Divalproex Sodium Er

قرص طولانی رهش سدیم Divalproex یک محصول با رهش طولانی است که برای مصرف خوراکی یک بار در روز در نظر گرفته شده است. قرص های طولانی رهش دیوالپروکس سدیم باید به طور کامل بلعیده شوند و نباید آنها را خرد یا جوید.

2.1 قرص مانیا دیوالپروکس سدیم طولانی رهش به صورت خوراکی تجویز می شود. دوز اولیه توصیه شده 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که یک بار در روز تجویز می شود. دوز باید تا حد امکان سریع افزایش یابد تا به کمترین دوز درمانی دست یابد که اثر بالینی مورد نظر یا محدوده مطلوب غلظت های پلاسما را ایجاد کند. در یک کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما با شیدایی حاد یا نوع مختلط، بیماران به یک پاسخ بالینی با غلظت پایین پلاسما بین 85 تا 125 میکروگرم در میلی‌لیتر دوز داده شدند. حداکثر دوز توصیه شده mg/kg/day 60 است. هیچ مدرکی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده برای راهنمایی پزشک در مدیریت طولانی‌مدت بیماری که در طول درمان با قرص دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی‌مدت دوره شیدایی حاد بهبود می‌یابد، در دسترس نیست. در حالی که به طور کلی توافق شده است که درمان دارویی فراتر از پاسخ حاد در شیدایی مطلوب است، هم برای حفظ پاسخ اولیه و هم برای پیشگیری از دوره‌های شیدایی جدید، هیچ داده‌ای برای حمایت از مزایای قرص‌های رهش طولانی‌مدت دیوالپروکس سدیم در چنین درمان طولانی‌مدتی (یعنی بیش از 3 هفته) وجود ندارد.

2.2 صرع قرص های رهش طولانی دیوالپروکس سدیم به صورت خوراکی تجویز می شوند و باید به طور کامل بلعیده شوند. از آنجایی که دوز قرص‌های رهش طولانی دیوالپروکس سدیم به سمت بالا افزایش می‌یابد، غلظت کلونازپام، دیازپام، اتوسوکسیماید، لاموتریژین، تولبوتامید، فنوباربیتال، کاربامازپین و/یا فنی‌توئین ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.2). تشنج جزئی پیچیده برای بزرگسالان و کودکان 10 سال یا بیشتر. مونوتراپی (درمان اولیه): قرص های رهش طولانی دیوالپروکس سدیم به طور سیستماتیک به عنوان درمان اولیه مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران باید درمان را با mg/kg/day 10 تا 15 شروع کنند. دوز باید 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی مطلوب حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمول پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) هستند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت کل پلاسمایی والپروات بالای 110 میکروگرم در میلی لیتر در زنان و 135 میکروگرم در میلی لیتر در مردان افزایش می یابد. مزیت بهبود کنترل تشنج با دوزهای بالاتر باید با احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. تبدیل به تک درمانی: بیماران باید درمان را با mg/kg/day 10 تا 15 شروع کنند. دوز باید 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی مطلوب حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمول پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) هستند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. دوز همزمان داروی ضد صرع (AED) معمولاً هر 2 هفته یکبار تقریباً 25 درصد کاهش می یابد. این کاهش ممکن است با شروع درمان با قرص‌های رهش طولانی‌مدت دیوالپروکس سدیم شروع شود، یا اگر نگرانی وجود داشته باشد که احتمال بروز تشنج با کاهش وجود دارد، 1 تا 2 هفته به تعویق بیفتد. سرعت و طول مدت قطع AED همزمان می تواند بسیار متغیر باشد و بیماران باید در این دوره به دقت تحت نظر باشند تا دفعات تشنج افزایش یابد. درمان کمکی: قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش ممکن است با دوز 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به رژیم بیمار اضافه شود. دوز ممکن است 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی بهینه حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمول پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) هستند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. در مطالعه ای از درمان کمکی برای تشنج های جزئی پیچیده که در آن بیماران علاوه بر والپروات، کاربامازپین یا فنی توئین نیز دریافت می کردند، نیازی به تنظیم دوز کاربامازپین یا فنی توئین نبود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. با این حال، از آنجایی که والپروات ممکن است با این داروها یا سایر داروهای تجویز شده همزمان و همچنین سایر داروها تداخل داشته باشد، تعیین دوره ای غلظت پلاسمایی AEDهای همزمان در طول دوره اولیه درمان توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تشنج های ساده و پیچیده دوز اولیه توصیه شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که در فواصل یک هفته ای 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش می یابد تا زمانی که تشنج کنترل شود یا عوارض جانبی مانع از افزایش بیشتر شود. حداکثر دوز توصیه شده mg/kg/day 60 است. ارتباط خوبی بین دوز روزانه، غلظت سرمی و اثر درمانی ایجاد نشده است. با این حال، غلظت سرمی والپروات درمانی برای اکثر بیماران مبتلا به تشنج فقدان بین 50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر در نظر گرفته می شود. برخی از بیماران ممکن است با غلظت های سرمی کمتر یا بالاتر کنترل شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از آنجایی که دوز قرص‌های رهش طولانی دیوالپروکس سدیم به سمت بالا افزایش می‌یابد، غلظت فنوباربیتال و/یا فنی‌توئین در خون ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. داروهای ضد صرع نباید به طور ناگهانی در بیمارانی که دارو در آنها برای جلوگیری از تشنج های بزرگ تجویز می شود قطع شود، زیرا احتمال قوی تسریع وضعیت صرع همراه با هیپوکسی و تهدید زندگی وجود دارد.

2.3 قرص های میگرنی Divalproex Sodium طولانی رهش برای پیشگیری از سردردهای میگرنی در بزرگسالان اندیکاسیون دارند. دوز شروع توصیه شده 500 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 هفته است و پس از آن به 1000 میلی گرم یک بار در روز افزایش می یابد. اگرچه دوزهای غیر از 1000 میلی گرم یک بار در روز از قرص دیوالپروکس طولانی رهش سدیم در بیماران مبتلا به میگرن ارزیابی نشده است، محدوده دوز موثر قرص تأخیری دیوالپروکس سدیم در این بیماران 500 تا 1000 میلی گرم در روز است. مانند سایر فرآورده های والپروات، دوزهای قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش باید فردی باشد و ممکن است تنظیم دوز ضروری باشد. اگر بیمار به تنظیم دوز کمتری نسبت به آنچه در قرص‌های دیوالپروکس سدیم طولانی‌مدت موجود است نیاز داشته باشد، باید به جای آن از قرص‌های دیوالپروکس سدیم استفاده شود.

2.4 تبدیل از قرص دیوالپروکس با رهش تأخیری به قرص دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی مدت در بیماران بزرگسال و بیماران اطفال 10 ساله یا بالاتر مبتلا به صرع که قبلاً قرص تأخیری رهش سدیم دیوالپروکس دریافت کرده اند، باید از قرص دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی مدت استفاده شود. 20 درصد بیشتر از کل دوز روزانه دیوالپروکس قرص سدیم تاخیری (جدول 1). برای بیمارانی که مجموع دوز روزانه قرص‌های تاخیری دیوالپروکس سدیم را نمی‌توان مستقیماً به قرص‌های با رهش طولانی مدت دیوالپروکس سدیم تبدیل کرد، ممکن است به صلاحدید پزشک در نظر گرفته شود که دوز کل روزانه قرص‌های تأخیری دیوالپروکس سدیم بیمار را به دوز بالاتر بعدی افزایش دهد. قرص های با انتشار طولانی مدت جدول 1. تبدیل دوز * این دوزهای روزانه کل قرص های تاخیری رهش سدیم دیوالپروکس را نمی توان مستقیماً به 8 تا 20 درصد بیشتر دوز کل روزانه قرص های طولانی رهش سدیم دیوالپروکس تبدیل کرد زیرا دوزهای مورد نیاز قرص های دیوالپروکس سدیم طولانی رهش در دسترس نیست. ممکن است به صلاحدید پزشک در نظر گرفته شود تا قبل از تبدیل به دوز کل روزانه مناسب قرص‌های با رهش طولانی‌مدت دیوالپروکس، دوز کل روزانه قرص‌های تاخیری دیوالپروکس سدیم بیمار را به دوز بالاتر بعدی افزایش دهد. قرص دیوالپروکس سدیم با رهش طولانی مدت قرص دیوالپروکس سدیم مجموع دوز روزانه (میلی گرم) (میلی گرم) 500* تا 625 750 750* تا 875 1000 1000* تا 1125 12501،250 تا 1. 1,500 تا 1,625 1,750 1,750 2,000 1,875 تا 2,000 2,250 2,125 تا 2,250 2,500 2,375 2,750 2,500 تا 2,750 2,750 2,750 3,750 به 3,125 3,500 داده های کافی برای اجازه دادن به ضریب تبدیل وجود ندارد توصیه برای بیماران با دوزهای بالای 3125 میلی گرم در روز قرص دیوالپروکس سدیم تاخیری. غلظت Cmin والپروات پلاسما برای قرص های دیوالپروکس سدیم طولانی رهش به طور متوسط ​​معادل قرص های تاخیری رهش دیوالپروکس سدیم است، اما ممکن است پس از تبدیل در بین بیماران متفاوت باشد. اگر پاسخ بالینی رضایت‌بخشی به دست نیامد، سطوح پلاسما باید اندازه‌گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمولاً پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی‌لیتر) قرار دارند یا خیر [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

2.5 توصیه های کلی در مورد دوز مصرف در بیماران مسن به دلیل کاهش کلیرانس نامحدود والپروات و احتمالاً حساسیت بیشتر به خواب آلودگی در سالمندان، دوز شروع باید در این بیماران کاهش یابد. دوزهای شروع در افراد مسن کمتر از 250 میلی گرم تنها با استفاده از قرص دیوالپروکس سدیم تاخیری قابل دستیابی است. دوز باید آهسته تر و با نظارت منظم برای دریافت مایعات و مواد مغذی، کم آبی، خواب آلودگی و سایر واکنش های نامطلوب افزایش یابد. کاهش دوز یا قطع والپروات باید در بیماران با کاهش مصرف غذا یا مایعات و در بیماران با خواب آلودگی بیش از حد در نظر گرفته شود. دوز درمانی نهایی باید بر اساس تحمل پذیری و پاسخ بالینی به دست آید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی وابسته به دوز فراوانی عوارض جانبی (به ویژه افزایش آنزیم های کبدی و ترومبوسیتوپنی) ممکن است وابسته به دوز باشد. به نظر می رسد احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت کل والپروات ≥ 110 میکروگرم در میلی لیتر (زنان) یا ≥ 135 میکروگرم در میلی لیتر (مردان) به طور قابل توجهی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. مزایای بهبود اثر درمانی با دوزهای بالاتر باید در مقابل احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. G. I. تحریک بیمارانی که G.I. تحریک ممکن است از تجویز دارو با غذا یا با افزایش آهسته دوز از سطح پایین اولیه سودمند باشد. انطباق باید به بیماران اطلاع داده شود که قرص های رهش طولانی مدت دیوالپروکس سدیم را هر روز طبق دستور مصرف کنند. در صورت فراموشی یک نوبت، باید در اسرع وقت مصرف شود، مگر اینکه تقریباً زمان نوبت بعدی فرا رسیده باشد. اگر یک دوز نادیده گرفته شود، بیمار نباید دوز بعدی را دو برابر کند.

