Divalproex Sodium D/R

قرص دیوالپروکس سدیم تاخیری برای مصرف خوراکی در نظر گرفته شده است. قرص های تاخیری دیوالپروکس سدیم باید به طور کامل بلعیده شوند و نباید خرد و یا جویده شوند. باید به بیماران اطلاع داده شود که قرص دیوالپروکس با رهش تاخیری را هر روز طبق دستور مصرف کنند. در صورت فراموشی یک نوبت، باید در اسرع وقت مصرف شود، مگر اینکه تقریباً زمان نوبت بعدی فرا رسیده باشد. اگر یک دوز نادیده گرفته شود، بیمار نباید دوز بعدی را دو برابر کند.

2.1 قرص مانیا دیوالپروکس سدیم تاخیری رهش به صورت خوراکی تجویز می شود. دوز اولیه توصیه شده 750 میلی گرم در روز در دوزهای منقسم است. دوز باید تا حد امکان سریع افزایش یابد تا به کمترین دوز درمانی دست یابد که اثر بالینی مورد نظر یا محدوده مطلوب غلظت های پلاسما را ایجاد کند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در مورد شیدایی حاد، بیماران به یک پاسخ بالینی با غلظت پایین پلاسما بین 50 تا 125 میکروگرم در میلی‌لیتر دوز داده شدند. حداکثر غلظت به طور کلی در عرض 14 روز به دست آمد. حداکثر دوز توصیه شده mg/kg/day 60 است. هیچ مدرکی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده برای راهنمایی پزشک در مدیریت طولانی‌مدت بیماری که در طول درمان با قرص‌های تاخیری رهش سدیم دیوالپروکس در دوره شیدایی حاد بهبود می‌یابد، وجود ندارد. در حالی که به طور کلی توافق شده است که درمان دارویی فراتر از پاسخ حاد در شیدایی مطلوب است، هم برای حفظ پاسخ اولیه و هم برای پیشگیری از دوره‌های شیدایی جدید، هیچ داده‌ای برای حمایت از مزایای قرص‌های تاخیری رهش سدیم دیوالپروکس در چنین درمان طولانی‌مدتی وجود ندارد. اگرچه هیچ داده اثربخشی وجود ندارد که به طور خاص به درمان طولانی‌مدت ضد شیدایی با قرص‌های تاخیری رهش سدیم دیوالپروکس بپردازد، ایمنی قرص‌های تاخیری رهش سدیم دیوالپروکس در استفاده طولانی‌مدت توسط داده‌های بررسی‌های سوابقی که شامل تقریباً 360 بیمار تحت درمان با دیوالپروکس سدیم تأخیری برای 3 ماه بیشتر از قرص‌های تأخیر رهش سدیم بودند، پشتیبانی می‌شود.

2.2 صرع قرص دیوالپروکس سدیم تاخیری به صورت خوراکی تجویز می شود. قرص دیوالپروکس سدیم تاخیری به عنوان تک‌تراپی و درمان کمکی در تشنج‌های جزئی پیچیده در بزرگسالان و بیماران اطفال تا سن 10 سالگی و در تشنج‌های غایب ساده و پیچیده استفاده می‌شود. از آنجایی که دوز قرص‌های تاخیری رهش دیوالپروکس به سمت بالا افزایش می‌یابد، غلظت کلونازپام، دیازپام، اتوسوکسیماید، لاموتریژین، تولبوتامید، فنوباربیتال، کاربامازپین و/یا فنی‌توئین ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید]. تشنج جزئی پیچیده برای بزرگسالان و کودکان 10 سال یا بیشتر. تک‌تراپی (درمان اولیه) قرص‌های دیوالپروکس سدیم تأخیری به‌عنوان درمان اولیه به‌طور سیستماتیک مورد مطالعه قرار نگرفته‌اند. بیماران باید درمان را با mg/kg/day 10 تا 15 شروع کنند. دوز باید 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی مطلوب حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمول پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) هستند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت کل پلاسمایی والپروات بالای 110 میکروگرم در میلی لیتر در زنان و 135 میکروگرم در میلی لیتر در مردان افزایش می یابد. مزیت بهبود کنترل تشنج با دوزهای بالاتر باید با احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. تبدیل به تک درمانی بیماران باید درمان را با mg/kg/day 10 تا 15 شروع کنند. دوز باید 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی مطلوب حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمول پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) هستند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. دوز همزمان داروی ضد صرع (AED) معمولاً هر 2 هفته یکبار تقریباً 25 درصد کاهش می یابد. این کاهش ممکن است با شروع درمان با قرص دیوالپروکس سدیم تاخیری شروع شود، یا اگر نگرانی وجود داشته باشد که تشنج با کاهش آن ممکن است رخ دهد، 1 تا 2 هفته به تعویق بیفتد. سرعت و طول مدت قطع AED همزمان می تواند بسیار متغیر باشد و بیماران باید در این دوره به دقت تحت نظر باشند تا دفعات تشنج افزایش یابد. درمان کمکی قرص دیوالپروکس سدیم تاخیری ممکن است با دوز 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به رژیم بیمار اضافه شود. دوز ممکن است 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی بهینه حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمول پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) هستند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. اگر مجموع دوز روزانه بیش از 250 میلی گرم باشد، باید در دوزهای منقسم تجویز شود. در مطالعه ای از درمان کمکی برای تشنج های جزئی پیچیده که در آن بیماران علاوه بر والپروات، کاربامازپین یا فنی توئین نیز دریافت می کردند، نیازی به تنظیم دوز کاربامازپین یا فنی توئین نبود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. با این حال، از آنجایی که والپروات ممکن است با این داروها یا سایر داروهای تجویز شده همزمان و همچنین سایر داروها تداخل داشته باشد، تعیین دوره ای غلظت پلاسمایی AEDهای همزمان در طول دوره اولیه درمان توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تشنج های ساده و پیچیده دوز اولیه توصیه شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که در فواصل یک هفته ای 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش می یابد تا زمانی که تشنج کنترل شود یا عوارض جانبی مانع از افزایش بیشتر شود. حداکثر دوز توصیه شده mg/kg/day 60 است. اگر مجموع دوز روزانه بیش از 250 میلی گرم باشد، باید در دوزهای منقسم تجویز شود. ارتباط خوبی بین دوز روزانه، غلظت سرمی و اثر درمانی ایجاد نشده است. با این حال، غلظت سرمی والپروات درمانی برای اکثر بیماران مبتلا به تشنج ابانس بین 50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر در نظر گرفته می شود. برخی از بیماران ممکن است با غلظت های سرمی کمتر یا بالاتر کنترل شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از آنجایی که دوز قرص‌های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم به سمت بالا افزایش می‌یابد، غلظت فنوباربیتال و/یا فنی‌توئین در خون ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. داروهای ضد صرع نباید به طور ناگهانی در بیمارانی که دارو در آنها برای جلوگیری از تشنج های بزرگ تجویز می شود قطع شود، زیرا احتمال قوی تسریع وضعیت صرع همراه با هیپوکسی و تهدید زندگی وجود دارد. در بیماران صرعی که قبلاً درمان با اسید والپروئیک دریافت کرده‌اند، قرص‌های دیوالپروکس سدیم تأخیر رهش باید با همان دوز روزانه و برنامه دوز مصرف شوند. پس از تثبیت بیمار با قرص‌های تاخیری دیوالپروکس سدیم، ممکن است در بیماران منتخب، یک برنامه دوز دو یا سه بار در روز انتخاب شود.

2.3 قرص های میگرنی دیوالپروکس با رهش تاخیری برای پیشگیری از سردردهای میگرنی در بزرگسالان اندیکاسیون دارند. قرص دیوالپروکس سدیم تاخیری به صورت خوراکی تجویز می شود. دوز اولیه توصیه شده 250 میلی گرم دو بار در روز است. برخی از بیماران ممکن است از دوزهای تا 1000 میلی گرم در روز بهره مند شوند. در کارآزمایی‌های بالینی، شواهدی وجود نداشت که دوزهای بالاتر منجر به اثربخشی بیشتر شود.

2.4 توصیه های کلی در مورد دوز مصرف در بیماران مسن به دلیل کاهش کلیرانس نامحدود والپروات و احتمالاً حساسیت بیشتر به خواب آلودگی در سالمندان، دوز شروع باید در این بیماران کاهش یابد. دوز باید آهسته تر و با نظارت منظم برای دریافت مایعات و مواد مغذی، کم آبی، خواب آلودگی و سایر واکنش های نامطلوب افزایش یابد. کاهش دوز یا قطع والپروات باید در بیماران با کاهش مصرف غذا یا مایعات و در بیماران با خواب آلودگی بیش از حد در نظر گرفته شود. دوز درمانی نهایی باید بر اساس تحمل پذیری و پاسخ بالینی به دست آید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی وابسته به دوز فراوانی عوارض جانبی (به ویژه افزایش آنزیم های کبدی و ترومبوسیتوپنی) ممکن است وابسته به دوز باشد. به نظر می رسد احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت کل والپروات ≥ 110 میکروگرم در میلی لیتر (زنان) یا ≥ 135 میکروگرم در میلی لیتر (مردان) به طور قابل توجهی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. مزایای بهبود اثر درمانی با دوزهای بالاتر باید در مقابل احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. G.I. تحریک بیمارانی که G.I. تحریک ممکن است از تجویز دارو با غذا یا با افزایش آهسته دوز از سطح پایین اولیه سودمند باشد.

