دوستاکسل بدون آب

برای همه نشانه‌ها، مسمومیت‌ها ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشند [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. در یک مرکز مجهز برای مدیریت عوارض احتمالی (مانند آنافیلاکسی) تجویز کنید. در یک مرکز مجهز برای مدیریت عوارض احتمالی (مانند آنافیلاکسی) تجویز کنید. تزریق داخل وریدی (IV) بیش از 1 ساعت هر 3 هفته. تجهیزات PVC توصیه نمی شود. فقط از یک سوزن گیج 21 برای خارج کردن تزریق دوستاکسل از ویال استفاده کنید. BC به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک: 60 mg/m 2 تا 100 mg/m 2 تک عامل ( 2.1 ) BC adjuvant : 75 mg/m 2 1 ساعت پس از دوکسوروبیسین 50 mg/m 2 و سیکلوفسفامید 500 mg/m2 NSC به مدت 6 سیکل هر 1 سیکل 3 هفته تجویز می شود. شکست درمان پلاتین: 75 میلی گرم در متر مربع تک عامل (2.2) NSCLC: شیمی درمانی ساده: 75 میلی گرم بر متر مربع و سپس سیس پلاتین 75 میلی گرم بر متر مربع (2.2) CRPC: 75 میلی گرم بر متر مربع با 5 میلی گرم پردنیزون دو بار در روز به طور مداوم (2.3) GC: 75 میلی گرم بر متر مربع و سپس سیس پلاتین 75 میلی گرم بر متر مربع (هر دو در روز 1 5 یا فقط در روز 20 مایل به دنبال آن) 24 ساعته IV (روزهای 1-5)، با شروع انفوزیون سیس پلاتین (2.4) SCCHN: 75 mg/m 2 و سپس سیس پلاتین 75 mg/m 2 IV (روز 1)، و به دنبال آن فلوئورواوراسیل 750 mg/m 2 در روز به صورت IV 24 ساعته (روزهای 1-5)، با شروع انفوزیون سیس پلاتین. برای 4 سیکل (2.5) SCCHN: 75 میلی گرم بر متر مربع و سپس سیس پلاتین 100 میلی گرم بر متر مربع IV (روز 1)، و به دنبال آن فلوراوراسیل 1000 میلی گرم بر متر مربع در روز به صورت وریدی 24 ساعته (روزهای 1-4). برای 3 سیکل (2.5) برای همه بیماران: پیش دارو با کورتیکواستروئیدهای خوراکی (2.6) دوز را در صورت نیاز تنظیم کنید (2.7)

2.1 سرطان پستان برای سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک پس از شکست شیمی درمانی قبلی، دوز توصیه شده تزریق دوستاکسل 60 میلی گرم بر متر مربع تا 100 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت داخل وریدی طی 1 ساعت هر 3 هفته تجویز می شود. برای درمان کمکی سرطان سینه گره مثبت قابل جراحی، دوز تزریقی توصیه شده دوستاکسل 75 میلی گرم بر متر مربع است که 1 ساعت پس از دوکسوروبیسین 50 میلی گرم بر متر مربع و سیکلوفسفامید 500 میلی گرم بر متر مربع هر 3 هفته به مدت 6 دوره تجویز می شود. ممکن است از G-CSF پیشگیرانه برای کاهش خطر سمیت های خونی استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

2.2 سرطان ریه سلولی غیر کوچک برای درمان پس از شکست شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین قبلی، دوستاکسل به عنوان تک درمانی ارزیابی شد و دوز توصیه شده 75 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت داخل وریدی طی 1 ساعت هر 3 هفته تجویز می شود. دوز 100 میلی گرم بر متر مربع در بیمارانی که قبلاً تحت شیمی درمانی قرار گرفته بودند با افزایش سمیت هماتولوژیک، عفونت و مرگ و میر مرتبط با درمان در کارآزمایی های تصادفی سازی شده و کنترل شده همراه بود [به جعبه هشدار، دوز و تجویز (2.7)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، مطالعات بالینی (114) مراجعه کنید. برای بیمارانی که شیمی درمانی نکرده بودند، دوستاکسل در ترکیب با سیس پلاتین ارزیابی شد. دوز توصیه شده تزریق دوستاکسل 75 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت داخل وریدی در طی 1 ساعت بلافاصله پس از آن سیس پلاتین 75 میلی گرم بر متر مربع طی 30 تا 60 دقیقه هر 3 هفته تجویز می شود [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.7)].

