1 antiarrhythmic drug (i.e., similar to procainamide and quinidine). In animal studies, disopyramide phosphate decreases the rate of diastolic depolarization (phase 4) in cells with augmented automaticity, decreases the upstroke velocity (phase 0) and increases the action potential duration of normal cardiac cells, decreases the disparity in refractoriness between infarcted and adjacent normally perfused myocardium, and has no effect on alpha- or beta-adrenergic receptors.

Following oral administration of immediate-release capsules, disopyramide phosphate is rapidly and almost completely absorbed, and peak plasma levels are usually attained within 2 hours. The usual therapeutic plasma levels of disopyramide base are 2 to 4 mcg/ml, and at these concentrations protein binding varies from 50% to 65%. Because of concentration-dependent protein binding, it is difficult to predict the concentration of the free drug when total drug is measured. The mean plasma half-life of disopyramide in healthy humans is 6.7 hours (range of 4 to 10 hours). In six patients with impaired renal function (creatinine clearance less than 40 ml/min), disopyramide half-life values were 8 to 18 hours. After the oral administration of 200 mg of disopyramide to 10 cardiac patients with borderline to moderate heart failure, the time to peak serum concentration of 2.3 ± 1.5 hours (mean ± SD) was increased, and the mean peak serum concentration of 4.8 ± 1.6 mcg/ml was higher than in healthy volunteers. After intravenous administration in these same patients, the mean elimination half-life was 9.7 ± 4.2 hours (range in healthy volunteers of 4.4 to 7.8 hours). In a second study of the oral administration of disopyramide to 7 patients with heart disease, including left ventricular dysfunction, the mean plasma half-life was slightly prolonged to 7.8 ± 1.9 hours (range of 5 to 9.5 hours). In healthy men, about 50% of a given dose of disopyramide is excreted in the urine as the unchanged drug, about 20% as the mono-N-dealkylated metabolite, and 10% as the other metabolites. The plasma concentration of the major metabolite is approximately one tenth that of disopyramide. Altering the urinary pH in man does not affect the plasma half-life of disopyramide. Following multiple doses, steady-state plasma levels of between 2 and 4 mcg/ml were attained following 150 mg every-6-hour dosing with immediate-release capsules. Drug Interactions Effects of other drugs on disopyramide pharmacokinetics In vitro metabolic studies indicated that disopyramide is metabolized by cytochrome P450 3A4 and that inhibitors of this enzyme may result in elevation of plasma levels of disopyramide. Although specific drug interaction studies have not been done, cases of life-threatening interactions have been reported for disopyramide when given with clarithromycin and erythromycin.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Eighteen months of disopyramide phosphate administration to rats, at oral doses up to 400 mg/kg/day (about 30 times the usual daily human dose of 600 mg/day, assuming a patient weight of at least 50 kg), revealed no evidence of carcinogenic potential. An evaluation of mutagenic potential by Ames test was negative. Disopyramide phosphate, at doses up to 250 mg/kg/day, did not adversely affect fertility of rats.

در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است. [دمای اتاق کنترل شده USP را ببینید.]