2.5 دوز در بیماران مصرف روفینامید بیمارانی که قبل از تجویز والپروات روی روفینامید تثبیت شده اند، باید درمان والپروات را با دوز پایین شروع کنند و به دوز مؤثر بالینی تیتر کنند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.1 سمیت کبدی اطلاعات کلی در مورد سمیت کبدی نارسایی کبدی منجر به مرگ در بیماران دریافت کننده والپروات رخ داده است. این حوادث معمولاً در شش ماه اول درمان رخ داده است. سمیت کبدی جدی یا کشنده ممکن است با علائم غیر اختصاصی مانند ضعف، ضعف، بی حالی، ادم صورت، بی اشتهایی و استفراغ همراه باشد. در بیماران مبتلا به صرع، از دست دادن کنترل تشنج نیز ممکن است رخ دهد. بیماران باید از نظر بروز این علائم به دقت تحت نظر باشند. آزمایشات سرمی کبد باید قبل از درمان و در فواصل زمانی مکرر پس از آن، به ویژه در شش ماه اول درمان با والپروات انجام شود. با این حال، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی نباید به طور کامل به بیوشیمی سرم اتکا کنند زیرا این آزمایش ها ممکن است در همه موارد غیرطبیعی نباشد، بلکه باید نتایج تاریخچه پزشکی موقت و معاینه فیزیکی دقیق را نیز در نظر بگیرند. هنگام تجویز فرآورده های والپروات به بیمارانی که سابقه قبلی بیماری کبدی دارند باید احتیاط کرد. بیمارانی که از داروهای ضد تشنج متعدد استفاده می کنند، کودکان، مبتلایان به اختلالات متابولیک مادرزادی، مبتلایان به اختلالات تشنج شدید همراه با عقب ماندگی ذهنی، و کسانی که بیماری ارگانیک مغزی دارند ممکن است در معرض خطر خاصی باشند. در زیر، "بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده یا مشکوک میتوکندری" را ببینید. تجربه نشان داده است که کودکان زیر دو سال به طور قابل توجهی در معرض خطر ابتلا به سمیت کبدی کشنده هستند، به ویژه آنهایی که شرایط فوق الذکر را دارند. هنگامی که از قرص دیوالپروکس با رهش تاخیری در این گروه بیماران استفاده می شود، باید با احتیاط شدید و به عنوان تنها دارو استفاده شود. فواید درمان باید با خطرات آن سنجیده شود. در گروه‌های بیماران به تدریج مسن‌تر، تجربه صرع نشان داده است که بروز سمیت کبدی کشنده به طور قابل‌توجهی کاهش می‌یابد. بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده یا مشکوک به بیماری میتوکندری، قرص تاخیری رهش سدیم Divalproex در بیماران شناخته شده به اختلالات میتوکندری ناشی از جهش POLG و کودکان زیر دو سال که از نظر بالینی مشکوک به اختلال میتوکندری هستند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. نارسایی حاد کبدی ناشی از والپروات و مرگ‌های مرتبط با کبد در بیماران مبتلا به سندرم‌های عصبی متابولیک ارثی ناشی از جهش در ژن DNA پلیمراز γ (POLG) (به عنوان مثال، سندرم آلپرز-هاتنلوچر) با نرخ بالاتری نسبت به افراد بدون این سندرم‌ها گزارش شده است. بیشتر موارد گزارش شده نارسایی کبد در بیماران مبتلا به این سندرم ها در کودکان و نوجوانان شناسایی شده است. اختلالات مرتبط با POLG باید در بیماران با سابقه خانوادگی یا علائم مطرح کننده یک اختلال مرتبط با POLG مشکوک باشد، از جمله اما نه محدود به آنسفالوپاتی غیر قابل توضیح، صرع مقاوم به درمان (کانونی، میوکلونیک)، وضعیت صرع در زمان مراجعه، تأخیر در رشد، رگرسیون روانی-حرکتی، رگرسیون عصبی-حرکتی آتاکسی، سنسور مغزی آکسونی آکسونال، افتالمپلژی یا پیچیده میگرن با هاله پس سری. آزمایش جهش POLG باید مطابق با عملکرد بالینی فعلی برای ارزیابی تشخیصی چنین اختلالاتی انجام شود. جهش های A467T و W748S تقریباً در 2/3 بیماران مبتلا به اختلالات مربوط به POLG اتوزومال مغلوب وجود دارد. در بیماران بالای دو سال که از نظر بالینی مشکوک به بیماری ارثی میتوکندری هستند، قرص دیوالپروکس سدیم تاخیر رهش تنها باید پس از شکست سایر داروهای ضد تشنج استفاده شود. این گروه مسن‌تر از بیماران باید در طول درمان با قرص‌های تاخیری رهش سدیم دیوالپروکس برای ایجاد آسیب حاد کبدی با ارزیابی‌های بالینی منظم و نظارت بر تست سرمی کبد تحت نظارت دقیق قرار گیرند. در صورت وجود اختلال قابل توجه کبدی مشکوک یا آشکار، دارو باید فوراً قطع شود. در برخی موارد، علیرغم قطع دارو، اختلال عملکرد کبدی پیشرفت کرده است [به هشدارها و موارد منع مصرف در جعبه (4) مراجعه کنید].

5.2 نقایص ساختاری مادرزادی والپروات می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. داده‌های ثبت بارداری نشان می‌دهد که مصرف والپروات مادر می‌تواند باعث نقص لوله عصبی و سایر ناهنجاری‌های ساختاری شود (مانند نقص‌های جمجمه صورت، ناهنجاری‌های قلبی عروقی، هیپوسپادیاس، ناهنجاری‌های اندام). میزان ناهنجاری‌های مادرزادی در میان نوزادانی که از مادرانی که از والپروات استفاده می‌کنند، حدود چهار برابر بیشتر از نوزادانی است که از مادران مبتلا به صرع که از سایر روش‌های تک‌درمانی ضد تشنج به دنیا می‌آیند. شواهد نشان می دهد که مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.3 کاهش ضریب هوشی بدنبال مواجهه درون رحمی والپروات می تواند باعث کاهش نمرات ضریب هوشی زیر در معرض قرار گرفتن در رحم شود. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نشان داده است که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته اند، نمرات تست شناختی کمتری نسبت به کودکانی دارند که در داخل رحم در معرض داروهای ضد صرع دیگر یا بدون داروهای ضد صرع قرار گرفته اند. بزرگترین این مطالعات 1 یک مطالعه کوهورت آینده نگر است که در ایالات متحده و بریتانیا انجام شد که نشان داد کودکانی که در دوران بارداری در معرض والپروات قرار گرفتند (62=n) در سن 6 سالگی (97 [95% C.I. 94 تا 101]) نسبت به کودکانی که قبل از تولد در معرض داروی ضد صرع ارزیابی شده بودند (8% 10% درمان ضد صرع ارزیابی شده بود) امتیاز IQ پایین تری داشتند. C.I. 105 تا 110])، کاربامازپین (105 [95% C.I. 102 تا 108])، و فنی توئین (108 [95% C.I. 104 تا 112]). مشخص نیست که چه زمانی در دوران بارداری اثرات شناختی در کودکان در معرض والپروات رخ می دهد. از آنجایی که زنان در این مطالعه در طول بارداری در معرض داروهای ضد صرع قرار داشتند، نمی توان ارزیابی کرد که آیا خطر کاهش ضریب هوشی مربوط به دوره زمانی خاصی در دوران بارداری است یا خیر. اگرچه همه مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی هستند، اما وزن شواهد این نتیجه را تایید می‌کند که قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم می‌تواند باعث کاهش ضریب هوشی در کودکان شود. در مطالعات حیوانی، فرزندانی که قبل از تولد در معرض والپروات قرار گرفتند، ناهنجاری‌هایی مشابه آنچه در انسان مشاهده می‌شد داشتند و نقص‌های عصبی رفتاری را نشان دادند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.4 مصرف در زنان بالقوه باروری به دلیل خطر کاهش ضریب هوشی، اختلالات رشد عصبی و ناهنجاری های مادرزادی عمده (از جمله نقایص لوله عصبی) که ممکن است در اوایل بارداری رخ دهد، والپروات نباید به زنانی که در سنین باروری هستند تجویز شود، مگر اینکه سایر داروها برای کنترل علائم ناکام باشند. غیر قابل قبول این امر به ویژه زمانی مهم است که استفاده از والپروات برای شرایطی در نظر گرفته شود که معمولاً با آسیب دائمی یا مرگ همراه نیست، مانند پیشگیری از سردردهای میگرنی [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. زنان باید در حین استفاده از والپروات از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. زنان در سنین باروری باید به طور منظم در مورد خطرات و مزایای نسبی مصرف والپروات در دوران بارداری مشاوره شوند. این امر به ویژه برای زنانی که قصد بارداری دارند و برای دخترانی که در شروع بلوغ هستند، بسیار مهم است. گزینه های درمانی جایگزین باید برای این بیماران در نظر گرفته شود [به جعبه هشدار و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. برای جلوگیری از تشنج های بزرگ، مصرف والپروات را نباید به طور ناگهانی قطع کرد، زیرا این امر می تواند باعث تسریع وضعیت صرع و در نتیجه هیپوکسی مادر و جنین و تهدیدی برای زندگی شود. شواهد نشان می دهد که مصرف مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد. مشخص نیست که آیا خطر نقص لوله عصبی یا کاهش ضریب هوشی در فرزندان زنان دریافت کننده والپروات با مکمل اسید فولیک کاهش می یابد یا خیر. مکمل های غذایی اسید فولیک چه قبل از بارداری و چه در دوران بارداری باید به طور معمول برای بیمارانی که از والپروات استفاده می کنند توصیه شود.

5.5 پانکراتیت مواردی از پانکراتیت تهدید کننده زندگی در کودکان و بزرگسالان دریافت کننده والپروات گزارش شده است. برخی از موارد به عنوان خونریزی دهنده با پیشرفت سریع از علائم اولیه تا مرگ توصیف شده است. برخی موارد در مدت کوتاهی پس از استفاده اولیه و همچنین پس از چندین سال استفاده رخ داده است. میزان بر اساس موارد گزارش شده بیشتر از میزان مورد انتظار در جمعیت عمومی است و مواردی وجود داشته است که پانکراتیت پس از مصرف مجدد با والپروات عود کرده است. در آزمایشات بالینی، 2 مورد پانکراتیت بدون علت جایگزین در 2416 بیمار وجود داشت که نشان دهنده 1044 سال تجربه بیمار است. به بیماران و سرپرستان باید هشدار داده شود که درد شکمی، حالت تهوع، استفراغ و/یا بی اشتهایی می تواند از علائم پانکراتیت باشد که نیاز به ارزیابی فوری پزشکی دارد. اگر پانکراتیت تشخیص داده شود، مصرف قرص‌های تاخیری دیوالپروکس سدیم معمولاً باید قطع شود. درمان جایگزین برای بیماری زمینه‌ای باید همانطور که از نظر بالینی نشان داده می‌شود آغاز شود [به هشدار جعبه‌دار مراجعه کنید].

5.6 اختلالات چرخه اوره Divalproex sodium در بیماران مبتلا به اختلالات شناخته شده چرخه اوره (UCD) منع مصرف دارد. انسفالوپاتی هیپرآمونیک، گاهی کشنده، به دنبال شروع درمان با والپروات در بیماران مبتلا به اختلالات چرخه اوره، گروهی از ناهنجاری های ژنتیکی غیر معمول، به ویژه کمبود اورنیتین ترانس کاربامیلاز، گزارش شده است. قبل از شروع درمان با قرص تأخیری سدیم دیوالپروکس، ارزیابی UCD باید در بیماران زیر در نظر گرفته شود: 1) کسانی که سابقه آنسفالوپاتی یا کما غیرقابل توضیح، انسفالوپاتی همراه با بار پروتئین، انسفالوپاتی مرتبط با بارداری یا پس از زایمان، انسفالوپاتی غیرقابل توضیح یا انسفالوپاتی غیرقابل توضیح ذهنی و یا تشنج روانی دارند. گلوتامین؛ 2) کسانی که دارای استفراغ و بی حالی دوره ای، تحریک پذیری شدید اپیزودیک، آتاکسی، BUN کم، یا اجتناب از پروتئین هستند. 3) کسانی که سابقه خانوادگی UCD یا سابقه خانوادگی مرگ های غیرقابل توضیح نوزاد (به ویژه مردان) دارند. 4) کسانی که سایر علائم یا نشانه های UCD را دارند. بیمارانی که علائم آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک غیرقابل توضیح را در حین دریافت درمان با والپروات نشان می دهند، باید درمان سریع (شامل قطع درمان والپروات) دریافت کنند و از نظر اختلالات زمینه ای چرخه اوره مورد ارزیابی قرار گیرند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید.