2.6 دوز در بیماران مصرف روفینامید بیمارانی که قبل از تجویز والپروات بر روی روفینامید تثبیت شده اند، باید درمان والپروات را با دوز پایین شروع کنند و تا دوز مؤثر بالینی تیتر کنند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.1 سمیت کبدی اطلاعات کلی در مورد سمیت کبدی نارسایی کبدی منجر به مرگ در بیماران دریافت کننده والپروات رخ داده است. این حوادث معمولاً در شش ماه اول درمان رخ داده است. سمیت کبدی جدی یا کشنده ممکن است با علائم غیر اختصاصی مانند ضعف، ضعف، بی حالی، ادم صورت، بی اشتهایی و استفراغ همراه باشد. در بیماران مبتلا به صرع، از دست دادن کنترل تشنج نیز ممکن است رخ دهد. بیماران باید از نظر بروز این علائم به دقت تحت نظر باشند. آزمایشات سرمی کبد باید قبل از درمان و در فواصل زمانی مکرر پس از آن، به ویژه در شش ماه اول درمان با والپروات انجام شود. با این حال، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی نباید به طور کامل به بیوشیمی سرم اتکا کنند زیرا این آزمایش ها ممکن است در همه موارد غیرطبیعی نباشد، بلکه باید نتایج تاریخچه پزشکی موقت و معاینه فیزیکی دقیق را نیز در نظر بگیرند. هنگام تجویز فرآورده های والپروات به بیمارانی که سابقه قبلی بیماری کبدی دارند باید احتیاط کرد. بیمارانی که از داروهای ضد تشنج متعدد استفاده می کنند، کودکان، مبتلایان به اختلالات متابولیک مادرزادی، مبتلایان به اختلالات تشنج شدید همراه با عقب ماندگی ذهنی، و کسانی که بیماری ارگانیک مغزی دارند ممکن است در معرض خطر خاصی باشند. در زیر، "بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده یا مشکوک میتوکندری" را ببینید. تجربه نشان داده است که کودکان زیر دو سال به طور قابل توجهی در معرض خطر ابتلا به سمیت کبدی کشنده هستند، به ویژه آنهایی که شرایط فوق الذکر را دارند. هنگامی که از قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش در این گروه بیمار استفاده می شود، باید با احتیاط شدید و به عنوان تنها دارو استفاده شود. فواید درمان باید با خطرات آن سنجیده شود. در گروه‌های بیماران به تدریج مسن‌تر، تجربه صرع نشان داده است که بروز سمیت کبدی کشنده به طور قابل‌توجهی کاهش می‌یابد. بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده یا مشکوک به بیماری میتوکندری، قرص با رهش طولانی Divalproex سدیم در بیماران شناخته شده به اختلالات میتوکندری ناشی از جهش POLG و کودکان زیر دو سال که از نظر بالینی مشکوک به اختلال میتوکندری هستند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. نارسایی حاد کبدی ناشی از والپروات و مرگ‌های مرتبط با کبد در بیماران مبتلا به سندرم‌های عصبی متابولیک ارثی ناشی از جهش در ژن DNA پلیمراز γ (POLG) (به عنوان مثال، سندرم Alpers-Huttenlocher) با نرخ بالاتری نسبت به افراد بدون این سندرم‌ها گزارش شده است. بیشتر موارد گزارش شده نارسایی کبد در بیماران مبتلا به این سندرم ها در کودکان و نوجوانان شناسایی شده است. اختلالات مرتبط با POLG باید در بیماران با سابقه خانوادگی یا علائم مطرح کننده یک اختلال مرتبط با POLG مشکوک باشد، از جمله اما نه محدود به آنسفالوپاتی غیر قابل توضیح، صرع مقاوم به درمان (کانونی، میوکلونیک)، وضعیت صرع در زمان مراجعه، تأخیر در رشد، رگرسیون روانی-حرکتی، رگرسیون عصبی-حرکتی آتاکسی، سنسور مغزی آکسونی آکسونال، افتالمپلژی یا پیچیده میگرن با هاله پس سری. آزمایش جهش POLG باید مطابق با عملکرد بالینی فعلی برای ارزیابی تشخیصی چنین اختلالاتی انجام شود. جهش های A467T و W748S تقریباً در 2/3 بیماران مبتلا به اختلالات مربوط به POLG اتوزومال مغلوب وجود دارد. در بیماران بالای دو سال که از نظر بالینی مشکوک به بیماری ارثی میتوکندری هستند، قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش فقط باید پس از شکست سایر داروهای ضد تشنج استفاده شود. این گروه مسن‌تر از بیماران باید در طول درمان با قرص‌های رهش طولانی‌مدت سدیم دیوالپروکس برای ایجاد آسیب حاد کبدی با ارزیابی‌های بالینی منظم و نظارت بر تست سرمی کبد تحت نظارت دقیق قرار گیرند. در صورت وجود اختلال قابل توجه کبدی مشکوک یا آشکار، دارو باید فوراً قطع شود. در برخی موارد، علیرغم قطع دارو، اختلال عملکرد کبدی پیشرفت کرده است [به جعبه هشدار و موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید.

5.2 نقایص ساختاری مادرزادی والپروات می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. داده‌های ثبت بارداری نشان می‌دهد که مصرف والپروات مادر می‌تواند باعث نقص لوله عصبی و سایر ناهنجاری‌های ساختاری شود (مانند نقص‌های جمجمه صورت، ناهنجاری‌های قلبی عروقی، هیپوسپادیاس، ناهنجاری‌های اندام). میزان ناهنجاری‌های مادرزادی در میان نوزادانی که از مادرانی که از والپروات استفاده می‌کنند، حدود چهار برابر بیشتر از نوزادانی است که از مادران مبتلا به صرع که از سایر روش‌های تک‌درمانی ضد تشنج به دنیا می‌آیند. شواهد نشان می دهد که مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.3 کاهش ضریب هوشی بدنبال مواجهه درون رحمی والپروات می تواند باعث کاهش نمرات ضریب هوشی زیر در معرض قرار گرفتن در رحم شود. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نشان داده است که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته اند، نمرات تست شناختی کمتری نسبت به کودکانی دارند که در داخل رحم در معرض داروهای ضد صرع دیگر یا بدون داروهای ضد صرع قرار گرفته اند. بزرگترین این مطالعات 1 یک مطالعه کوهورت آینده نگر است که در ایالات متحده و بریتانیا انجام شد که نشان داد کودکانی که در دوران بارداری در معرض والپروات قرار گرفتند (62=n) در سن 6 سالگی (97 [95% C.I. 94 تا 101]) نسبت به کودکانی که قبل از تولد در معرض داروی ضد صرع ارزیابی شده بودند (8% 10% درمان ضد صرع ارزیابی شده بود) امتیاز IQ پایین تری داشتند. C.I. 105 تا 110])، کاربامازپین (105 [95% C.I. 102 تا 108])، و فنی توئین (108 [95% C.I. 104 تا 112]). مشخص نیست که چه زمانی در دوران بارداری اثرات شناختی در کودکان در معرض والپروات رخ می دهد. از آنجایی که زنان در این مطالعه در طول بارداری در معرض داروهای ضد صرع قرار داشتند، نمی توان ارزیابی کرد که آیا خطر کاهش ضریب هوشی مربوط به دوره زمانی خاصی در دوران بارداری است یا خیر. اگرچه همه مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی هستند، اما وزن شواهد این نتیجه را تایید می‌کند که قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم می‌تواند باعث کاهش ضریب هوشی در کودکان شود. در مطالعات حیوانی، فرزندانی که قبل از تولد در معرض والپروات قرار گرفتند، ناهنجاری‌هایی مشابه آنچه در انسان مشاهده می‌شد داشتند و نقص‌های عصبی رفتاری را نشان دادند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.4 مصرف در زنان بالقوه باروری به دلیل خطر کاهش ضریب هوشی، اختلالات رشد عصبی و ناهنجاری های مادرزادی عمده (از جمله نقایص لوله عصبی) که ممکن است در اوایل بارداری رخ دهد، والپروات نباید به زنانی که در سنین باروری هستند تجویز شود، مگر اینکه سایر داروها برای کنترل علائم ناکام باشند. غیر قابل قبول این امر به ویژه زمانی مهم است که استفاده از والپروات برای شرایطی در نظر گرفته شود که معمولاً با آسیب دائمی یا مرگ همراه نیست، مانند پیشگیری از سردردهای میگرنی [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. زنان باید در حین استفاده از والپروات از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. زنان در سنین باروری باید به طور منظم در مورد خطرات و مزایای نسبی مصرف والپروات در دوران بارداری مشاوره شوند. این امر به ویژه برای زنانی که قصد بارداری دارند و برای دخترانی که در شروع بلوغ هستند، بسیار مهم است. گزینه های درمانی جایگزین باید برای این بیماران در نظر گرفته شود [به جعبه هشدار و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. برای جلوگیری از تشنج های بزرگ، مصرف والپروات را نباید به طور ناگهانی قطع کرد، زیرا این امر می تواند باعث تسریع وضعیت صرع و در نتیجه هیپوکسی مادر و جنین و تهدیدی برای زندگی شود. شواهد نشان می دهد که مصرف مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد. مشخص نیست که آیا خطر نقص لوله عصبی یا کاهش ضریب هوشی در فرزندان زنان دریافت کننده والپروات با مکمل اسید فولیک کاهش می یابد یا خیر. مکمل های غذایی اسید فولیک چه قبل از بارداری و چه در دوران بارداری باید به طور معمول برای بیمارانی که از والپروات استفاده می کنند توصیه شود.

5.5 پانکراتیت مواردی از پانکراتیت تهدید کننده زندگی در کودکان و بزرگسالان دریافت کننده والپروات گزارش شده است. برخی از موارد به عنوان خونریزی دهنده با پیشرفت سریع از علائم اولیه تا مرگ توصیف شده است. برخی موارد در مدت کوتاهی پس از استفاده اولیه و همچنین پس از چندین سال استفاده رخ داده است. میزان بر اساس موارد گزارش شده بیشتر از میزان مورد انتظار در جمعیت عمومی است و مواردی وجود داشته است که پانکراتیت پس از مصرف مجدد با والپروات عود کرده است. در آزمایشات بالینی، 2 مورد پانکراتیت بدون علت جایگزین در 2416 بیمار وجود داشت که نشان دهنده 1044 سال تجربه بیمار است. به بیماران و سرپرستان باید هشدار داده شود که درد شکمی، حالت تهوع، استفراغ و/یا بی اشتهایی می تواند از علائم پانکراتیت باشد که نیاز به ارزیابی فوری پزشکی دارد. اگر پانکراتیت تشخیص داده شود، مصرف قرص های دیوالپروکس سدیم طولانی رهش معمولاً باید قطع شود. درمان جایگزین برای بیماری زمینه‌ای باید همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است شروع شود [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید].

