دیوالپروکس سدیم

قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش محصولی با رهش طولانی است که برای مصرف خوراکی یک بار در روز در نظر گرفته شده است. قرص های طولانی رهش دیوالپروکس سدیم باید به طور کامل بلعیده شوند و نباید آنها را خرد یا جوید. قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش برای مصرف خوراکی یک بار در روز در نظر گرفته شده است. قرص های طولانی رهش دیوالپروکس سدیم باید به طور کامل بلعیده شوند و نباید خرد و یا جویده شوند (2.1، 2.2). شیدایی: دوز اولیه mg/kg/day 25 است که با حداکثر سرعت ممکن افزایش می‌یابد تا به پاسخ درمانی یا سطح پلاسمایی مطلوب برسد (2.1). حداکثر دوز توصیه شده mg/kg/day 60 است (2.1، 2.2). تشنج جزئی پیچیده: از mg/kg/day 10 تا 15 شروع کنید و در فواصل 1 هفته ای 5 تا 10 mg/kg/day افزایش دهید تا به پاسخ بالینی مطلوب برسید. اگر پاسخ رضایت بخش نیست، سطح والپروات پلاسما را بررسی کنید. به اطلاعات کامل نسخه برای تبدیل به تک درمانی (2.2) مراجعه کنید. حداکثر دوز توصیه شده mg/kg/day 60 است (2.1، 2.2). تشنج غیبت: با mg/kg/day 15 شروع کنید و در فواصل 1 هفته ای 5 تا 10 mg/kg/day تا کنترل تشنج یا محدود کردن عوارض جانبی افزایش دهید (2.2). حداکثر دوز توصیه شده mg/kg/day 60 است (2.1، 2.2). میگرن: دوز شروع توصیه شده 500 میلی گرم در روز به مدت 1 هفته است و پس از آن به 1000 میلی گرم در روز افزایش می یابد (2.3).

2.1 قرص مانیا دیوالپروکس سدیم طولانی رهش به صورت خوراکی تجویز می شود. دوز اولیه توصیه شده 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که یک بار در روز تجویز می شود. دوز باید تا حد امکان سریع افزایش یابد تا به کمترین دوز درمانی دست یابد که اثر بالینی مورد نظر یا محدوده مطلوب غلظت های پلاسما را ایجاد کند. در یک کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما با شیدایی حاد یا نوع مختلط، بیماران به یک پاسخ بالینی با غلظت پایین پلاسما بین 85 تا 125 میکروگرم در میلی‌لیتر دوز داده شدند. حداکثر دوز توصیه شده mg/kg/day 60 است. هیچ مدرکی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده در دسترس نیست تا پزشک را در مدیریت طولانی‌مدت بیماری که در طول درمان دوره شیدایی حاد با قرص دیوالپروکس سدیم بهبود می‌یابد، راهنمایی کند. در حالی که به طور کلی توافق شده است که درمان دارویی فراتر از پاسخ حاد در شیدایی مطلوب است، هم برای حفظ پاسخ اولیه و هم برای پیشگیری از دوره‌های شیدایی جدید، هیچ داده‌ای برای حمایت از مزایای قرص‌های رهش طولانی‌مدت دیوالپروکس سدیم در چنین درمان طولانی‌مدتی (یعنی بیش از 3 هفته) وجود ندارد.

2.2 صرع قرص های رهش طولانی دیوالپروکس سدیم به صورت خوراکی تجویز می شوند و باید به طور کامل بلعیده شوند. از آنجایی که دوز قرص‌های رهش طولانی دیوالپروکس سدیم به سمت بالا افزایش می‌یابد، غلظت کلونازپام، دیازپام، اتوسوکسیماید، لاموتریژین، تولبوتامید، فنوباربیتال، کاربامازپین و/یا فنی‌توئین ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7.2). تشنج جزئی پیچیده برای بزرگسالان و کودکان 10 سال یا بیشتر. مونوتراپی (درمان اولیه) قرص های دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی مدت به طور سیستماتیک به عنوان درمان اولیه مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران باید درمان را با mg/kg/day 10 تا 15 شروع کنند. دوز باید 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی مطلوب حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمول پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) هستند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت کل پلاسمایی والپروات بالای 110 میکروگرم در میلی لیتر در زنان و 135 میکروگرم در میلی لیتر در مردان افزایش می یابد. مزیت بهبود کنترل تشنج با دوزهای بالاتر باید با احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. تبدیل به مونوتراپی بیماران باید درمان را با mg/kg/day 10 تا 15 شروع کنند. دوز باید 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی مطلوب حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمول پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) هستند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. دوز همزمان داروی ضد صرع (AED) معمولاً هر 2 هفته یکبار تقریباً 25 درصد کاهش می یابد. این کاهش ممکن است با شروع درمان با قرص‌های رهش طولانی‌مدت دیوالپروکس سدیم شروع شود، یا اگر نگرانی وجود داشته باشد که احتمال بروز تشنج با کاهش وجود دارد، 1 تا 2 هفته به تعویق بیفتد. سرعت و طول مدت قطع AED همزمان می تواند بسیار متغیر باشد و بیماران باید در این دوره به دقت تحت نظر باشند تا دفعات تشنج افزایش یابد. درمان کمکی قرص های دیوالپروکس سدیم طولانی رهش ممکن است با دوز 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به رژیم بیمار اضافه شود. دوز ممکن است 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی بهینه حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمول پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) هستند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. در مطالعه ای از درمان کمکی برای تشنج های جزئی پیچیده که در آن بیماران علاوه بر والپروات، کاربامازپین یا فنی توئین نیز دریافت می کردند، نیازی به تنظیم دوز کاربامازپین یا فنی توئین نبود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. با این حال، از آنجایی که والپروات ممکن است با این داروها یا سایر داروهای تجویز شده همزمان و همچنین سایر داروها تداخل داشته باشد، تعیین دوره‌ای غلظت پلاسمایی AEDهای همزمان در طول دوره اولیه درمان توصیه می‌شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. تشنج های ساده و پیچیده دوز اولیه توصیه شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که در فواصل یک هفته ای 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش می یابد تا زمانی که تشنج کنترل شود یا عوارض جانبی مانع از افزایش بیشتر شود. حداکثر دوز توصیه شده mg/kg/day 60 است. ارتباط خوبی بین دوز روزانه، غلظت سرمی و اثر درمانی ایجاد نشده است. با این حال، غلظت سرمی والپروات درمانی برای اکثر بیماران مبتلا به تشنج فقدان بین 50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر در نظر گرفته می شود. برخی از بیماران ممکن است با غلظت سرمی کمتر یا بالاتر کنترل شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از آنجایی که دوز قرص‌های رهش طولانی دیوالپروکس سدیم به سمت بالا افزایش می‌یابد، غلظت خونی فنوباربیتال و/یا فنی‌توئین ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. داروهای ضد صرع نباید به طور ناگهانی در بیمارانی که دارو در آنها برای جلوگیری از تشنج های بزرگ تجویز می شود قطع شود، زیرا احتمال قوی تسریع وضعیت صرع همراه با هیپوکسی و تهدید زندگی وجود دارد.

2.3 قرص های میگرنی Divalproex Sodium طولانی رهش برای پیشگیری از سردردهای میگرنی در بزرگسالان اندیکاسیون دارند. دوز شروع توصیه شده 500 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 هفته است و پس از آن به 1000 میلی گرم یک بار در روز افزایش می یابد. اگرچه دوزهای غیر از 1000 میلی گرم یک بار در روز از قرص دیوالپروکس طولانی رهش سدیم در بیماران مبتلا به میگرن ارزیابی نشده است، محدوده دوز موثر قرص تأخیری دیوالپروکس سدیم در این بیماران 500 تا 1000 میلی گرم در روز است. مانند سایر فرآورده های والپروات، دوزهای قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش باید فردی باشد و ممکن است تنظیم دوز ضروری باشد. اگر بیمار به تنظیم دوز کمتری نسبت به آنچه در قرص‌های دیوالپروکس سدیم طولانی‌مدت موجود است نیاز داشته باشد، باید به جای آن از قرص‌های دیوالپروکس سدیم استفاده شود.

2.4 تبدیل از قرص دیوالپروکس با رهش تأخیری به قرص دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی مدت در بیماران بزرگسال و بیماران اطفال 10 ساله یا بالاتر مبتلا به صرع که قبلاً قرص تأخیری رهش سدیم دیوالپروکس دریافت کرده اند، باید از قرص دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی مدت استفاده شود. 20 درصد بیشتر از کل دوز روزانه دیوالپروکس قرص سدیم تاخیری (جدول 1). برای بیمارانی که مجموع دوز روزانه قرص‌های تاخیری دیوالپروکس سدیم را نمی‌توان مستقیماً به قرص‌های دیوالپروکس با رهش طولانی‌مدت تبدیل کرد، ممکن است به صلاحدید پزشک در نظر گرفته شود تا دوز کلی قرص‌های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم بیمار را قبل از تبدیل به دوز بیشتر روزانه به دوز روزانه مناسب افزایش دهد. قرص های با انتشار طولانی مدت جدول 1. تبدیل دوز * این دوزهای روزانه کل قرص های تاخیری رهش سدیم دیوالپروکس را نمی توان مستقیماً به 8 تا 20 درصد بیشتر دوز کل روزانه قرص های طولانی رهش سدیم دیوالپروکس تبدیل کرد زیرا دوزهای مورد نیاز قرص های دیوالپروکس سدیم طولانی رهش در دسترس نیست. ممکن است به صلاحدید پزشک در نظر گرفته شود تا قبل از تبدیل به دوز کل روزانه مناسب قرص‌های با رهش طولانی‌مدت دیوالپروکس، دوز کل روزانه قرص‌های تاخیری دیوالپروکس سدیم بیمار را به دوز بالاتر بعدی افزایش دهد. قرص دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی مدت قرص دیوالپروکس سدیم مجموع دوز روزانه (میلی گرم) (میلی گرم) 500* تا 625 750 750* تا 875 1000 1000* تا 1125 12501،250 تا 1. 1,500 تا 1,625 1,750 1,750 2,000 1,875 تا 2,000 2,250 2,125 تا 2,250 2,500 2,375 2,750 2,500 تا 2,750 2,750 2,750 3,750 به 3,125 3,500 داده های کافی برای اجازه دادن به ضریب تبدیل وجود ندارد توصیه برای بیماران با دوزهای بالای 3125 میلی گرم در روز قرص دیوالپروکس سدیم تاخیری. غلظت والپروات C دقیقه پلاسما برای قرص های دیوالپروکس سدیم طولانی رهش به طور متوسط ​​معادل قرص های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم است، اما ممکن است پس از تبدیل در بین بیماران متفاوت باشد. اگر پاسخ بالینی رضایت‌بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه‌گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمولاً پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی‌لیتر) هستند یا خیر [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

2.5 توصیه های کلی در مورد دوز مصرف در بیماران مسن به دلیل کاهش کلیرانس نامحدود والپروات و احتمالاً حساسیت بیشتر به خواب آلودگی در سالمندان، دوز شروع باید در این بیماران کاهش یابد. دوزهای شروع در افراد مسن کمتر از 250 میلی گرم تنها با استفاده از قرص دیوالپروکس سدیم تاخیری قابل دستیابی است. دوز باید آهسته تر و با نظارت منظم برای دریافت مایعات و مواد مغذی، کم آبی، خواب آلودگی و سایر واکنش های نامطلوب افزایش یابد. کاهش دوز یا قطع والپروات باید در بیماران با کاهش مصرف غذا یا مایعات و در بیماران با خواب آلودگی بیش از حد در نظر گرفته شود. دوز درمانی نهایی باید بر اساس تحمل پذیری و پاسخ بالینی به دست آید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی وابسته به دوز فراوانی عوارض جانبی (به ویژه افزایش آنزیم های کبدی و ترومبوسیتوپنی) ممکن است وابسته به دوز باشد. به نظر می رسد احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت کل والپروات ≥ 110 میکروگرم در میلی لیتر (زنان) یا ≥ 135 میکروگرم در میلی لیتر (مردان) به طور قابل توجهی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. مزایای بهبود اثر درمانی با دوزهای بالاتر باید در مقابل احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. G.I. تحریک بیمارانی که G.I. تحریک ممکن است از تجویز دارو با غذا یا با افزایش آهسته دوز از سطح پایین اولیه سودمند باشد. انطباق باید به بیماران اطلاع داده شود که قرص های رهش طولانی دیوالپروکس سدیم را هر روز طبق دستور مصرف کنند. در صورت فراموشی یک نوبت، باید در اسرع وقت مصرف شود، مگر اینکه تقریباً زمان نوبت بعدی فرا رسیده باشد. اگر یک دوز نادیده گرفته شود، بیمار نباید دوز بعدی را دو برابر کند.

2.6 دوز در بیماران مصرف روفینامید بیمارانی که قبل از تجویز والپروات روی روفینامید تثبیت شده اند، باید درمان والپروات را با دوز پایین شروع کنند و تا دوز مؤثر بالینی تیتر کنند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نقایص مادرزادی، کاهش ضریب هوشی، و اختلالات رشد عصبی به دنبال قرار گرفتن در معرض رحم: نباید برای درمان زنان مبتلا به صرع یا اختلال دوقطبی که باردار هستند یا قصد باردار شدن دارند یا برای درمان یک زن در سنین باروری استفاده شود، مگر اینکه سایر داروها کنترل کافی علائم را نداشته باشند یا غیرقابل قبول باشند (5.2، 5.3، 5.4) پانکراتیت: مصرف قرص های طولانی رهش دیوالپروکس سدیم معمولاً باید قطع شود (5.5) رفتار یا افکار خودکشی: داروهای ضد صرع، از جمله قرص های طولانی رهش سدیم دیوالپروکس، خطر افکار یا رفتار خودکشی را افزایش می دهند. هیپرآمونمی و انسفالوپاتی هیپرآمونمیک: اندازه گیری سطح آمونیاک در صورت بی حالی و استفراغ غیر قابل توضیح یا تغییر در وضعیت ذهنی و همچنین با مصرف همزمان توپیرامات. قطع درمان با والپروات را در نظر بگیرید (5.6، 5.9، 5.10) هیپوترمی: هیپوترمی در طول درمان با والپروات با یا بدون هیپرآمونمی مرتبط گزارش شده است. این واکنش نامطلوب همچنین می‌تواند در بیمارانی که همزمان از توپیرامات استفاده می‌کنند رخ دهد (5.11). ، 5.14)

5.1 سمیت کبدی اطلاعات کلی در مورد سمیت کبدی نارسایی کبدی منجر به مرگ در بیماران دریافت کننده والپروات رخ داده است. این حوادث معمولاً در شش ماه اول درمان رخ داده است. سمیت کبدی جدی یا کشنده ممکن است با علائم غیر اختصاصی مانند ضعف، ضعف، بی حالی، ادم صورت، بی اشتهایی و استفراغ همراه باشد. در بیماران مبتلا به صرع، از دست دادن کنترل تشنج نیز ممکن است رخ دهد. بیماران باید از نظر بروز این علائم به دقت تحت نظر باشند. آزمایشات سرمی کبد باید قبل از درمان و در فواصل زمانی مکرر پس از آن، به ویژه در شش ماه اول درمان با والپروات انجام شود. با این حال، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی نباید به طور کامل به بیوشیمی سرم اتکا کنند زیرا این آزمایش ها ممکن است در همه موارد غیرطبیعی نباشد، بلکه باید نتایج تاریخچه پزشکی موقت و معاینه فیزیکی دقیق را نیز در نظر بگیرند. هنگام تجویز فرآورده های والپروات به بیمارانی که سابقه قبلی بیماری کبدی دارند باید احتیاط کرد. بیمارانی که از داروهای ضد تشنج متعدد استفاده می کنند، کودکان، مبتلایان به اختلالات متابولیک مادرزادی، مبتلایان به اختلالات تشنج شدید همراه با عقب ماندگی ذهنی، و کسانی که بیماری ارگانیک مغزی دارند ممکن است در معرض خطر خاصی باشند. در زیر، "بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده یا مشکوک میتوکندری" را ببینید. تجربه نشان داده است که کودکان زیر دو سال به طور قابل توجهی در معرض خطر ابتلا به سمیت کبدی کشنده هستند، به ویژه آنهایی که شرایط فوق الذکر را دارند. هنگامی که از قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش در این گروه بیمار استفاده می شود، باید با احتیاط شدید و به عنوان تنها دارو استفاده شود. فواید درمان باید با خطرات آن سنجیده شود. در گروه‌های بیماران به تدریج مسن‌تر، تجربه صرع نشان داده است که بروز سمیت کبدی کشنده به طور قابل‌توجهی کاهش می‌یابد. بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده یا مشکوک به بیماری میتوکندری، قرص با رهش طولانی Divalproex سدیم در بیماران شناخته شده به اختلالات میتوکندری ناشی از جهش POLG و کودکان زیر دو سال که از نظر بالینی مشکوک به اختلال میتوکندری هستند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. نارسایی حاد کبدی ناشی از والپروات و مرگ‌های مرتبط با کبد در بیماران مبتلا به سندرم‌های عصبی متابولیک ارثی ناشی از جهش در ژن DNA پلیمراز γ (POLG) (به عنوان مثال، سندرم آلپرز-هاتنلوچر) با نرخ بالاتری نسبت به افراد بدون این سندرم‌ها گزارش شده است. بیشتر موارد گزارش شده نارسایی کبد در بیماران مبتلا به این سندرم ها در کودکان و نوجوانان شناسایی شده است. اختلالات مرتبط با POLG باید در بیماران با سابقه خانوادگی یا علائم مطرح کننده یک اختلال مرتبط با POLG مشکوک باشد، از جمله اما نه محدود به آنسفالوپاتی غیر قابل توضیح، صرع مقاوم به درمان (کانونی، میوکلونیک)، وضعیت صرع در زمان مراجعه، تأخیر در رشد، رگرسیون روانی-حرکتی، رگرسیون عصبی-حرکتی آتاکسی، سنسور مغزی آکسونی آکسونال، افتالمپلژی یا پیچیده میگرن با هاله پس سری. آزمایش جهش POLG باید مطابق با عملکرد بالینی فعلی برای ارزیابی تشخیصی چنین اختلالاتی انجام شود. جهش های A467T و W748S تقریباً در 2/3 بیماران مبتلا به اختلالات مربوط به POLG اتوزومال مغلوب وجود دارد. در بیماران بالای دو سال که از نظر بالینی مشکوک به بیماری ارثی میتوکندری هستند، قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش فقط باید پس از شکست سایر داروهای ضد تشنج استفاده شود. این گروه مسن‌تر از بیماران باید در طول درمان با قرص‌های رهش طولانی‌مدت سدیم دیوالپروکس برای ایجاد آسیب حاد کبدی با ارزیابی‌های بالینی منظم و نظارت بر تست سرمی کبد تحت نظارت دقیق قرار گیرند. در صورت وجود اختلال قابل توجه کبدی مشکوک یا آشکار، دارو باید فوراً قطع شود. در برخی موارد، علیرغم قطع دارو، اختلال عملکرد کبدی پیشرفت کرده است [به هشدارها و موارد منع مصرف در جعبه (4) مراجعه کنید].