2.3 سرطان پروستات برای سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک، دوز توصیه شده تزریق دوستاکسل 75 میلی گرم بر متر مربع هر 3 هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی 1 ساعته است. پردنیزون 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز به طور مداوم تجویز می شود [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

2.4 آدنوکارسینوم معده برای آدنوکارسینوم معده، دوز توصیه شده تزریق دوستاکسل 75 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون داخل وریدی 1 ساعته، و سپس سیس پلاتین 75 میلی گرم بر متر مربع، به عنوان انفوزیون داخل وریدی 1 تا 3 ساعته (هر دو تنها در روز 15 یا 20 میلی گرم در روز) تجویز می شود. انفوزیون داخل وریدی 24 ساعته مداوم به مدت 5 روز، که از پایان انفوزیون سیس پلاتین شروع می شود. درمان هر سه هفته یکبار تکرار می شود. بیماران باید پیش دارو با داروهای ضد استفراغ و هیدراتاسیون مناسب برای تجویز سیس پلاتین دریافت کنند [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

2.5 بیماران سرطانی سر و گردن باید پیش دارو با داروهای ضد استفراغ و هیدراتاسیون مناسب (قبل و بعد از تجویز سیس پلاتین) دریافت کنند. پیشگیری از عفونت های نوتروپنیک باید انجام شود. همه بیماران تحت درمان با تزریق دوستاکسل حاوی بازوهای مطالعات TAX323 و TAX324 آنتی بیوتیک های پیشگیرانه دریافت کردند. شیمی درمانی القایی به دنبال رادیوتراپی (TAX323) برای درمان القایی SCCHN غیرقابل عمل موضعی پیشرفته، دوز توصیه شده تزریق دوستاکسل 75 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون داخل وریدی 1 ساعته و سپس سیس پلاتین 75 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی بیش از 1 ساعت به صورت مداوم در روز اول است. 750 میلی گرم بر متر مربع در روز به مدت پنج روز. این رژیم هر 3 هفته به مدت 4 سیکل تجویز می شود. پس از شیمی درمانی، بیماران باید رادیوتراپی دریافت کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید]. شیمی درمانی القایی به دنبال شیمی درمانی (TAX324) برای درمان القایی بیماران مبتلا به SCCHN پیشرفته موضعی (غیرقابل برداشت، درمان کم جراحی یا حفظ اندام)، دوز توصیه شده تزریق دوستاکسل 75 میلی گرم بر متر مربع به عنوان یک انفوزیون داخل وریدی 1 ساعته در روز 1 است و به دنبال آن سیسپت 20 mg/mg/m10 به صورت 10 میلی گرم است. انفوزیون 30 دقیقه ای تا 3 ساعته و به دنبال آن فلوراوراسیل 1000 mg/m2/day به صورت انفوزیون مداوم از روز 1 تا 4. این رژیم هر 3 هفته به مدت 3 سیکل تجویز می شود. پس از شیمی درمانی، بیماران باید شیمی رادیوتراپی دریافت کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید].

2.6 رژیم قبل از دارو همه بیماران باید با کورتیکواستروئیدهای خوراکی (برای سرطان پروستات به زیر مراجعه کنید) مانند دگزامتازون 16 میلی گرم در روز (به عنوان مثال، 8 میلی گرم دو بار در روز) به مدت 3 روز از 1 روز قبل از تزریق دوستاکسل به منظور کاهش بروز و شدت حساسیت و همچنین شدت واکنش شدید مایعات استفاده کنند. هشدار، هشدار و اقدامات احتیاطی (5.5)]. برای سرطان پروستات مقاوم به اخته شدن متاستاتیک، با توجه به مصرف همزمان پردنیزون، رژیم توصیه شده برای پیش‌دارو، دگزامتازون خوراکی 8 میلی‌گرم در 12 ساعت، 3 ساعت و 1 ساعت قبل از تزریق دوستاکسل است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