5.6 اختلالات چرخه اوره قرص های با رهش طولانی Divalproex سدیم در بیماران مبتلا به اختلالات شناخته شده چرخه اوره (UCD) منع مصرف دارند. انسفالوپاتی هیپرآمونیک، گاهی کشنده، به دنبال شروع درمان با والپروات در بیماران مبتلا به اختلالات چرخه اوره، گروهی از ناهنجاری های ژنتیکی غیر معمول، به ویژه کمبود اورنیتین ترانس کاربامیلاز، گزارش شده است. قبل از شروع درمان با قرص‌های طولانی رهش دیوالپروکس سدیم، ارزیابی UCD باید در بیماران زیر در نظر گرفته شود: 1) کسانی که سابقه آنسفالوپاتی یا کما غیرقابل توضیح، انسفالوپاتی همراه با بار پروتئین، انسفالوپاتی مرتبط با بارداری یا پس از زایمان، انسفالوپاتی غیرقابل توضیح یا آمپلی‌پلاسمی غیرقابل توضیح، یا سابقه آمیزش روانی غیر قابل توضیح گلوتامین؛ 2) کسانی که دارای استفراغ و بی حالی دوره ای، تحریک پذیری شدید اپیزودیک، آتاکسی، BUN کم، یا اجتناب از پروتئین هستند. 3) کسانی که سابقه خانوادگی UCD یا سابقه خانوادگی مرگ های غیرقابل توضیح نوزاد (به ویژه مردان) دارند. 4) کسانی که سایر علائم یا نشانه های UCD را دارند. بیمارانی که علائم آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک غیرقابل توضیح را در حین دریافت درمان با والپروات نشان می دهند، باید درمان سریع (شامل قطع درمان والپروات) دریافت کنند و از نظر اختلالات زمینه ای چرخه اوره مورد ارزیابی قرار گیرند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید.

5.7 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله قرص دیوالپروکس سدیم طولانی رهش، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی آنالیز شده، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 2 خطر مطلق و نسبی را با نشانه برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 2. خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی 1.9 بیشتر بود. صرع نسبت به آزمایشات بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و روانپزشکی مشابه بود. نشانه ها هر کسی که قصد تجویز قرص دیوالپروکس با رهش طولانی مدت یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.8 خونریزی و سایر اختلالات خونساز والپروات با ترومبوسیتوپنی وابسته به دوز همراه است. در یک کارآزمایی بالینی والپروات به عنوان مونوتراپی در بیماران مبتلا به صرع، 34/126 بیمار (27%) که به طور متوسط ​​حدود 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می کردند، حداقل یک مقدار پلاکت ≤ 109×75 در لیتر داشتند. تقریباً نیمی از این بیماران با بازگشت تعداد پلاکت‌ها به حالت عادی، درمان را متوقف کردند. در بقیه بیماران، تعداد پلاکت ها با ادامه درمان عادی شد. در این مطالعه، به نظر می‌رسد که احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت‌های کل والپروات ≥ 110 میکروگرم در میلی‌لیتر (زنان) یا ≥ 135 میکروگرم در میلی‌لیتر (مردان) به طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد. بنابراین، فواید درمانی که ممکن است همراه با دوزهای بالاتر باشد، باید با احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. مصرف والپروات همچنین با کاهش سایر رده های سلولی و میلودیسپلازی همراه است. به دلیل گزارش‌های مربوط به سیتوپنی، مهار مرحله ثانویه تجمع پلاکت‌ها و پارامترهای انعقادی غیر طبیعی (مانند فیبرینوژن کم، کمبود فاکتور انعقادی، بیماری فون ویلبراند اکتسابی)، اندازه‌گیری شمارش کامل خون و آزمایش‌های انعقادی قبل از شروع درمان و در فواصل دوره‌ای توصیه می‌شود. توصیه می‌شود بیمارانی که قرص‌های رهش طولانی‌مدت دیوالپروکس سدیم دریافت می‌کنند، از نظر شمارش خون و پارامترهای انعقادی قبل از عمل جراحی برنامه‌ریزی‌شده و در طول بارداری تحت نظر باشند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شواهد خونریزی، کبودی، یا اختلال هموستاز/انعقاد نشانه ای برای کاهش دوز یا قطع درمان است.

5.9 هیپرآمونمی هیپرآمونمی در ارتباط با درمان والپروات گزارش شده است و ممکن است علیرغم آزمایشات عملکرد طبیعی کبد وجود داشته باشد. در بیمارانی که دچار بی‌حالی و استفراغ غیر قابل توضیح یا تغییر در وضعیت ذهنی می‌شوند، آنسفالوپاتی هیپرآمونومیک باید در نظر گرفته شود و سطح آمونیاک باید اندازه‌گیری شود. هیپرآمونمی نیز باید در بیمارانی که با هیپوترمی مراجعه می کنند در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. در صورت افزایش آمونیاک، درمان با والپروات باید قطع شود. مداخلات مناسب برای درمان هیپرآمونمی باید آغاز شود و چنین بیمارانی باید برای اختلالات زمینه ای چرخه اوره تحت بررسی قرار گیرند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.10) مراجعه کنید]. در طول کارآزمایی شیدایی اطفال کنترل شده با دارونما، یک (1) از بیست (20) نوجوان (5%) تحت درمان با والپروات در مقایسه با هیچ (0) بیمار تحت درمان با دارونما، سطوح آمونیاک پلاسما را افزایش دادند. افزایش بدون علامت آمونیاک شایع تر است و در صورت وجود، نیاز به نظارت دقیق بر سطح آمونیاک پلاسما دارد. اگر این افزایش ادامه داشت، باید درمان والپروات را قطع کرد.

5.10 هیپرآمونمی و انسفالوپاتی مرتبط با مصرف همزمان توپیرامات تجویز همزمان توپیرامات و والپروات با هیپرآمونمی همراه یا بدون آنسفالوپاتی در بیمارانی که هر یک از داروها را به تنهایی تحمل کرده اند همراه است. علائم بالینی آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک اغلب شامل تغییرات حاد در سطح هوشیاری و/یا عملکرد شناختی همراه با بی حالی یا استفراغ است. هیپوترمی همچنین می تواند یکی از تظاهرات هیپرآمونمی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد، علائم و نشانه ها با قطع هر یک از داروها کاهش می یابد. این واکنش نامطلوب به دلیل تداخل فارماکوکینتیک نیست. بیماران با خطاهای ذاتی متابولیسم یا کاهش فعالیت میتوکندری کبدی ممکن است در معرض خطر افزایش هیپرآمونمی با یا بدون آنسفالوپاتی باشند. اگر چه مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما تداخل توپیرامات و والپروات ممکن است نقایص موجود را تشدید کند یا کمبودها را در افراد مستعد آشکار کند. در بیمارانی که دچار بی‌حالی، استفراغ یا تغییراتی در وضعیت ذهنی می‌شوند، آنسفالوپاتی هیپرآمونومیک باید در نظر گرفته شود و سطح آمونیاک باید اندازه‌گیری شود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و احتیاط‌ها (5.6، 5.9) مراجعه کنید.

5.11 هیپوترمی هیپوترمی، که به عنوان کاهش غیر عمدی دمای هسته بدن به کمتر از 35 درجه سانتیگراد (95 درجه فارنهایت) تعریف می شود، در ارتباط با درمان با والپروات هم همراه و هم در غیاب هیپرآمونمی گزارش شده است. این واکنش نامطلوب همچنین می‌تواند در بیمارانی که همزمان با توپیرامات با والپروات استفاده می‌کنند، پس از شروع درمان توپیرامات یا پس از افزایش دوز روزانه توپیرامات رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. توقف والپروات در بیمارانی که دچار هیپوترمی می‌شوند، که ممکن است با انواع ناهنجاری‌های بالینی از جمله بی‌حالی، گیجی، کما و تغییرات قابل‌توجه در سایر سیستم‌های ارگان اصلی مانند سیستم قلبی عروقی و تنفسی تظاهر یابد، باید مورد توجه قرار گیرد. مدیریت بالینی و ارزیابی باید شامل بررسی سطح آمونیاک خون باشد.

5.12 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش های حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که والپروات مصرف می کنند گزارش شده است. لباس ممکن است کشنده یا تهدید کننده زندگی باشد. لباس معمولاً، اگرچه منحصراً نیست، اما با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر ارگان‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت که گاهی شبیه عفونت حاد ویروسی است، ظاهر می‌شود. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. والپروات باید قطع شود و در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، مجدداً مصرف نشود.

5.13 تداخل با آنتی بیوتیک های کارباپنم آنتی بیوتیک های کارباپنم (به عنوان مثال، ارتاپنم، ایمی پنم، مروپنم؛ این لیست کامل نیست) ممکن است غلظت والپروات سرم را به سطوح زیر درمانی کاهش دهد و در نتیجه کنترل تشنج را از دست بدهد. پس از شروع درمان با کارباپنم، غلظت والپروات سرم باید مرتباً کنترل شود. اگر غلظت والپروات سرم به طور قابل توجهی کاهش یابد یا کنترل تشنج بدتر شود، باید درمان جایگزین ضد باکتری یا ضد تشنج در نظر گرفته شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.14 خواب آلودگی در سالمندان در یک کارآزمایی دوسوکور و چند مرکزی والپروات در بیماران مسن مبتلا به زوال عقل (میانگین سنی 83 سال)، دوزها 125 میلی گرم در روز به دوز هدف 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش یافت. نسبت به طور قابل توجهی بالاتر از بیماران والپروات خواب آلودگی در مقایسه با دارونما داشتند، و اگر چه از نظر آماری معنی دار نبود، نسبت بیشتری از بیماران مبتلا به کم آبی وجود داشت. قطع مصرف برای خواب آلودگی نیز به طور قابل توجهی بیشتر از دارونما بود. در برخی از بیماران مبتلا به خواب‌آلودگی (تقریباً یک دوم)، کاهش مصرف مواد مغذی و کاهش وزن همراه بود. برای بیمارانی که این رویدادها را تجربه کردند، روندی وجود داشت که غلظت آلبومین پایه پایین‌تر، کلیرانس والپروات کمتر و BUN بالاتری داشتند. در بیماران مسن، دوز باید آهسته تر و با نظارت منظم از نظر مصرف مایعات و تغذیه، کم آبی، خواب آلودگی و سایر عوارض جانبی افزایش یابد. کاهش دوز یا قطع والپروات باید در بیماران با کاهش مصرف غذا یا مایعات و در بیمارانی که خواب آلودگی بیش از حد دارند در نظر گرفته شود [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.15 نظارت: غلظت پلاسمایی دارو از آنجایی که والپروات ممکن است با داروهای تجویز شده همزمان که قادر به القای آنزیم هستند تداخل داشته باشد، تعیین دوره ای غلظت والپروات و داروهای همزمان در پلاسما در طول دوره اولیه درمان توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.16 اثر بر روی آزمایشات عملکرد کتون و تیروئید والپروات تا حدی در ادرار به عنوان یک کتو متابولیت دفع می شود که ممکن است به تفسیر نادرست از آزمایش کتون ادرار منجر شود. گزارش هایی از تغییر در تست های عملکرد تیروئید مرتبط با والپروات وجود دارد. اهمیت بالینی این موارد ناشناخته است.