5.2 نقایص ساختاری مادرزادی والپروات می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. داده‌های ثبت بارداری نشان می‌دهد که مصرف والپروات مادر می‌تواند باعث نقص لوله عصبی و سایر ناهنجاری‌های ساختاری شود (مانند نقص‌های جمجمه صورت، ناهنجاری‌های قلبی عروقی، هیپوسپادیاس، ناهنجاری‌های اندام). میزان ناهنجاری‌های مادرزادی در میان نوزادانی که از مادرانی که از والپروات استفاده می‌کنند، حدود چهار برابر بیشتر از نوزادانی است که از مادران مبتلا به صرع که از سایر روش‌های تک‌درمانی ضد تشنج به دنیا می‌آیند. شواهد نشان می دهد که مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.3 کاهش ضریب هوشی متعاقب مواجهه درون رحمی والپروات می تواند باعث کاهش نمرات ضریب هوشی به دنبال مواجهه درون رحمی شود. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نشان داده است که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته اند، نمرات تست شناختی کمتری نسبت به کودکانی دارند که در داخل رحم در معرض داروهای ضد صرع دیگر یا بدون داروهای ضد صرع قرار گرفته اند. بزرگترین این مطالعات 1 یک مطالعه کوهورت آینده نگر است که در ایالات متحده و بریتانیا انجام شده است که نشان می دهد کودکانی که قبل از تولد در معرض والپروات قرار گرفته اند (62=n) در سن 6 سالگی (97 [95% C.I. 94 تا 101]) نسبت به کودکانی که در دوران بارداری در معرض درمان تک درمانی قرار گرفته اند (109% داروی ضد صرع ارزیابی شده) امتیاز IQ پایین تری داشتند. C.I. 105 تا 110])، کاربامازپین (105 [95% C.I. 102 تا 108])، و فنی توئین (108 [95% C.I. 104 تا 112]). مشخص نیست که چه زمانی در دوران بارداری اثرات شناختی در کودکان در معرض والپروات رخ می دهد. از آنجایی که زنان در این مطالعه در طول بارداری در معرض داروهای ضد صرع قرار داشتند، نمی توان ارزیابی کرد که آیا خطر کاهش ضریب هوشی مربوط به دوره زمانی خاصی در دوران بارداری است یا خیر. اگرچه همه مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی هستند، اما وزن شواهد این نتیجه را تایید می‌کند که قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم می‌تواند باعث کاهش ضریب هوشی در کودکان شود. در مطالعات حیوانی، فرزندانی که قبل از تولد در معرض والپروات قرار گرفتند، ناهنجاری‌هایی مشابه آنچه در انسان مشاهده می‌شود داشتند و نقص‌های عصبی رفتاری را نشان دادند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.4 مصرف در زنان بالقوه باروری به دلیل خطر کاهش ضریب هوشی، اختلالات رشد عصبی و ناهنجاری های مادرزادی عمده (از جمله نقایص لوله عصبی) که ممکن است در اوایل بارداری رخ دهد، والپروات نباید به زنانی که در سنین باروری هستند تجویز شود، مگر اینکه سایر داروها برای کنترل علائم ناکام باشند. غیر قابل قبول این امر به ویژه زمانی مهم است که استفاده از والپروات برای شرایطی در نظر گرفته شود که معمولاً با آسیب دائمی یا مرگ همراه نیست، مانند پیشگیری از سردردهای میگرنی [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. زنان باید در حین استفاده از والپروات از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. زنان در سنین باروری باید به طور منظم در مورد خطرات و مزایای نسبی مصرف والپروات در دوران بارداری مشاوره شوند. این امر به ویژه برای زنانی که قصد بارداری دارند و برای دخترانی که در شروع بلوغ هستند، بسیار مهم است. گزینه های درمانی جایگزین باید برای این بیماران در نظر گرفته شود [به جعبه هشدار و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. برای جلوگیری از تشنج های بزرگ، مصرف والپروات را نباید به طور ناگهانی قطع کرد، زیرا این امر می تواند باعث تسریع وضعیت صرع و در نتیجه هیپوکسی مادر و جنین و تهدیدی برای زندگی شود. شواهد نشان می دهد که مصرف مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد. مشخص نیست که آیا خطر نقص لوله عصبی یا کاهش ضریب هوشی در فرزندان زنان دریافت کننده والپروات با مکمل اسید فولیک کاهش می یابد یا خیر. مکمل های غذایی اسید فولیک چه قبل از بارداری و چه در دوران بارداری باید به طور معمول برای بیمارانی که از والپروات استفاده می کنند توصیه شود.

5.5 پانکراتیت مواردی از پانکراتیت تهدید کننده زندگی در کودکان و بزرگسالان دریافت کننده والپروات گزارش شده است. برخی از موارد به عنوان خونریزی دهنده با پیشرفت سریع از علائم اولیه تا مرگ توصیف شده است. برخی موارد در مدت کوتاهی پس از استفاده اولیه و همچنین پس از چندین سال استفاده رخ داده است. میزان بر اساس موارد گزارش شده بیشتر از میزان مورد انتظار در جمعیت عمومی است و مواردی وجود داشته است که پانکراتیت پس از مصرف مجدد با والپروات عود کرده است. در آزمایشات بالینی، 2 مورد پانکراتیت بدون علت جایگزین در 2416 بیمار وجود داشت که نشان دهنده 1044 سال تجربه بیمار است. به بیماران و سرپرستان باید هشدار داده شود که درد شکمی، حالت تهوع، استفراغ و/یا بی اشتهایی می تواند از علائم پانکراتیت باشد که نیاز به ارزیابی فوری پزشکی دارد. اگر پانکراتیت تشخیص داده شود، مصرف قرص های دیوالپروکس سدیم طولانی رهش معمولاً باید قطع شود. درمان جایگزین برای بیماری زمینه‌ای باید همانطور که از نظر بالینی نشان داده می‌شود شروع شود [به هشدار جعبه‌دار مراجعه کنید].

5.6 اختلالات چرخه اوره قرص های با رهش طولانی Divalproex سدیم در بیماران مبتلا به اختلالات شناخته شده چرخه اوره (UCD) منع مصرف دارند. انسفالوپاتی هیپرآمونیک، گاهی کشنده، به دنبال شروع درمان با والپروات در بیماران مبتلا به اختلالات چرخه اوره، گروهی از ناهنجاری های ژنتیکی غیر معمول، به ویژه کمبود اورنیتین ترانس کاربامیلاز، گزارش شده است. قبل از شروع درمان با قرص‌های طولانی رهش دیوالپروکس سدیم، ارزیابی UCD باید در بیماران زیر در نظر گرفته شود: 1) کسانی که سابقه آنسفالوپاتی یا کما غیرقابل توضیح، انسفالوپاتی همراه با بار پروتئین، انسفالوپاتی مرتبط با بارداری یا پس از زایمان، انسفالوپاتی غیرقابل توضیح یا آمپلی‌پلاسمی غیرقابل توضیح، یا سابقه آمیزش روانی غیر قابل توضیح گلوتامین؛ 2) کسانی که دارای استفراغ و بی حالی دوره ای، تحریک پذیری شدید اپیزودیک، آتاکسی، BUN کم، یا اجتناب از پروتئین هستند. 3) کسانی که سابقه خانوادگی UCD یا سابقه خانوادگی مرگ های غیرقابل توضیح نوزاد (به ویژه مردان) دارند. 4) کسانی که سایر علائم یا نشانه های UCD را دارند. بیمارانی که علائم آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک غیرقابل توضیح را در حین دریافت درمان با والپروات نشان می دهند، باید درمان سریع (شامل قطع درمان والپروات) دریافت کنند و از نظر اختلالات زمینه ای چرخه اوره مورد ارزیابی قرار گیرند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید.

5.7 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی آنالیز شده، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 2 خطر مطلق و نسبی را با نشانه برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 2. خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها به ازای هر 1000 بیمار صرع 1 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 1.9 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی سه گانه یا 1.9 بالینی برای رفتارهای بالینی بیشتر بود. کارآزمایی‌ها برای شرایط روان‌پزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت‌های خطر مطلق برای صرع و نشانه‌های روانپزشکی مشابه بود. هر کسی که قصد تجویز قرص دیوالپروکس با رهش طولانی مدت یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.8 خونریزی و سایر اختلالات خونساز والپروات با ترومبوسیتوپنی وابسته به دوز همراه است. در یک کارآزمایی بالینی والپروات به عنوان مونوتراپی در بیماران مبتلا به صرع، 34/126 بیمار (27 درصد) که به طور میانگین حدود 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می کردند، حداقل یک مقدار پلاکت ≤ 109×75 در لیتر داشتند. تقریباً نیمی از این بیماران با بازگشت تعداد پلاکت‌ها به حالت عادی، درمان را متوقف کردند. در بقیه بیماران، تعداد پلاکت ها با ادامه درمان عادی شد. در این مطالعه، به نظر می‌رسد که احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت‌های کل والپروات ≥ 110 میکروگرم در میلی‌لیتر (زنان) یا ≥ 135 میکروگرم در میلی‌لیتر (مردان) به طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد. بنابراین، فواید درمانی که ممکن است همراه با دوزهای بالاتر باشد، باید با احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. مصرف والپروات همچنین با کاهش سایر رده های سلولی و میلودیسپلازی همراه است. به دلیل گزارش‌های مربوط به سیتوپنی، مهار مرحله ثانویه تجمع پلاکت‌ها، و پارامترهای انعقادی غیرطبیعی (مانند فیبرینوژن کم، کمبود فاکتور انعقادی، بیماری فون ویلبراند اکتسابی)، اندازه‌گیری شمارش کامل خون و آزمایش‌های انعقادی قبل از شروع درمان و در فواصل دوره‌ای توصیه می‌شود. توصیه می‌شود بیمارانی که قرص‌های رهش طولانی‌مدت دیوالپروکس سدیم دریافت می‌کنند، از نظر شمارش خون و پارامترهای انعقادی قبل از جراحی برنامه‌ریزی‌شده و در طول بارداری تحت نظارت قرار گیرند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شواهد خونریزی، کبودی، یا اختلال هموستاز/انعقاد نشانه ای برای کاهش دوز یا قطع درمان است.

5.9 هیپرآمونمی هیپرآمونمی در ارتباط با درمان والپروات گزارش شده است و ممکن است علیرغم آزمایشات عملکرد طبیعی کبد وجود داشته باشد. در بیمارانی که دچار بی‌حالی و استفراغ غیر قابل توضیح یا تغییر در وضعیت ذهنی می‌شوند، آنسفالوپاتی هیپرآمونومیک باید در نظر گرفته شود و سطح آمونیاک باید اندازه‌گیری شود. هیپرآمونمی نیز باید در بیمارانی که با هیپوترمی مراجعه می کنند در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. در صورت افزایش آمونیاک، درمان با والپروات باید قطع شود. مداخلات مناسب برای درمان هیپرآمونمی باید آغاز شود و چنین بیمارانی باید برای اختلالات زمینه ای چرخه اوره تحت بررسی قرار گیرند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.10) مراجعه کنید]. در طول کارآزمایی شیدایی اطفال کنترل شده با دارونما، یک (1) از بیست (20) نوجوان (5%) تحت درمان با والپروات در مقایسه با هیچ (0) بیمار تحت درمان با دارونما، سطوح آمونیاک پلاسما را افزایش دادند. افزایش بدون علامت آمونیاک شایع تر است و در صورت وجود، نیاز به نظارت دقیق بر سطح آمونیاک پلاسما دارد. اگر این افزایش ادامه داشت، باید درمان والپروات را قطع کرد.

5.10 هیپرآمونمی و انسفالوپاتی مرتبط با مصرف همزمان توپیرامات تجویز همزمان توپیرامات و والپروات با هیپرآمونمی همراه یا بدون آنسفالوپاتی در بیمارانی که هر یک از داروها را به تنهایی تحمل کرده اند همراه است. علائم بالینی آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک اغلب شامل تغییرات حاد در سطح هوشیاری و/یا عملکرد شناختی همراه با بی حالی یا استفراغ است. هیپوترمی همچنین می تواند یکی از تظاهرات هیپرآمونمی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد، علائم و نشانه ها با قطع هر یک از داروها کاهش می یابد. این واکنش نامطلوب به دلیل تداخل فارماکوکینتیک نیست. بیماران با خطاهای ذاتی متابولیسم یا کاهش فعالیت میتوکندری کبدی ممکن است در معرض خطر افزایش هیپرآمونمی با یا بدون آنسفالوپاتی باشند. اگر چه مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما تداخل توپیرامات و والپروات ممکن است نقایص موجود را تشدید کند یا کمبودها را در افراد مستعد آشکار کند. در بیمارانی که دچار بی‌حالی، استفراغ یا تغییراتی در وضعیت ذهنی می‌شوند، آنسفالوپاتی هیپرآمونومیک باید در نظر گرفته شود و سطح آمونیاک باید اندازه‌گیری شود [منع مصرف (4) و هشدارها و احتیاط‌ها (5.6، 5.9) را ببینید].

5.11 هیپوترمی هیپوترمی، که به عنوان کاهش غیر عمدی دمای هسته بدن به کمتر از 35 درجه سانتیگراد (95 درجه فارنهایت) تعریف می شود، در ارتباط با درمان با والپروات هم همراه و هم در غیاب هیپرآمونمی گزارش شده است. این واکنش نامطلوب همچنین می‌تواند در بیمارانی که پس از شروع درمان توپیرامات یا پس از افزایش دوز روزانه توپیرامات استفاده می‌کنند، همزمان با والپروات استفاده می‌کنند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. توقف والپروات در بیمارانی که دچار هیپوترمی می‌شوند، که ممکن است با انواع ناهنجاری‌های بالینی از جمله بی‌حالی، گیجی، کما و تغییرات قابل‌توجه در سایر سیستم‌های ارگان اصلی مانند سیستم قلبی عروقی و تنفسی تظاهر یابد، باید مورد توجه قرار گیرد. مدیریت بالینی و ارزیابی باید شامل بررسی سطح آمونیاک خون باشد.

5.12 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش های حساسیت چند عضوی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که والپروات مصرف می کنند گزارش شده است. لباس ممکن است کشنده یا تهدید کننده زندگی باشد. لباس معمولاً، اگرچه منحصراً نیست، اما با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر ارگان‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت که گاهی شبیه عفونت حاد ویروسی است، ظاهر می‌شود. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، باید مصرف والپروات قطع شود.