2.7 تنظیم دوز در طول درمان سرطان پستان بیمارانی که در ابتدا 100 میلی گرم بر متر مربع دوز دریافت می کنند و نوتروپنی تب دار، نوتروفیل کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 برای بیش از 1 هفته، یا واکنش های پوستی شدید یا تجمعی در طول درمان تزریقی دوستاکسل 7 میلی گرم در هر متر مربع را تجربه می کنند، باید از 7 mg/m20 دوزاکسل به دوز 5 mg/m20 تعدیل شود. 2 . اگر بیمار همچنان این واکنش ها را تجربه کند، باید دوز را از 75 میلی گرم بر متر مربع به 55 میلی گرم بر متر مربع کاهش داد یا درمان را قطع کرد. برعکس، بیمارانی که در ابتدا 60 میلی گرم بر متر مربع دوز دریافت می کنند و نوتروپنی تب دار، نوتروفیل کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 برای بیش از 1 هفته، واکنش های پوستی شدید یا تجمعی، یا نوروپاتی محیطی شدید در طول درمان تزریقی دوستاکسل را تجربه نمی کنند، ممکن است دوزهای بالاتری را تحمل کنند. بیمارانی که دچار نوروپاتی محیطی درجه 3 می شوند باید درمان تزریقی دوستاکسل را به طور کامل قطع کنند. درمان ترکیبی با تزریق دوستاکسل در درمان کمکی سرطان پستان تزریق دوستاکسل در ترکیب با دوکسوروبیسین و سیکلوفسفامید باید زمانی انجام شود که تعداد نوتروفیل‌ها ≥1500 سلول در میلی‌متر مکعب باشد. بیمارانی که نوتروپنی تب دار را تجربه می کنند باید G-CSF را در تمام سیکل های بعدی دریافت کنند. بیمارانی که همچنان این واکنش را تجربه می کنند باید در G-CSF باقی بمانند و دوز تزریقی دوستاکسل را به 60 میلی گرم بر متر مربع کاهش دهند. بیمارانی که استوماتیت درجه 3 یا 4 را تجربه می کنند باید دوز تزریقی دوستاکسل را به 60 میلی گرم بر متر مربع کاهش دهند. بیمارانی که در طول درمان با تزریق دوستاکسل واکنش‌های پوستی شدید یا تجمعی یا علائم و/یا علائم حسی عصبی متوسط ​​را تجربه می‌کنند، باید دوز تزریقی دوستاکسل را از 75 میلی‌گرم بر متر مربع به 60 میلی‌گرم بر متر مربع کاهش دهند. اگر بیمار همچنان این واکنش ها را در 60 میلی گرم بر متر مربع تجربه کند، درمان باید قطع شود. مونوتراپی سرطان ریه سلولی غیر کوچک با تزریق دوستاکسل برای درمان NSCLC پس از شکست در شیمی‌درمانی قبلی مبتنی بر پلاتین در بیمارانی که در ابتدا 75 میلی‌گرم بر متر مربع دوز دریافت می‌کنند و نوتروپنی تب‌دار، نوتروفیل‌های کمتر از 500 سلول در میلی‌متر 3 را برای بیش از یک هفته، واکنش‌های بریدگی درجه 3/4 یا دیگر تجربه می‌کنند. سمیت های غیر هماتولوژیک در طول تزریق دوستاکسل درمان باید تا رفع سمیت متوقف شود و سپس با mg/m2 55 از سر گرفته شود. بیمارانی که دچار نوروپاتی محیطی درجه 3 می شوند باید درمان تزریقی دوستاکسل را به طور کامل قطع کنند. درمان ترکیبی با تزریق دوستاکسل برای NSCLC ساده شیمی‌درمانی برای بیمارانی که ابتدا با تزریق دوستاکسل 75 میلی‌گرم بر متر مربع همراه با سیس پلاتین دوز می‌شوند و تعداد پلاکت‌های آنها در طول دوره قبلی درمان کمتر از 25000 سلول در میلی‌متر 3 است، در بیمارانی که تب، تب و نئولوژیک جدی دارند تزریق دوستاکسل دوز در چرخه های بعدی باید به 65 میلی گرم بر متر مربع کاهش یابد. در بیمارانی که نیاز به کاهش بیشتر دوز دارند، دوز mg/m2 50 توصیه می شود. برای تنظیم دوز سیس پلاتین، به اطلاعات تجویز سازندگان مراجعه کنید. درمان ترکیبی سرطان پروستات با تزریق دوستاکسل برای سرطان پروستات مقاوم در برابر اخته شدن متاستاتیک تزریق دوستاکسل باید زمانی انجام شود که تعداد نوتروفیل ها ≥1500 سلول در میلی متر مکعب باشد. بیمارانی که نوتروپنی تب دار، نوتروفیل های کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 را برای بیش از یک هفته، واکنش های پوستی شدید یا تجمعی یا علائم و/یا علائم حسی عصبی متوسط ​​را در طول درمان با تزریق دوستاکسل تجربه می کنند، باید دوز تزریقی دوستاکسل را از 75 میلی گرم در متر مربع به 60 میلی گرم در میلی