5.17 تأثیر بر تکثیر ویروس‌های HIV و CMV مطالعات آزمایشگاهی وجود دارد که نشان می‌دهد والپروات تکثیر ویروس‌های HIV و CMV را تحت شرایط آزمایشی خاص تحریک می‌کند. پیامد بالینی، در صورت وجود، مشخص نیست. علاوه بر این، ارتباط این یافته‌های آزمایشگاهی برای بیمارانی که درمان ضدرتروویروسی حداکثر سرکوب‌کننده دریافت می‌کنند، نامشخص است. با این وجود، این داده ها باید در هنگام تفسیر نتایج حاصل از پایش منظم بار ویروسی در بیماران آلوده به HIV دریافت کننده والپروات یا هنگام پیگیری بالینی بیماران مبتلا به CMV در نظر گرفته شود.

5.18 باقی مانده دارو در مدفوع گزارش های نادری از باقی مانده دارو در مدفوع گزارش شده است. برخی از بیماران دچار اختلالات آناتومیک (از جمله ایلئوستومی یا کولوستومی) یا عملکردی دستگاه گوارش با زمان انتقال دستگاه گوارش کوتاه شده‌اند. در برخی گزارش ها، بقایای دارو در زمینه اسهال رخ داده است. توصیه می شود در بیمارانی که باقیمانده دارو را در مدفوع مشاهده می کنند، سطح والپروات پلاسما بررسی شود و وضعیت بالینی بیماران تحت نظر باشد. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، درمان جایگزین ممکن است در نظر گرفته شود.

7.1 اثرات داروهای همزمان روی پاکسازی والپروات داروهایی که بر سطح بیان آنزیم های کبدی تأثیر می گذارند، به ویژه آنهایی که سطح گلوکورونوزیل ترانسفرازها (مانند ریتوناویر) را افزایش می دهند، ممکن است کلیرانس والپروات را افزایش دهند. به عنوان مثال، فنی توئین، کاربامازپین و فنوباربیتال (یا پریمیدون) می توانند کلیرانس والپروات را دو برابر کنند. بنابراین، بیمارانی که در مونوتراپی قرار می‌گیرند، معمولاً نیمه عمر طولانی‌تر و غلظت‌های بالاتری نسبت به بیمارانی که پلی‌تراپی با داروهای ضد صرع دریافت می‌کنند، خواهند داشت. در مقابل، داروهایی که مهارکننده‌های ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 هستند، به‌عنوان مثال، داروهای ضدافسردگی، ممکن است انتظار داشته باشیم که تأثیر کمی بر کلیرانس والپروات داشته باشند زیرا اکسیداسیون میکروزومی سیتوکروم P450 یک مسیر متابولیک ثانویه نسبتاً جزئی در مقایسه با گلوکورونیداسیون و اکسیداسیون بتا است. به دلیل این تغییرات در کلیرانس والپروات، نظارت بر غلظت والپروات و داروی همزمان باید هر زمان که داروهای القا کننده آنزیم معرفی یا حذف شوند، افزایش یابد. فهرست زیر اطلاعاتی در مورد پتانسیل تأثیر چندین داروی معمول تجویز شده بر فارماکوکینتیک والپروات ارائه می دهد. این فهرست جامع نیست و نمی تواند باشد، زیرا تعاملات جدید به طور مداوم گزارش می شود. داروهایی که تداخل بالقوه مهمی برای آنها مشاهده شده است آسپرین: مطالعه ای که شامل تجویز همزمان آسپرین در دوزهای تب بر (11 تا 16 میلی گرم بر کیلوگرم) با والپروات در بیماران اطفال (6=n) بود، کاهش اتصال به پروتئین و مهار متابولیسم والپروات را نشان داد. کسر آزاد والپروات در حضور آسپرین در مقایسه با والپروات به تنهایی 4 برابر افزایش یافت. مسیر β-اکسیداسیون متشکل از اسید 2-E-والپروئیک، اسید 3-OH-والپروئیک و اسید 3-کتو والپروئیک از 25 درصد کل متابولیت های دفع شده روی والپروات به تنهایی به 3/8 درصد در حضور آسپرین کاهش یافت. اینکه آیا تداخل مشاهده شده در این مطالعه برای بزرگسالان صدق می کند یا خیر، ناشناخته است، اما در صورت تجویز همزمان والپروات و آسپرین باید احتیاط کرد. آنتی بیوتیک های کارباپنم: کاهش بالینی قابل توجهی در غلظت والپروئیک اسید سرم در بیمارانی که آنتی بیوتیک های کارباپنم دریافت می کنند (به عنوان مثال ارتاپنم، ایمی پنم، مروپنم) گزارش شده است. این یک لیست کامل نیست) و ممکن است منجر به از دست دادن کنترل تشنج شود. مکانیسم این تعامل به خوبی درک نشده است. پس از شروع درمان با کارباپنم، غلظت والپروئیک اسید سرم باید مرتباً کنترل شود. اگر غلظت والپروئیک اسید سرم به طور قابل توجهی کاهش یابد یا کنترل تشنج بدتر شود، باید درمان ضد باکتری یا ضد تشنج جایگزین در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی استروژن: داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی استروژن ممکن است کلیرانس والپروات را افزایش دهند که ممکن است منجر به کاهش غلظت والپروات و افزایش بالقوه دفعات تشنج شود. تجویزکنندگان باید غلظت والپروات سرم و پاسخ بالینی را هنگام افزودن یا قطع محصولات حاوی استروژن کنترل کنند. فلبامات: مطالعه‌ای که شامل تجویز همزمان 1200 میلی‌گرم فلبامات در روز با والپروات در بیماران مبتلا به صرع (10=n) بود، افزایش میانگین غلظت والپروات را 35 درصد (از 86 به 115 میکروگرم در میلی‌لیتر) در مقایسه با والپروات به تنهایی نشان داد. افزایش دوز فلبامات به 2400 میلی گرم در روز، میانگین حداکثر غلظت والپروات را به 133 میکروگرم در میلی لیتر افزایش داد (افزایش 16٪ دیگر). کاهش دوز والپروات ممکن است هنگام شروع درمان با فلبامات ضروری باشد. متوترکسات: متوترکسات ممکن است سطح والپروات سرم را کاهش دهد و به طور بالقوه منجر به افزایش دفعات تشنج یا علائم دوقطبی شود. تجویزکنندگان باید غلظت والپروات سرم و پاسخ بالینی را هنگام افزودن یا قطع متوترکسات کنترل کنند و در صورت لزوم دوز والپروات را تنظیم کنند. ریفامپین: مطالعه ای که شامل تجویز یک دوز والپروات (7 میلی گرم بر کیلوگرم) 36 ساعت پس از 5 شب مصرف روزانه با ریفامپین (600 میلی گرم) بود، افزایش 40 درصدی در کلیرانس خوراکی والپروات را نشان داد. هنگامی که والپروات همزمان با ریفامپین تجویز می شود، ممکن است تنظیم دوز دوز ضروری باشد.