5.13 واکنش های جدی درماتولوژیک واکنش های جدی پوستی و گاهی کشنده، از جمله نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، سندرم استیونز جانسون (SJS)، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP) و اریتم مولتی فرم (EM) با درمان والپروات گزارش شده است. مصرف والپروات باید در اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مربوط به دارو نباشد. در صورت بروز راش، بیمار باید از نظر علائم و نشانه‌های واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) مورد ارزیابی قرار گیرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. اگر علائم یا علائم نشان دهنده TEN/SJS/AGEP/EM باشد، مصرف این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.14 آنژیوادم آنژیوادم در بیماران تحت درمان با والپروات در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در صورت بروز علائم آنژیوادم، مانند تورم صورت، اطراف دهان یا راه هوایی فوقانی، مصرف والپروات باید فوراً قطع شود. اگر علت جایگزین واضحی برای واکنش مشخص نشود، باید والپروات را برای همیشه قطع کرد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.15 تداخل با آنتی بیوتیک های کارباپنم آنتی بیوتیک های کارباپنم (به عنوان مثال، ارتاپنم، ایمی پنم، مروپنم؛ این لیست کامل نیست) ممکن است غلظت والپروات سرم را به سطوح زیر درمانی کاهش دهد و در نتیجه کنترل تشنج را از دست بدهد. پس از شروع درمان با کارباپنم، غلظت والپروات سرم باید مرتباً کنترل شود. اگر غلظت والپروات سرم به طور قابل توجهی کاهش یابد یا کنترل تشنج بدتر شود، باید درمان جایگزین ضد باکتری یا ضد تشنج در نظر گرفته شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.16 خواب آلودگی در سالمندان در یک کارآزمایی دوسوکور و چند مرکزی والپروات در بیماران مسن مبتلا به زوال عقل (میانگین سنی 83 سال)، دوزها 125 میلی گرم در روز به دوز هدف 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش یافت. نسبت به طور قابل توجهی بالاتر از بیماران والپروات خواب آلودگی در مقایسه با دارونما داشتند، و اگر چه از نظر آماری معنی دار نبود، نسبت بیشتری از بیماران مبتلا به کم آبی وجود داشت. قطع مصرف برای خواب آلودگی نیز به طور قابل توجهی بیشتر از دارونما بود. در برخی از بیماران مبتلا به خواب‌آلودگی (تقریباً یک دوم)، کاهش مصرف مواد مغذی و کاهش وزن همراه بود. برای بیمارانی که این رویدادها را تجربه کردند، روندی وجود داشت که غلظت آلبومین پایه پایین‌تر، کلیرانس والپروات کمتر و BUN بالاتری داشتند. در بیماران مسن، دوز باید آهسته تر و با نظارت منظم از نظر مصرف مایعات و تغذیه، کم آبی، خواب آلودگی و سایر عوارض جانبی افزایش یابد. کاهش دوز یا قطع والپروات باید در بیماران با کاهش مصرف غذا یا مایعات و در بیمارانی که خواب آلودگی بیش از حد دارند در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.17 نظارت: غلظت پلاسمایی دارو از آنجایی که والپروات ممکن است با داروهای تجویز شده همزمان که قادر به القای آنزیم هستند تداخل داشته باشد، تعیین دوره ای غلظت والپروات و داروهای همزمان در پلاسما در طول دوره اولیه درمان توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.18 اثر بر روی آزمایش‌های کتون و عملکرد تیروئید والپروات تا حدی در ادرار به عنوان یک کتو متابولیت دفع می‌شود که ممکن است منجر به تفسیر نادرست از آزمایش کتون ادرار شود. گزارش هایی از تغییر در تست های عملکرد تیروئید مرتبط با والپروات وجود دارد. اهمیت بالینی این موارد ناشناخته است.

5.19 تأثیر بر تکثیر ویروس‌های HIV و CMV مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که والپروات تکثیر ویروس‌های HIV و CMV را تحت شرایط تجربی خاص تحریک می‌کند. پیامد بالینی، در صورت وجود، مشخص نیست. علاوه بر این، ارتباط این یافته‌های آزمایشگاهی برای بیمارانی که درمان ضدرتروویروسی حداکثر سرکوب‌کننده دریافت می‌کنند، نامشخص است. با این وجود، این داده ها باید در هنگام تفسیر نتایج حاصل از پایش منظم بار ویروسی در بیماران آلوده به HIV دریافت کننده والپروات یا هنگام پیگیری بالینی بیماران مبتلا به CMV در نظر گرفته شود.

5.20 باقی مانده دارو در مدفوع گزارش های نادری از باقی مانده دارو در مدفوع گزارش شده است. برخی از بیماران دچار اختلالات آناتومیک (از جمله ایلئوستومی یا کولوستومی) یا عملکردی دستگاه گوارش با زمان انتقال دستگاه گوارش کوتاه شده‌اند. در برخی گزارش‌ها، بقایای دارو در زمینه اسهال رخ داده است. توصیه می شود که سطح والپروات پلاسما در بیمارانی که باقی مانده دارو در مدفوع را تجربه می کنند، بررسی شود و وضعیت بالینی بیماران باید تحت نظر باشد. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، درمان جایگزین ممکن است در نظر گرفته شود.

داروهای القا کننده آنزیم کبدی (مانند فنی توئین، کاربامازپین، فنوباربیتال، پریمیدون، ریفامپین) می توانند کلیرانس والپروات را افزایش دهند، در حالی که مهارکننده های آنزیم (مانند فلبامات) می توانند کلیرانس والپروات را کاهش دهند. بنابراین، افزایش نظارت بر والپروات و غلظت داروی همزمان و تنظیم دوز هر زمان که داروهای محرک یا مهارکننده آنزیم معرفی یا قطع شوند، نشان داده می‌شوند (7.1) آسپرین، آنتی‌بیوتیک‌های کارباپنم، ضدبارداری‌های هورمونی حاوی استروژن، متوترکسات: نظارت بر غلظت والپروات توصیه می شود (7.1) تجویز همزمان والپروات می تواند فارماکوکینتیک سایر داروها (مانند دیازپام، اتوسوکسیماید، لاموتریژین، فنی توئین) را با مهار متابولیسم آنها یا جابجایی اتصال به پروتئین تحت تاثیر قرار دهد (7.2) بیماران باید با تثبیت درمان با آتروالتاز با دوزهای کم روفین شروع کنند. دوز موثر بالینی (7.2) دوز تنظیم آمی تریپتیلین/نورتریپتیلین، پروپوفول، وارفارین، و زیدوودین ممکن است در صورت استفاده همزمان با قرص های طولانی رهش سدیم دیوالپروکس ضروری باشد (7.2).

7.1 اثرات داروهای همزمان روی پاکسازی والپروات داروهایی که بر سطح بیان آنزیم های کبدی تأثیر می گذارند، به ویژه آنهایی که سطح گلوکورونوزیل ترانسفرازها (مانند ریتوناویر) را افزایش می دهند، ممکن است کلیرانس والپروات را افزایش دهند. به عنوان مثال، فنی توئین، کاربامازپین و فنوباربیتال (یا پریمیدون) می توانند کلیرانس والپروات را دو برابر کنند. بنابراین، بیمارانی که در مونوتراپی قرار می‌گیرند، معمولاً نیمه عمر طولانی‌تر و غلظت‌های بالاتری نسبت به بیمارانی که پلی‌تراپی با داروهای ضد صرع دریافت می‌کنند، خواهند داشت. در مقابل، داروهایی که مهارکننده‌های ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 هستند، به‌عنوان مثال، داروهای ضدافسردگی، ممکن است انتظار داشته باشیم که تأثیر کمی بر کلیرانس والپروات داشته باشند زیرا اکسیداسیون میکروزومی سیتوکروم P450 یک مسیر متابولیک ثانویه نسبتاً جزئی در مقایسه با گلوکورونیداسیون و اکسیداسیون بتا است. به دلیل این تغییرات در کلیرانس والپروات، نظارت بر غلظت والپروات و داروی همزمان باید هر زمان که داروهای القا کننده آنزیم معرفی یا حذف شوند، افزایش یابد. فهرست زیر اطلاعاتی در مورد پتانسیل تأثیر چندین داروی معمول تجویز شده بر فارماکوکینتیک والپروات ارائه می دهد. این فهرست جامع نیست و نمی تواند باشد، زیرا تعاملات جدید به طور مداوم گزارش می شود. داروهایی که یک تداخل بالقوه مهم برای آنها مشاهده شده است آسپرین مطالعه ای که شامل تجویز همزمان آسپرین در دوزهای تب بر (11 تا 16 میلی گرم بر کیلوگرم) با والپروات در بیماران اطفال (6=n) بود، کاهش اتصال به پروتئین و مهار متابولیسم والپروات را نشان داد. کسر آزاد والپروات در حضور آسپرین در مقایسه با والپروات به تنهایی 4 برابر افزایش یافت. مسیر β-اکسیداسیون متشکل از اسید 2-E-والپروئیک، اسید 3-OH-والپروئیک و اسید 3-کتو والپروئیک از 25 درصد کل متابولیت های دفع شده روی والپروات به تنهایی به 3/8 درصد در حضور آسپرین کاهش یافت. اینکه آیا تداخل مشاهده شده در این مطالعه برای بزرگسالان صدق می کند یا خیر، ناشناخته است، اما در صورت تجویز همزمان والپروات و آسپرین باید احتیاط کرد. آنتی بیوتیک های کارباپنم کاهش بالینی قابل توجهی در غلظت والپروئیک اسید سرم در بیمارانی که آنتی بیوتیک های کارباپنم دریافت می کنند (به عنوان مثال ارتاپنم، ایمی پنم، مروپنم) گزارش شده است. این یک لیست کامل نیست) و ممکن است منجر به از دست دادن کنترل تشنج شود. مکانیسم این تعامل به خوبی درک نشده است. پس از شروع درمان با کارباپنم، غلظت والپروئیک اسید سرم باید مرتباً کنترل شود. اگر غلظت والپروئیک اسید سرم به طور قابل توجهی کاهش یابد یا کنترل تشنج بدتر شود، باید درمان جایگزین ضد باکتری یا ضد تشنج در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی استروژن داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی استروژن ممکن است باعث افزایش کلیرانس والپروات شوند که ممکن است منجر به کاهش غلظت والپروات و افزایش بالقوه دفعات تشنج شود. تجویزکنندگان باید غلظت والپروات سرم و پاسخ بالینی را هنگام افزودن یا قطع محصولات حاوی استروژن کنترل کنند. فلبامات مطالعه ای که شامل تجویز همزمان 1200 میلی گرم در روز فلبامات با والپروات در بیماران مبتلا به صرع بود (10=n) نشان داد که میانگین حداکثر غلظت والپروات در مقایسه با والپروات به تنهایی 35 درصد (از 86 به 115 میکروگرم در میلی لیتر) افزایش یافته است. افزایش دوز فلبامات به 2400 میلی گرم در روز، میانگین حداکثر غلظت والپروات را به 133 میکروگرم در میلی لیتر افزایش داد (افزایش 16٪ دیگر). کاهش دوز والپروات ممکن است هنگام شروع درمان با فلبامات ضروری باشد. متوترکسات متوترکسات ممکن است سطح والپروات سرم را کاهش دهد و به طور بالقوه منجر به افزایش دفعات تشنج یا علائم دوقطبی شود. تجویزکنندگان باید غلظت والپروات سرم و پاسخ بالینی را هنگام افزودن یا قطع متوترکسات کنترل کنند و در صورت لزوم دوز والپروات را تنظیم کنند. ریفامپین مطالعه ای که شامل تجویز تک دوز والپروات (7 میلی گرم بر کیلوگرم) 36 ساعت پس از 5 شب مصرف روزانه با ریفامپین (600 میلی گرم) بود، افزایش 40 درصدی در کلیرانس خوراکی والپروات را نشان داد. هنگامی که والپروات همزمان با ریفامپین تجویز می شود، ممکن است تنظیم دوز دوز ضروری باشد.

7.2 اثرات والپروات بر سایر داروها مشخص شده است که والپروات یک مهارکننده ضعیف برخی از ایزوآنزیم های P450، اپوکسید هیدراز و گلوکورونوزیل ترانسفرازها است. فهرست زیر اطلاعاتی در مورد پتانسیل تأثیر مصرف همزمان والپروات بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک چندین داروی معمول تجویز می کند. این فهرست جامع نیست، زیرا تعاملات جدید به طور مداوم گزارش می شود. داروهایی که برای آنها یک تداخل بالقوه مهم والپروات مشاهده شده است آمی تریپتیلین/ نورتریپتیلین تجویز یک دوز خوراکی 50 میلی گرمی آمی تریپتیلین به 15 داوطلب عادی (10 مرد و 5 زن) که والپروات (500 میلی گرم BID) دریافت کرده بودند، منجر به کاهش 21 درصدی شفافیت پلاسمای تری لاین به میزان 21 درصد کاهش یافت پاکسازی خالص نورتریپتیلین گزارش های نادر پس از بازاریابی مبنی بر مصرف همزمان والپروات و آمی تریپتیلین که منجر به افزایش سطح آمی تریپتیلین می شود دریافت شده است. مصرف همزمان والپروات و آمی تریپتیلین به ندرت با مسمومیت همراه بوده است. برای بیمارانی که والپروات همزمان با آمی تریپتیلین مصرف می کنند، باید سطح آمی تریپتیلین را تحت نظر داشت. کاهش دوز آمی تریپتیلین/نورتریپتیلین در حضور والپروات باید مورد توجه قرار گیرد. کاربامازپین/کاربامازپین-10،11- اپوکسید سطوح سرمی کاربامازپین (CBZ) 17 درصد کاهش یافت در حالی که کاربامازپین-10،11-اپوکسید (CBZ-E) با تجویز همزمان والپروات و CBZ به بیماران صرعی 45 درصد افزایش یافت. کلونازپام مصرف همزمان والپروات و کلونازپام ممکن است باعث ایجاد وضعیت غیبت در بیماران با سابقه تشنج نوع غیبت شود. دیازپام والپروات دیازپام را از محل های اتصال آلبومین پلاسمایی آن جابجا می کند و متابولیسم آن را مهار می کند. تجویز همزمان والپروات (1500 میلی گرم روزانه) کسر آزاد دیازپام (10 میلی گرم) را 90 درصد در داوطلبان سالم افزایش داد (6 نفر). کلیرانس پلاسما و حجم توزیع دیازپام آزاد به ترتیب 25% و 20% در حضور والپروات کاهش یافت. نیمه عمر حذف دیازپام با افزودن والپروات بدون تغییر باقی ماند. اتوسوکسیماید والپروات متابولیسم اتوسوکسیماید را مهار می کند. تجویز تک دوز 500 میلی گرم اتوسوکسیماید با والپروات (800 تا 1600 میلی گرم در روز) به داوطلبان سالم (6 نفر) با افزایش 25 درصدی نیمه عمر حذف اتوسوکسیماید و کاهش 15 درصدی کلیرانس کلی آن در مقایسه با اتوسوکسیماید به تنهایی همراه بود. بیمارانی که والپروات و اتوسوکسیماید دریافت می کنند، به ویژه همراه با سایر داروهای ضد تشنج، باید از نظر تغییر در غلظت سرمی هر دو دارو تحت نظر باشند. لاموتریژین در یک مطالعه حالت پایدار که شامل 10 داوطلب سالم بود، نیمه عمر حذف لاموتریژین با مصرف همزمان والپروات از 26 به 70 ساعت افزایش یافت (افزایش 165 درصدی). در صورت مصرف همزمان با والپروات، دوز لاموتریژین باید کاهش یابد. واکنش های جدی پوستی (مانند سندرم استیونز جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی) با مصرف همزمان لاموتریژین و والپروات گزارش شده است. برای جزئیات بیشتر در مورد دوز لاموتریژین با تجویز همزمان والپروات به برگه بسته لاموتریژین مراجعه کنید. مشخص شد که والپروات فنوباربیتال متابولیسم فنوباربیتال را مهار می کند. مصرف همزمان والپروات (250 میلی گرم در روز به مدت 14 روز) با فنوباربیتال در افراد عادی (6 نفر) منجر به افزایش 50 درصدی نیمه عمر و کاهش 30 درصدی کلیرانس پلاسمایی فنوباربیتال (60 میلی گرم تک دوز) شد. کسری از دوز فنوباربیتال دفع شده بدون تغییر در حضور والپروات 50 درصد افزایش یافت. شواهدی برای افسردگی شدید CNS، با یا بدون افزایش قابل توجه غلظت سرمی باربیتورات یا والپروات وجود دارد. تمام بیمارانی که همزمان با باربیتورات درمان می شوند باید از نظر مسمومیت عصبی به دقت تحت نظر باشند. غلظت باربیتورات سرم باید در صورت امکان بدست آید و در صورت لزوم دوز باربیتورات را کاهش داد. پریمیدون که به یک باربیتورات متابولیزه می شود، ممکن است در تعامل مشابه با والپروات دخیل باشد. فنی توئین والپروات فنی توئین را از محل های اتصال به آلبومین پلاسمایی آن جابجا می کند و متابولیسم کبدی آن را مهار می کند. تجویز همزمان والپروات (400 میلی گرم TID) با فنی توئین (250 میلی گرم) در داوطلبان عادی (7 نفر) با افزایش 60 درصدی در بخش آزاد فنی توئین همراه بود. کلیرانس پلاسما و حجم ظاهری توزیع فنی توئین در حضور والپروات 30 درصد افزایش یافت. هم ترخیص کالا از گمرک و هم حجم ظاهری توزیع فنی توئین آزاد 25 درصد کاهش یافت. در بیماران مبتلا به صرع، گزارش‌هایی مبنی بر وقوع حملات ناگهانی با ترکیب والپروات و فنی توئین گزارش شده است. دوز فنی توئین باید مطابق با وضعیت بالینی تنظیم شود. پروپوفول مصرف همزمان والپروات و پروپوفول ممکن است منجر به افزایش سطح خونی پروپوفول شود. در صورت مصرف همزمان با والپروات، دوز پروپوفول را کاهش دهید. بیماران را از نظر علائم افزایش آرامبخش یا افسردگی قلبی تنفسی از نزدیک تحت نظر بگیرید. روفینامید بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کلیرانس روفینامید توسط والپروات کاهش یافت. غلظت روفینامید بسته به غلظت والپروات کمتر از 16% تا 70% افزایش یافت (با افزایش بیشتر در بیماران اطفال در دوزهای بالا یا غلظت والپروات). بیمارانی که قبل از تجویز والپروات روی روفینامید تثبیت شده‌اند، باید درمان با والپروات را با دوز پایین شروع کنند و تا دوز مؤثر بالینی تیتر کنند [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. به طور مشابه، بیمارانی که والپروات مصرف می کنند باید با دوز روفینامید کمتر از mg/kg 10 در روز (بیماران کودکان) یا 400 میلی گرم در روز (بزرگسالان) شروع کنند. تولبوتامید از آزمایش‌های آزمایشگاهی، کسر غیرمجاز تولبوتامید از 20% به 50% افزایش یافت که به نمونه‌های پلاسمایی گرفته شده از بیماران تحت درمان با والپروات اضافه شد. ارتباط بالینی این جابجایی ناشناخته است. وارفارین در یک مطالعه آزمایشگاهی، والپروات کسر غیرمجاز وارفارین را تا 32.6% افزایش داد. ارتباط درمانی این ناشناخته است. با این حال، در صورت انجام درمان با والپروات در بیمارانی که داروهای ضد انعقاد مصرف می‌کنند، باید آزمایش‌های انعقادی را کنترل کرد. زیدوودین در شش بیمار که از نظر HIV مثبت بودند، کلیرانس زیدوودین (100 میلی گرم در ساعت 8 ساعت) پس از تجویز والپروات (250 یا 500 میلی گرم در ساعت 8 ساعت) 38 درصد کاهش یافت. نیمه عمر زیدوودین تحت تأثیر قرار نگرفت.