لیتر کاهش دهند. اگر بیمار همچنان این واکنش ها را در 60 میلی گرم بر متر مربع تجربه کند، درمان باید قطع شود. سرطان معده یا سر و گردن تزریق دوستاکسل همراه با سیس پلاتین و فلوئورواوراسیل در سرطان معده یا سرطان سر و گردن بیماران تحت درمان با تزریق دوستاکسل همراه با سیس پلاتین و فلوئورواوراسیل باید داروهای ضد استفراغ و هیدراتاسیون مناسب را طبق دستورالعمل های سازمانی فعلی دریافت کنند. در هر دو مطالعه، G-CSF در طول چرخه دوم و/یا بعدی در صورت نوتروپنی تب دار، یا عفونت مستند با نوتروپنی، یا نوتروپنی که بیش از 7 روز طول بکشد، توصیه شد. اگر یک دوره نوتروپنی تب دار، نوتروپنی طولانی مدت یا عفونت نوتروپنی علیرغم استفاده از G-CSF رخ دهد، دوز تزریقی دوستاکسل باید از 75 mg/m2 به 60 mg/m2 کاهش یابد. اگر دوره های بعدی نوتروپنی پیچیده رخ دهد، دوز تزریقی دوستاکسل باید از 60 میلی گرم بر متر مربع به 45 میلی گرم بر متر مربع کاهش یابد. در صورت ترومبوسیتوپنی درجه 4، دوز تزریقی دوستاکسل باید از 75 mg/m2 به 60 mg/m2 کاهش یابد. بیماران را با چرخه های بعدی تزریق دوستاکسل عقب نشینی نکنید تا زمانی که نوتروفیل ها به سطح >1500 سلول در میلی متر مکعب برسند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تا زمانی که پلاکت‌ها به سطح بیش از 100000 سلول در میلی‌متر 3 برسند، از درمان مجدد بیماران خودداری کنید. در صورت تداوم این سمیت ها، درمان را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تغییرات دوز توصیه شده برای سمیت در بیماران تحت درمان با تزریق دوستاکسل در ترکیب با سیس پلاتین و فلوئورواوراسیل در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1: تغییرات دوز توصیه شده برای مسمومیت در بیماران تحت درمان با تزریق دوستاکسل در ترکیب با سیس پلاتین و فلوئورواوراسیل تنظیم میزان سمیت اسهال درجه 3 قسمت اول: دوز فلوئورواوراسیل را تا 20% کاهش دهید. قسمت دوم: سپس دوز تزریق دوستاکسل را 20 درصد کاهش دهید. اسهال درجه 4 قسمت اول: دوز تزریق دوستاکسل و فلوئورواوراسیل را تا 20 درصد کاهش دهید. قسمت دوم: قطع درمان. استوماتیت/موکوزیت درجه 3 قسمت اول: دوز فلوئورواوراسیل را تا 20 درصد کاهش دهید. قسمت دوم: فقط فلوئورواوراسیل را در تمام سیکل های بعدی متوقف کنید. قسمت سوم: دوز تزریق دوستاکسل را 20 درصد کاهش دهید. استوماتیت/موکوزیت درجه 4 قسمت اول: فقط فلوئورواوراسیل را در تمام سیکل های بعدی متوقف کنید. قسمت دوم: دوز تزریق دوستاکسل را تا 20 درصد کاهش دهید. اختلال عملکرد کبد: در موارد AST/ALT >2.5 تا ≤5 x ULN و AP ≤2.5 x ULN، یا AST/ALT > 1.5 تا ≤5 x ULN و AP >2.5 تا ≤5 x ULN، تزریق دوستاکسل باید 20 درصد کاهش یابد. در صورت AST/ALT > 5 x ULN و / یا AP > 5 x ULN دوستاکسل باید قطع شود. تغییرات دوز سیس پلاتین و فلوئورواوراسیل در مطالعه سرطان معده در زیر ارائه شده است. تغییرات دوز سیس پلاتین و تأخیر نوروپاتی محیطی: یک معاینه عصبی قبل از ورود به مطالعه و سپس حداقل هر 2 سیکل و در پایان درمان باید انجام شود. در مورد علائم و نشانه های عصبی، معاینات مکرر باید انجام شود و تغییرات دوز زیر را می توان با توجه به درجه NCI-CTCAE انجام داد: درجه 2: دوز سیس پلاتین را تا 20 درصد کاهش دهید. درجه 3: درمان را قطع کنید. سمیت گوش: در صورت سمیت درجه 3، درمان را قطع کنید. سمیت کلیوی: در صورت افزایش سطح کراتینین سرم ≥ درجه 2 (>1.5 برابر مقدار نرمال) با وجود آبرسانی مجدد کافی، CrCl باید قبل از هر چرخه بعدی تعیین شود و کاهش دوز زیر باید در نظر گرفته شود (جدول 2 را ببینید). برای سایر تنظیمات دوز سیس پلاتین، همچنین به اطلاعات تجویز سازنده مراجعه