7.2 اثرات والپروات بر سایر داروها مشخص شده است که والپروات یک مهارکننده ضعیف برخی از ایزوآنزیم های P450، اپوکسید هیدراز و گلوکورونوزیل ترانسفرازها است. فهرست زیر اطلاعاتی در مورد پتانسیل تأثیر تجویز همزمان والپروات بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک چندین داروی معمول تجویز می کند. این فهرست جامع نیست، زیرا تعاملات جدید به طور مداوم گزارش می شود. داروهایی که یک تداخل بالقوه مهم والپروات برای آنها مشاهده شده است، آمی تریپتیلین / نورتریپتیلین: تجویز یک دوز خوراکی 50 میلی گرم آمی تریپتیلین به 15 داوطلب عادی (10 مرد و 5 زن) که والپروات (500 میلی گرم BID) دریافت کردند، منجر به کاهش 21 درصدی کلیرانس پلاسمایی آمی تریپتیلین و کاهش 34 درصدی در کلیرانس خالص نورتریپتیلین شد. گزارش های نادر پس از بازاریابی مبنی بر مصرف همزمان والپروات و آمی تریپتیلین که منجر به افزایش سطح آمی تریپتیلین می شود دریافت شده است. مصرف همزمان والپروات و آمی تریپتیلین به ندرت با مسمومیت همراه بوده است. برای بیمارانی که والپروات همزمان با آمی تریپتیلین مصرف می کنند، باید سطح آمی تریپتیلین را تحت نظر داشت. کاهش دوز آمی تریپتیلین/نورتریپتیلین در حضور والپروات باید مورد توجه قرار گیرد. کاربامازپین/کاربامازپین-10،11- اپوکسید: سطوح سرمی کاربامازپین (CBZ) 17 درصد کاهش یافت در حالی که کاربامازپین-10، 11- اپوکسید (CBZ-E) با تجویز همزمان والپروات و CBZ به بیماران صرعی 45 درصد افزایش یافت. کلونازپام: مصرف همزمان والپروات و کلونازپام ممکن است باعث ایجاد وضعیت غیبت در بیماران با سابقه تشنج نوع غیبت شود. دیازپام: والپروات دیازپام را از محل های اتصال به آلبومین پلاسما خارج می کند و متابولیسم آن را مهار می کند. تجویز همزمان والپروات (1500 میلی گرم روزانه) کسر آزاد دیازپام (10 میلی گرم) را 90 درصد در داوطلبان سالم افزایش داد (6 نفر). کلیرانس پلاسما و حجم توزیع دیازپام آزاد به ترتیب 25% و 20% در حضور والپروات کاهش یافت. نیمه عمر حذف دیازپام با افزودن والپروات بدون تغییر باقی ماند. اتوسوکسیماید: والپروات متابولیسم اتوسوکسیماید را مهار می کند. تجویز تک دوز 500 میلی گرم اتوسوکسیماید با والپروات (800 تا 1600 میلی گرم در روز) به داوطلبان سالم (6 نفر) با افزایش 25 درصدی نیمه عمر حذف اتوسوکسیماید و کاهش 15 درصدی کلیرانس کلی آن در مقایسه با اتوسوکسیماید به تنهایی همراه بود. بیمارانی که والپروات و اتوسوکسیماید دریافت می کنند، به ویژه همراه با سایر داروهای ضد تشنج، باید از نظر تغییر در غلظت سرمی هر دو دارو تحت نظر باشند. لاموتریژین: در یک مطالعه حالت پایدار که شامل 10 داوطلب سالم بود، نیمه عمر حذف لاموتریژین با مصرف همزمان والپروات از 26 به 70 ساعت افزایش یافت (افزایش 165٪). در صورت مصرف همزمان با والپروات، دوز لاموتریژین باید کاهش یابد. واکنش های جدی پوستی (مانند سندرم استیونز جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی) با مصرف همزمان لاموتریژین و والپروات گزارش شده است. برای جزئیات بیشتر در مورد دوز لاموتریژین با تجویز همزمان والپروات به برگه بسته لاموتریژین مراجعه کنید. فنوباربیتال: مشخص شد که والپروات متابولیسم فنوباربیتال را مهار می کند. مصرف همزمان والپروات (250 میلی گرم در روز به مدت 14 روز) با فنوباربیتال در افراد عادی (6 نفر) منجر به افزایش 50 درصدی نیمه عمر و کاهش 30 درصدی کلیرانس پلاسمایی فنوباربیتال (60 میلی گرم تک دوز) شد. کسری از دوز فنوباربیتال دفع شده بدون تغییر در حضور والپروات 50 درصد افزایش یافت. شواهدی برای افسردگی شدید CNS، با یا بدون افزایش قابل توجه غلظت سرمی باربیتورات یا والپروات وجود دارد. تمام بیمارانی که همزمان با باربیتورات درمان می شوند باید از نظر مسمومیت عصبی به دقت تحت نظر باشند. غلظت باربیتورات سرم باید در صورت امکان بدست آید و در صورت لزوم دوز باربیتورات را کاهش داد. پریمیدون که به یک باربیتورات متابولیزه می شود، ممکن است در تعامل مشابه با والپروات دخیل باشد. فنی توئین: والپروات فنی توئین را از محل های اتصال به آلبومین پلاسما جابجا می کند و متابولیسم کبدی آن را مهار می کند. تجویز همزمان والپروات (400 میلی گرم TID) با فنی توئین (250 میلی گرم) در داوطلبان عادی (7 نفر) با افزایش 60 درصدی در بخش آزاد فنی توئین همراه بود. کلیرانس پلاسما و حجم ظاهری توزیع فنی توئین در حضور والپروات 30 درصد افزایش یافت. هم ترخیص کالا از گمرک و هم حجم ظاهری توزیع فنی توئین آزاد 25 درصد کاهش یافت. در بیماران مبتلا به صرع، گزارش‌هایی مبنی بر وقوع حملات ناگهانی با ترکیب والپروات و فنی توئین گزارش شده است. دوز فنی توئین باید مطابق با وضعیت بالینی تنظیم شود. پروپوفول: مصرف همزمان والپروات و پروپوفول ممکن است منجر به افزایش سطح خونی پروپوفول شود. هنگام مصرف همزمان با والپروات، دوز پروپوفول را کاهش دهید. بیماران را از نظر علائم افزایش آرامبخش یا افسردگی قلبی تنفسی از نزدیک تحت نظر بگیرید. روفینامید: بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کلیرانس روفینامید توسط والپروات کاهش یافت. غلظت روفینامید بسته به غلظت والپروات کمتر از 16% تا 70% افزایش یافت (با افزایش بیشتر در بیماران اطفال در دوزهای بالا یا غلظت والپروات). بیمارانی که قبل از تجویز والپروات روی روفینامید تثبیت شده‌اند، باید درمان والپروات را با دوز پایین شروع کنند و تا دوز مؤثر بالینی تیتر کنند [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. به طور مشابه، بیمارانی که والپروات مصرف می کنند باید با دوز روفینامید کمتر از mg/kg 10 در روز (بیماران کودکان) یا 400 میلی گرم در روز (بزرگسالان) شروع کنند. تولبوتامید: از آزمایش‌های آزمایشگاهی، کسر غیرمجاز تولبوتامید از 20% به 50% افزایش یافت که به نمونه‌های پلاسمایی گرفته شده از بیماران تحت درمان با والپروات اضافه شد. ارتباط بالینی این جابجایی ناشناخته است. وارفارین: در یک مطالعه آزمایشگاهی، والپروات کسر غیرمجاز وارفارین را تا 32.6 درصد افزایش داد. ارتباط درمانی این ناشناخته است. با این حال، در صورت انجام درمان با والپروات در بیمارانی که داروهای ضد انعقاد مصرف می‌کنند، باید آزمایش‌های انعقادی را کنترل کرد. زیدوودین: در شش بیمار که برای HIV سرم مثبت بودند، کلیرانس زیدوودین (100 میلی گرم در ساعت 8 ساعت) پس از تجویز والپروات (250 یا 500 میلی گرم در ساعت 8 ساعت) 38 درصد کاهش یافت. نیمه عمر زیدوودین تحت تأثیر قرار نگرفت.

7.3 توپیرامات تجویز همزمان والپروات و توپیرامات با هیپرآمونمی همراه و بدون آنسفالوپاتی همراه بوده است [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و احتیاط ها (5.6، 5.9، 5.10) مراجعه کنید]. مصرف همزمان توپیرامات با والپروات نیز با هیپوترمی در بیمارانی که هر یک از داروها را به تنهایی تحمل کرده اند همراه است. بررسی سطح آمونیاک خون در بیمارانی که شروع هیپوترمی در آنها گزارش شده است ممکن است عاقلانه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9، 5.11) مراجعه کنید].

7.4 کانابیدیول تجویز همزمان والپروات و کانابیدیول با افزایش خطر افزایش ALT و/یا AST مرتبط است. این با کاهش دوز یا در موارد شدیدتر با قطع یک یا هر دو دارو قابل کنترل بوده است. عملکرد کبد، از جمله ترانس آمیناز سرم و سطح بیلی روبین تام، باید در طول درمان همزمان کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

The following serious adverse reactions are described below and elsewhere in the labeling: Hepatic failure [see Warnings and Precautions (5.1)] Birth defects [see Warnings and Precautions (5.2)] Decreased IQ following in utero exposure [see Warnings and Precautions (5.3)] Pancreatitis [see Warnings and Precautions (5.5)] Hyperammonemic encephalopathy [see Warnings and Precautions (5.6, 5.9, 5.10)] Suicidal behavior and ideation [see Warnings and Precautions (5.7)] Bleeding and other hematopoietic disorders [see Warnings and Precautions (5.8)] Hypothermia [see Warnings and Precautions (5.11)] Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)/Multiorgan hypersensitivity reactions [see Warnings and Precautions (5.12)] Somnolence in the elderly [see Warnings and Precautions (5.14)] Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Information on pediatric adverse reactions is presented in section 8.

6.1 Mania The incidence of treatment-emergent events has been ascertained based on combined data from two three week placebo-controlled clinical trials of divalproex sodium extended-release tablets in the treatment of manic episodes associated with bipolar disorder. Table 3 summarizes those adverse reactions reported for patients in these trials where the incidence rate in the divalproex sodium extended-release tablet-treated group was greater than 5% and greater than the placebo incidence. Table 3. Adverse Reactions Reported by > 5% of Divalproex Sodium Extended-Release Tablets-Treated Patients During Placebo-Controlled Trials of Acute Mania1 1The following adverse reactions/event occurred at an equal or greater incidence for placebo than for divalproex sodium extended-release tablets: headache Adverse Event Divalproex Sodium Extended-Release Tablets (n=338) % Placebo (n=263) % Somnolence 26 14 Dyspepsia 23 11 Nausea 19 13 Vomiting 13 5 Diarrhea 12 8 Dizziness 12 7 Pain 11 10 Abdominal Pain 10 5 Accidental Injury 6 5 Asthenia 6 5 Pharyngitis 6 5 The following additional adverse reactions were reported by greater than 1% of the divalproex sodium extended-release tablet-treated patients in controlled clinical trials: Body as a Whole: Back Pain, Chills, Chills and Fever, Drug Level Increased, Flu Syndrome, Infection, Infection Fungal, Neck Rigidity. Cardiovascular System: Arrhythmia, Hypertension, Hypotension, Postural Hypotension. Digestive System: Constipation, Dry Mouth, Dysphagia, Fecal Incontinence, Flatulence, Gastroenteritis, Glossitis, Gum Hemorrhage, Mouth Ulceration. Hemic and Lymphatic System: Anemia, Bleeding Time Increased, Ecchymosis, Leucopenia. Metabolic and Nutritional Disorders: Hypoproteinemia, Peripheral Edema. Musculoskeletal System: Arthrosis, Myalgia. Nervous System: Abnormal Gait, Agitation, Catatonic Reaction, Dysarthria, Hallucinations, Hypertonia, Hypokinesia, Psychosis, Reflexes Increased, Sleep Disorder, Tardive Dyskinesia, Tremor. Respiratory System: Hiccup, Rhinitis. Skin and Appendages: Discoid Lupus Erythematosus, Erythema Nodosum, Furunculosis, Maculopapular Rash, Pruritus, Rash, Seborrhea, Sweating, Vesiculobullous Rash. Special Senses: Conjunctivitis, Dry Eyes, Eye Disorder, Eye Pain, Photophobia, Taste Perversion. Urogenital System: Cystitis, Urinary Tract Infection, Menstrual Disorder, Vaginitis.