7.3 توپیرامات تجویز همزمان والپروات و توپیرامات با هیپرآمونمی همراه و بدون آنسفالوپاتی همراه بوده است [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و احتیاط ها (5.6، 5.9، 5.10) مراجعه کنید]. مصرف همزمان توپیرامات با والپروات نیز با هیپوترمی در بیمارانی که هر یک از داروها را به تنهایی تحمل کرده اند همراه است. بررسی سطح آمونیاک خون در بیمارانی که شروع هیپوترمی در آنها گزارش شده است ممکن است عاقلانه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9، 5.11) مراجعه کنید].

7.4 کانابیدیول تجویز همزمان والپروات و کانابیدیول با افزایش خطر افزایش ALT و/یا AST مرتبط است. این با کاهش دوز یا در موارد شدیدتر با قطع یک یا هر دو دارو قابل کنترل بوده است. عملکرد کبد، از جمله ترانس آمیناز سرم و سطح بیلی روبین تام، باید در طول درمان همزمان کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: نارسایی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] نقایص مادرزادی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] کاهش ضریب هوشی بدنبال مواجهه رحمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] ] پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] [5. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.9، 5.10) ] رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] خونریزی و سایر اختلالات خونساز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] هیپوترمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش‌های افزایش حساسیت چند ارگانی [به هشدارهای پیش‌شناسانه مراجعه کنید]1. واکنش‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] آنژیوادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)] خواب‌آلودگی در افراد مسن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی توان مستقیماً با میزان در مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. اطلاعات مربوط به عوارض جانبی کودکان در بخش 8 ارائه شده است. شایع ترین عوارض جانبی (که برای هر نشانه ای ≥15% گزارش شده است) درد شکم، آلوپسی، آستنی، اسهال، دوبینی، سرگیجه، سوء هاضمه، سردرد، عفونت، بی خوابی، تهوع، خواب آلودگی، ترومبوسیتوپنی، لرزش، استفراغ .2،6. نشان داده شد که ایمنی و تحمل والپروات در بیماران اطفال با بزرگسالان قابل مقایسه است (8.4). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Aurobindo Pharma USA، Inc. به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 شیدایی بروز رویدادهای اضطراری درمان بر اساس داده های ترکیبی از دو کارآزمایی بالینی سه هفته ای کنترل شده با دارونما قرص های رهش طولانی دیوالپروکس سدیم در درمان دوره های شیدایی مرتبط با اختلال دوقطبی مشخص شده است. جدول 3 آن واکنش های نامطلوب گزارش شده برای بیماران در این کارآزمایی ها را خلاصه می کند که در آن میزان بروز در گروه تحت درمان با قرص های رهش طولانی مدت دیوالپروکس سدیم بیش از 5 درصد و بیشتر از بروز دارونما بود. جدول 3. عوارض جانبی گزارش شده توسط > 5٪ از بیماران تحت درمان با قرص های طولانی مدت رهش Divalproex Sodium در طول کارآزمایی های کنترل شده با دارونما مانیا حاد 1 عارضه جانبی Divalproex Sodium Extended Release قرص (n=338) ٪ دارونما (n=263 برابر با عوارض جانبی در موارد زیر) برای دارونما نسبت به قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش: سردرد خواب آلودگی 26 14 سوء هاضمه 23 11 تهوع 19 13 استفراغ 13 5 اسهال 12 8 سرگیجه 12 7 درد 11 10 درد شکم 10 5 صدمات تصادفی 6 5 استفراغ شدیدتر 6 5 آستنیا شدیدتر توسط واكنش های بعدی 65 گزارش شد. بیش از 1 درصد از بیماران تحت درمان با قرص دیوالپروکس سدیم طولانی مدت در آزمایشات بالینی کنترل شده: بدن به عنوان یک کل: کمردرد، لرز، لرز و تب، افزایش سطح دارو، سندرم آنفولانزا، عفونت، عفونت قارچی، سفتی گردن. سیستم قلبی عروقی: آریتمی، فشار خون بالا، فشار خون پایین، فشار خون وضعیتی. دستگاه گوارش: یبوست، خشکی دهان، دیسفاژی، بی اختیاری مدفوع، نفخ، گاستروانتریت، گلوسیت، خونریزی لثه، زخم دهان. سیستم همیک و لنفاوی: کم خونی، افزایش زمان خونریزی، اکیموز، لکوپنی. اختلالات متابولیک و تغذیه: هیپوپروتئینمی، ادم محیطی. سیستم اسکلتی عضلانی: آرتروز، میالژی. سیستم عصبی: راه رفتن غیر طبیعی، تحریک، واکنش کاتاتونیک، دیس آرتری، توهم، هیپرتونی، هیپوکینزی، روان پریشی، افزایش رفلکس، اختلال خواب، دیسکینزی دیررس، لرزش. سیستم تنفسی: سکسکه، رینیت. پوست و ضمائم: لوپوس اریتماتوز دیسکوئید، اریتم ندوزوم، فورونکولوز، بثورات ماکولوپاپولار، خارش، راش، سبوره، تعریق، بثورات وزیکولوبولوز. حواس خاص: ورم ملتحمه، خشکی چشم، اختلال چشم، درد چشم، فتوفوبیا، انحراف چشایی. دستگاه ادراری تناسلی: سیستیت، عفونت دستگاه ادراری، اختلال قاعدگی، واژینیت.

6.2 صرع بر اساس یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما از درمان کمکی برای درمان تشنج های جزئی پیچیده، قرص های دیوالپروکس سدیم تاخیر رهش عموماً به خوبی تحمل می شدند و اغلب عوارض جانبی با شدت خفیف تا متوسط ​​ارزیابی می شدند. عدم تحمل دلیل اصلی قطع مصرف در بیماران تحت درمان با قرص تاخیری رهش سدیم دیوالپروکس (6%) در مقایسه با 1% بیماران تحت درمان با دارونما بود. جدول 4 عوارض جانبی اورژانسی را فهرست می‌کند که ≥ 5 درصد از بیماران تحت درمان با قرص‌های تاخیری رهش سدیم دیوالپروکس گزارش شده‌اند و بروز آن‌ها بیشتر از گروه دارونما بود، در کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما درمان کمکی برای درمان تشنج‌های جزئی پیچیده. از آنجایی که بیماران با سایر داروهای ضد صرع نیز درمان می شدند، در بیشتر موارد نمی توان تعیین کرد که آیا عوارض جانبی زیر را می توان به قرص های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم به تنهایی نسبت داد یا ترکیبی از قرص های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم و سایر داروهای ضد صرع. جدول 4. عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥ 5% از بیماران تحت درمان با والپروات در طول کارآزمایی کنترل شده با دارونما درمان کمکی برای تشنج های جزئی پیچیده بدن سیستم/رویداد قرص تأخیری سدیم دیوالپروکس (N=77) % دارونما (N=70) 173% Headache در بدن تب 6 4 دستگاه گوارش تهوع 48 14 استفراغ 27 7 درد شکم 23 6 اسهال 13 6 بی اشتهایی 12 0 سوء هاضمه 8 4 یبوست 5 1 خواب آلودگی سیستم عصبی 27 11 رعشه 25 6 سرگیجه 25 13 دوبینی 16 9 تنبلی چشم / تاری دید 12 9 آتاکسی 8 1 نیستاگموس 8 1 آمبولیشن 4 ناتوانی عاطفی 06 سندرم آنفولانزای سیستم تنفسی 12 9 عفونت 12 6 برونشیت 5 1 رینیت 5 4 آلوپسی دیگر 6 1 کاهش وزن 6 0 جدول 5 عوارض جانبی اضطراری درمان را فهرست می کند در یک کارآزمایی کنترل‌شده از قرص‌های دیوالپروکس سدیم تأخیری، درمان تک‌تراپی تشنج‌های جزئی پیچیده، توسط ≥ 5 درصد از بیماران در گروه والپروات با دوز بالا، و بروز آن‌ها بیشتر از گروه با دوز پایین بود. از آنجایی که بیماران در طول بخش اول کارآزمایی از یک داروی ضد صرع دیگر تیتر می‌شدند، در بسیاری از موارد نمی‌توان تعیین کرد که آیا عوارض جانبی زیر را می‌توان به قرص‌های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم به تنهایی یا ترکیب والپروات و سایر داروهای ضد صرع نسبت داد. جدول 5. عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥ 5٪ از بیماران در گروه دوز بالا در کارآزمایی کنترل شده مونوتراپی والپروات برای تشنج های جزئی پیچیده 1 1 سردرد تنها عارضه جانبی بود که در 5٪ از بیماران در گروه دوز بالا و با بروز مساوی یا بیشتر در گروه دوز پایین رخ داد. سیستم بدن/رویداد دوز بالا (n=131) ٪ دوز پایین (n=134) ٪ بدن در کل آستنی 21 10 تهوع سیستم گوارشی 34 26 اسهال 23 19 استفراغ 23 15 درد شکم 12 9 بی اشتهایی 11 هژیمی 1114 ترومبوسیتوپنی 24 1 اکیموز 5 4 افزایش وزن متابولیک/تغذیه ای 9 4 ادم محیطی 8 3 لرزش سیستم عصبی 57 19 خواب آلودگی 30 18 سرگیجه 18 13 بی خوابی 15 9 عصبی بودن 11 7 فراموشی 7 4 نیستاگموس 7 1 افسردگی 5 4 عفونت دستگاه تنفسی 20 13 فارنژیت 8 2 تنگی نفس 5 1 پوست و ضمائم آلوپسی 24 13 حواس خاص آمبلیوپی/تاری دید با واکنش های شدیدتر از 8 74 T گزارش شد. 1٪ اما کمتر از 5٪ از 358 بیمار تحت درمان با والپروات در کارآزمایی های کنترل شده پیچیده جزئی تشنج: بدن به طور کلی: کمر درد، درد قفسه سینه، بی حالی. سیستم قلبی عروقی: تاکی کاردی، فشار خون بالا، تپش قلب. دستگاه گوارش: افزایش اشتها، نفخ، هماتمز، برآمدگی، پانکراتیت، آبسه پریودنتال. سیستم همیک و لنفاوی: پتشی. اختلالات متابولیک و تغذیه: SGOT افزایش یافته، SGPT افزایش یافته است. سیستم اسکلتی عضلانی: میالژی، پرش، آرترالژی، گرفتگی عضلات پا، میاستنی. سیستم عصبی: اضطراب، گیجی، راه رفتن غیرطبیعی، پارستزی، هیپرتونی، عدم هماهنگی، رویاهای غیرطبیعی، اختلال شخصیت. سیستم تنفسی: سینوزیت، افزایش سرفه، پنومونی، اپیستاکسی. پوست و ضمائم: راش، خارش، پوست خشک. حواس خاص: انحراف چشایی، دید غیر طبیعی، ناشنوایی، اوتیت میانی. دستگاه ادراری تناسلی: بی اختیاری ادرار، واژینیت، دیسمنوره، آمنوره، تکرر ادرار.

6.3 میگرن بر اساس دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما و طولانی‌مدت آن‌ها، والپروات عموماً به خوبی تحمل می‌شد و اغلب عوارض جانبی با شدت خفیف تا متوسط ​​ارزیابی می‌شد. از 202 بیمار در معرض والپروات در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما، 17 درصد به دلیل عدم تحمل قطع کردند. این با نرخ 5 درصد برای 81 بیمار دارونما مقایسه شده است. از جمله مطالعه طولانی‌مدت طولانی‌مدت، واکنش‌های نامطلوب به‌عنوان دلیل اصلی قطع مصرف ≥ 1% از 248 بیمار تحت درمان با والپروات، آلوپسی (6%)، تهوع و/یا استفراغ (5%)، افزایش وزن (2%)، لرزش (2%)، خواب‌آلودگی (1%)، افزایش SGPT (1%) و افزایش SGOT (1%) بود. جدول 6 شامل آن دسته از واکنش های نامطلوب گزارش شده برای بیماران در کارآزمایی کنترل شده با دارونما است که در آن میزان بروز در گروه تحت درمان با قرص های رهش طولانی دیوالپروکس سدیم بیش از 5 درصد و بیشتر از بیماران دارونما بود. جدول 6. واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده توسط >۵٪ از بیماران تحت درمان با قرص‌های طولانی‌رهش سدیم Divalproex در طول کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما با میگرن با شیوع بیشتر از بیمارانی که دارونما ۱ را مصرف می‌کنند رویداد سیستم بدنی Divalproex Sodium Extended-Release Divalproex Sodium Extended-Release (1%15% زیر) واکنش‌ها در بیش از 5 درصد دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی رخ داد بیماران تحت درمان با قرص و با شیوع بیشتر دارونما نسبت به قرص های دیوالپروکس سدیم طولانی رهش: آستنیا و سندرم آنفولانزا. تهوع دستگاه گوارش 15 9 سوء هاضمه 7 4 اسهال 7 3 استفراغ 7 2 درد شکم 7 5 خواب آلودی سیستم عصبی 7 2 سایر عفونت ها 15 14 عوارض جانبی اضافی زیر توسط بیش از 1% از بیماران مبتلا به آناز و قرص های سدیم طولانی و نه بیشتر از 5% گزارش شده است. بروز بیشتر از دارونما در کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما برای پیشگیری از میگرن: بدن به طور کلی: آسیب تصادفی، عفونت ویروسی. دستگاه گوارش: افزایش اشتها، اختلال در دندان. اختلالات متابولیک و تغذیه: ادم، افزایش وزن. سیستم عصبی: راه رفتن غیر طبیعی، سرگیجه، هیپرتونی، بی خوابی، عصبی بودن، لرزش، سرگیجه. دستگاه تنفسی: فارنژیت، رینیت. پوست و ضمائم: راش. حس های خاص: وزوز گوش. جدول 7 شامل آن دسته از واکنش های نامطلوب گزارش شده برای بیماران در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما است که در آن میزان بروز در گروه تحت درمان با والپروات بیش از 5 درصد و بیشتر از بیماران دارونما بود. جدول 7. عوارض جانبی گزارش شده توسط > 5٪ از بیماران تحت درمان با والپروات در طول کارآزمایی های کنترل شده با دارونما با میگرن با شیوع بیشتر از بیمارانی که دارونما مصرف می کنند 1 واکنش سیستم بدن قرص های تأخیری رهش سدیم Divalproex (n=202)٪ دارونما (n=81٪ واکنش منفی بیشتر از 1% موارد زیر رخ می دهد) بیمارانی که تحت درمان با قرص تاخیری رهش سدیم دیوالپروئکس قرار می گیرند و بیشتر است بروز دارونما نسبت به قرص دیوالپروکس سدیم تاخیری: سندرم آنفولانزا و فارنژیت. تهوع دستگاه گوارش 31 10 سوء هاضمه 13 9 اسهال 12 7 استفراغ 11 1 درد شکم 9 4 افزایش اشتها 6 4 آستنی سیستم عصبی 20 9 خواب آلودگی 17 5 سرگیجه 2 تهوع 12 8 دیگر 6 آلوپسی 7 1 عوارض جانبی اضافی زیر در بیش از 1% اما نه بیشتر از 5% از 202 بیمار تحت درمان با والپروات در گروه کنترل شده گزارش شده است. آزمایشات بالینی: بدن به عنوان یک کل: درد قفسه سینه. سیستم قلبی عروقی: اتساع عروق. دستگاه گوارش: یبوست، خشکی دهان، نفخ و ورم دهان. سیستم همیک و لنفاوی: اکیموز. اختلالات متابولیک و تغذیه: ادم محیطی. سیستم اسکلتی عضلانی: گرفتگی عضلات پا. سیستم عصبی: رویاهای غیرطبیعی، گیجی، پارستزی، اختلال گفتار و اختلالات تفکر. سیستم تنفسی: تنگی نفس و سینوزیت. پوست و ضمائم: خارش. دستگاه ادراری تناسلی: متروراژی.