کنید. جدول 2: کاهش دوز برای ارزیابی کلیرانس کراتینین CrCl = ترخیص کالا از گمرک کراتینین نتیجه کلیرنس کراتینین قبل از چرخه بعدی سیس پلاتین دوز چرخه بعدی CrCl ≥60 میلی لیتر در دقیقه دوز کامل سیس پلاتین داده شد. CrCl قرار بود قبل از هر چرخه درمان تکرار شود. CrCl بین 40 و 59 میلی لیتر در دقیقه دوز سیس پلاتین در چرخه بعدی 50 درصد کاهش یافت. اگر CrCl در پایان چرخه بیش از 60 میلی لیتر در دقیقه بود، دوز کامل سیس پلاتین در چرخه بعدی دوباره برقرار می شد. اگر بهبودی مشاهده نشد، سیس پلاتین از چرخه درمانی بعدی حذف شد. CrCl <40 میلی لیتر در دقیقه دوز سیس پلاتین فقط در آن چرخه درمان حذف شد. اگر CrCl در پایان چرخه هنوز کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه بود، سیس پلاتین قطع شد. اگر CrCl در پایان سیکل بیش از 40 و کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه بود، در سیکل بعدی دوز سیس پلاتین 50 درصد داده شد. اگر CrCl در پایان سیکل بیش از 60 میلی لیتر در دقیقه بود، دوز کامل سیس پلاتین در سیکل بعدی داده شد. تغییرات دوز فلوئورواوراسیل و تأخیر در درمان برای اسهال و استوماتیت، جدول 1 را ببینید. در صورت سمیت درجه 2 یا بیشتر از کف پا، فلوراوراسیل باید تا زمان بهبودی قطع شود. دوز فلوئورواوراسیل باید 20٪ کاهش یابد. برای سایر مسمومیت های بیشتر از درجه 3، به جز آلوپسی و کم خونی، شیمی درمانی باید (حداکثر 2 هفته از تاریخ انفوزیون برنامه ریزی شده) تا رفع درجه 1≤1 به تعویق بیفتد و سپس در صورت لزوم، مجدداً شروع شود. برای سایر تنظیمات دوز فلوئورواوراسیل، همچنین به اطلاعات تجویز سازنده مراجعه کنید. درمان ترکیبی با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 از استفاده همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مثلاً کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، آتازاناویر، ایندیناویر، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر، وواریترولیکون‌ها) اجتناب کنید. هیچ داده بالینی با تنظیم دوز در بیمارانی که مهارکننده های قوی CYP3A4 دریافت می کنند وجود ندارد. بر اساس برون یابی از یک مطالعه فارماکوکینتیک با کتوکونازول در 7 بیمار، در صورتی که بیماران نیاز به تجویز همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A4 داشته باشند، کاهش دوز دوستاکسل 50% را در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.8 اقدامات احتیاطی تزریق داستاکسل یک داروی ضد سرطان خطرناک است و مانند سایر ترکیبات بالقوه سمی، هنگام استفاده و تهیه محلول های تزریقی دوستاکسل باید احتیاط کرد. استفاده از دستکش توصیه می شود [به نحوه تهیه/ذخیره سازی و نگهداری مراجعه کنید (16.3)]. اگر تزریق دوستاکسل یا رقت نهایی برای انفوزیون با پوست تماس پیدا کرد، بلافاصله و کاملاً با آب و صابون بشویید. اگر تزریق دوستاکسل یا رقت نهایی برای انفوزیون با مخاط تماس پیدا کرد، بلافاصله و کاملاً با آب بشویید. تماس تزریق دوستاکسل با تجهیزات پلاستیکی PVC یا دستگاه هایی که برای تهیه محلول های تزریق استفاده می شوند توصیه نمی شود. به منظور به حداقل رساندن مواجهه بیمار با نرم کننده DEHP (دی-2-اتیل هگزیل فتالات)، که ممکن است از کیسه ها یا مجموعه های تزریق پی وی سی شسته شود، رقت تزریقی نهایی دوستاکسل برای تزریق باید در بطری ها (شیشه، پلی پروپیلن) یا کیسه های پلاستیکی (پلی پروپیلن پلی پروپیلن ست شده با پلی پروپیلن، ست مینی استرول) نگهداری شود. تزریق دوستاکسل نیازی به رقیق شدن قبلی با رقیق کننده ندارد و آماده افزودن به محلول تزریق است. لطفا دستورالعمل های آماده سازی ارائه شده در زیر را دنبال کنید.