5.7 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله دیوالپروکس سدیم، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 1 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 1. خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها به ازای هر 1000 بیمار صرع 1 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 1.9 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی سه گانه یا 1.9 بالینی برای رفتارهای بالینی بیشتر بود. کارآزمایی‌ها برای شرایط روان‌پزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت‌های خطر مطلق برای صرع و نشانه‌های روانپزشکی مشابه بود. هر کسی که قصد تجویز دیوالپروکس سدیم یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.8 خونریزی و سایر اختلالات خونساز والپروات با ترومبوسیتوپنی وابسته به دوز همراه است. در یک کارآزمایی بالینی والپروات به عنوان مونوتراپی در بیماران مبتلا به صرع، 34/126 بیمار (27%) که به طور متوسط ​​حدود 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می کردند، حداقل یک مقدار پلاکت ≤ 109×75 در لیتر داشتند. تقریباً نیمی از این بیماران با بازگشت تعداد پلاکت‌ها به حالت عادی، درمان را متوقف کردند. در بقیه بیماران، تعداد پلاکت ها با ادامه درمان عادی شد. در این مطالعه، به نظر می‌رسد که احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت‌های کل والپروات ≥ 110 میکروگرم در میلی‌لیتر (زنان) یا ≥ 135 میکروگرم در میلی‌لیتر (مردان) به طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد. بنابراین، فواید درمانی که ممکن است همراه با دوزهای بالاتر باشد، باید با احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. مصرف والپروات همچنین با کاهش سایر رده های سلولی و میلودیسپلازی همراه است. به دلیل گزارش‌های مربوط به سیتوپنی، مهار مرحله ثانویه تجمع پلاکت‌ها، و پارامترهای انعقادی غیرطبیعی (مانند فیبرینوژن کم، کمبود فاکتور انعقادی، بیماری فون ویلبراند اکتسابی)، اندازه‌گیری شمارش کامل خون و آزمایش‌های انعقادی قبل از شروع درمان و در فواصل دوره‌ای توصیه می‌شود. توصیه می‌شود بیمارانی که قرص‌های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم دریافت می‌کنند، از نظر شمارش خون و پارامترهای انعقادی قبل از عمل جراحی برنامه‌ریزی‌شده و در طول بارداری تحت نظارت قرار گیرند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شواهد خونریزی، کبودی، یا اختلال هموستاز/انعقاد نشانه ای برای کاهش دوز یا قطع درمان است.

5.9 هیپرآمونمی هیپرآمونمی در ارتباط با درمان والپروات گزارش شده است و ممکن است علیرغم آزمایشات عملکرد طبیعی کبد وجود داشته باشد. در بیمارانی که دچار بی‌حالی و استفراغ غیر قابل توضیح یا تغییر در وضعیت ذهنی می‌شوند، آنسفالوپاتی هیپرآمونومیک باید در نظر گرفته شود و سطح آمونیاک باید اندازه‌گیری شود. هیپرآمونمی نیز باید در بیمارانی که با هیپوترمی مراجعه می کنند در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. در صورت افزایش آمونیاک، درمان با والپروات باید قطع شود. مداخلات مناسب برای درمان هیپرآمونمی باید آغاز شود و چنین بیمارانی باید برای اختلالات زمینه ای چرخه اوره تحت بررسی قرار گیرند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.10) مراجعه کنید]. افزایش بدون علامت آمونیاک شایع تر است و در صورت وجود، نیاز به نظارت دقیق بر سطح آمونیاک پلاسما دارد. اگر این افزایش ادامه داشت، باید درمان والپروات را قطع کرد.

5.10 هیپرآمونمی و انسفالوپاتی مرتبط با مصرف همزمان توپیرامات تجویز همزمان توپیرامات و والپروات با هیپرآمونمی همراه یا بدون آنسفالوپاتی در بیمارانی که هر یک از داروها را به تنهایی تحمل کرده اند همراه است. علائم بالینی آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک اغلب شامل تغییرات حاد در سطح هوشیاری و/یا عملکرد شناختی همراه با بی حالی یا استفراغ است. هیپوترمی همچنین می تواند یکی از تظاهرات هیپرآمونمی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد، علائم و نشانه ها با قطع هر یک از داروها کاهش می یابد. این واکنش نامطلوب به دلیل تداخل فارماکوکینتیک نیست. بیماران با خطاهای ذاتی متابولیسم یا کاهش فعالیت میتوکندری کبدی ممکن است در معرض خطر افزایش هیپرآمونمی با یا بدون آنسفالوپاتی باشند. اگر چه مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما تداخل توپیرامات و والپروات ممکن است نقایص موجود را تشدید کند یا کمبودها را در افراد مستعد آشکار کند. در بیمارانی که دچار بی‌حالی، استفراغ یا تغییراتی در وضعیت ذهنی می‌شوند، آنسفالوپاتی هیپرآمونومیک باید در نظر گرفته شود و سطح آمونیاک باید اندازه‌گیری شود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و احتیاط‌ها (5.6، 5.9) مراجعه کنید.

5.11 هیپوترمی هیپوترمی، که به عنوان کاهش غیر عمدی دمای هسته بدن به کمتر از 35 درجه سانتیگراد (95 درجه فارنهایت) تعریف می شود، در ارتباط با درمان با والپروات هم همراه و هم در غیاب هیپرآمونمی گزارش شده است. این واکنش نامطلوب همچنین می‌تواند در بیمارانی که همزمان با توپیرامات با والپروات استفاده می‌کنند، پس از شروع درمان توپیرامات یا پس از افزایش دوز روزانه توپیرامات رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. توقف والپروات در بیمارانی که دچار هیپوترمی می‌شوند، که ممکن است با انواع ناهنجاری‌های بالینی از جمله بی‌حالی، گیجی، کما و تغییرات قابل‌توجه در سایر سیستم‌های ارگان اصلی مانند سیستم قلبی عروقی و تنفسی تظاهر یابد، باید مورد توجه قرار گیرد. مدیریت بالینی و ارزیابی باید شامل بررسی سطح آمونیاک خون باشد.

5.12 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش های حساسیت چند عضوی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که والپروات مصرف می کنند گزارش شده است. لباس ممکن است کشنده یا تهدید کننده زندگی باشد. لباس معمولاً، اگرچه منحصراً نیست، اما با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر ارگان‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت که گاهی شبیه عفونت حاد ویروسی است، ظاهر می‌شود. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، باید مصرف والپروات قطع شود.

5.13 واکنش های جدی درماتولوژیک واکنش های جدی پوستی و گاهی کشنده، از جمله نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، سندرم استیونز جانسون (SJS)، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP) و اریتم مولتی فرم (EM) با درمان والپروات گزارش شده است. مصرف والپروات باید در اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مربوط به دارو نباشد. در صورت بروز راش، بیمار باید از نظر علائم و نشانه های واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) مورد ارزیابی قرار گیرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. اگر علائم یا علائم نشان دهنده TEN/SJS/AGEP/EM باشد، مصرف این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.14 آنژیوادم آنژیوادم در بیماران تحت درمان با والپروات در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در صورت بروز علائم آنژیوادم مانند تورم صورت، اطراف دهان یا راه هوایی فوقانی، مصرف والپروات باید بلافاصله قطع شود. در صورتی که علت جایگزین واضحی برای واکنش ایجاد نشود، باید والپروات را برای همیشه قطع کرد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.15 تداخل با آنتی بیوتیک های کارباپنم آنتی بیوتیک های کارباپنم (به عنوان مثال، ارتاپنم، ایمی پنم، مروپنم؛ این لیست کامل نیست) ممکن است غلظت والپروات سرم را به سطوح زیر درمانی کاهش دهد و در نتیجه کنترل تشنج را از دست بدهد. پس از شروع درمان با کارباپنم، غلظت والپروات سرم باید مرتباً کنترل شود. اگر غلظت والپروات سرم به طور قابل توجهی کاهش یابد یا کنترل تشنج بدتر شود، باید درمان جایگزین ضد باکتری یا ضد تشنج در نظر گرفته شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.16 خواب آلودگی در سالمندان در یک کارآزمایی دوسوکور و چند مرکزی والپروات در بیماران مسن مبتلا به زوال عقل (میانگین سنی 83 سال)، دوزها 125 میلی گرم در روز به دوز هدف 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش یافت. نسبت به طور قابل توجهی بالاتر از بیماران والپروات خواب آلودگی در مقایسه با دارونما داشتند، و اگر چه از نظر آماری معنی دار نبود، نسبت بیشتری از بیماران مبتلا به کم آبی وجود داشت. قطع مصرف برای خواب آلودگی نیز به طور قابل توجهی بیشتر از دارونما بود. در برخی از بیماران مبتلا به خواب‌آلودگی (تقریباً یک دوم)، کاهش مصرف مواد مغذی و کاهش وزن همراه بود. برای بیمارانی که این رویدادها را تجربه کردند، روندی وجود داشت که غلظت آلبومین پایه پایین‌تر، کلیرانس والپروات کمتر و BUN بالاتری داشتند. در بیماران مسن، دوز باید آهسته تر و با نظارت منظم از نظر مصرف مایعات و تغذیه، کم آبی، خواب آلودگی و سایر عوارض جانبی افزایش یابد. کاهش دوز یا قطع والپروات باید در بیماران با کاهش مصرف غذا یا مایعات و در بیمارانی که خواب آلودگی بیش از حد دارند در نظر گرفته شود [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.17 نظارت: غلظت پلاسمایی دارو از آنجایی که والپروات ممکن است با داروهای تجویز شده همزمان که قادر به القای آنزیم هستند تداخل داشته باشد، تعیین دوره ای غلظت والپروات و داروهای همزمان در پلاسما در طول دوره اولیه درمان توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.18 اثر بر روی آزمایش‌های کتون و عملکرد تیروئید والپروات تا حدی در ادرار به عنوان یک کتو متابولیت دفع می‌شود که ممکن است منجر به تفسیر نادرست از آزمایش کتون ادرار شود. گزارش هایی از تغییر در تست های عملکرد تیروئید مرتبط با والپروات وجود دارد. اهمیت بالینی این موارد ناشناخته است.

5.19 تأثیر بر تکثیر ویروس‌های HIV و CMV مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که والپروات تکثیر ویروس‌های HIV و CMV را تحت شرایط تجربی خاص تحریک می‌کند. پیامد بالینی، در صورت وجود، مشخص نیست. علاوه بر این، ارتباط این یافته‌های آزمایشگاهی برای بیمارانی که درمان ضدرتروویروسی حداکثر سرکوب‌کننده دریافت می‌کنند، نامشخص است. با این وجود، این داده ها باید در هنگام تفسیر نتایج حاصل از پایش منظم بار ویروسی در بیماران آلوده به HIV دریافت کننده والپروات یا هنگام پیگیری بالینی بیماران مبتلا به CMV در نظر گرفته شود.

5.20 باقی مانده دارو در مدفوع گزارش های نادری از باقی مانده دارو در مدفوع گزارش شده است. برخی از بیماران دچار اختلالات آناتومیک (از جمله ایلئوستومی یا کولوستومی) یا عملکردی دستگاه گوارش با زمان انتقال دستگاه گوارش کوتاه شده‌اند. در برخی گزارش ها، بقایای دارو در زمینه اسهال رخ داده است. توصیه می شود که سطح والپروات پلاسما در بیمارانی که باقی مانده دارو در مدفوع را تجربه می کنند، بررسی شود و وضعیت بالینی بیماران باید تحت نظر باشد. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، درمان جایگزین ممکن است در نظر گرفته شود.