6.4 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید قرص دیوالپروکس سدیم با رهش تاخیری شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. درماتولوژیک: تغییر بافت مو، تغییر رنگ مو، حساسیت به نور، اریتم مولتی فرم، نکرولیز سمی اپیدرمی، اختلالات بستر ناخن و ناخن، سندرم استیونز جانسون، هیپرپیگمانتاسیون و پوسچولوز اگزانتماتو عمومی حاد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)]. روانپزشکی: ناراحتی عاطفی، روانپریشی، پرخاشگری، بیش فعالی روانی حرکتی، خصومت، اختلال در توجه، اختلال یادگیری و زوال رفتاری. عصبی: تشنج متناقض، پارکینسونیسم گزارش های متعددی از کاهش حاد یا تحت حاد شناختی و تغییرات رفتاری (بی تفاوتی یا تحریک پذیری) همراه با شبه آتروفی مغزی در تصویربرداری مرتبط با والپروات درمانی گزارش شده است. هر دو تغییرات شناختی / رفتاری و شبه آتروفی مغزی پس از قطع والپروات به طور جزئی یا کامل معکوس شدند. گزارش هایی از انسفالوپاتی حاد یا تحت حاد در غیاب سطوح آمونیاک بالا، سطوح والپروات بالا یا تغییرات تصویربرداری عصبی گزارش شده است. انسفالوپاتی پس از قطع والپروات بطور جزئی یا کامل معکوس شد. عضلانی اسکلتی: شکستگی، کاهش تراکم معدنی استخوان، استئوپنی، پوکی استخوان و ضعف. خونی: لنفوسیتوز نسبی، ماکروسیتوز، لکوپنی، ناهنجاری اکتسابی Pelger-Huet، کم خونی شامل ماکروسیتیک با یا بدون کمبود فولات، سرکوب مغز استخوان، پان سیتوپنی، آنمی آپلاستیک، آگرانولوسیتوز، و پورفیری متناوب حاد. غدد درون ریز: قاعدگی نامنظم، آمنوره ثانویه، هیپرآندروژنیسم، هیرسوتیسم، افزایش سطح تستوسترون، بزرگ شدن سینه، گالاکتوره، تورم غده پاروتید، بیماری تخمدان پلی کیستیک، کاهش غلظت کارنیتین، هیپوناترمی، هیپرگلیسینمی، و ترشح نامناسب ADH. گزارشات نادری از بروز سندرم فانکونی به طور عمده در کودکان گزارش شده است. متابولیسم و ​​تغذیه: افزایش وزن. تولید مثل: آسپرمی، آزواسپرمی، کاهش تعداد اسپرم، کاهش تحرک اسپرم، ناباروری مردانه و مورفولوژی غیر طبیعی اسپرم. دستگاه تناسلی: شب ادراری، عفونت دستگاه ادراری و نفریت توبولو اینترستیشیال. حس های خاص: کم شنوایی دیگر: واکنش آلرژیک، آنافیلاکسی، تاخیر در رشد، درد استخوان، برادی کاردی، واسکولیت پوستی و آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید].

بارداری: قرص‌های طولانی رهش سدیم Divalproex می‌توانند باعث ناهنجاری‌های مادرزادی از جمله نقص لوله عصبی، کاهش ضریب هوشی، و اختلالات رشد عصبی شوند (5.2، 5.3، 8.1) سالمندان: کاهش دوز شروع. دوز را آهسته تر افزایش دهید. نظارت بر مصرف مایعات و مواد مغذی و خواب آلودگی (5.16، 8.5)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) از جمله قرص‌های دیوالپروکس سدیم طولانی رهش قرار می‌گیرند، بررسی می‌کند. زنانی را که در دوران بارداری از قرص‌های رهش طولانی‌مدت سدیم Divalproex استفاده می‌کنند تشویق کنید تا با تماس با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 یا بازدید از وب‌سایت http://www.aedpregnancyregistry.org/ در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این کار باید توسط خود بیمار انجام شود. خلاصه خطر برای استفاده در پیشگیری از سردردهای میگرنی، والپروات در زنان باردار و در زنان در سنین باروری که از پیشگیری موثر از بارداری استفاده نمی‌کنند، منع مصرف دارد [منع مصرف (4) را ببینید]. برای استفاده در صرع یا اختلال دوقطبی، والپروات نباید برای درمان زنان باردار یا قصد باردار شدن استفاده شود، مگر اینکه سایر داروها کنترل کافی علائم را نداشته باشند یا غیرقابل قبول باشند. زنان مبتلا به صرع که در حین مصرف والپروات باردار می شوند، نباید والپروات را به طور ناگهانی قطع کنند، زیرا این امر می تواند باعث تسریع وضعیت صرع و در نتیجه هیپوکسی مادر و جنین و تهدید زندگی شود. مصرف والپروات مادر در دوران بارداری برای هر نشانه ای خطر ناهنجاری های مادرزادی، به ویژه نقایص لوله عصبی از جمله اسپینا بیفیدا، اما همچنین ناهنجاری های مربوط به سایر سیستم های بدن (مانند نقص های جمجمه صورت از جمله شکاف های دهان، ناهنجاری های قلبی عروقی، هیپوسپادیاس، ناهنجاری های اندام) را افزایش می دهد. این خطر وابسته به دوز است. با این حال، دوز آستانه ای که زیر آن هیچ خطری وجود ندارد، نمی تواند تعیین شود. قرار گرفتن درون رحمی با والپروات همچنین ممکن است منجر به اختلال شنوایی یا کاهش شنوایی شود. پلی تراپی والپروات با سایر AED ها با افزایش فراوانی ناهنجاری های مادرزادی در مقایسه با تک درمانی AED همراه است. خطر ناهنجاری های ساختاری عمده در طول سه ماهه اول بیشترین است. با این حال، سایر اثرات جدی رشدی می تواند با استفاده از والپروات در طول بارداری رخ دهد. نشان داده شده است که میزان ناهنجاری های مادرزادی در میان نوزادان متولد شده از مادران مبتلا به صرع که از والپروات در دوران بارداری استفاده کرده اند، حدود چهار برابر بیشتر از نرخ نوزادان متولد شده از مادران صرعی است که از سایر درمان های تک درمانی ضد تشنج استفاده می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و داده ها (انسان) مراجعه کنید]. مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده است که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته‌اند، در مقایسه با کودکانی که در معرض AED دیگری در رحم یا بدون AED در رحم قرار گرفته‌اند، نمرات IQ پایین‌تری دارند و خطر ابتلا به اختلالات عصبی رشدی بالاتری دارند. یک مطالعه مشاهده ای نشان داده است که قرار گرفتن در معرض فرآورده های والپروات در دوران بارداری خطر اختلالات طیف اوتیسم را افزایش می دهد [به داده ها (انسان) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، تجویز والپروات در دوران بارداری منجر به ناهنجاری‌های ساختاری جنین مشابه آنچه در انسان‌ها دیده می‌شود و نقص‌های عصبی رفتاری در فرزندان در دوزهای مرتبط بالینی شد [به داده‌ها (حیوان) مراجعه کنید]. گزارش هایی از هیپوگلیسمی در نوزادان و موارد مرگبار نارسایی کبدی در نوزادان به دنبال استفاده مادر از والپروات در دوران بارداری گزارش شده است. زنان حامله ای که والپروات مصرف می کنند ممکن است دچار نارسایی کبدی یا ناهنجاری های انعقادی از جمله ترومبوسیتوپنی، هیپوفیبرینوژنمی و/یا کاهش سایر عوامل انعقادی شوند که ممکن است منجر به عوارض خونریزی دهنده در نوزاد از جمله مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.8) مراجعه کنید. تست های تشخیصی قبل از تولد برای تشخیص لوله عصبی و سایر نقایص باید به زنان باردار با استفاده از والپروات ارائه شود. شواهد نشان می دهد که مصرف مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد. مشخص نیست که آیا خطر نقص لوله عصبی یا کاهش ضریب هوشی در فرزندان زنان دریافت کننده والپروات با مکمل اسید فولیک کاهش می یابد یا خیر. مکمل های غذایی اسید فولیک چه قبل از بارداری و چه در دوران بارداری باید به طور معمول برای بیمارانی که از والپروات استفاده می کنند توصیه شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4) مراجعه کنید]. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری برای جلوگیری از تشنج های بزرگ، زنان مبتلا به صرع نباید والپروات را به طور ناگهانی قطع کنند، زیرا این امر می تواند وضعیت صرع را تسریع کند و در نتیجه هیپوکسی مادر و جنین و تهدیدی برای زندگی باشد. حتی تشنج های جزئی ممکن است برای جنین یا جنین در حال رشد خطراتی ایجاد کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. با این حال، در صورتی که شدت و دفعات اختلال تشنج تهدیدی جدی برای بیمار نباشد، ممکن است قبل از بارداری و در طول بارداری، قطع دارو در نظر گرفته شود. عوارض جانبی مادری زنان باردار مصرف کننده والپروات ممکن است دچار ناهنجاری های انعقادی از جمله ترومبوسیتوپنی، هیپوفیبرینوژنمی و/یا کاهش سایر عوامل انعقادی شوند که ممکن است منجر به عوارض خونریزی در نوزاد از جمله مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] در صورت استفاده از والپروات در بارداری، پارامترهای لخته شدن باید به دقت در مادر کنترل شود. اگر در مادر غیرطبیعی باشد، باید این پارامترها در نوزاد نیز کنترل شود. بیمارانی که والپروات مصرف می کنند ممکن است دچار نارسایی کبدی شوند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]. موارد مرگبار نارسایی کبدی در نوزادانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته اند نیز به دنبال استفاده مادر از والپروات در دوران بارداری گزارش شده است. هیپوگلیسمی در نوزادانی که مادرانشان در دوران بارداری والپروات مصرف کرده اند گزارش شده است. داده ها نقص لوله عصبی انسان و سایر ناهنجاری های ساختاری شواهد گسترده ای وجود دارد که نشان می دهد قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم خطر نقص لوله عصبی و سایر ناهنجاری های ساختاری را افزایش می دهد. بر اساس داده های منتشر شده از شبکه ملی پیشگیری از نقص مادرزادی CDC، خطر ابتلا به اسپینا بیفیدا در جمعیت عمومی حدود 0.06 تا 0.07٪ (6 تا 7 در 10000 تولد) است در مقایسه با خطر ابتلا به والپروات رحمی که تخمین زده می شود تقریباً 1 تا 2٪، 200 تا 1 تولد باشد (100 تا 1). ثبت حاملگی NAAED نرخ ناهنجاری عمده ای را بین 9 تا 11 درصد در فرزندان زنانی که در طول بارداری در معرض میانگین 1000 میلی گرم در روز تک درمانی والپروات قرار دارند، گزارش کرده است. این داده‌ها نشان می‌دهند که خطر ابتلا به ناهنجاری‌های بزرگ به دنبال قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم در مقایسه با خطر قرار گرفتن درون رحمی با سایر AED‌هایی که به‌عنوان تک‌درمانی مصرف می‌شوند، تا پنج برابر افزایش می‌یابد. ناهنجاری های مادرزادی عمده شامل مواردی از نقص لوله عصبی، ناهنجاری های قلبی عروقی، نقایص جمجمه-صورتی (مانند شکاف دهان، کرانیوسینوستوز)، هیپوسپادیاس، ناهنجاری های اندام (مانند پاچنبری، پلی داکتیلی) و سایر ناهنجاری های با شدت های مختلف بدن و سایر ناهنجاری ها می شود. (5.2) ] . تأثیر بر ضریب هوشی و اثرات رشد عصبی مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نشان داده است که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته اند، نسبت به کودکانی که در معرض AED دیگری در داخل رحم یا بدون AED در رحم قرار گرفته اند، امتیاز IQ کمتری دارند. بزرگترین این مطالعات 1 یک مطالعه کوهورت آینده نگر است که در ایالات متحده و بریتانیا انجام شده است که نشان می دهد کودکانی که قبل از تولد در معرض والپروات قرار گرفته اند (62=n) در سن 6 سالگی (97 [95% C.I. 94 تا 101]) نسبت به کودکانی که در دوران بارداری در معرض داروهای تک درمانی دیگر (10 درمان ضد صرع ارزیابی شده) قرار گرفته اند، نمرات IQ پایین تری داشتند. [95٪ C.I. 105 تا 110])، کاربامازپین (105 [95% C.I. 102 تا 108]) و فنی توئین (108 [95% C.I. 104 تا 112]). مشخص نیست که چه زمانی در دوران بارداری اثرات شناختی در کودکان در معرض والپروات رخ می دهد. از آنجایی که زنان در این مطالعه در طول بارداری در معرض AEDs قرار داشتند، نمی‌توان ارزیابی کرد که آیا خطر کاهش ضریب هوشی مربوط به یک دوره زمانی خاص در دوران بارداری است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اگرچه مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی هستند، وزن شواهد از ارتباط علی بین قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم و اثرات نامطلوب بعدی بر رشد عصبی، از جمله افزایش اختلالات طیف اوتیسم و ​​اختلال نقص توجه/بیش‌فعالی (ADHD) پشتیبانی می‌کند. یک مطالعه مشاهده ای نشان داده است که قرار گرفتن در معرض محصولات والپروات در دوران بارداری خطر اختلالات طیف اوتیسم را افزایش می دهد. در این مطالعه، کودکان متولد شده از مادرانی که در دوران بارداری از محصولات والپروات استفاده کرده بودند، 2.9 برابر بیشتر در معرض خطر بودند (95% فاصله اطمینان [CI]: 1.7 تا 4.9) اختلالات طیف اوتیسم در مقایسه با کودکان متولد شده از مادرانی که در دوران بارداری در معرض محصولات والپروات قرار نگرفته اند. خطرات مطلق برای اختلالات طیف اوتیسم 4.4٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.6٪ تا 7.5٪) در کودکان در معرض والپروات و 1.5٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.5٪ تا 1.6٪) در کودکانی بود که در معرض محصولات والپروات نبودند. یک مطالعه مشاهده‌ای دیگر نشان داد که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته‌اند در مقایسه با کودکانی که در معرض والپروات قرار نگرفته‌اند، در مقایسه با کودکانی که در معرض خطر ADHD قرار نگرفته‌اند، در معرض خطر ADHD (HR تعدیل‌شده 1.48؛ 95% فاصله اطمینان (CI)، 1.09 تا 2.00) قرار دارند. از آنجایی که این مطالعات ماهیت مشاهده ای داشتند، نمی توان نتیجه گیری در مورد ارتباط علی بین قرار گرفتن در معرض والپروات رحمی و افزایش خطر اختلال طیف اوتیسم و ​​ADHD قطعی در نظر گرفت. موارد دیگر گزارش های موردی منتشر شده از نارسایی کبدی کشنده در فرزندان زنانی که در دوران بارداری از والپروات استفاده کرده اند، وجود دارد. حیوانات در مطالعات سمیت رشدی که بر روی موش‌ها، موش‌ها، خرگوش‌ها و میمون‌ها انجام شد، افزایش نرخ ناهنجاری‌های ساختاری جنین، تأخیر رشد داخل رحمی و مرگ جنینی به دنبال تجویز والپروات به حیوانات باردار در طول اندام‌زایی در دوزهای مرتبط بالینی (محاسبه بر اساس سطح بدن 2 متر) رخ داد. ناهنجاری‌های ناشی از والپروات در سیستم‌های اندام متعدد، از جمله نقایص اسکلتی، قلبی و ادراری تناسلی. در موش‌ها، علاوه بر سایر ناهنجاری‌ها، نقایص لوله عصبی جنین به دنبال تجویز والپروات در دوره‌های بحرانی اندام‌زایی گزارش شده است و پاسخ تراتوژنیک با اوج سطوح داروی مادر مرتبط است. ناهنجاری‌های رفتاری (شامل نقص‌های شناختی، حرکتی و تعامل اجتماعی) و تغییرات هیستوپاتولوژیک مغز نیز در موش‌ها و فرزندان موش‌های صحرایی گزارش شده است که قبل از تولد در معرض دوزهای مرتبط بالینی والپروات قرار گرفته‌اند.