6.2 Epilepsy Based on a placebo-controlled trial of adjunctive therapy for treatment of complex partial seizures, divalproex sodium delayed-release tablets was generally well tolerated with most adverse reactions rated as mild to moderate in severity. Intolerance was the primary reason for discontinuation in the divalproex sodium delayed-release tablet-treated patients (6%), compared to 1% of placebo-treated patients. Table 4 lists treatment-emergent adverse reactions which were reported by ≥ 5% of divalproex sodium delayed-release tablet-treated patients and for which the incidence was greater than in the placebo group, in the placebo-controlled trial of adjunctive therapy for treatment of complex partial seizures. Since patients were also treated with other antiepilepsy drugs, it is not possible, in most cases, to determine whether the following adverse reactions can be ascribed to divalproex sodium delayed-release tablets alone, or the combination of divalproex sodium delayed-release tablets and other antiepilepsy drugs. Table 4. Adverse Reactions Reported by ≥ 5% of Patients Treated with Valproate During Placebo-Controlled Trial of Adjunctive Therapy for Complex Partial Seizures Body System/Event Divalproex Sodium Delayed-Release Tablets (%) (N=77) Placebo (%) (N=70) Body as a Whole Headache 31 21 Asthenia 27 7 Fever 6 4 Gastrointestinal System Nausea 48 14 Vomiting 27 7 Abdominal Pain 23 6 Diarrhea 13 6 Anorexia 12 0 Dyspepsia 8 4 Constipation 5 1 Nervous System Somnolence 27 11 Tremor 25 6 Dizziness 25 13 Diplopia 16 9 Amblyopia/Blurred Vision 12 9 Ataxia 8 1 Nystagmus 8 1 Emotional Lability 6 4 Thinking Abnormal 6 0 Amnesia 5 1 Respiratory System Flu Syndrome 12 9 Infection 12 6 Bronchitis 5 1 Rhinitis 5 4 Other Alopecia 6 1 Weight Loss 6 0 Table 5 lists treatment-emergent adverse reactions which were reported by ≥ 5% of patients in the high dose valproate group, and for which the incidence was greater than in the low dose group, in a controlled trial of divalproex sodium delayed-release tablets monotherapy treatment of complex partial seizures. Since patients were being titrated off another antiepilepsy drug during the first portion of the trial, it is not possible, in many cases, to determine whether the following adverse reactions can be ascribed to divalproex sodium delayed-release tablets alone, or the combination of valproate and other antiepilepsy drugs. Table 5. Adverse Reactions Reported by ≥ 5% of Patients in the High Dose Group in the Controlled Trial of Valproate Monotherapy for Complex Partial Seizures1 1Headache was the only adverse event that occurred in ≥5% of patients in the high dose group and at an equal or greater incidence in the low dose group. Body System/Event High Dose (%) (n=131) Low Dose (%) (n=134) Body as a Whole Asthenia 21 10 Digestive System Nausea 34 26 Diarrhea 23 19 Vomiting 23 15 Abdominal Pain 12 9 Anorexia 11 4 Dyspepsia 11 10 Hemic/Lymphatic System Thrombocytopenia 24 1 Ecchymosis 5 4 Metabolic/Nutritional Weight Gain 9 4 Peripheral Edema 8 3 Nervous System Tremor 57 19 Somnolence 30 18 Dizziness 18 13 Insomnia 15 9 Nervousness 11 7 Amnesia 7 4 Nystagmus 7 1 Depression 5 4 Respiratory System Infection 20 13 Pharyngitis 8 2 Dyspnea 5 1 Skin and Appendages Alopecia 24 13 Special Senses Amblyopia/Blurred Vision 8 4 Tinnitus 7 1 The following additional adverse reactions were reported by greater than 1% but less than 5% of the 358 patients treated with valproate in the controlled trials of complex partial seizures: Body as a Whole: Back pain, chest pain, malaise. Cardiovascular System: Tachycardia, hypertension, palpitation. Digestive System: Increased appetite, flatulence, hematemesis, eructation, pancreatitis, periodontal abscess. Hemic and Lymphatic System: Petechia. Metabolic and Nutritional Disorders: SGOT increased, SGPT increased. Musculoskeletal System: Myalgia, twitching, arthralgia, leg cramps, myasthenia. Nervous System: Anxiety, confusion, abnormal gait, paresthesia, hypertonia, incoordination, abnormal dreams, personality disorder. Respiratory System: Sinusitis, cough increased, pneumonia, epistaxis. Skin and Appendages: Rash, pruritus, dry skin. Special Senses: Taste perversion, abnormal vision, deafness, otitis media. Urogenital System: Urinary incontinence, vaginitis, dysmenorrhea, amenorrhea, urinary frequency.

6.3 Migraine Based on two placebo-controlled clinical trials and their long term extension, valproate was generally well tolerated with most adverse reactions rated as mild to moderate in severity. Of the 202 patients exposed to valproate in the placebo-controlled trials, 17% discontinued for intolerance. This is compared to a rate of 5% for the 81 placebo patients. Including the long term extension study, the adverse reactions reported as the primary reason for discontinuation by ≥ 1% of 248 valproate-treated patients were alopecia (6%), nausea and/or vomiting (5%), weight gain (2%), tremor (2%), somnolence (1%), elevated SGOT and/or SGPT (1%), and depression (1%). Table 6 includes those adverse reactions reported for patients in the placebo-controlled trial where the incidence rate in the divalproex sodium extended-release tablet-treated group was greater than 5% and was greater than that for placebo patients. Table 6. Adverse Reactions Reported by >5% of Divalproex Sodium Extended-Release Tablet -Treated Patients During the Migraine Placebo-Controlled Trial with a Greater Incidence than Patients Taking Placebo1 1The following adverse reactions occurred in greater than 5% of divalproex sodium extended-release tablet-treated patients and at a greater incidence for placebo than for divalproex sodium extended-release tablets: asthenia and flu syndrome. Body System Event Divalproex Sodium Extended-Release Tablets (n=122) % Placebo (n=115) % Gastrointestinal System Nausea 15 9 Dyspepsia 7 4 Diarrhea 7 3 Vomiting 7 2 Abdominal Pain 7 5 Nervous System Somnolence 7 2 Other Infection 15 14 The following additional adverse reactions were reported by greater than 1% but not more than 5% of divalproex sodium extended-release tablet-treated patients and with a greater incidence than placebo in the placebo- controlled clinical trial for migraine prophylaxis: Body as a Whole: Accidental injury, viral infection. Digestive System: Increased appetite, tooth disorder. Metabolic and Nutritional Disorders: Edema, weight gain. Nervous System: Abnormal gait, dizziness, hypertonia, insomnia, nervousness, tremor, vertigo. Respiratory System: Pharyngitis, rhinitis. Skin and Appendages: Rash. Special Senses: Tinnitus. Table 7 includes those adverse reactions reported for patients in the placebo-controlled trials where the incidence rate in the valproate-treated group was greater than 5% and was greater than that for placebo patients. Table 7. Adverse Reactions Reported by > 5% of Valproate-Treated Patients During Migraine Placebo-Controlled Trials with a Greater Incidence than Patients Taking Placebo1 1The following adverse reactions occurred in greater than 5% of divalproex sodium delayed-release tablet-treated patients and at a greater incidence for placebo than for divalproex sodium delayed-release tablets: flu syndrome and pharyngitis. Body System Reaction Divalproex Sodium Delayed-Release Tablets (n=202) % Placebo (n=81) % Gastrointestinal System Nausea 31 10 Dyspepsia 13 9 Diarrhea 12 7 Vomiting 11 1 Abdominal Pain 9 4 Increased Appetite 6 4 Nervous System Asthenia 20 9 Somnolence 17 5 Dizziness 12 6 Tremor 9 0 Other Weight Gain 8 2 Back Pain 8 6 Alopecia 7 1 The following additional adverse reactions were reported by greater than 1% but not more than 5% of the 202 valproate-treated patients in the controlled clinical trials: Body as a Whole: Chest pain. Cardiovascular System: Vasodilatation. Digestive System: Constipation, dry mouth, flatulence, and stomatitis. Hemic and Lymphatic System: Ecchymosis. Metabolic and Nutritional Disorders: Peripheral edema. Musculoskeletal System: Leg cramps. Nervous System: Abnormal dreams, confusion, paresthesia, speech disorder, and thinking abnormalities. Respiratory System: Dyspnea, and sinusitis. Skin and Appendages: Pruritus. Urogenital System: Metrorrhagia.

6.4 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post approval use of divalproex sodium delayed-release tablets. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Dermatologic: Hair texture changes, hair color changes, photosensitivity, erythema multiforme, toxic epidermal necrolysis, nail and nail bed disorders, and Stevens-Johnson syndrome. Psychiatric: Emotional upset, psychosis, aggression, psychomotor hyperactivity, hostility, disturbance in attention, learning disorder, and behavioral deterioration. Neurologic: Paradoxical convulsion, parkinsonism There have been several reports of acute or subacute cognitive decline and behavioral changes (apathy or irritability) with cerebral pseudoatrophy on imaging associated with valproate therapy; both the cognitive/behavioral changes and cerebral pseudoatrophy reversed partially or fully after valproate discontinuation. There have been reports of acute or subacute encephalopathy in the absence of elevated ammonia levels, elevated valproate levels, or neuroimaging changes. The encephalopathy reversed partially or fully after valproate discontinuation. Musculoskeletal: Fractures, decreased bone mineral density, osteopenia, osteoporosis, and weakness. Hematologic: Relative lymphocytosis, macrocytosis, leukopenia, anemia including macrocytic with or without folate deficiency, bone marrow suppression, pancytopenia, aplastic anemia, agranulocytosis, and acute intermittent porphyria. Endocrine: Irregular menses, secondary amenorrhea, hyperandrogenism, hirsutism, elevated testosterone level, breast enlargement, galactorrhea, parotid gland swelling, polycystic ovary disease, decreased carnitine concentrations, hyponatremia, hyperglycinemia, and inappropriate ADH secretion. There have been rare reports of Fanconi's syndrome occurring chiefly in children. Metabolism and nutrition: Weight gain Reproductive: Aspermia, azoospermia, decreased sperm count, decreased spermatozoa motility, male infertility, and abnormal spermatozoa morphology. Genitourinary: Enuresis, urinary tract infection and tubulointerstitial nephritis. Special Senses: Hearing loss. Other: Allergic reaction, anaphylaxis, developmental delay, bone pain, bradycardia, and cutaneous vasculitis.