7.1 اثرات داروهای همزمان بر پاکسازی والپروات داروهایی که بر سطح بیان آنزیم های کبدی تأثیر می گذارند، به ویژه آنهایی که سطح گلوکورونوزیل ترانسفرازها (مانند ریتوناویر) را افزایش می دهند، ممکن است کلیرانس والپروات را افزایش دهند. به عنوان مثال، فنی توئین، کاربامازپین و فنوباربیتال (یا پریمیدون) می توانند کلیرانس والپروات را دو برابر کنند. بنابراین، بیمارانی که در مونوتراپی قرار می‌گیرند، معمولاً نیمه عمر طولانی‌تر و غلظت‌های بالاتری نسبت به بیمارانی که پلی‌تراپی با داروهای ضد صرع دریافت می‌کنند، خواهند داشت. در مقابل، داروهایی که مهارکننده‌های ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 هستند، به‌عنوان مثال، داروهای ضدافسردگی، ممکن است انتظار داشته باشیم که تأثیر کمی بر کلیرانس والپروات داشته باشند زیرا اکسیداسیون میکروزومی سیتوکروم P450 یک مسیر متابولیک ثانویه نسبتاً جزئی در مقایسه با گلوکورونیداسیون و اکسیداسیون بتا است. به دلیل این تغییرات در کلیرانس والپروات، نظارت بر غلظت والپروات و داروی همزمان باید هر زمان که داروهای القا کننده آنزیم معرفی یا حذف شوند، افزایش یابد. فهرست زیر اطلاعاتی در مورد پتانسیل تأثیر چندین داروی معمول تجویز شده بر فارماکوکینتیک والپروات ارائه می دهد. این فهرست جامع نیست و نمی تواند باشد، زیرا تعاملات جدید به طور مداوم گزارش می شود. داروهایی که یک تداخل بالقوه مهم برای آنها مشاهده شده است آسپرین مطالعه ای که شامل تجویز همزمان آسپرین در دوزهای تب بر (11 تا 16 میلی گرم بر کیلوگرم) با والپروات در بیماران اطفال (6=n) بود، کاهش اتصال پروتئین و مهار متابولیسم والپروات را نشان داد. کسر آزاد والپروات در حضور آسپرین در مقایسه با والپروات به تنهایی 4 برابر افزایش یافت. مسیر β-اکسیداسیون متشکل از اسید 2-E-والپروئیک، اسید 3-OH-والپروئیک و اسید 3-کتو والپروئیک از 25 درصد کل متابولیت های دفع شده روی والپروات به تنهایی به 3/8 درصد در حضور آسپرین کاهش یافت. در صورت مصرف همزمان والپروات و آسپرین باید احتیاط کرد. آنتی بیوتیک های کارباپنم کاهش بالینی قابل توجهی در غلظت والپروئیک اسید سرم در بیمارانی که آنتی بیوتیک های کارباپنم دریافت می کنند گزارش شده است (به عنوان مثال ارتاپنم، ایمی پنم، مروپنم؛ این لیست کامل نیست) و ممکن است منجر به از دست دادن کنترل تشنج شود. مکانیسم این تعامل به خوبی درک نشده است. پس از شروع درمان با کارباپنم، غلظت والپروئیک اسید سرم باید مرتباً کنترل شود. اگر غلظت والپروئیک اسید سرم به طور قابل توجهی کاهش یابد یا کنترل تشنج بدتر شود، باید درمان جایگزین ضد باکتری یا ضد تشنج در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی استروژن داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی استروژن ممکن است باعث افزایش کلیرانس والپروات شوند که ممکن است منجر به کاهش غلظت والپروات و افزایش بالقوه دفعات تشنج شود. تجویزکنندگان باید غلظت والپروات سرم و پاسخ بالینی را هنگام افزودن یا قطع محصولات حاوی استروژن کنترل کنند. فلبامات مطالعه ای که شامل تجویز همزمان 1200 میلی گرم در روز فلبامات با والپروات در بیماران مبتلا به صرع بود (10=n) نشان داد که میانگین حداکثر غلظت والپروات در مقایسه با والپروات به تنهایی 35 درصد (از 86 به 115 میکروگرم در میلی لیتر) افزایش یافته است. افزایش دوز فلبامات به 2400 میلی گرم در روز، میانگین حداکثر غلظت والپروات را به 133 میکروگرم در میلی لیتر افزایش داد (افزایش 16٪ دیگر). کاهش دوز والپروات ممکن است هنگام شروع درمان با فلبامات ضروری باشد. متوترکسات متوترکسات ممکن است سطح والپروات سرم را کاهش دهد و به طور بالقوه منجر به افزایش دفعات تشنج یا علائم دوقطبی شود. تجویزکنندگان باید غلظت والپروات سرم و پاسخ بالینی را هنگام افزودن یا قطع متوترکسات کنترل کنند و در صورت لزوم دوز والپروات را تنظیم کنند. ریفامپین مطالعه ای که شامل تجویز تک دوز والپروات (7 میلی گرم بر کیلوگرم) 36 ساعت پس از 5 شب مصرف روزانه با ریفامپین (600 میلی گرم) بود، افزایش 40 درصدی در کلیرانس خوراکی والپروات را نشان داد. هنگامی که والپروات همزمان با ریفامپین تجویز می شود، ممکن است تنظیم دوز دوز ضروری باشد.

7.2 اثرات والپروات بر سایر داروها مشخص شده است که والپروات یک مهارکننده ضعیف برخی از ایزوآنزیم های P450، اپوکسید هیدراز و گلوکورونوزیل ترانسفرازها است. فهرست زیر اطلاعاتی در مورد پتانسیل تأثیر مصرف همزمان والپروات بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک چندین داروی معمول تجویز می کند. این فهرست جامع نیست، زیرا تعاملات جدید به طور مداوم گزارش می شود. داروهایی که برای آنها یک تداخل بالقوه مهم والپروات مشاهده شده است آمی تریپتیلین/ نورتریپتیلین تجویز یک دوز خوراکی 50 میلی گرمی آمی تریپتیلین به 15 داوطلب عادی (10 مرد و 5 زن) که والپروات (500 میلی گرم BID) دریافت کرده بودند، منجر به کاهش 21 درصدی شفافیت پلاسمای تری لاین به میزان 21 درصد کاهش یافت پاکسازی خالص نورتریپتیلین گزارش های نادر پس از بازاریابی مبنی بر مصرف همزمان والپروات و آمی تریپتیلین که منجر به افزایش سطح آمی تریپتیلین می شود دریافت شده است. مصرف همزمان والپروات و آمی تریپتیلین به ندرت با مسمومیت همراه بوده است. برای بیمارانی که والپروات همزمان با آمی تریپتیلین مصرف می کنند، باید سطح آمی تریپتیلین را تحت نظر داشت. کاهش دوز آمی تریپتیلین/نورتریپتیلین در حضور والپروات باید مورد توجه قرار گیرد. کاربامازپین/کاربامازپین-10،11- اپوکسید سطوح سرمی کاربامازپین (CBZ) 17 درصد کاهش یافت در حالی که کاربامازپین-10،11-اپوکسید (CBZ-E) با تجویز همزمان والپروات و CBZ در بیماران صرعی 45 درصد افزایش یافت. کلونازپام مصرف همزمان والپروات و کلونازپام ممکن است باعث ایجاد وضعیت غیبت در بیماران با سابقه تشنج نوع غیبت شود. دیازپام والپروات دیازپام را از محل های اتصال آلبومین پلاسمایی آن جابجا می کند و متابولیسم آن را مهار می کند. مصرف همزمان والپروات (1500 میلی گرم روزانه) کسر آزاد دیازپام (10 میلی گرم) را 90 درصد در داوطلبان سالم افزایش داد (6 نفر). کلیرانس پلاسما و حجم توزیع دیازپام آزاد به ترتیب 25% و 20% در حضور والپروات کاهش یافت. نیمه عمر حذف دیازپام با افزودن والپروات بدون تغییر باقی ماند. اتوسوکسیماید والپروات متابولیسم اتوسوکسیماید را مهار می کند. تجویز تک دوز 500 میلی گرم اتوسوکسیماید با والپروات (800 تا 1600 میلی گرم در روز) به داوطلبان سالم (6 نفر) با افزایش 25 درصدی نیمه عمر حذف اتوسوکسیماید و کاهش 15 درصدی کلیرانس کلی آن در مقایسه با اتوسوکسیماید به تنهایی همراه بود. بیمارانی که والپروات و اتوسوکسیماید دریافت می کنند، به ویژه همراه با سایر داروهای ضد تشنج، باید از نظر تغییر در غلظت سرمی هر دو دارو تحت نظر باشند. لاموتریژین در یک مطالعه حالت پایدار که شامل 10 داوطلب سالم بود، نیمه عمر حذف لاموتریژین با مصرف همزمان والپروات از 26 به 70 ساعت افزایش یافت (افزایش 165 درصدی). در صورت مصرف همزمان با والپروات، دوز لاموتریژین باید کاهش یابد. واکنش های جدی پوستی (مانند سندرم استیونز جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی) با مصرف همزمان لاموتریژین و والپروات گزارش شده است. برای جزئیات بیشتر در مورد دوز لاموتریژین با تجویز همزمان والپروات به برگه بسته لاموتریژین مراجعه کنید. مشخص شد که والپروات فنوباربیتال متابولیسم فنوباربیتال را مهار می کند. مصرف همزمان والپروات (250 میلی گرم BID به مدت 14 روز) با فنوباربیتال به افراد عادی (6=n) منجر به افزایش 50 درصدی نیمه عمر و کاهش 30 درصدی کلیرانس پلاسمایی فنوباربیتال (60 میلی گرم تک دوز) شد. کسری از دوز فنوباربیتال دفع شده بدون تغییر در حضور والپروات 50 درصد افزایش یافت. شواهدی برای افسردگی شدید CNS، با یا بدون افزایش قابل توجه غلظت سرمی باربیتورات یا والپروات وجود دارد. تمام بیمارانی که همزمان با باربیتورات درمان می شوند باید از نظر مسمومیت عصبی به دقت تحت نظر باشند. غلظت باربیتورات سرم باید در صورت امکان بدست آید و در صورت لزوم دوز باربیتورات را کاهش داد. پریمیدون که به یک باربیتورات متابولیزه می شود، ممکن است در تعامل مشابه با والپروات دخیل باشد. فنی توئین والپروات فنی توئین را از محل های اتصال به آلبومین پلاسمایی آن جابجا می کند و متابولیسم کبدی آن را مهار می کند. تجویز همزمان والپروات (400 میلی گرم TID) با فنی توئین (250 میلی گرم) در داوطلبان عادی (7 نفر) با افزایش 60 درصدی در بخش آزاد فنی توئین همراه بود. کلیرانس پلاسما و حجم ظاهری توزیع فنی توئین در حضور والپروات 30 درصد افزایش یافت. هم ترخیص کالا از گمرک و هم حجم ظاهری توزیع فنی توئین آزاد 25 درصد کاهش یافت. در بیماران مبتلا به صرع، گزارش‌هایی مبنی بر وقوع حملات ناگهانی با ترکیب والپروات و فنی توئین گزارش شده است. دوز فنی توئین باید مطابق با وضعیت بالینی تنظیم شود. پروپوفول مصرف همزمان والپروات و پروپوفول ممکن است منجر به افزایش سطح خونی پروپوفول شود. هنگام مصرف همزمان با والپروات، دوز پروپوفول را کاهش دهید. بیماران را از نظر علائم افزایش آرامبخش یا افسردگی قلبی تنفسی از نزدیک تحت نظر بگیرید. روفینامید بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کلیرانس روفینامید توسط والپروات کاهش یافت. غلظت روفینامید بسته به غلظت والپروات کمتر از 16% تا 70% افزایش یافت (با افزایش بیشتر در بیماران اطفال در دوزهای بالا یا غلظت والپروات). بیمارانی که قبل از تجویز والپروات روی روفینامید تثبیت شده‌اند، باید درمان با والپروات را با دوز پایین شروع کنند و تا دوز مؤثر بالینی تیتر کنند [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. به طور مشابه، بیمارانی که والپروات مصرف می کنند باید با دوز روفینامید کمتر از mg/kg 10 در روز (بیماران کودکان) یا 400 میلی گرم در روز (بزرگسالان) شروع کنند. تولبوتامید از آزمایش‌های آزمایشگاهی، کسر غیرمجاز تولبوتامید از 20% به 50% افزایش یافت که به نمونه‌های پلاسمایی گرفته شده از بیماران تحت درمان با والپروات اضافه شد. ارتباط بالینی این جابجایی ناشناخته است. وارفارین در یک مطالعه آزمایشگاهی، والپروات کسر غیرمجاز وارفارین را تا 32.6% افزایش داد. ارتباط درمانی این ناشناخته است. با این حال، در صورت انجام درمان با والپروات در بیمارانی که داروهای ضد انعقاد مصرف می‌کنند، باید آزمایش‌های انعقادی را کنترل کرد. زیدوودین در شش بیمار که از نظر HIV مثبت بودند، کلیرانس زیدوودین (100 میلی گرم در ساعت 8 ساعت) پس از تجویز والپروات (250 یا 500 میلی گرم در ساعت 8 ساعت) 38 درصد کاهش یافت. نیمه عمر زیدوودین تحت تأثیر قرار نگرفت.