8.2 خطر شیردهی خلاصه والپروات در شیر انسان دفع می شود. داده‌های موجود در مقالات منتشر شده، حضور والپروات را در شیر انسان (محدوده: 0.4 میکروگرم در میلی‌لیتر تا 3.9 میکروگرم در میلی‌لیتر) توصیف می‌کنند که مربوط به 1 تا 10 درصد سطوح سرمی مادر است. غلظت سرمی والپروات جمع‌آوری‌شده از نوزادان شیرمادر در سن 3 روز پس از تولد تا 12 هفته پس از زایمان از 0.7 میکروگرم در میلی‌لیتر تا 4 میکروگرم در میلی‌لیتر بود که 1 تا 6 درصد سطح والپروات سرم مادر بود. یک مطالعه منتشر شده در کودکان تا شش سال اثرات نامطلوب رشدی یا شناختی را به دنبال قرار گرفتن در معرض والپروات از طریق شیر مادر گزارش نکرد [به داده ها (انسان) مراجعه کنید]. هیچ داده ای برای ارزیابی اثرات دیوالپروکس سدیم بر تولید یا دفع شیر وجود ندارد. ملاحظات بالینی فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به دیوالپروکس سدیم و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از دیوالپروکس سدیم یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. نوزاد شیرخوار را از نظر علائم آسیب کبدی از جمله یرقان و کبودی یا خونریزی غیرمعمول تحت نظر بگیرید. گزارش هایی از نارسایی کبدی و ناهنجاری های لخته شدن در فرزندان زنانی که در دوران بارداری از والپروات استفاده می کردند گزارش شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. داده های انسانی در یک مطالعه منتشر شده، نمونه های شیر مادر و خون مادر از 11 بیمار مبتلا به صرع که والپروات را با دوزهای 300 میلی گرم در روز تا 2400 میلی گرم در روز در روزهای 3 تا 6 پس از زایمان دریافت می کردند، دریافت شد. 1.1 میکروگرم در میلی لیتر تا 2.2 میکروگرم در میلی لیتر)، که با 4.8٪ از غلظت پلاسمایی مادر (محدوده: 2.7٪ تا 7.4٪) مطابقت دارد. در تمام بیماران (7 نفر از آنها AED های دیگر را به طور همزمان مصرف می کردند)، نتایج مشابهی برای غلظت شیر ​​مادر (1.8 میکروگرم در میلی لیتر، محدوده: 0.4 میکروگرم در میلی لیتر تا 3.9 میکروگرم در میلی لیتر) و نسبت پلاسمای مادر (5.1٪، محدوده: 1.3٪ تا 9.6٪) به دست آمد. یک مطالعه منتشر شده روی 6 جفت مادر-شیرخوار شیرده، سطوح والپروات سرم را در طول درمان مادر برای اختلال دوقطبی (750 میلی گرم در روز یا 1000 میلی گرم در روز) اندازه گیری کرد. هیچ یک از مادران در دوران بارداری والپروات دریافت نکردند و نوزادان در زمان ارزیابی از 4 هفته تا 19 هفته سن داشتند. سطح سرمی نوزادان از 0.7 میکروگرم در میلی لیتر تا 1.5 میکروگرم در میلی لیتر متغیر بود. با سطح والپروات سرم مادر نزدیک یا در محدوده درمانی، مواجهه نوزاد 0.9٪ تا 2.3٪ از سطح مادر بود. به طور مشابه، در 2 گزارش مورد منتشر شده با دوزهای مادر 500 میلی گرم در روز یا 750 میلی گرم در روز در طول شیردهی نوزادان 3 ماهه و 1 ماهه، مواجهه نوزاد به ترتیب 1.5 و 6 درصد مادر بود. یک مطالعه چند مرکزی مشاهده‌ای آینده‌نگر اثرات رشد عصبی بلندمدت استفاده از AED را بر روی کودکان ارزیابی کرد. زنان باردار دریافت کننده تک درمانی برای صرع با ارزیابی فرزندان خود در سنین 3 سال و 6 سال وارد مطالعه شدند. مادران درمان AED را در طول دوره شیردهی ادامه دادند. ضریب هوشی تعدیل شده در 3 سال برای کودکان شیرده و غیر شیرده به ترتیب 93 (11=n) و 90 (24=n) بود. در 6 سالگي، نمرات كودكان شير مادر و غير شير مادر به ترتيب 106 (11=n) و 94 (25=n) بود (04/0=p). برای سایر حوزه های شناختی که در 6 سال ارزیابی شدند، هیچ اثر شناختی نامطلوبی از مواجهه مداوم با یک AED (از جمله والپروات) از طریق شیر مادر مشاهده نشد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری زنان در سنین باروری باید در حین مصرف والپروات از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به هشدارهای جعبه، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، تداخلات دارویی (7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. این امر به ویژه زمانی مهم است که استفاده از والپروات برای شرایطی در نظر گرفته شود که معمولاً با آسیب دائمی یا مرگ همراه نیست، مانند پیشگیری از سردردهای میگرنی [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ناباروری گزارش هایی از ناباروری مردان همزمان با درمان والپروات گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.4) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، تجویز خوراکی والپروات در دوزهای مرتبط بالینی منجر به اثرات نامطلوب باروری در مردان شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان تجربه نشان داده است که بیماران اطفال زیر دو سال در معرض خطر قابل توجهی افزایش مسمومیت کبدی کشنده هستند، به ویژه آنهایی که دارای شرایط فوق الذکر هستند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه (5.1) مراجعه کنید]. هنگامی که از قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش در این گروه بیمار استفاده می شود، باید با احتیاط شدید و به عنوان تنها دارو استفاده شود. فواید درمان باید با خطرات آن سنجیده شود. در سن بالای 2 سال، تجربه صرع نشان داده است که بروز سمیت کبدی کشنده به طور قابل توجهی در گروه های بیماران مسن تر کاهش می یابد. کودکان کوچکتر، به ویژه آنهایی که داروهای القاء کننده آنزیم دریافت می کنند، برای دستیابی به غلظت والپروات کل و نامحدود، به دوزهای نگهدارنده بیشتری نیاز دارند. بیماران اطفال (یعنی بین 3 ماه تا 10 سال) نسبت به بزرگسالان 50٪ کلیرانس بالاتر بر اساس وزن (یعنی میلی لیتر در دقیقه/کیلوگرم) دارند. در سنین بالای 10 سال، کودکان دارای پارامترهای فارماکوکینتیکی هستند که نزدیک به بزرگ‌سالان است. تنوع در کسر آزاد، سودمندی بالینی نظارت بر غلظت کل اسید والپروئیک سرم را محدود می کند. تفسیر غلظت والپروئیک اسید در کودکان باید شامل در نظر گرفتن عواملی باشد که بر متابولیسم کبدی و اتصال پروتئین تأثیر می گذارد. کارآزمایی‌های بالینی کودکان Divalproex sodium در هفت کارآزمایی بالینی کودکان مورد مطالعه قرار گرفت. دو مورد از مطالعات اطفال، کارآزمایی‌های دوسوکور کنترل‌شده با دارونما برای ارزیابی اثربخشی قرص‌های رهش طولانی دیوالپروکس سدیم برای نشانه‌های شیدایی (150 بیمار 10 تا 17 ساله، 76 نفر از آنها، قرص دیوالپروکس با رهش طولانی مدت) و 2 بیمار 170 ساله از میگرن، 2 میلی‌متر از 31 سال سن بودند. قرص های دیوالپروکس سدیم طولانی رهش بودند). اثربخشی برای درمان میگرن یا درمان شیدایی ثابت نشده است. شایع‌ترین عوارض جانبی مرتبط با دارو (گزارش‌شده بیش از 5 درصد و دو برابر میزان دارونما) گزارش‌شده در مطالعه کنترل‌شده مانیا کودکان، تهوع، درد بالای شکم، خواب‌آلودگی، افزایش آمونیاک، گاستریت و راش بود. پنج کارآزمایی باقی مانده، مطالعات ایمنی طولانی مدت بودند. دو مطالعه شش ماهه اطفال برای ارزیابی ایمنی طولانی مدت قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش برای نشانه شیدایی (292 بیمار 10 تا 17 ساله) انجام شد. دو مطالعه دوازده ماهه کودکان برای ارزیابی ایمنی طولانی مدت قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش برای نشانه میگرن (353 بیمار 12 تا 17 ساله) انجام شد. یک مطالعه دوازده ماهه برای ارزیابی ایمنی کپسول دیوالپروکس سدیم اسپرینکل در نشانه تشنج جزئی (169 بیمار 3 تا 10 ساله) انجام شد. در این هفت کارآزمایی بالینی، ایمنی و تحمل دیوالپروکس سدیم در بیماران اطفال با بزرگسالان قابل مقایسه بود [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. سم شناسی حیوانات جوان در مطالعات والپروات در حیوانات نابالغ، اثرات سمی که در حیوانات بالغ مشاهده نشد شامل دیسپلازی شبکیه در موش های تحت درمان در دوره نوزادی (از روز 4 پس از تولد) و سمیت کلیوی در موش های تحت درمان در دوران نوزادی و نوجوانی (از روز 14 پس از زایمان) بود. دوز بدون اثر برای این یافته ها کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2 بود.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ بیمار بالای 65 سال در کارآزمایی های بالینی آینده نگر دوسوکور شیدایی مرتبط با بیماری دوقطبی ثبت نام نکرد. در یک مطالعه مروری موردی بر روی 583 بیمار، 72 بیمار (12%) بالای 65 سال سن داشتند. درصد بیشتری از بیماران بالای 65 سال آسیب تصادفی، عفونت، درد، خواب آلودگی و لرزش را گزارش کردند. قطع والپروات گهگاه با دو رویداد اخیر همراه بود. مشخص نیست که آیا این رویدادها نشان دهنده خطر اضافی است یا اینکه ناشی از بیماری های پزشکی قبلی و استفاده همزمان از دارو در بین این بیماران است. مطالعه ای روی بیماران مسن مبتلا به زوال عقل، خواب آلودگی مرتبط با دارو و قطع مصرف آن برای خواب آلودگی را نشان داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]. دوز شروع باید در این بیماران کاهش یابد و در بیماران مبتلا به خواب آلودگی بیش از حد باید کاهش یا قطع دوز در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. اطلاعات کافی برای تشخیص ایمنی و اثربخشی والپروات برای پیشگیری از میگرن در بیماران بالای 65 سال وجود ندارد. نشان داده شده است که ظرفیت بیماران مسن (محدوده سنی: 68 تا 89 سال) برای از بین بردن والپروات در مقایسه با بزرگسالان جوان (محدوده سنی: 22 تا 26 سال) کاهش یافته است.