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to antiepileptic drugs (AEDs), including divalproex sodium during pregnancy. Encourage women who are taking divalproex sodium during pregnancy to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry by calling toll-free 1-888-233-2334 or visiting the website http://www.aedpregnancyregistry.org/. This must be done by the patient herself. Risk Summary For use in prophylaxis of migraine headaches, valproate is contraindicated in women who are pregnant and in women of childbearing potential who are not using effective contraception [see Contraindications (4)]. For use in epilepsy or bipolar disorder, valproate should not be used to treat women who are pregnant or who plan to become pregnant unless other medications have failed to provide adequate symptom control or are otherwise unacceptable [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.2, 5.3)]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly, as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal and fetal hypoxia and threat to life. Maternal valproate use during pregnancy for any indication increases the risk of congenital malformations, particularly neural tube defects including spina bifida, but also malformations involving other body systems (e.g., craniofacial defects including oral clefts, cardiovascular malformations, hypospadias, limb malformations). This risk is dose-dependent; however, a threshold dose below which no risk exists cannot be established. In utero exposure to valproate may also result in hearing impairment or hearing loss. Valproate polytherapy with other AEDs has been associated with an increased frequency of congenital malformations compared with AED monotherapy. The risk of major structural abnormalities is greatest during the first trimester; however, other serious developmental effects can occur with valproate use throughout pregnancy. The rate of congenital malformations among babies born to epileptic mothers who used valproate during pregnancy has been shown to be about four times higher than the rate among babies born to epileptic mothers who used other anti-seizure monotherapies [see Warnings and Precautions (5.2) and Data (Human)]. Epidemiological studies have indicated that children exposed to valproate in utero have lower IQ scores and a higher risk of neurodevelopmental disorders compared to children exposed to either another AED in utero or to no AEDs in utero [see Warnings and Precautions (5.3) and Data (Human)]. An observational study has suggested that exposure to valproate products during pregnancy increases the risk of autism spectrum disorders [see Data (Human)]. In animal studies, valproate administration during pregnancy resulted in fetal structural malformations similar to those seen in humans and neurobehavioral deficits in the offspring at clinically relevant doses [see Data (Animal)]. There have been reports of hypoglycemia in neonates and fatal cases of hepatic failure in infants following maternal use of valproate during pregnancy. Pregnant women taking valproate may develop hepatic failure or clotting abnormalities including thrombocytopenia, hypofibrinogenemia, and/or decrease in other coagulation factors, which may result in hemorrhagic complications in the neonate including death [see Warnings and Precautions (5.1, 5.8)]. Available prenatal diagnostic testing to detect neural tube and other defects should be offered to pregnant women using valproate. Evidence suggests that folic acid supplementation prior to conception and during the first trimester of pregnancy decreases the risk for congenital neural tube defects in the general population. It is not known whether the risk of neural tube defects or decreased IQ in the offspring of women receiving valproate is reduced by folic acid supplementation. Dietary folic acid supplementation both prior to conception and during pregnancy should be routinely recommended for patients using valproate [see Warnings and Precautions (5.2, 5.4)]. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk: To prevent major seizures, women with epilepsy should not discontinue valproate abruptly, as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal and fetal hypoxia and threat to life. Even minor seizures may pose some hazard to the developing embryo or fetus [see Warnings and Precautions (5.4)]. However, discontinuation of the drug may be considered prior to and during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity and frequency do not pose a serious threat to the patient. Maternal adverse reactions Pregnant women taking valproate may develop clotting abnormalities including thrombocytopenia, hypofibrinogenemia, and/or decrease in other coagulation factors, which may result in hemorrhagic complications in the neonate including death [see Warnings and Precautions (5.8)]. If valproate is used in pregnancy, the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother, then these parameters should also be monitored in the neonate. Patients taking valproate may develop hepatic failure [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1)]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy. Hypoglycemia has been reported in neonates whose mothers have taken valproate during pregnancy. Data Human: Neural Tube Defects and Other Structural Abnormalities There is an extensive body of evidence demonstrating that exposure to valproate in utero increases the risk of neural tube defects and other structural abnormalities. Based on published data from the CDC's National Birth Defects Prevention Network, the risk of spina bifida in the general population is about 0.06 to 0.07% (6 to 7 in 10,000 births) compared to the risk following in utero valproate exposure estimated to be approximately 1 to 2% (100 to 200 in 10,000 births). The NAAED Pregnancy Registry has reported a major malformation rate of 9 to 11% in the offspring of women exposed to an average of 1,000 mg/day of valproate monotherapy during pregnancy. These data show an up to a five-fold increased risk for any major malformation following valproate exposure in utero compared to the risk following exposure in utero to other AEDs taken as monotherapy. The major congenital malformations included cases of neural tube defects, cardiovascular malformations, craniofacial defects (e.g., oral clefts, craniosynostosis), hypospadias, limb malformations (e.g., clubfoot, polydactyly), and other malformations of varying severity involving other body systems [see Warnings and Precautions (5.2)]. Effect on IQ and neurodevelopmental effects Published epidemiological studies have indicated that children exposed to valproate in utero have lower IQ scores than children exposed to either another AED in utero or to no AEDs in utero. The largest of these studies1 is a prospective cohort study conducted in the United States and United Kingdom that found that children with prenatal exposure to valproate (n=62) had lower IQ scores at age 6 (97 [95% C.I. 94 to 101]) than children with prenatal exposure to the other anti-epileptic drug monotherapy treatments evaluated: lamotrigine (108 [95% C.I. 105 to 110]), carbamazepine (105 [95% C.I. 102 to 108]) and phenytoin (108 [95% C.I. 104 to 112]). It is not known when during pregnancy cognitive effects in valproate-exposed children occur. Because the women in this study were exposed to AEDs throughout pregnancy, whether the risk for decreased IQ was related to a particular time period during pregnancy could not be assessed. [see Warnings and Precautions (5.3)]. Although the available studies have methodological limitations, the weight of the evidence supports a causal association between valproate exposure in utero and subsequent adverse effects on neurodevelopment, including increases in autism spectrum disorders and attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). An observational study has suggested that exposure to valproate products during pregnancy increases the risk of autism spectrum disorders. In this study, children born to mothers who had used valproate products during pregnancy had 2.9 times the risk (95% confidence interval [CI]: 1.7 to 4.9) of developing autism spectrum disorders compared to children born to mothers not exposed to valproate products during pregnancy. The absolute risks for autism spectrum disorders were 4.4% (95% CI: 2.6% to 7.5%) in valproate-exposed children and 1.5% (95% CI: 1.5% to 1.6%) in children not exposed to valproate products. Another observational study found that children who were exposed to valproate in utero had an increased risk of ADHD (adjusted HR 1.48; 95% CI, 1.09 to 2.00) compared with the unexposed children. Because these studies were observational in nature, conclusions regarding a causal association between in utero valproate exposure and an increased risk of autism spectrum disorder and ADHD cannot be considered definitive. Other There are published case reports of fatal hepatic failure in offspring of women who used valproate during pregnancy. Animal: In developmental toxicity studies conducted in mice, rats, rabbits, and monkeys, increased rates of fetal structural abnormalities, intrauterine growth retardation, and embryo-fetal death occurred following administration of valproate to pregnant animals during organogenesis at clinically relevant doses (calculated on a body surface area [mg/m2] basis). Valproate induced malformations of multiple organ systems, including skeletal, cardiac, and urogenital defects. In mice, in addition to other malformations, fetal neural tube defects have been reported following valproate administration during critical periods of organogenesis, and the teratogenic response correlated with peak maternal drug levels. Behavioral abnormalities (including cognitive, locomotor, and social interaction deficits) and brain histopathological changes have also been reported in mice and rat offspring exposed prenatally to clinically relevant doses of valproate.

8.2 Lactation Risk Summary Valproate is excreted in human milk. Data in the published literature describe the presence of valproate in human milk (range: 0.4 mcg/mL to 3.9 mcg/mL), corresponding to 1% to 10% of maternal serum levels. Valproate serum concentrations collected from breastfed infants aged 3 days postnatal to 12 weeks following delivery ranged from 0.7 mcg/mL to 4 mcg/mL, which were 1% to 6% of maternal serum valproate levels. A published study in children up to six years of age did not report adverse developmental or cognitive effects following exposure to valproate via breast milk [see Data (Human)]. There are no data to assess the effects of divalproex sodium on milk production or excretion. Clinical Considerations The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for divalproex sodium and any potential adverse effects on the breastfed infant from divalproex sodium or from the underlying maternal condition. Monitor the breastfed infant for signs of liver damage including jaundice and unusual bruising or bleeding. There have been reports of hepatic failure and clotting abnormalities in offspring of women who used valproate during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1)]. Data Human: In a published study, breast milk and maternal blood samples were obtained from 11 epilepsy patients taking valproate at doses ranging from 300 mg/day to 2,400 mg/day on postnatal days 3 to 6. In 4 patients who were taking valproate only, breast milk contained an average valproate concentration of 1.8 mcg/mL (range: 1.1 mcg/mL to 2.2 mcg/mL), which corresponded to 4.8% of the maternal plasma concentration (range: 2.7% to 7.4%). Across all patients (7 of whom were taking other AEDs concomitantly), similar results were obtained for breast milk concentration (1.8 mcg/mL, range: 0.4 mcg/mL to 3.9 mcg/mL) and maternal plasma ratio (5.1%, range: 1.3% to 9.6%). A published study of 6 breastfeeding mother-infant pairs measured serum valproate levels during maternal treatment for bipolar disorder (750 mg/day or 1,000 mg/day). None of the mothers received valproate during pregnancy, and infants were aged from 4 weeks to 19 weeks at the time of evaluation. Infant serum levels ranged from 0.7 mcg/mL to 1.5 mcg/mL. With maternal serum valproate levels near or within the therapeutic range, infant exposure was 0.9% to 2.3% of maternal levels. Similarly, in 2 published case reports with maternal doses of 500 mg/day or 750 mg/day during breastfeeding of infants aged 3 months and 1 month, infant exposure was 1.5% and 6% that of the mother, respectively. A prospective observational multicenter study evaluated the long-term neurodevelopmental effects of AED use on children. Pregnant women receiving monotherapy for epilepsy were enrolled with assessments of their children at ages 3 years and 6 years. Mothers continued AED therapy during the breastfeeding period. Adjusted IQs measured at 3 years for breastfed and non-breastfed children were 93 (n=11) and 90 (n=24), respectively. At 6 years, the scores for breastfed and non-breastfed children were 106 (n=11) and 94 (n=25), respectively (p=0.04). For other cognitive domains evaluated at 6 years, no adverse cognitive effects of continued exposure to an AED (including valproate) via breast milk were observed.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Contraception Women of childbearing potential should use effective contraception while taking valproate [see BOXED WARNING, WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.4), DRUG INTERACTIONS (7), AND USE IN SPECIFIC POPULATIONS (8.1)]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine headaches [see CONTRAINDICATIONS (4)]. Infertility There have been reports of male infertility coincident with valproate therapy [see ADVERSE REACTIONS (6.4)]. In animal studies, oral administration of valproate at clinically relevant doses resulted in adverse reproductive effects in males [see NONCLINICAL TOXICOLOGY (13.1)].

8.4 Pediatric Use Experience has indicated that pediatric patients under the age of two years are at a considerably increased risk of developing fatal hepatotoxicity, especially those with the aforementioned conditions [see BOXED WARNING and Warnings and Precautions (5.1)]. When divalproex sodium extended-release tablets are used in this patient group, it should be used with extreme caution and as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years, experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups. Younger children, especially those receiving enzyme inducing drugs, will require larger maintenance doses to attain targeted total and unbound valproate concentrations. Pediatric patients (i.e., between 3 months and 10 years) have 50% higher clearances expressed on weight (i.e., mL/min/kg) than do adults. Over the age of 10 years, children have pharmacokinetic parameters that approximate those of adults. The variability in free fraction limits the clinical usefulness of monitoring total serum valproic acid concentrations. Interpretation of valproic acid concentrations in children should include consideration of factors that affect hepatic metabolism and protein binding. Pediatric Clinical Trials Divalproex sodium delayed-release tablets were studied in seven pediatric clinical trials. Two of the pediatric studies were double-blinded placebo-controlled trials to evaluate the efficacy of divalproex sodium extended-release tablets for the indications of mania (150 patients aged 10 to 17 years, 76 of whom were on divalproex sodium extended-release tablets) and migraine (304 patients aged 12 to 17 years, 231 of whom were on divalproex sodium extended-release tablets). Efficacy was not established for either the treatment of migraine or the treatment of mania. The most common drug-related adverse reactions (reported >5% and twice the rate of placebo) reported in the controlled pediatric mania study were nausea, upper abdominal pain, somnolence, increased ammonia, gastritis and rash. The remaining five trials were long term safety studies. Two six-month pediatric studies were conducted to evaluate the long-term safety of divalproex sodium extended-release tablets for the indication of mania (292 patients aged 10 to 17 years). Two twelve-month pediatric studies were conducted to evaluate the long-term safety of divalproex sodium extended-release tablets for the indication of migraine (353 patients aged 12 to 17 years). One twelve-month study was conducted to evaluate the safety of divalproex sodium delayed-release capsules in the indication of partial seizures (169 patients aged 3 to 10 years). In these seven clinical trials, the safety and tolerability of divalproex sodium delayed-release tablets in pediatric patients were shown to be comparable to those in adults [see Adverse Reactions (6)]. Juvenile Animal Toxicology In studies of valproate in immature animals, toxic effects not observed in adult animals included retinal dysplasia in rats treated during the neonatal period (from postnatal day 4) and nephrotoxicity in rats treated during the neonatal and juvenile (from postnatal day 14) periods. The no-effect dose for these findings was less than the maximum recommended human dose on a mg/m2 basis.