7.3 توپیرامات تجویز همزمان والپروات و توپیرامات با هیپرآمونمی همراه و بدون آنسفالوپاتی همراه بوده است [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و احتیاط ها (5.6، 5.9، 5.10) مراجعه کنید]. مصرف همزمان توپیرامات با والپروات نیز با هیپوترمی در بیمارانی که هر یک از داروها را به تنهایی تحمل کرده اند همراه است. بررسی سطح آمونیاک خون در بیمارانی که شروع هیپوترمی در آنها گزارش شده است ممکن است عاقلانه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9، 5.11) مراجعه کنید].

7.4 کانابیدیول تجویز همزمان والپروات و کانابیدیول با افزایش خطر افزایش ALT و/یا AST مرتبط است. این با کاهش دوز یا در موارد شدیدتر با قطع یک یا هر دو دارو قابل کنترل بوده است. عملکرد کبد، از جمله ترانس آمیناز سرم و سطح بیلی روبین تام، باید در طول درمان همزمان کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است:

• نارسایی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• نقایص مادرزادی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• کاهش ضریب هوشی به دنبال قرار گرفتن در معرض رحم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• انسفالوپاتی هیپرآمونیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.9، 5.10) مراجعه کنید]
• رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• خونریزی و سایر اختلالات خونساز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• هیپوترمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش‌های حساسیت چندارگانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• واکنش های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• خواب آلودگی در افراد مسن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی توان مستقیماً با میزان در مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد.

6.1 شیدایی بروز حوادث اضطراری درمان بر اساس داده های ترکیبی از دو کارآزمایی بالینی سه هفته ای کنترل شده با دارونما قرص های دیوالپروکس سدیم تأخیری در درمان دوره های شیدایی مرتبط با اختلال دوقطبی مشخص شده است. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف یا متوسط ​​بودند، اما گاهی اوقات به اندازه ای جدی بودند که درمان را قطع می کردند. در کارآزمایی‌های بالینی، میزان ختم زودرس به دلیل عدم تحمل از نظر آماری بین دارونما، قرص‌های دیوالپروکس سدیم تاخیری رهش و کربنات لیتیوم تفاوتی نداشت. در مجموع 4٪، 8٪ و 11٪ از بیماران درمان را به دلیل عدم تحمل در گروه های دارونما، دیوالپروکس سدیم تاخیر رهش و گروه کربنات لیتیوم قطع کردند. جدول 2 آن واکنش های نامطلوب گزارش شده برای بیماران در این کارآزمایی ها را خلاصه می کند که در آن میزان بروز در گروه تحت درمان با قرص تاخیری رهش سدیم دیوالپروکس بیش از 5 درصد و بیشتر از بروز دارونما بود، یا در جایی که بروز در گروه درمان شده با قرص تأخیر رهش سدیم دیوالپروکس به طور قابل توجهی بیشتر از گروه دارونما بود. استفراغ تنها واکنشی بود که به طور قابل توجهی (05/0p≤) بیماران بیشتری که قرص‌های تأخیری رهش دیوالپروکس سدیم دریافت می‌کردند در مقایسه با دارونما گزارش شد. جدول 2. عوارض جانبی گزارش شده توسط > 5٪ از بیماران تحت درمان با قرص های تأخیری سدیم Divalproex در طول کارآزمایی های کنترل شده با دارونما مانیا حاد * واکنش نامطلوب قرص های تأخیری رهش سدیم Divalproex (n=89) ٪ دارونما (n=97) ٪ بیشتر از موارد عوارض جانبی زیر رخ می دهد. قرص دیوالپروکس سدیم تاخیری: کمردرد، سردرد، یبوست، اسهال، لرزش و فارنژیت. تهوع 22 15 خواب آلودگی 19 12 سرگیجه 12 4 استفراغ 12 3 آسیب تصادفی 11 5 استنی 10 7 درد شکم 9 8 سوء هاضمه 9 8 بثورات 6 3 عوارض جانبی اضافی زیر با مقدار بیش از 9% سودیوم گزارش شده است. بیماران تحت درمان با قرص تاخیری در آزمایشات بالینی کنترل شده: بدن به عنوان یک کل: درد قفسه سینه، لرز، لرز و تب، تب، گردن درد، سفتی گردن. سیستم قلبی عروقی: فشار خون بالا، افت فشار خون، تپش قلب، افت فشار خون وضعیتی، تاکی کاردی، اتساع عروق. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، بی اختیاری مدفوع، نفخ، گاستروانتریت، گلوسیت، آبسه پریودنتال. سیستم همیک و لنفاوی: اکیموز. اختلالات متابولیک و تغذیه: ادم، ادم محیطی. سیستم اسکلتی عضلانی: آرترالژی، آرتروز، گرفتگی عضلات پا، پرش. سیستم عصبی: رویاهای غیرطبیعی، راه رفتن غیرطبیعی، بی قراری، آتاکسی، واکنش کاتاتونیک، گیجی، افسردگی، دوبینی، دیس آرتری، توهم، هیپرتونی، هیپوکینزی، بی خوابی، پارستزی، افزایش رفلکس ها، دیسکینزی دیررس، ناهنجاری های تفکر، سرگیجه. سیستم تنفسی: تنگی نفس، رینیت. پوست و ضمائم: آلوپسی، لوپوس اریتماتوز دیسکوئید، خشکی پوست، فورونکولوز، بثورات ماکولوپاپولار، سبوره. حواس خاص: آمبلیوپی، ورم ملتحمه، ناشنوایی، خشکی چشم، گوش درد، چشم درد، وزوز گوش. دستگاه ادراری تناسلی: دیسمنوره، سوزش ادرار، بی اختیاری ادرار.

6.2 صرع بر اساس یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما از درمان کمکی برای درمان تشنج های جزئی پیچیده، قرص های دیوالپروکس سدیم تاخیر رهش عموماً به خوبی تحمل می شدند و اغلب عوارض جانبی با شدت خفیف تا متوسط ​​ارزیابی می شدند. عدم تحمل دلیل اصلی قطع مصرف در بیماران تحت درمان با قرص تاخیری رهش سدیم دیوالپروکس (6%) در مقایسه با 1% بیماران تحت درمان با دارونما بود. جدول 3 عوارض جانبی اضطراری درمان را که توسط ≥ 5% از بیماران تحت درمان با قرص تاخیری رهش سدیم گزارش شده است و بروز آن ها بیشتر از گروه دارونما بود، در کارآزمایی کنترل شده با دارونما درمان کمکی برای درمان تشنج های جزئی پیچیده، فهرست می کند. از آنجایی که بیماران با سایر داروهای ضد صرع نیز درمان می شدند، در بیشتر موارد نمی توان تعیین کرد که آیا عوارض جانبی زیر را می توان به قرص های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم به تنهایی نسبت داد یا ترکیبی از قرص های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم و سایر داروهای ضد صرع. جدول 3. عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥ 5٪ از بیماران تحت درمان با قرص تأخیری سدیم Divalproex در طول کارآزمایی کنترل شده با دارونما درمان کمکی برای تشنج های جزئی پیچیده بدن سیستم/واکنش Divalproex Sodium Delayed-Release قرص (n=77% Headaache=0) 31 21 استنی 27 7 تب 6 4 تهوع دستگاه گوارش 48 14 استفراغ 27 7 درد شکم 23 6 اسهال 13 6 بی اشتهایی 12 0 سوء هاضمه 8 4 یبوست 5 1 خواب آلودی سیستم عصبی 27 11 لرزش 25 6 سرگیجه 25 13 دوبینی 16 9 آمبلیوپی / تاری دید 12 8 9 اتاکسیایست 4 تفکر غیر طبیعی 6 0 فراموشی 5 1 سندرم آنفولانزای سیستم تنفسی 12 9 عفونت 12 6 برونشیت 5 1 رینیت 5 4 آلوپسی دیگر 6 1 کاهش وزن 6 0 جدول 4 درمان اضطراری را فهرست می کند در یک کارآزمایی کنترل‌شده با قرص‌های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم، درمان تک‌تراپی تشنج‌های جزئی پیچیده، در بیش از 5 درصد بیماران در گروه والپروات با دوز بالا گزارش شد و بروز آن‌ها بیشتر از گروه با دوز پایین بود. از آنجایی که بیماران در طول بخش اول کارآزمایی از یک داروی ضد صرع دیگر تیتر می‌شدند، در بسیاری از موارد نمی‌توان تعیین کرد که آیا عوارض جانبی زیر را می‌توان به قرص‌های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم به تنهایی یا ترکیب والپروات و سایر داروهای ضد صرع نسبت داد. جدول 4. عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥ 5٪ از بیماران در گروه دوز بالا در کارآزمایی کنترل شده مونوتراپی والپروات برای تشنج های جزئی پیچیده* سیستم بدن/واکنش دوز بالا (131=% دوز کم (134=n) ٪ * سردرد تنها واکنش نامطلوب بزرگی بود که در ≥ 5% دوز بالای بیماران و با ≥ ≥ دوز بالای 5% و یا با شدت اسید بالا در بیماران رخ داد. در گروه دوز پایین بدن به طور کلی آستنی 21 10 تهوع دستگاه گوارش 34 26 اسهال 23 19 استفراغ 23 15 درد شکم 12 9 بی اشتهایی 11 4 سوء هاضمه 11 10 سیستم همیک/لنفاوی ترومبوسیتوپنی 4 انترومبوسیتومیک 24 افزایش وزن 9 4 ادم محیطی 8 3 لرزش سیستم عصبی 57 19 خواب آلودگی 30 18 سرگیجه 18 13 بی خوابی 15 9 عصبی 11 7 فراموشی 7 4 نیستاگموس 7 1 افسردگی 5 4 عفونت سیستم تنفسی 20 13 فارنژیت 8 2 تنگی نفس 5 1 پوست و ضمائم آلوپسی 24 13 حس خاص آمبلیوپی/تاری دید 8 4 وزوز گوش 7 1 عوارض جانبی اضافی زیر توسط بیش از 1% اما کمتر از 58% از بیماران تحت درمان با کمپلکس های تحت درمان با سه گانه گزارش شده است. تشنج جزئی: بدن به طور کلی: کمردرد، درد قفسه سینه، کسالت. سیستم قلبی عروقی: تاکی کاردی، فشار خون بالا، تپش قلب. دستگاه گوارش: افزایش اشتها، نفخ، هماتمز، برآمدگی، پانکراتیت، آبسه پریودنتال. سیستم همیک و لنفاوی: پتشی. اختلالات متابولیک و تغذیه: SGOT افزایش یافته، SGPT افزایش یافته است. سیستم اسکلتی عضلانی: میالژی، پرش، آرترالژی، گرفتگی عضلات پا، میاستنی. سیستم عصبی: اضطراب، گیجی، راه رفتن غیرعادی، پارستزی، هیپرتونی، ناهماهنگی، رویاهای غیرطبیعی، اختلال شخصیت. سیستم تنفسی: سینوزیت، افزایش سرفه، پنومونی، اپیستاکسی. پوست و ضمائم: راش، خارش، پوست خشک. حواس خاص: انحراف چشایی، دید غیر طبیعی، ناشنوایی، اوتیت میانی. دستگاه ادراری تناسلی: بی اختیاری ادرار، واژینیت، دیسمنوره، آمنوره، تکرر ادرار.