8.6 اثر بیماری بیماری کبد بیماری کبد ظرفیت حذف والپروات را مختل می کند [به هشدار جعبه، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) از جمله قرص‌های دیوالپروکس سدیم طولانی رهش قرار می‌گیرند، بررسی می‌کند. زنانی را که در دوران بارداری از قرص‌های رهش طولانی‌مدت سدیم Divalproex استفاده می‌کنند تشویق کنید تا با تماس با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 یا بازدید از وب‌سایت http://www.aedpregnancyregistry.org/ در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این کار باید توسط خود بیمار انجام شود. خلاصه خطر برای استفاده در پیشگیری از سردردهای میگرنی، والپروات در زنان باردار و در زنان در سنین باروری که از پیشگیری موثر از بارداری استفاده نمی‌کنند، منع مصرف دارد [منع مصرف (4) را ببینید]. برای استفاده در صرع یا اختلال دوقطبی، والپروات نباید برای درمان زنان باردار یا قصد باردار شدن استفاده شود، مگر اینکه سایر داروها کنترل کافی علائم را نداشته باشند یا غیرقابل قبول باشند. زنان مبتلا به صرع که در حین مصرف والپروات باردار می شوند، نباید والپروات را به طور ناگهانی قطع کنند، زیرا این امر می تواند باعث تسریع وضعیت صرع و در نتیجه هیپوکسی مادر و جنین و تهدید زندگی شود. مصرف والپروات مادر در دوران بارداری برای هر نشانه ای خطر ناهنجاری های مادرزادی، به ویژه نقایص لوله عصبی از جمله اسپینا بیفیدا، اما همچنین ناهنجاری های مربوط به سایر سیستم های بدن (مانند نقص های جمجمه صورت از جمله شکاف های دهان، ناهنجاری های قلبی عروقی، هیپوسپادیاس، ناهنجاری های اندام) را افزایش می دهد. این خطر وابسته به دوز است. با این حال، دوز آستانه ای که زیر آن هیچ خطری وجود ندارد، نمی تواند تعیین شود. قرار گرفتن درون رحمی با والپروات همچنین ممکن است منجر به اختلال شنوایی یا کاهش شنوایی شود. پلی تراپی والپروات با سایر AED ها با افزایش فراوانی ناهنجاری های مادرزادی در مقایسه با تک درمانی AED همراه است. خطر ناهنجاری های ساختاری عمده در طول سه ماهه اول بیشترین است. با این حال، سایر اثرات جدی رشدی می تواند با استفاده از والپروات در طول بارداری رخ دهد. نشان داده شده است که میزان ناهنجاری های مادرزادی در میان نوزادان متولد شده از مادران مبتلا به صرع که از والپروات در دوران بارداری استفاده کرده اند، حدود چهار برابر بیشتر از نرخ نوزادان متولد شده از مادران صرعی است که از سایر درمان های تک درمانی ضد تشنج استفاده می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و داده ها (انسان) مراجعه کنید]. مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده است که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته‌اند، در مقایسه با کودکانی که در معرض AED دیگری در رحم یا بدون AED در رحم قرار گرفته‌اند، نمرات IQ پایین‌تری دارند و خطر ابتلا به اختلالات عصبی رشدی بالاتری دارند. یک مطالعه مشاهده ای نشان داده است که قرار گرفتن در معرض فرآورده های والپروات در دوران بارداری خطر اختلالات طیف اوتیسم را افزایش می دهد [به داده ها (انسان) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، تجویز والپروات در دوران بارداری منجر به ناهنجاری‌های ساختاری جنین مشابه آنچه در انسان‌ها دیده می‌شود و نقص‌های عصبی رفتاری در فرزندان در دوزهای مرتبط بالینی شد [به داده‌ها (حیوان) مراجعه کنید]. گزارش هایی از هیپوگلیسمی در نوزادان و موارد مرگبار نارسایی کبدی در نوزادان به دنبال استفاده مادر از والپروات در دوران بارداری گزارش شده است. زنان حامله ای که والپروات مصرف می کنند ممکن است دچار نارسایی کبدی یا ناهنجاری های انعقادی از جمله ترومبوسیتوپنی، هیپوفیبرینوژنمی و/یا کاهش سایر عوامل انعقادی شوند که ممکن است منجر به عوارض خونریزی دهنده در نوزاد از جمله مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.8) مراجعه کنید. تست های تشخیصی قبل از تولد برای تشخیص لوله عصبی و سایر نقایص باید به زنان باردار با استفاده از والپروات ارائه شود. شواهد نشان می دهد که مصرف مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد. مشخص نیست که آیا خطر نقص لوله عصبی یا کاهش ضریب هوشی در فرزندان زنان دریافت کننده والپروات با مکمل اسید فولیک کاهش می یابد یا خیر. مکمل های غذایی اسید فولیک چه قبل از بارداری و چه در دوران بارداری باید به طور معمول برای بیمارانی که از والپروات استفاده می کنند توصیه شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4) مراجعه کنید]. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری برای جلوگیری از تشنج های بزرگ، زنان مبتلا به صرع نباید والپروات را به طور ناگهانی قطع کنند، زیرا این امر می تواند وضعیت صرع را تسریع کند و در نتیجه هیپوکسی مادر و جنین و تهدیدی برای زندگی باشد. حتی تشنج های جزئی ممکن است برای جنین یا جنین در حال رشد خطراتی ایجاد کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. با این حال، در صورتی که شدت و دفعات اختلال تشنج تهدیدی جدی برای بیمار نباشد، ممکن است قبل از بارداری و در طول بارداری، قطع دارو در نظر گرفته شود. عوارض جانبی مادری زنان باردار مصرف کننده والپروات ممکن است دچار ناهنجاری های انعقادی از جمله ترومبوسیتوپنی، هیپوفیبرینوژنمی و/یا کاهش سایر عوامل انعقادی شوند که ممکن است منجر به عوارض خونریزی در نوزاد از جمله مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] در صورت استفاده از والپروات در بارداری، پارامترهای لخته شدن باید به دقت در مادر کنترل شود. اگر در مادر غیرطبیعی باشد، باید این پارامترها در نوزاد نیز کنترل شود. بیمارانی که والپروات مصرف می کنند ممکن است دچار نارسایی کبدی شوند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]. موارد مرگبار نارسایی کبدی در نوزادانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته اند نیز به دنبال استفاده مادر از والپروات در دوران بارداری گزارش شده است. هیپوگلیسمی در نوزادانی که مادرانشان در دوران بارداری والپروات مصرف کرده اند گزارش شده است. داده ها نقص لوله عصبی انسان و سایر ناهنجاری های ساختاری شواهد گسترده ای وجود دارد که نشان می دهد قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم خطر نقص لوله عصبی و سایر ناهنجاری های ساختاری را افزایش می دهد. بر اساس داده های منتشر شده از شبکه ملی پیشگیری از نقص مادرزادی CDC، خطر ابتلا به اسپینا بیفیدا در جمعیت عمومی حدود 0.06 تا 0.07٪ (6 تا 7 در 10000 تولد) است در مقایسه با خطر ابتلا به والپروات رحمی که تخمین زده می شود تقریباً 1 تا 2٪، 200 تا 1 تولد باشد (100 تا 1). ثبت حاملگی NAAED نرخ ناهنجاری عمده ای را بین 9 تا 11 درصد در فرزندان زنانی که در طول بارداری در معرض میانگین 1000 میلی گرم در روز تک درمانی والپروات قرار دارند، گزارش کرده است. این داده‌ها نشان می‌دهند که خطر ابتلا به ناهنجاری‌های بزرگ به دنبال قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم در مقایسه با خطر قرار گرفتن درون رحمی با سایر AED‌هایی که به‌عنوان تک‌درمانی مصرف می‌شوند، تا پنج برابر افزایش می‌یابد. ناهنجاری های مادرزادی عمده شامل مواردی از نقص لوله عصبی، ناهنجاری های قلبی عروقی، نقایص جمجمه-صورتی (مانند شکاف دهان، کرانیوسینوستوز)، هیپوسپادیاس، ناهنجاری های اندام (مانند پاچنبری، پلی داکتیلی) و سایر ناهنجاری های با شدت های مختلف بدن و سایر ناهنجاری ها می شود. (5.2) ] . تأثیر بر ضریب هوشی و اثرات رشد عصبی مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نشان داده است که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته اند، نسبت به کودکانی که در معرض AED دیگری در داخل رحم یا بدون AED در رحم قرار گرفته اند، امتیاز IQ کمتری دارند. بزرگترین این مطالعات 1 یک مطالعه کوهورت آینده نگر است که در ایالات متحده و بریتانیا انجام شده است که نشان می دهد کودکانی که قبل از تولد در معرض والپروات قرار گرفته اند (62=n) در سن 6 سالگی (97 [95% C.I. 94 تا 101]) نسبت به کودکانی که در دوران بارداری در معرض داروهای تک درمانی دیگر (10 درمان ضد صرع ارزیابی شده) قرار گرفته اند، نمرات IQ پایین تری داشتند. [95٪ C.I. 105 تا 110])، کاربامازپین (105 [95% C.I. 102 تا 108]) و فنی توئین (108 [95% C.I. 104 تا 112]). مشخص نیست که چه زمانی در دوران بارداری اثرات شناختی در کودکان در معرض والپروات رخ می دهد. از آنجایی که زنان در این مطالعه در طول بارداری در معرض AEDs قرار داشتند، نمی‌توان ارزیابی کرد که آیا خطر کاهش ضریب هوشی مربوط به یک دوره زمانی خاص در دوران بارداری است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اگرچه مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی هستند، وزن شواهد از ارتباط علی بین قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم و اثرات نامطلوب بعدی بر رشد عصبی، از جمله افزایش اختلالات طیف اوتیسم و ​​اختلال نقص توجه/بیش‌فعالی (ADHD) پشتیبانی می‌کند. یک مطالعه مشاهده ای نشان داده است که قرار گرفتن در معرض محصولات والپروات در دوران بارداری خطر اختلالات طیف اوتیسم را افزایش می دهد. در این مطالعه، کودکان متولد شده از مادرانی که در دوران بارداری از محصولات والپروات استفاده کرده بودند، 2.9 برابر بیشتر در معرض خطر بودند (95% فاصله اطمینان [CI]: 1.7 تا 4.9) اختلالات طیف اوتیسم در مقایسه با کودکان متولد شده از مادرانی که در دوران بارداری در معرض محصولات والپروات قرار نگرفته اند. خطرات مطلق برای اختلالات طیف اوتیسم 4.4٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.6٪ تا 7.5٪) در کودکان در معرض والپروات و 1.5٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.5٪ تا 1.6٪) در کودکانی بود که در معرض محصولات والپروات نبودند. یک مطالعه مشاهده‌ای دیگر نشان داد که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته‌اند در مقایسه با کودکانی که در معرض والپروات قرار نگرفته‌اند، در مقایسه با کودکانی که در معرض خطر ADHD قرار نگرفته‌اند، در معرض خطر ADHD (HR تعدیل‌شده 1.48؛ 95% فاصله اطمینان (CI)، 1.09 تا 2.00) قرار دارند. از آنجایی که این مطالعات ماهیت مشاهده ای داشتند، نمی توان نتیجه گیری در مورد ارتباط علی بین قرار گرفتن در معرض والپروات رحمی و افزایش خطر اختلال طیف اوتیسم و ​​ADHD قطعی در نظر گرفت. موارد دیگر گزارش های موردی منتشر شده از نارسایی کبدی کشنده در فرزندان زنانی که در دوران بارداری از والپروات استفاده کرده اند، وجود دارد. حیوانات در مطالعات سمیت رشدی که بر روی موش‌ها، موش‌ها، خرگوش‌ها و میمون‌ها انجام شد، افزایش نرخ ناهنجاری‌های ساختاری جنین، تأخیر رشد داخل رحمی و مرگ جنینی به دنبال تجویز والپروات به حیوانات باردار در طول اندام‌زایی در دوزهای مرتبط بالینی (محاسبه بر اساس سطح بدن 2 متر) رخ داد. ناهنجاری‌های ناشی از والپروات در سیستم‌های اندام متعدد، از جمله نقایص اسکلتی، قلبی و ادراری تناسلی. در موش‌ها، علاوه بر سایر ناهنجاری‌ها، نقایص لوله عصبی جنین به دنبال تجویز والپروات در دوره‌های بحرانی اندام‌زایی گزارش شده است و پاسخ تراتوژنیک با اوج سطوح داروی مادر مرتبط است. ناهنجاری‌های رفتاری (شامل نقص‌های شناختی، حرکتی و تعامل اجتماعی) و تغییرات هیستوپاتولوژیک مغز نیز در موش‌ها و فرزندان موش‌های صحرایی گزارش شده است که قبل از تولد در معرض دوزهای مرتبط بالینی والپروات قرار گرفته‌اند.

12.1 مکانیسم اثر دیوالپروکس سدیم به یون والپروات در دستگاه گوارش تجزیه می شود. مکانیسم هایی که توسط آن والپروات اثرات درمانی خود را اعمال می کند ثابت نشده است. پیشنهاد شده است که فعالیت آن در صرع با افزایش غلظت گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) در مغز مرتبط است.

12.2 فارماکودینامیک رابطه بین غلظت پلاسما و پاسخ بالینی به خوبی مستند نشده است. یکی از عوامل مؤثر، اتصال غیرخطی پروتئین وابسته به غلظت والپروات است که بر کلیرانس دارو تأثیر می گذارد. بنابراین، نظارت بر کل والپروات سرم ممکن است شاخص قابل اعتمادی از گونه‌های والپروات فعال زیستی ارائه نکند. به عنوان مثال، از آنجایی که اتصال والپروات به پروتئین پلاسما وابسته به غلظت است، کسر آزاد از تقریباً 10٪ در mcg/ml 40 به 18.5٪ در mcg/ml 130 افزایش می یابد. فراکسیون آزاد بالاتر از حد انتظار در افراد مسن، در بیماران هیپرلیپیدمیک و در بیماران مبتلا به بیماری های کبدی و کلیوی رخ می دهد. صرع محدوده درمانی در صرع معمولاً بین 50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر والپروات کل در نظر گرفته می شود، اگرچه برخی از بیماران ممکن است با غلظت های کمتر یا بالاتر پلاسما کنترل شوند. شیدایی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در مورد شیدایی حاد، بیماران به پاسخ بالینی با غلظت‌های پایین پلاسمایی بین 85 تا 125 میکروگرم در میلی‌لیتر دوز داده شدند [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب/ فراهمی زیستی فراهمی زیستی مطلق قرص های دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی مدت که به صورت تک دوز بعد از غذا تجویز می شود تقریباً 90 درصد نسبت به انفوزیون داخل وریدی بود. هنگامی که در مجموع دوزهای مساوی روزانه داده می شود، فراهمی زیستی قرص های دیوالپروکس سدیم طولانی رهش کمتر از قرص های دیوالپروکس سدیم تاخیر رهش است. در پنج مطالعه با دوزهای چندگانه در افراد سالم (N=82) و در افراد مبتلا به صرع (N=86)، زمانی که در شرایط ناشتا و غیر ناشتا تجویز شد، قرص‌های دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی‌مدت که یک بار در روز داده می‌شد، فراهمی زیستی متوسط ​​89 درصد نسبت به دوز کل روزانه یکسان از قرص‌های دیوالپروکس سدیم تاخیری، QID، TID، BID-Dlayed TID یا BIDre ارائه می‌کرد. میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت والپروات پلاسما (Cmax) پس از تجویز قرص‌های دیوالپروکس سدیم طولانی‌رهش بین 4 تا 17 ساعت بود. پس از دوزهای متعدد یک بار در روز از قرص های دیوالپروکس طولانی رهش سدیم، نوسان اوج به پایین در غلظت والپروات پلاسما 10 تا 20 درصد کمتر از قرص های معمولی دیوالپروکس با رهش تاخیری سدیم بود که BID، TID یا QID داده می شد. تبدیل از قرص دیوالپروکس با رهش تاخیری به قرص دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی مدت زمانی که قرص های دیوالپروکس با رهش طولانی مدت در دوزهای 8 تا 20 درصد بیشتر از کل دوز روزانه قرص های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم داده می شوند، این دو فرمول بیولوژیکی هستند. در دو مطالعه تصادفی متقاطع، دوزهای متعدد روزانه قرص تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم با 8 تا 20 درصد دوزهای یک بار در روز بیشتر از قرص های دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی مقایسه شد. در این دو مطالعه، رژیم قرص‌های دیوالپروکس با رهش طولانی‌مدت سدیم و قرص‌های دیوالپروکس سدیم تأخیری با توجه به سطح زیر منحنی معادل بود (AUC; اندازه گیری میزان فراهمی زیستی). علاوه بر این، والپروات C max کمتر بود، و Cmin یا بیشتر بود یا تفاوتی نداشت، برای قرص‌های دیوالپروکس سدیم طولانی‌رهش نسبت به رژیم‌های قرص‌های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم (جدول 8 را ببینید). جدول 8. فراهمی زیستی قرص‌های با رهش طولانی‌مدت سدیم Divalproex نسبت به قرص‌های Divalproex Sodium با رهش طولانی‌مدت زمانی که دوز قرص‌های Divalproex Sodium 8 تا 20 درصد بالاتر است. Divalproex Sodium Delayed-Release Tablets AUC 24 C max C min داوطلبان سالم (N=35) 1000 و 1500 میلی گرم قرص دیوالپروکس با رهش طولانی مدت در مقابل 875 و 1250 میلی گرم Divalproex Sodium Delayed Tablets850.1. 1.173 بیماران مبتلا به صرع که داروهای ضد صرع القاء کننده آنزیم مصرف می کنند (N = 64) 1000 تا 5000 میلی گرم دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی قرص در مقابل. 875 تا 4250 میلی گرم دیوالپروکس قرص تأخیری رهش سدیم 1.008 0.899 1.022 داروهای ضد صرع همزمان (توپیرامات، فنوباربیتال، کاربامازپین، فنی توئین و لاموتریژین) که به طور قابل توجهی باعث القای سیستم P50 نگردیدند. فراهمی زیستی والپروات هنگام تبدیل بین قرص تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم و دیوالپروکس سدیم طولانی رهش قرص ها اتصال به پروتئین توزیع اتصال والپروات به پروتئین پلاسما وابسته به غلظت است و کسر آزاد از تقریباً 10% در mcg/ml40 به 18.5% در mcg/m130 افزایش می‌یابد. اتصال والپروات به پروتئین در افراد مسن، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و در حضور سایر داروها (مانند آسپرین) کاهش می یابد. برعکس، والپروات ممکن است جایگزین برخی داروهای متصل به پروتئین (مانند فنی توئین، کاربامازپین، وارفارین، و تولبوتامید) شود [برای اطلاعات دقیق تر در مورد تداخلات فارماکوکینتیک والپروات با سایر داروها، به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. توزیع CNS غلظت والپروات در مایع مغزی نخاعی (CSF) تقریباً غلظت های غیر متصل در پلاسما (حدود 10٪ غلظت کل) است. متابولیسم والپروات تقریباً به طور کامل توسط کبد متابولیزه می شود. در بیماران بالغ تحت درمان تک درمانی، 30 تا 50 درصد از دوز تجویز شده در ادرار به صورت کونژوگه گلوکورونید ظاهر می شود. بتا اکسیداسیون میتوکندری دیگر مسیر متابولیک اصلی است که معمولاً بیش از 40٪ از دوز را تشکیل می دهد. معمولاً کمتر از 15 تا 20 درصد دوز توسط مکانیسم های اکسیداتیو دیگر از بین می رود. کمتر از 3٪ از دوز تجویز شده بدون تغییر در ادرار دفع می شود. رابطه بین دوز و غلظت کل والپروات غیر خطی است. غلظت متناسب با دوز افزایش نمی یابد، بلکه به دلیل اتصال به پروتئین اشباع پلاسما به میزان کمتری افزایش می یابد. سینتیک داروی غیر متصل خطی است. حذف میانگین کلیرانس پلاسما و حجم توزیع برای والپروات کل به ترتیب 0.56 L/hr/1.73 m2 و 11 L/1.73 m2 است. میانگین کلیرانس پلاسما و حجم توزیع والپروات آزاد 4.6 L/hr/1.73 m2 و 92 L/1.73 m2 است. میانگین نیمه عمر نهایی برای تک درمانی والپروات بین 9 تا 16 ساعت پس از رژیم های دوز خوراکی 250 تا 1000 میلی گرم بود. تخمین‌های ذکر شده عمدتاً برای بیمارانی اعمال می‌شود که داروهایی مصرف نمی‌کنند که بر سیستم‌های آنزیمی متابولیزه‌کننده کبد تأثیر می‌گذارند. به عنوان مثال، بیمارانی که از داروهای ضد صرع القاء کننده آنزیم (کاربامازپین، فنی توئین و فنوباربیتال) استفاده می کنند، والپروات را با سرعت بیشتری پاک می کنند. به دلیل این تغییرات در کلیرانس والپروات، نظارت بر غلظت ضد صرع باید هر زمان که داروهای ضد صرع همزمان معرفی یا لغو شوند، تشدید شود. جمعیت‌های خاص اثر سن اطفال مشخصات فارماکوکینتیک والپروات پس از تجویز قرص‌های رهش طولانی‌مدت سدیم دیوالپروئکس در یک مطالعه با دوز چندگانه، بدون ناشتا، برچسب باز و چند مرکزی در کودکان و نوجوانان مشخص شد. دوزهای قرص طولانی رهش دیوالپروکس سدیم یک بار در روز از 250 تا 1750 میلی گرم متغیر بود. یک بار مصرف روزانه قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش در بیماران اطفال (10 تا 17 سال) پروفایل غلظت-زمان VPA پلاسما مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شده است ایجاد کرد. سالمندان ظرفیت بیماران مسن (محدوده سنی: 68 تا 89 سال) برای از بین بردن والپروات در مقایسه با بزرگسالان جوان (محدوده سنی: 22 تا 26 سال) کاهش یافته است. کلیرانس ذاتی 39% کاهش می یابد. کسر آزاد 44 درصد افزایش یافته است. بر این اساس، دوز اولیه باید در افراد مسن کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. اثر جنسیت هیچ تفاوتی در سطح بدن بین نر و ماده وجود ندارد (به ترتیب 0.17±4.8 و 0.07±4.7 L/hr در هر 1.73 متر مربع). اثر نژاد اثرات نژاد بر سینتیک والپروات مطالعه نشده است. اثر بیماری بیماری کبد بیماری کبد توانایی حذف والپروات را مختل می کند. در یک مطالعه، کلیرانس والپروات آزاد در 7 بیمار مبتلا به سیروز 50 درصد و در 4 بیمار مبتلا به هپاتیت حاد تا 16 درصد در مقایسه با 6 فرد سالم کاهش یافت. در آن مطالعه، نیمه عمر والپروات از 12 به 18 ساعت افزایش یافت. بیماری کبدی همچنین با کاهش غلظت آلبومین و فراکسیون های غیر متصل بزرگتر (افزایش 2 تا 2.6 برابر) والپروات همراه است. بر این اساس، نظارت بر غلظت کل ممکن است گمراه کننده باشد، زیرا غلظت آزاد ممکن است به طور قابل توجهی در بیماران مبتلا به بیماری کبدی افزایش یابد، در حالی که غلظت کل ممکن است طبیعی به نظر برسد [به جعبه هشدار، منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. بیماری کلیوی کاهش جزئی (27%) در کلیرانس غیرمجاز والپروات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین < 10 میلی لیتر در دقیقه) گزارش شده است. با این حال، همودیالیز معمولاً غلظت والپروات را حدود 20٪ کاهش می دهد. بنابراین، به نظر نمی رسد که در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنظیم دوز لازم نباشد. اتصال پروتئین در این بیماران به میزان قابل توجهی کاهش می یابد. بنابراین، نظارت بر غلظت کل ممکن است گمراه کننده باشد. مطالعات تداخل دارویی بدون تداخل یا تداخل احتمالی از نظر بالینی بی اهمیت آنتی اسیدها مطالعه ای که شامل تجویز همزمان والپروات 500 میلی گرم با آنتی اسیدهای معمول تجویز شده (Maalox، Trisogel و Titralak - دوزهای mEq 160) بود، هیچ تأثیری بر میزان جذب والپروات نشان نداد. کلرپرومازین مطالعه ای شامل تجویز 100 تا 300 میلی گرم در روز کلرپرومازین به بیماران اسکیزوفرنی که قبلاً والپروات (200 میلی گرم در روز) دریافت می کردند، افزایش 15 درصدی را در سطوح پایین پلاسمایی والپروات نشان داد. هالوپریدول مطالعه ای شامل تجویز 6 تا 10 میلی گرم در روز هالوپریدول به بیماران اسکیزوفرنی که قبلاً والپروات (200 میلی گرم در روز) دریافت می کردند، هیچ تغییر قابل توجهی در سطوح پایین والپروات پلاسما نشان نداد. سایمتیدین و رانیتیدین سایمتیدین و رانیتیدین بر کلیرانس والپروات تأثیری ندارند. استامینوفن والپروات هیچ تأثیری بر هیچ یک از پارامترهای فارماکوکینتیکی استامینوفن نداشت که به طور همزمان در سه بیمار صرعی تجویز شد. کلوزاپین در بیماران روان پریشی (11=n)، هیچ تداخلی در هنگام تجویز همزمان والپروات با کلوزاپین مشاهده نشد. لیتیوم مصرف همزمان والپروات (500 میلی گرم در روز) و کربنات لیتیوم (300 میلی گرم TID) به داوطلبان مرد عادی (16 نفر) هیچ تأثیری بر سینتیک حالت پایدار لیتیوم نداشت. لورازپام تجویز همزمان والپروات (500 میلی گرم در روز) و لورازپام (1 میلی گرم در روز) در داوطلبان مرد نرمال (9 نفر) با کاهش 17 درصدی در کلیرانس پلاسمایی لورازپام همراه بود. اولانزاپین وقتی اولانزاپین همزمان با والپروات تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز اولانزاپین نیست. مصرف همزمان والپروات (500 میلی گرم BID) و الانزاپین (5 میلی گرم) در بزرگسالان سالم (10=n) باعث کاهش 15 درصدی Cmax و 35 درصدی کاهش AUC اولانزاپین شد. استروئیدهای ضد بارداری خوراکی تجویز تک دوز اتینیل استرادیول (50 میکروگرم) / لوونورژسترل (250 میکروگرم) به 6 زن تحت درمان با والپروات (200 میلی گرم BID) به مدت 2 ماه هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی را نشان نداد.