8.5 Geriatric Use No patients above the age of 65 years were enrolled in double-blind prospective clinical trials of mania associated with bipolar illness. In a case review study of 583 patients, 72 patients (12%) were greater than 65 years of age. A higher percentage of patients above 65 years of age reported accidental injury, infection, pain, somnolence, and tremor. Discontinuation of valproate was occasionally associated with the latter two events. It is not clear whether these events indicate additional risk or whether they result from preexisting medical illness and concomitant medication use among these patients. A study of elderly patients with dementia revealed drug related somnolence and discontinuation for somnolence [see Warnings and Precautions (5.14)]. The starting dose should be reduced in these patients, and dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Dosage and Administration (2.5)]. There is insufficient information available to discern the safety and effectiveness of valproate for the prophylaxis of migraines in patients over 65. The capacity of elderly patients (age range: 68 to 89 years) to eliminate valproate has been shown to be reduced compared to younger adults (age range: 22 to 26 years) [see Clinical Pharmacology (12.3)].

8.6 Effect of Disease Liver Disease Liver disease impairs the capacity to eliminate valproate. [(See BOXED WARNING, Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.1), and Clinical Pharmacology (12.3)].

12.1 Mechanism of Action Divalproex sodium dissociates to the valproate ion in the gastrointestinal tract. The mechanisms by which valproate exerts its therapeutic effects have not been established. It has been suggested that its activity in epilepsy is related to increased brain concentrations of gamma-aminobutyric acid (GABA).

12.2 Pharmacodynamics The relationship between plasma concentration and clinical response is not well documented. One contributing factor is the nonlinear, concentration dependent protein binding of valproate which affects the clearance of the drug. Thus, monitoring of total serum valproate may not provide a reliable index of the bioactive valproate species. For example, because the plasma protein binding of valproate is concentration dependent, the free fraction increases from approximately 10% at 40 mcg/mL to 18.5% at 130 mcg/mL. Higher than expected free fractions occur in the elderly, in hyperlipidemic patients, and in patients with hepatic and renal diseases. Epilepsy The therapeutic range in epilepsy is commonly considered to be 50 to 100 mcg/mL of total valproate, although some patients may be controlled with lower or higher plasma concentrations. Mania In placebo-controlled clinical trials of acute mania, patients were dosed to clinical response with trough plasma concentrations between 85 and 125 mcg/mL [see Dosage and Administration (2.1)].

12.3 Pharmacokinetics Absorption/Bioavailability The absolute bioavailability of divalproex sodium extended-release tablets administered as a single dose after a meal was approximately 90% relative to intravenous infusion. When given in equal total daily doses, the bioavailability of divalproex sodium extended-release tablets is less than that of divalproex sodium delayed-release tablets. In five multiple-dose studies in healthy subjects (N=82) and in subjects with epilepsy (N=86), when administered under fasting and nonfasting conditions, divalproex sodium extended-release tablets given once daily produced an average bioavailability of 89% relative to an equal total daily dose of divalproex sodium delayed-release tablets given BID, TID, or QID. The median time to maximum plasma valproate concentrations (Cmax) after divalproex sodium extended-release tablets administration ranged from 4 to 17 hours. After multiple once-daily dosing of divalproex sodium extended-release tablets, the peak-to-trough fluctuation in plasma valproate concentrations was 10 to 20% lower than that of regular divalproex sodium delayed-release tablets given BID, TID, or QID. Conversion from Divalproex Sodium Delayed-Release Tablets to Divalproex Sodium Extended-Release Tablets When divalproex sodium extended-release tablets are given in doses 8 to 20% higher than the total daily dose of divalproex sodium delayed-release tablets, the two formulations are bioequivalent. In two randomized, crossover studies, multiple daily doses of divalproex sodium delayed-release tablets were compared to 8 to 20% higher once-daily doses of divalproex sodium extended-release tablets. In these two studies, divalproex sodium extended-release tablets and divalproex sodium delayed-release tablets regimens were equivalent with respect to area under the curve (AUC; a measure of the extent of bioavailability). Additionally, valproate Cmax was lower, and Cmin was either higher or not different, for divalproex sodium extended-release tablets relative to divalproex sodium delayed-release tablets regimens (see Table 8). Table 8. Bioavailability of Divalproex Sodium Extended-Release Tablets Relative to Divalproex Sodium Delayed-Release Tablets When Divalproex Sodium Extended-Release Tablets Dose is 8 to 20% Higher Study Population Regimens Relative Bioavailability Divalproex sodium extended-release tablets vs. Divalproex sodium delayed-release tablets AUC24 Cmax Cmin Healthy Volunteers (N=35) 1,000 and 1,500 mg Divalproex sodium extended-release tablets vs. 875 and 1,250 mg Divalproex sodium delayed-release tablets 1.059 0.882 1.173 Patients with epilepsy on concomitant enzyme- inducing antiepilepsy drugs (N = 64) 1,000 to 5,000 mg Divalproex sodium extended-release tablets vs. 875 to 4,250 mg Divalproex sodium delayed-release tablets 1.008 0.899 1.022 Concomitant antiepilepsy drugs (topiramate, phenobarbital, carbamazepine, phenytoin, and lamotrigine were evaluated) that induce the cytochrome P450 isozyme system did not significantly alter valproate bioavailability when converting between divalproex sodium delayed-release tablets and divalproex sodium extended-release tablets. Distribution Protein Binding: The plasma protein binding of valproate is concentration dependent and the free fraction increases from approximately 10% at 40 mcg/mL to 18.5% at 130 mcg/mL. Protein binding of valproate is reduced in the elderly, in patients with chronic hepatic diseases, in patients with renal impairment, and in the presence of other drugs (e.g., aspirin). Conversely, valproate may displace certain protein-bound drugs (e.g., phenytoin, carbamazepine, warfarin, and tolbutamide) [see DRUG INTERACTIONS (7.2) for more detailed information on the pharmacokinetic interactions of valproate with other drugs]. CNS Distribution: Valproate concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) approximate unbound concentrations in plasma (about 10% of total concentration). Metabolism Valproate is metabolized almost entirely by the liver. In adult patients on monotherapy, 30 to 50% of an administered dose appears in urine as a glucuronide conjugate. Mitochondrial β-oxidation is the other major metabolic pathway, typically accounting for over 40% of the dose. Usually, less than 15 to 20% of the dose is eliminated by other oxidative mechanisms. Less than 3% of an administered dose is excreted unchanged in urine. The relationship between dose and total valproate concentration is nonlinear; concentration does not increase proportionally with the dose, but rather, increases to a lesser extent due to saturable plasma protein binding. The kinetics of unbound drug are linear. Elimination Mean plasma clearance and volume of distribution for total valproate are 0.56 L/hr/1.73 m2 and 11 L/1.73 m2, respectively. Mean plasma clearance and volume of distribution for free valproate are 4.6 L/hr/1.73 m2and 92 L/1.73 m2. Mean terminal half-life for valproate monotherapy ranged from 9 to 16 hours following oral dosing regimens of 250 to 1,000 mg. The estimates cited apply primarily to patients who are not taking drugs that affect hepatic metabolizing enzyme systems. For example, patients taking enzyme-inducing antiepileptic drugs (carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital) will clear valproate more rapidly. Because of these changes in valproate clearance, monitoring of antiepileptic concentrations should be intensified whenever concomitant antiepileptics are introduced or withdrawn. Specific Populations Effect of Age: Pediatric The valproate pharmacokinetic profile following administration of divalproex sodium extended-release tablets were characterized in a multiple-dose, non-fasting, open label, multi-center study in children and adolescents. Divalproex sodium extended-release tablets once daily doses ranged from 250 to 1,750 mg. Once daily administration of divalproex sodium extended-release tablets in pediatric patients (10 to 17 years) produced plasma VPA concentration-time profiles similar to those that have been observed in adults. Elderly The capacity of elderly patients (age range: 68 to 89 years) to eliminate valproate has been shown to be reduced compared to younger adults (age range: 22 to 26 years). Intrinsic clearance is reduced by 39%; the free fraction is increased by 44%. Accordingly, the initial dosage should be reduced in the elderly [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.4)]. Effect of Sex: There are no differences in the body surface area adjusted unbound clearance between males and females (4.8±0.17 and 4.7±0.07 L/hr per 1.73 m2, respectively). Effect of Race: The effects of race on the kinetics of valproate have not been studied. Effect of Disease: Liver Disease Liver disease impairs the capacity to eliminate valproate. In one study, the clearance of free valproate was decreased by 50% in 7 patients with cirrhosis and by 16% in 4 patients with acute hepatitis, compared with 6 healthy subjects. In that study, the half-life of valproate was increased from 12 to 18 hours. Liver disease is also associated with decreased albumin concentrations and larger unbound fractions (2 to 2.6 fold increase) of valproate. Accordingly, monitoring of total concentrations may be misleading since free concentrations may be substantially elevated in patients with hepatic disease whereas total concentrations may appear to be normal [see BOXED WARNING, CONTRAINDICATIONS (4), and WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.1)]. Renal Disease A slight reduction (27%) in the unbound clearance of valproate has been reported in patients with renal failure (creatinine clearance <10 mL/minute); however, hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore, no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus, monitoring total concentrations may be misleading. Drug Interaction Studies with No Interaction or Likely Clinically Unimportant Interaction Antacids: A study involving the co-administration of valproate 500 mg with commonly administered antacids (Maalox, Trisogel, and Titralac - 160 mEq doses) did not reveal any effect on the extent of absorption of valproate. Chlorpromazine: A study involving the administration of 100 to 300 mg/day of chlorpromazine to schizophrenic patients already receiving valproate (200 mg BID) revealed a 15% increase in trough plasma levels of valproate. Haloperidol: A study involving the administration of 6 to 10 mg/day of haloperidol to schizophrenic patients already receiving valproate (200 mg BID) revealed no significant changes in valproate trough plasma levels. Cimetidine and Ranitidine: Cimetidine and ranitidine do not affect the clearance of valproate. Acetaminophen: Valproate had no effect on any of the pharmacokinetic parameters of acetaminophen when it was concurrently administered to three epileptic patients. Clozapine: In psychotic patients (n=11), no interaction was observed when valproate was co-administered with clozapine. Lithium: Co-administration of valproate (500 mg BID) and lithium carbonate (300 mg TID) to normal male volunteers (n=16) had no effect on the steady-state kinetics of lithium. Lorazepam: Concomitant administration of valproate (500 mg BID) and lorazepam (1 mg BID) in normal male volunteers (n=9) was accompanied by a 17% decrease in the plasma clearance of lorazepam. Olanzapine: No dose adjustment for olanzapine is necessary when olanzapine is administered concomitantly with valproate. Co-administration of valproate (500 mg BID) and olanzapine (5 mg) to healthy adults (n=10) caused 15% reduction in Cmax and 35% reduction in AUC of olanzapine. Oral Contraceptive Steroids: Administration of a single-dose of ethinyloestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) to 6 women on valproate (200 mg BID) therapy for 2 months did not reveal any pharmacokinetic interaction.