6.3 میگرن بر اساس دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما و طولانی‌مدت آن‌ها، والپروات عموماً به خوبی تحمل می‌شد و اغلب عوارض جانبی با شدت خفیف تا متوسط ​​ارزیابی می‌شد. از 202 بیمار در معرض والپروات در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما، 17 درصد به دلیل عدم تحمل قطع کردند. این با نرخ 5 درصد برای 81 بیمار دارونما مقایسه شده است. از جمله مطالعه طولانی‌مدت طولانی‌مدت، واکنش‌های نامطلوب به‌عنوان دلیل اصلی قطع مصرف ≥ 1% از 248 بیمار تحت درمان با والپروات، آلوپسی (6%)، تهوع و/یا استفراغ (5%)، افزایش وزن (2%)، لرزش (2%)، خواب‌آلودگی (1%)، افزایش SGPT (1%) و افزایش SGOT (1%) بود. جدول 5 شامل آن دسته از واکنش های نامطلوب گزارش شده برای بیماران در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما است که در آن میزان بروز در گروه درمان شده با قرص تاخیری رهش سدیم دیوالپروکس بیش از 5 درصد و بیشتر از بیماران دارونما بود. جدول 5. واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده توسط > 5 درصد از بیماران تحت درمان با قرص‌های تأخیری سدیم Divalproex در طول کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما با شیوع بیشتر از بیمارانی که دارونما مصرف می‌کنند* واکنش سیستم بدن Divalproex Sodium تأخیر رهش قرص (n=20%) حداقل در 5 درصد از قرص‌های دیوالپروکس سدیم درمان شده با تأخیر رهش رخ داده است در بیماران و با شیوع برابر یا بیشتر برای دارونما نسبت به قرص دیوالپروکس سدیم تاخیری: سندرم آنفولانزا و فارنژیت. تهوع دستگاه گوارش 31 10 سوء هاضمه 13 9 اسهال 12 7 استفراغ 11 1 درد شکم 9 4 افزایش اشتها 6 4 آستنی سیستم عصبی 20 9 خواب آلودگی 17 5 سرگیجه 2 تهوع 12 8 دیگر 6 آلوپسی 7 1 عوارض جانبی اضافی زیر بیش از 1% اما نه بیشتر از 5% از 202 قرص دیوالپروکس سدیم درمان شده با تاخیر رهش گزارش شده است. بیماران در کارآزمایی های بالینی کنترل شده: بدن به طور کلی: درد قفسه سینه، لرز، ادم صورت، تب و ضعف. سیستم قلبی عروقی: اتساع عروق. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، یبوست، خشکی دهان، نفخ، اختلالات گوارشی (نامشخص) و استوماتیت. سیستم همیک و لنفاوی: اکیموز. اختلالات متابولیک و تغذیه: ادم محیطی، افزایش SGOT و افزایش SGPT. سیستم اسکلتی عضلانی: گرفتگی عضلات پا و میالژی. سیستم عصبی: رویاهای غیر طبیعی، فراموشی، گیجی، افسردگی، ناتوانی عاطفی، بی خوابی، عصبی بودن، پارستزی، اختلال گفتار، اختلالات تفکر و سرگیجه. سیستم تنفسی: افزایش سرفه، تنگی نفس، رینیت و سینوزیت. پوست و ضمائم: خارش و بثورات. حواس خاص: ورم ملتحمه، اختلال گوش، انحراف چشایی و وزوز گوش. دستگاه ادراری تناسلی: سیستیت، متروراژی و خونریزی واژن.

6.4 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید قرص دیوالپروکس سدیم با رهش تاخیری شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. درماتولوژیک: تغییر بافت مو، تغییر رنگ مو، حساسیت به نور، اریتم مولتی فرم، نکرولیز سمی اپیدرمی، اختلالات بستر ناخن و ناخن، سندرم استیونز جانسون، هیپرپیگمانتاسیون و پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)]. روانپزشکی: ناراحتی عاطفی، روانپریشی، پرخاشگری، بیش فعالی روانی حرکتی، خصومت، اختلال در توجه، اختلال یادگیری و زوال رفتاری. عصبی: تشنج متناقض، پارکینسونیسم گزارش های متعددی از کاهش حاد یا تحت حاد شناختی و تغییرات رفتاری (بی تفاوتی یا تحریک پذیری) همراه با شبه آتروفی مغزی در تصویربرداری مرتبط با والپروات درمانی گزارش شده است. هر دو تغییرات شناختی / رفتاری و شبه آتروفی مغزی پس از قطع والپروات به طور جزئی یا کامل معکوس شدند. گزارش هایی از انسفالوپاتی حاد یا تحت حاد در غیاب سطوح آمونیاک بالا، سطوح والپروات بالا یا تغییرات تصویربرداری عصبی گزارش شده است. انسفالوپاتی پس از قطع والپروات بطور جزئی یا کامل معکوس شد. عضلانی اسکلتی: شکستگی، کاهش تراکم معدنی استخوان، استئوپنی، پوکی استخوان و ضعف. خونی: لنفوسیتوز نسبی، ماکروسیتوز، لکوپنی، ناهنجاری اکتسابی Pelger-Huet، کم خونی شامل ماکروسیتیک با یا بدون کمبود فولات، سرکوب مغز استخوان، پان سیتوپنی، آنمی آپلاستیک، آگرانولوسیتوز، و پورفیری متناوب حاد. غدد درون ریز: قاعدگی نامنظم، آمنوره ثانویه، هیپرآندروژنیسم، هیرسوتیسم، افزایش سطح تستوسترون، بزرگ شدن سینه، گالاکتوره، تورم غده پاروتید، بیماری تخمدان پلی کیستیک، کاهش غلظت کارنیتین، هیپوناترمی، هیپرگلیسینمی، و ترشح نامناسب ADH. گزارشات نادری از بروز سندرم فانکونی به طور عمده در کودکان گزارش شده است. متابولیسم و ​​تغذیه: افزایش وزن. تولید مثل: آسپرمی، آزواسپرمی، کاهش تعداد اسپرم، کاهش تحرک اسپرم، ناباروری مردانه و مورفولوژی غیر طبیعی اسپرم. دستگاه تناسلی: شب ادراری، عفونت دستگاه ادراری و نفریت توبولو اینترستیشیال. حس های خاص: کم شنوایی. دیگر: واکنش آلرژیک، آنافیلاکسی، تاخیر در رشد، درد استخوان، برادی کاردی، واسکولیت پوستی و آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید].