جذب/ فراهمی زیستی فراهمی زیستی مطلق قرص‌های رهش طولانی دیوالپروکس سدیم که به صورت تک دوز بعد از غذا تجویز می‌شوند تقریباً 90 درصد نسبت به انفوزیون داخل وریدی بود. هنگامی که در مجموع دوزهای مساوی روزانه داده می شود، فراهمی زیستی قرص های دیوالپروکس سدیم طولانی رهش کمتر از قرص های دیوالپروکس سدیم تاخیر رهش است. در پنج مطالعه با دوزهای چندگانه در افراد سالم (N=82) و در افراد مبتلا به صرع (N=86)، زمانی که در شرایط ناشتا و غیر ناشتا تجویز شد، قرص‌های دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی‌مدت که یک بار در روز داده می‌شد، فراهمی زیستی متوسط ​​89 درصد نسبت به دوز کل روزانه یکسان از قرص‌های دیوالپروکس سدیم تاخیری، QID، TID، BID-Dlayed TID یا BIDre ارائه می‌کرد. میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت والپروات پلاسما (Cmax) پس از تجویز قرص‌های دیوالپروکس سدیم طولانی‌رهش بین 4 تا 17 ساعت بود. پس از دوزهای متعدد یک بار در روز از قرص های دیوالپروکس طولانی رهش سدیم، نوسان اوج به پایین در غلظت والپروات پلاسما 10 تا 20 درصد کمتر از قرص های معمولی دیوالپروکس با رهش تاخیری سدیم بود که BID، TID یا QID داده می شد. تبدیل از قرص دیوالپروکس با رهش تاخیری به قرص دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی مدت زمانی که قرص های دیوالپروکس با رهش طولانی مدت در دوزهای 8 تا 20 درصد بیشتر از کل دوز روزانه قرص های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم داده می شوند، این دو فرمول بیولوژیکی هستند. در دو مطالعه تصادفی متقاطع، دوزهای متعدد روزانه قرص تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم با 8 تا 20 درصد دوزهای یک بار در روز بیشتر از قرص های دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی مقایسه شد. در این دو مطالعه، رژیم قرص‌های دیوالپروکس با رهش طولانی‌مدت سدیم و قرص‌های دیوالپروکس سدیم تأخیری با توجه به سطح زیر منحنی معادل بود (AUC; اندازه گیری میزان فراهمی زیستی). علاوه بر این، والپروات C max کمتر بود، و Cmin یا بیشتر بود یا تفاوتی نداشت، برای قرص‌های دیوالپروکس سدیم طولانی‌رهش نسبت به رژیم‌های قرص‌های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم (جدول 8 را ببینید). جدول 8. فراهمی زیستی قرص‌های با رهش طولانی‌مدت سدیم Divalproex نسبت به قرص‌های Divalproex Sodium با رهش طولانی‌مدت زمانی که دوز قرص‌های Divalproex Sodium 8 تا 20 درصد بالاتر است. Divalproex Sodium Delayed-Release Tablets AUC 24 C max C min داوطلبان سالم (N=35) 1000 و 1500 میلی گرم قرص دیوالپروکس با رهش طولانی مدت در مقابل 875 و 1250 میلی گرم Divalproex Sodium Delayed Tablets850.1. 1.173 بیماران مبتلا به صرع که داروهای ضد صرع القاء کننده آنزیم مصرف می کنند (N = 64) 1000 تا 5000 میلی گرم دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی قرص در مقابل. 875 تا 4250 میلی گرم دیوالپروکس قرص تأخیری رهش سدیم 1.008 0.899 1.022 داروهای ضد صرع همزمان (توپیرامات، فنوباربیتال، کاربامازپین، فنی توئین و لاموتریژین) که به طور قابل توجهی باعث القای سیستم P50 نگردیدند. فراهمی زیستی والپروات هنگام تبدیل بین قرص تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم و دیوالپروکس سدیم طولانی رهش قرص ها اتصال به پروتئین توزیع اتصال والپروات به پروتئین پلاسما وابسته به غلظت است و کسر آزاد از تقریباً 10% در mcg/ml40 به 18.5% در mcg/m130 افزایش می‌یابد. اتصال والپروات به پروتئین در افراد مسن، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و در حضور سایر داروها (مانند آسپرین) کاهش می یابد. برعکس، والپروات ممکن است جایگزین برخی داروهای متصل به پروتئین (مانند فنی توئین، کاربامازپین، وارفارین، و تولبوتامید) شود [برای اطلاعات دقیق تر در مورد تداخلات فارماکوکینتیک والپروات با سایر داروها، به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. توزیع CNS غلظت والپروات در مایع مغزی نخاعی (CSF) تقریباً غلظت های غیر متصل در پلاسما (حدود 10٪ غلظت کل) است. متابولیسم والپروات تقریباً به طور کامل توسط کبد متابولیزه می شود. در بیماران بالغ تحت درمان تک درمانی، 30 تا 50 درصد از دوز تجویز شده در ادرار به صورت کونژوگه گلوکورونید ظاهر می شود. بتا اکسیداسیون میتوکندری دیگر مسیر متابولیک اصلی است که معمولاً بیش از 40٪ از دوز را تشکیل می دهد. معمولاً کمتر از 15 تا 20 درصد دوز توسط مکانیسم های اکسیداتیو دیگر از بین می رود. کمتر از 3٪ از دوز تجویز شده بدون تغییر در ادرار دفع می شود. رابطه بین دوز و غلظت کل والپروات غیر خطی است. غلظت متناسب با دوز افزایش نمی یابد، بلکه به دلیل اتصال به پروتئین اشباع پلاسما به میزان کمتری افزایش می یابد. سینتیک داروی غیر متصل خطی است. حذف میانگین کلیرانس پلاسما و حجم توزیع برای والپروات کل به ترتیب 0.56 L/hr/1.73 m2 و 11 L/1.73 m2 است. میانگین کلیرانس پلاسما و حجم توزیع والپروات آزاد 4.6 L/hr/1.73 m2 و 92 L/1.73 m2 است. میانگین نیمه عمر نهایی برای تک درمانی والپروات بین 9 تا 16 ساعت پس از رژیم های دوز خوراکی 250 تا 1000 میلی گرم بود. تخمین‌های ذکر شده عمدتاً برای بیمارانی اعمال می‌شود که داروهایی مصرف نمی‌کنند که بر سیستم‌های آنزیمی متابولیزه‌کننده کبد تأثیر می‌گذارند. به عنوان مثال، بیمارانی که از داروهای ضد صرع القاء کننده آنزیم (کاربامازپین، فنی توئین و فنوباربیتال) استفاده می کنند، والپروات را با سرعت بیشتری پاک می کنند. به دلیل این تغییرات در کلیرانس والپروات، نظارت بر غلظت ضد صرع باید هر زمان که داروهای ضد صرع همزمان معرفی یا لغو شوند، تشدید شود. جمعیت‌های خاص اثر سن اطفال مشخصات فارماکوکینتیک والپروات پس از تجویز قرص‌های رهش طولانی‌مدت سدیم دیوالپروئکس در یک مطالعه با دوز چندگانه، بدون ناشتا، برچسب باز و چند مرکزی در کودکان و نوجوانان مشخص شد. دوزهای قرص طولانی رهش دیوالپروکس سدیم یک بار در روز از 250 تا 1750 میلی گرم متغیر بود. یک بار مصرف روزانه قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش در بیماران اطفال (10 تا 17 سال) پروفایل غلظت-زمان VPA پلاسما مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شده است ایجاد کرد. سالمندان ظرفیت بیماران مسن (محدوده سنی: 68 تا 89 سال) برای از بین بردن والپروات در مقایسه با بزرگسالان جوان (محدوده سنی: 22 تا 26 سال) کاهش یافته است. کلیرانس ذاتی 39% کاهش می یابد. کسر آزاد 44 درصد افزایش یافته است. بر این اساس، دوز اولیه باید در افراد مسن کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. اثر جنسیت هیچ تفاوتی در سطح بدن بین نر و ماده وجود ندارد (به ترتیب 0.17±4.8 و 0.07±4.7 L/hr در هر 1.73 متر مربع). اثر نژاد اثرات نژاد بر سینتیک والپروات مطالعه نشده است. اثر بیماری بیماری کبد بیماری کبد توانایی حذف والپروات را مختل می کند. در یک مطالعه، کلیرانس والپروات آزاد در 7 بیمار مبتلا به سیروز 50 درصد و در 4 بیمار مبتلا به هپاتیت حاد تا 16 درصد در مقایسه با 6 فرد سالم کاهش یافت. در آن مطالعه، نیمه عمر والپروات از 12 به 18 ساعت افزایش یافت. بیماری کبدی همچنین با کاهش غلظت آلبومین و فراکسیون بزرگتر غیر متصل (افزایش 2 تا 2.6 برابر) والپروات همراه است. بر این اساس، نظارت بر غلظت کل ممکن است گمراه کننده باشد، زیرا غلظت آزاد ممکن است به طور قابل توجهی در بیماران مبتلا به بیماری کبدی افزایش یابد، در حالی که غلظت کل ممکن است طبیعی به نظر برسد [به جعبه هشدار، منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. بیماری کلیوی کاهش جزئی (27%) در کلیرانس غیرمجاز والپروات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین < 10 میلی لیتر در دقیقه) گزارش شده است. با این حال، همودیالیز معمولاً غلظت والپروات را حدود 20٪ کاهش می دهد. بنابراین، به نظر نمی‌رسد در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنظیم دوز لازم نباشد. اتصال پروتئین در این بیماران به میزان قابل توجهی کاهش می یابد. بنابراین، نظارت بر غلظت کل ممکن است گمراه کننده باشد. مطالعات تداخل دارویی بدون تداخل یا تداخل احتمالی از نظر بالینی بی اهمیت آنتی اسیدها مطالعه ای که شامل تجویز همزمان والپروات 500 میلی گرم با آنتی اسیدهای معمول تجویز شده (Maalox، Trisogel و Titralak - دوزهای mEq 160) بود، هیچ تأثیری بر میزان جذب والپروات نشان نداد. کلرپرومازین مطالعه ای شامل تجویز 100 تا 300 میلی گرم در روز کلرپرومازین به بیماران اسکیزوفرنی که قبلاً والپروات (200 میلی گرم در روز) دریافت می کردند، افزایش 15 درصدی را در سطوح پایین پلاسمایی والپروات نشان داد. هالوپریدول مطالعه ای شامل تجویز 6 تا 10 میلی گرم در روز هالوپریدول به بیماران اسکیزوفرنی که قبلاً والپروات (200 میلی گرم در روز) دریافت می کردند، هیچ تغییر قابل توجهی در سطوح پایین والپروات پلاسما نشان نداد. سایمتیدین و رانیتیدین سایمتیدین و رانیتیدین بر کلیرانس والپروات تأثیری ندارند. استامینوفن والپروات هیچ تأثیری بر هیچ یک از پارامترهای فارماکوکینتیکی استامینوفن نداشت که به طور همزمان در سه بیمار صرعی تجویز شد. کلوزاپین در بیماران روان پریشی (11=n)، هیچ تداخلی در هنگام تجویز همزمان والپروات با کلوزاپین مشاهده نشد. لیتیوم مصرف همزمان والپروات (500 میلی گرم در روز) و کربنات لیتیوم (300 میلی گرم TID) به داوطلبان مرد عادی (16 نفر) هیچ تأثیری بر سینتیک حالت پایدار لیتیوم نداشت. لورازپام تجویز همزمان والپروات (500 میلی گرم در روز) و لورازپام (1 میلی گرم در روز) در داوطلبان مرد نرمال (9 نفر) با کاهش 17 درصدی در کلیرانس پلاسمایی لورازپام همراه بود. اولانزاپین هنگامی که اولانزاپین همزمان با والپروات تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز اولانزاپین نیست. مصرف همزمان والپروات (500 میلی گرم BID) و الانزاپین (5 میلی گرم) در بزرگسالان سالم (10=n) باعث کاهش 15 درصدی Cmax و 35 درصدی کاهش AUC اولانزاپین شد. استروئیدهای ضد بارداری خوراکی تجویز تک دوز اتینیل استرادیول (50 میکروگرم) / لوونورژسترل (250 میکروگرم) به 6 زن تحت درمان با والپروات (200 میلی گرم BID) به مدت 2 ماه هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی را نشان نداد.