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) از جمله قرص‌های دیوالپروکس سدیم با رهش تأخیری قرار دارند، بررسی می‌کند. زنانی را که در دوران بارداری قرص‌های تاخیری رهش سدیم دیوالپروکس مصرف می‌کنند تشویق کنید تا با تماس با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 یا بازدید از وب‌سایت http://www.aedpregnancyregistry.org/ در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این کار باید توسط خود بیمار انجام شود. خلاصه خطر برای استفاده در پیشگیری از سردردهای میگرنی، والپروات در زنان باردار و در زنان در سنین باروری که از پیشگیری موثر از بارداری استفاده نمی‌کنند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای استفاده در صرع یا اختلال دوقطبی، والپروات نباید برای درمان زنان باردار یا قصد باردار شدن استفاده شود، مگر اینکه سایر داروها کنترل کافی علائم را نداشته باشند یا غیرقابل قبول باشند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.2، 5.3) مراجعه کنید]. زنان مبتلا به صرع که در حین مصرف والپروات باردار می شوند، نباید والپروات را به طور ناگهانی قطع کنند، زیرا این امر می تواند باعث تسریع وضعیت صرع و در نتیجه هیپوکسی مادر و جنین و تهدید زندگی شود. مصرف والپروات مادر در دوران بارداری برای هر نشانه ای خطر ناهنجاری های مادرزادی، به ویژه نقایص لوله عصبی از جمله اسپینا بیفیدا، اما همچنین ناهنجاری های مربوط به سایر سیستم های بدن (مانند نقص های جمجمه صورت از جمله شکاف های دهان، ناهنجاری های قلبی عروقی، هیپوسپادیاس، ناهنجاری های اندام) را افزایش می دهد. این خطر وابسته به دوز است. با این حال، دوز آستانه ای که زیر آن هیچ خطری وجود ندارد، نمی تواند تعیین شود. قرار گرفتن درون رحمی با والپروات همچنین ممکن است منجر به اختلال شنوایی یا کاهش شنوایی شود. پلی تراپی والپروات با سایر AED ها با افزایش فراوانی ناهنجاری های مادرزادی در مقایسه با تک درمانی AED همراه است. خطر ناهنجاری های ساختاری عمده در طول سه ماهه اول بیشترین است. با این حال، سایر اثرات جدی رشدی می تواند با استفاده از والپروات در طول بارداری رخ دهد. نشان داده شده است که میزان ناهنجاری های مادرزادی در میان نوزادان متولد شده از مادران مبتلا به صرع که از والپروات در دوران بارداری استفاده کرده اند، حدود چهار برابر بیشتر از نرخ در میان نوزادان متولد شده از مادران صرعی است که از سایر درمان های تک درمانی ضد تشنج استفاده می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و داده ها (انسان) مراجعه کنید]. مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده‌اند که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار می‌گیرند، در مقایسه با کودکانی که در معرض AED دیگری در رحم یا بدون AED در رحم قرار گرفته‌اند، نمرات IQ پایین‌تری دارند و خطر ابتلا به اختلالات عصبی رشدی بالاتری دارند. یک مطالعه مشاهده ای نشان داده است که قرار گرفتن در معرض محصولات والپروات در دوران بارداری خطر اختلالات طیف اوتیسم را افزایش می دهد [به داده ها (انسان) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، تجویز والپروات در دوران بارداری منجر به ناهنجاری‌های ساختاری جنین مشابه آنچه در انسان‌ها دیده می‌شود و نقص‌های عصبی رفتاری در فرزندان در دوزهای مرتبط بالینی شد [به داده‌ها (حیوان) مراجعه کنید]. گزارش هایی از هیپوگلیسمی در نوزادان و موارد مرگبار نارسایی کبدی در نوزادان به دنبال استفاده مادر از والپروات در دوران بارداری گزارش شده است. زنان باردار مصرف کننده والپروات ممکن است دچار نارسایی کبدی یا ناهنجاری های انعقادی از جمله ترومبوسیتوپنی، هیپوفیبرینوژنمی و/یا کاهش سایر فاکتورهای انعقادی شوند که ممکن است منجر به عوارض خونریزی دهنده در نوزاد از جمله مرگ شود. تست های تشخیصی قبل از تولد برای تشخیص لوله عصبی و سایر نقایص باید به زنان باردار با استفاده از والپروات ارائه شود. شواهد نشان می دهد که مصرف مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد. مشخص نیست که آیا خطر نقص لوله عصبی یا کاهش ضریب هوشی در فرزندان زنان دریافت کننده والپروات با مکمل اسید فولیک کاهش می یابد یا خیر. مکمل های غذایی اسید فولیک چه قبل از بارداری و چه در دوران بارداری باید به طور معمول برای بیمارانی که از والپروات استفاده می کنند توصیه شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4) مراجعه کنید. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری برای جلوگیری از تشنج های بزرگ، زنان مبتلا به صرع نباید والپروات را به طور ناگهانی قطع کنند، زیرا این امر می تواند وضعیت صرع را تسریع کند و در نتیجه هیپوکسی مادر و جنین و تهدیدی برای زندگی باشد. حتی تشنج های جزئی ممکن است برای جنین یا جنین در حال رشد خطراتی ایجاد کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. با این حال، در صورتی که شدت و دفعات اختلال تشنج تهدیدی جدی برای بیمار نباشد، ممکن است قبل از بارداری و در طول بارداری، قطع دارو در نظر گرفته شود. عوارض جانبی مادری زنان باردار مصرف کننده والپروات ممکن است دچار ناهنجاری های انعقادی از جمله ترومبوسیتوپنی، هیپوفیبرینوژنمی و/یا کاهش سایر عوامل انعقادی شوند که ممکن است منجر به عوارض خونریزی دهنده در نوزاد از جمله مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید. در صورت استفاده از والپروات در بارداری، پارامترهای لخته شدن باید به دقت در مادر کنترل شود. اگر در مادر غیرطبیعی باشد، باید این پارامترها در نوزاد نیز کنترل شود. بیمارانی که والپروات مصرف می کنند ممکن است دچار نارسایی کبدی شوند [به جعبه هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. موارد مرگبار نارسایی کبدی در نوزادانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته اند نیز به دنبال استفاده مادر از والپروات در دوران بارداری گزارش شده است. هیپوگلیسمی در نوزادانی که مادرانشان در دوران بارداری والپروات مصرف کرده اند گزارش شده است. داده ها نقص لوله عصبی انسان و سایر ناهنجاری های ساختاری شواهد گسترده ای وجود دارد که نشان می دهد قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم خطر نقص لوله عصبی و سایر ناهنجاری های ساختاری را افزایش می دهد. بر اساس داده های منتشر شده از شبکه ملی پیشگیری از نقص مادرزادی CDC، خطر ابتلا به اسپینا بیفیدا در جمعیت عمومی حدود 0.06 تا 0.07٪ (6 تا 7 در 10000 تولد) است در مقایسه با خطر ابتلا به والپروات رحمی که تخمین زده می شود تقریباً 1 تا 2٪، 200 تا 1 تولد باشد (100 تا 1). ثبت حاملگی NAAED نرخ ناهنجاری عمده ای را بین 9 تا 11 درصد در فرزندان زنانی که در طول بارداری در معرض میانگین 1000 میلی گرم در روز تک درمانی والپروات قرار دارند، گزارش کرده است. این داده‌ها نشان می‌دهند که خطر ابتلا به ناهنجاری‌های بزرگ به دنبال قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم در مقایسه با خطر قرار گرفتن درون رحمی با سایر AED‌هایی که به‌عنوان تک‌درمانی مصرف می‌شوند، تا پنج برابر افزایش می‌یابد. ناهنجاری های مادرزادی عمده شامل مواردی از نقص لوله عصبی، ناهنجاری های قلبی عروقی، نقایص جمجمه-صورتی (مانند شکاف دهان، کرانیوسینوستوز)، هیپوسپادیاس، ناهنجاری های اندام (مانند پاچنبری، پلی داکتیلی) و سایر ناهنجاری های با شدت های مختلف بدن و سایر ناهنجاری ها می شود. (5.2)]. تأثیر بر ضریب هوشی و اثرات رشد عصبی مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نشان داده است که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار می‌گیرند، نسبت به کودکانی که در معرض AED دیگری در رحم یا بدون AED در رحم قرار می‌گیرند، امتیاز IQ پایین‌تری دارند. بزرگترین این مطالعات 1 یک مطالعه کوهورت آینده نگر است که در ایالات متحده و بریتانیا انجام شده است که نشان می دهد کودکانی که در دوران بارداری در معرض والپروات قرار گرفته اند (62=n) در سن 6 سالگی (97 [95% C.I. 94 تا 101]) نسبت به کودکانی که قبل از تولد در معرض داروهای تک درمانی (109٪ ارزیابی شده با داروی ضد صرع ارزیابی شده اند) نمره IQ پایین تری داشتند. C.I. 105 تا 110])، کاربامازپین (105 [95% C.I. 102 تا 108]) و فنی توئین (108 [95% C.I. 104 تا 112]). مشخص نیست که چه زمانی در دوران بارداری اثرات شناختی در کودکان در معرض والپروات رخ می دهد. از آنجایی که زنان در این مطالعه در طول بارداری در معرض AEDs قرار داشتند، نمی توان ارزیابی کرد که آیا خطر کاهش ضریب هوشی مربوط به یک دوره زمانی خاص در دوران بارداری است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اگرچه مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی هستند، وزن شواهد از ارتباط علی بین قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم و اثرات نامطلوب بعدی بر رشد عصبی، از جمله افزایش اختلالات طیف اوتیسم و ​​اختلال نقص توجه/بیش‌فعالی (ADHD) پشتیبانی می‌کند. یک مطالعه مشاهده ای نشان داده است که قرار گرفتن در معرض محصولات والپروات در دوران بارداری خطر اختلالات طیف اوتیسم را افزایش می دهد. در این مطالعه، کودکان متولد شده از مادرانی که در دوران بارداری از محصولات والپروات استفاده کرده بودند، 2.9 برابر بیشتر در معرض خطر بودند (95% فاصله اطمینان [CI]: 1.7 تا 4.9) اختلالات طیف اوتیسم در مقایسه با کودکان متولد شده از مادرانی که در دوران بارداری در معرض محصولات والپروات قرار نگرفته اند. خطرات مطلق برای اختلالات طیف اوتیسم 4.4٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.6٪ تا 7.5٪) در کودکان در معرض والپروات و 1.5٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.5٪ تا 1.6٪) در کودکانی بود که در معرض محصولات والپروات نبودند. یک مطالعه مشاهده‌ای دیگر نشان داد که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته‌اند در مقایسه با کودکانی که در معرض والپروات قرار نگرفته‌اند، در مقایسه با کودکانی که در معرض خطر ADHD قرار نگرفته‌اند، در معرض خطر ADHD (HR تعدیل‌شده 1.48؛ 95% فاصله اطمینان (CI)، 1.09 تا 2.00) قرار دارند. از آنجایی که این مطالعات ماهیت مشاهده ای داشتند، نمی توان نتیجه گیری در مورد ارتباط علی بین قرار گرفتن در معرض والپروات رحمی و افزایش خطر اختلال طیف اوتیسم و ​​ADHD قطعی در نظر گرفت. موارد دیگر گزارش های موردی منتشر شده از نارسایی کبدی کشنده در فرزندان زنانی که در دوران بارداری از والپروات استفاده کرده اند، وجود دارد. حیوانات در مطالعات سمیت رشدی که بر روی موش‌ها، موش‌ها، خرگوش‌ها و میمون‌ها انجام شد، افزایش نرخ ناهنجاری‌های ساختاری جنین، تأخیر رشد داخل رحمی، و مرگ جنینی به دنبال تجویز والپروات به حیوانات باردار در طول ارگانوژنز در دوزهای مرتبط بالینی (محاسبه‌شده بر اساس سطح بدن در 2 متر) رخ داد. ناهنجاری‌های ناشی از والپروات در سیستم‌های اندام متعدد، از جمله نقایص اسکلتی، قلبی و ادراری تناسلی. در موش‌ها، علاوه بر سایر ناهنجاری‌ها، نقایص لوله عصبی جنین به دنبال تجویز والپروات در دوره‌های بحرانی اندام‌زایی گزارش شده است و پاسخ تراتوژنیک با اوج سطوح داروی مادر مرتبط است. ناهنجاری‌های رفتاری (شامل نقص‌های شناختی، حرکتی و تعامل اجتماعی) و تغییرات هیستوپاتولوژیک مغز نیز در موش‌ها و فرزندان موش‌های صحرایی گزارش شده است که قبل از تولد در معرض دوزهای مرتبط بالینی والپروات قرار گرفته‌اند.

8.2 Lactation Risk Summary Valproate is excreted in human milk. Data in the published literature describe the presence of valproate in human milk (range: 0.4 mcg/mL to 3.9 mcg/mL), corresponding to 1% to 10% of maternal serum levels. Valproate serum concentrations collected from breastfed infants aged 3 days postnatal to 12 weeks following delivery ranged from 0.7 mcg/mL to 4 mcg/mL, which were 1% to 6% of maternal serum valproate levels. A published study in children up to six years of age did not report adverse developmental or cognitive effects following exposure to valproate via breast milk [see Data (Human)]. There are no data to assess the effects of divalproex sodium delayed-release tablets on milk production or excretion. Clinical Considerations The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for divalproex sodium and any potential adverse effects on the breastfed infant from divalproex sodium or from the underlying maternal condition. Monitor the breastfed infant for signs of liver damage including jaundice and unusual bruising or bleeding. There have been reports of hepatic failure and clotting abnormalities in offspring of women who used valproate during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1)]. Data Human In a published study, breast milk and maternal blood samples were obtained from 11 epilepsy patients taking valproate at doses ranging from 300 mg/day to 2,400 mg/day on postnatal days 3 to 6. In 4 patients who were taking valproate only, breast milk contained an average valproate concentration of 1.8 mcg/mL (range: 1.1 mcg/mL to 2.2 mcg/mL), which corresponded to 4.8% of the maternal plasma concentration (range: 2.7% to 7.4%). Across all patients (7 of whom were taking other AEDs concomitantly), similar results were obtained for breast milk concentration (1.8 mcg/mL, range: 0.4 mcg/mL to 3.9 mcg/mL) and maternal plasma ratio (5.1%, range: 1.3% to 9.6%). A published study of 6 breastfeeding mother-infant pairs measured serum valproate levels during maternal treatment for bipolar disorder (750 mg/day or 1,000 mg/day). None of the mothers received valproate during pregnancy, and infants were aged from 4 weeks to 19 weeks at the time of evaluation. Infant serum levels ranged from 0.7 mcg/mL to 1.5 mcg/mL. With maternal serum valproate levels near or within the therapeutic range, infant exposure was 0.9% to 2.3% of maternal levels. Similarly, in 2 published case reports with maternal doses of 500 mg/day or 750 mg/day during breastfeeding of infants aged 3 months and 1 month, infant exposure was 1.5% and 6% that of the mother, respectively. A prospective observational multicenter study evaluated the long-term neurodevelopmental effects of AED use on children. Pregnant women receiving monotherapy for epilepsy were enrolled with assessments of their children at ages 3 years and 6 years. Mothers continued AED therapy during the breastfeeding period. Adjusted IQs measured at 3 years for breastfed and non-breastfed children were 93 (n=11) and 90 (n=24), respectively. At 6 years, the scores for breastfed and non-breastfed children were 106 (n=11) and 94 (n=25), respectively (p=0.04). For other cognitive domains evaluated at 6 years, no adverse cognitive effects of continued exposure to an AED (including valproate) via breast milk were observed.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Contraception Women of childbearing potential should use effective contraception while taking valproate [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.4), Drug Interactions (7), and Use in Specific Populations (8.1)]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine headaches [see Contraindications (4)]. Infertility There have been reports of male infertility coincident with valproate therapy [see Adverse Reactions (6.4)]. In animal studies, oral administration of valproate at clinically relevant doses resulted in adverse reproductive effects in males [see Nonclinical Toxicology (13.1)].

8.4 Pediatric Use Experience has indicated that pediatric patients under the age of two years are at a considerably increased risk of developing fatal hepatotoxicity, especially those with the aforementioned conditions [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1)]. When divalproex sodium delayed-release tablets are used in this patient group, it should be used with extreme caution and as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years, experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups. Younger children, especially those receiving enzyme-inducing drugs, will require larger maintenance doses to attain targeted total and unbound valproate concentrations. Pediatric patients (i.e., between 3 months and 10 years) have 50% higher clearances expressed on weight (i.e., mL/min/kg) than do adults. Over the age of 10 years, children have pharmacokinetic parameters that approximate those of adults. The variability in free fraction limits the clinical usefulness of monitoring total serum valproic acid concentrations. Interpretation of valproic acid concentrations in children should include consideration of factors that affect hepatic metabolism and protein binding. Pediatric Clinical Trials Divalproex sodium delayed-release tablets were studied in seven pediatric clinical trials. Two of the pediatric studies were double-blinded placebo-controlled trials to evaluate the efficacy of Depakote ER Tablets* for the indications of mania (150 patients aged 10 to 17 years, 76 of whom were on Depakote ER Tablets*) and migraine (304 patients aged 12 to 17 years, 231 of whom were on Depakote ER Tablets*). Efficacy was not established for either the treatment of migraine or the treatment of mania. The most common drug-related adverse reactions (reported >5% and twice the rate of placebo) reported in the controlled pediatric mania study were nausea, upper abdominal pain, somnolence, increased ammonia, gastritis and rash. The remaining five trials were long term safety studies. Two six-month pediatric studies were conducted to evaluate the long-term safety of Depakote ER Tablets* for the indication of mania (292 patients aged 10 to 17 years). Two twelve-month pediatric studies were conducted to evaluate the long-term safety of Depakote ER Tablets* for the indication of migraine (353 patients aged 12 to 17 years). One twelve-month study was conducted to evaluate the safety of Depakote Sprinkle Capsules* in the indication of partial seizures (169 patients aged 3 to 10 years). In these seven clinical trials, the safety and tolerability of divalproex sodium delayed-release tablets in pediatric patients were shown to be comparable to those in adults [see Adverse Reactions (6)]. Juvenile Animal Toxicology In studies of valproate in immature animals, toxic effects not observed in adult animals included retinal dysplasia in rats treated during the neonatal period (from postnatal day 4) and nephrotoxicity in rats treated during the neonatal and juvenile (from postnatal day 14) periods. The no-effect dose for these findings was less than the maximum recommended human dose on a mg/m2 basis.

8.5 Geriatric Use No patients above the age of 65 years were enrolled in double-blind prospective clinical trials of mania associated with bipolar illness. In a case review study of 583 patients, 72 patients (12%) were greater than 65 years of age. A higher percentage of patients above 65 years of age reported accidental injury, infection, pain, somnolence, and tremor. Discontinuation of valproate was occasionally associated with the latter two events. It is not clear whether these events indicate additional risk or whether they result from preexisting medical illness and concomitant medication use among these patients. A study of elderly patients with dementia revealed drug related somnolence and discontinuation for somnolence [see Warnings and Precautions (5.16)]. The starting dose should be reduced in these patients, and dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Dosage and Administration (2.4)]. There is insufficient information available to discern the safety and effectiveness of valproate for the prophylaxis of migraines in patients over 65.

12.1 Mechanism of Action Divalproex sodium dissociates to the valproate ion in the gastrointestinal tract. The mechanisms by which valproate exerts its therapeutic effects have not been established. It has been suggested that its activity in epilepsy is related to increased brain concentrations of gamma-aminobutyric acid (GABA).

12.2 Pharmacodynamics The relationship between plasma concentration and clinical response is not well documented. One contributing factor is the nonlinear, concentration dependent protein binding of valproate which affects the clearance of the drug. Thus, monitoring of total serum valproate cannot provide a reliable index of the bioactive valproate species. For example, because the plasma protein binding of valproate is concentration dependent, the free fraction increases from approximately 10% at 40 mcg/mL to 18.5% at 130 mcg/mL. Higher than expected free fractions occur in the elderly, in hyperlipidemic patients, and in patients with hepatic and renal diseases. Epilepsy The therapeutic range in epilepsy is commonly considered to be 50 to 100 mcg/mL of total valproate, although some patients may be controlled with lower or higher plasma concentrations. Mania In placebo-controlled clinical trials of acute mania, patients were dosed to clinical response with trough plasma concentrations between 50 and 125 mcg/mL [see Dosage and Administration (2.1)].

12.3 Pharmacokinetics Absorption/Bioavailability Equivalent oral doses of divalproex sodium products and valproic acid capsules deliver equivalent quantities of valproate ion systemically. Although the rate of valproate ion absorption may vary with the formulation administered (liquid, solid, or sprinkle), conditions of use (e.g., fasting or postprandial) and the method of administration (e.g., whether the contents of the capsule are sprinkled on food or the capsule is taken intact), these differences should be of minor clinical importance under the steady state conditions achieved in chronic use in the treatment of epilepsy. However, it is possible that differences among the various valproate products in Tmax and Cmax could be important upon initiation of treatment. For example, in single dose studies, the effect of feeding had a greater influence on the rate of absorption of the tablet (increase in Tmax from 4 to 8 hours) than on the absorption of the sprinkle capsules (increase in Tmax from 3.3 to 4.8 hours). While the absorption rate from the G.I. tract and fluctuation in valproate plasma concentrations vary with dosing regimen and formulation, the efficacy of valproate as an anticonvulsant in chronic use is unlikely to be affected. Experience employing dosing regimens from once-a-day to four-times-a-day, as well as studies in primate epilepsy models involving constant rate infusion, indicate that total daily systemic bioavailability (extent of absorption) is the primary determinant of seizure control and that differences in the ratios of plasma peak to trough concentrations between valproate formulations are inconsequential from a practical clinical standpoint. Whether or not rate of absorption influences the efficacy of valproate as an antimanic or antimigraine agent is unknown. Coadministration of oral valproate products with food and substitution among the various divalproex sodium and valproic acid formulations should cause no clinical problems in the management of patients with epilepsy [see Dosage and Administration (2.2)]. Nonetheless, any changes in dosage administration, or the addition or discontinuance of concomitant drugs should ordinarily be accompanied by close monitoring of clinical status and valproate plasma concentrations. Distribution Protein Binding The plasma protein binding of valproate is concentration dependent and the free fraction increases from approximately 10% at 40 mcg/mL to 18.5% at 130 mcg/mL. Protein binding of valproate is reduced in the elderly, in patients with chronic hepatic diseases, in patients with renal impairment, and in the presence of other drugs (e.g., aspirin). Conversely, valproate may displace certain protein-bound drugs (e.g., phenytoin, carbamazepine, warfarin, and tolbutamide) [see Drug Interactions (7.2) for more detailed information on the pharmacokinetic interactions of valproate with other drugs]. CNS Distribution Valproate concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) approximate unbound concentrations in plasma (about 10% of total concentration). Metabolism Valproate is metabolized almost entirely by the liver. In adult patients on monotherapy, 30 to 50% of an administered dose appears in urine as a glucuronide conjugate. Mitochondrial β-oxidation is the other major metabolic pathway, typically accounting for over 40% of the dose. Usually, less than 15 to 20% of the dose is eliminated by other oxidative mechanisms. Less than 3% of an administered dose is excreted unchanged in urine. The relationship between dose and total valproate concentration is nonlinear; concentration does not increase proportionally with the dose, but rather, increases to a lesser extent due to saturable plasma protein binding. The kinetics of unbound drug are linear. Elimination Mean plasma clearance and volume of distribution for total valproate are 0.56 L/hr/1.73 m2 and 11 L/1.73 m2, respectively. Mean plasma clearance and volume of distribution for free valproate are 4.6 L/hr/1.73 m2 and 92 L/1.73 m2. Mean terminal half-life for valproate monotherapy ranged from 9 to 16 hours following oral dosing regimens of 250 mg to 1,000 mg. The estimates cited apply primarily to patients who are not taking drugs that affect hepatic metabolizing enzyme systems. For example, patients taking enzyme-inducing antiepileptic drugs (carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital) will clear valproate more rapidly. Because of these changes in valproate clearance, monitoring of antiepileptic concentrations should be intensified whenever concomitant antiepileptics are introduced or withdrawn. Specific Populations Effect of Age Neonates Children within the first two months of life have a markedly decreased ability to eliminate valproate compared to older children and adults. This is a result of reduced clearance (perhaps due to delay in development of glucuronosyltransferase and other enzyme systems involved in valproate elimination) as well as increased volume of distribution (in part due to decreased plasma protein binding). For example, in one study, the half-life in children under 10 days ranged from 10 to 67 hours compared to a range of 7 to 13 hours in children greater than 2 months. Children Pediatric patients (i.e., between 3 months and 10 years) have 50% higher clearances expressed on weight (i.e., mL/min/kg) than do adults. Over the age of 10 years, children have pharmacokinetic parameters that approximate those of adults. Elderly The capacity of elderly patients (age range: 68 to 89 years) to eliminate valproate has been shown to be reduced compared to younger adults (age range: 22 to 26 years). Intrinsic clearance is reduced by 39%; the free fraction is increased by 44%. Accordingly, the initial dosage should be reduced in the elderly [see Dosage and Administration (2.4)]. Effect of Sex There are no differences in the body surface area adjusted unbound clearance between males and females (4.8±0.17 and 4.7±0.07 L/hr per 1.73 m2, respectively). Effect of Race The effects of race on the kinetics of valproate have not been studied. Effect of Disease Liver Disease Liver disease impairs the capacity to eliminate valproate. In one study, the clearance of free valproate was decreased by 50% in 7 patients with cirrhosis and by 16% in 4 patients with acute hepatitis, compared with 6 healthy subjects. In that study, the half-life of valproate was increased from 12 to 18 hours. Liver disease is also associated with decreased albumin concentrations and larger unbound fractions (2 to 2.6 fold increase) of valproate. Accordingly, monitoring of total concentrations may be misleading since free concentrations may be substantially elevated in patients with hepatic disease whereas total concentrations may appear to be normal [see Boxed Warning, Contraindications (4), and Warnings and Precautions (5.1)]. Renal Disease A slight reduction (27%) in the unbound clearance of valproate has been reported in patients with renal failure (creatinine clearance < 10 mL/minute); however, hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore, no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus, monitoring total concentrations may be misleading. Drug Interaction Studies with No Interaction or Likely Clinically Unimportant Interaction Antacids A study involving the co-administration of valproate 500 mg with commonly administered antacids (Maalox*, Trisogel*, and Titralac* - 160 mEq doses) did not reveal any effect on the extent of absorption of valproate. Chlorpromazine A study involving the administration of 100 to 300 mg/day of chlorpromazine to schizophrenic patients already receiving valproate (200 mg BID) revealed a 15% increase in trough plasma levels of valproate. Haloperidol A study involving the administration of 6 to 10 mg/day of haloperidol to schizophrenic patients already receiving valproate (200 mg BID) revealed no significant changes in valproate trough plasma levels. Cimetidine and Ranitidine Cimetidine and ranitidine do not affect the clearance of valproate. Acetaminophen Valproate had no effect on any of the pharmacokinetic parameters of acetaminophen when it was concurrently administered to three epileptic patients. Clozapine In psychotic patients (n=11), no interaction was observed when valproate was co-administered with clozapine. Lithium Co-administration of valproate (500 mg BID) and lithium carbonate (300 mg TID) to normal male volunteers (n=16) had no effect on the steady-state kinetics of lithium. Lorazepam Concomitant administration of valproate (500 mg BID) and lorazepam (1 mg BID) in normal male volunteers (n=9) was accompanied by a 17% decrease in the plasma clearance of lorazepam. Olanzapine No dose adjustment for olanzapine is necessary when olanzapine is administered concomitantly with valproate. Co-administration of valproate (500 mg BID) and olanzapine (5 mg) to healthy adults (n=10) caused 15% reduction in Cmax and 35% reduction in AUC of olanzapine. Oral Contraceptive Steroids Administration of a single-dose of ethinyloestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) to 6 women on valproate (200 mg BID) therapy for 2 months did not reveal any pharmacokinetic interaction.