2.9 آماده سازی و تجویز تزریق دوستاکسل (10 میلی گرم در میلی لیتر) نیازی به رقیق شدن قبلی با رقیق کننده ندارد و آماده افزودن به محلول تزریق است. فقط از یک سوزن گیج 21 برای خارج کردن تزریق دوستاکسل از ویال استفاده کنید زیرا سوزن های با سوراخ بزرگتر (مثلاً گیج 18 و 19) ممکن است باعث ایجاد مغزه درپوش و ذرات لاستیکی شوند. رقیق سازی برای تزریق ویال های باز نشده تزریق دوستاکسل باید بین 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. پس از اولین استفاده و پس از چندین بار ورود سوزن و خروج محصول، ویال های تزریقی دوستاکسل باید در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود. اگر ویال ها در یخچال نگهداری می شوند، اجازه دهید تعداد مناسب ویال ویال های تزریقی دوستاکسل به مدت تقریبی 5 دقیقه قبل از استفاده در دمای اتاق بماند. فقط با استفاده از یک سوزن گیج 21، مقدار مورد نیاز تزریق دوستاکسل (10 میلی گرم دوستاکسل در هر میلی لیتر) را با یک سرنگ کالیبره شده خارج کنید و از طریق یک تزریق (یک شات) در یک کیسه یا بطری انفوزیون 250 میلی لیتری از 0.9٪ یا محلول کلرید سدیم 0.9٪ یا محلول غلظت نهایی میلی گرم در mL 5٪ تزریق کنید. 0.74 میلی گرم در میلی لیتر. اگر دوز بیش از 200 میلی گرم دوستاکسل مورد نیاز است، از حجم بیشتری از وسیله انفوزیون استفاده کنید تا غلظت 0.74 میلی گرم در هر میلی لیتر دوستاکسل بیشتر نشود. دم کرده را با چرخش دستی ملایم کاملاً مخلوط کنید. مانند همه محصولات تزریقی، تزریق دوستاکسل باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات یا تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی شود. اگر رقت تزریقی دوستاکسل برای انفوزیون داخل وریدی شفاف نیست یا به نظر می رسد که رسوب دارد، باید دور ریخته شود. محلول تزریقی دوستاکسل فوق اشباع است، بنابراین ممکن است در طول زمان متبلور شود. اگر کریستال ظاهر شد، محلول دیگر نباید استفاده شود و باید دور ریخته شود. رقت تزریقی دوستاکسل برای انفوزیون باید به صورت انفوزیون 1 ساعته در دمای محیط (زیر 25 درجه سانتیگراد) و شرایط نور به صورت داخل وریدی تجویز شود.

2.10 پایداری رقت نهایی تزریقی دوستاکسل برای انفوزیون، اگر بین 2 تا 25 درجه سانتیگراد (36 درجه و 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود، به مدت 4 ساعت پایدار است. رقت نهایی تزریق دوستاکسل برای انفوزیون (در محلول کلرید سدیم 0.9٪ یا محلول دکستروز 5٪) باید در عرض 4 ساعت (شامل تزریق وریدی 1 ساعته) استفاده شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بدخیمی های اولیه دوم: در بیماران تحت درمان با رژیم های حاوی تزریق دوستاکسل، AML، MDS، NHL و سرطان کلیوی تاخیری را کنترل کنید. (5.7) واکنش های پوستی: واکنش هایی از جمله اریتم اندام ها همراه با ادم و به دنبال آن پوسته پوسته شدن ممکن است رخ دهد. عوارض جانبی شدید پوستی گزارش شده است. مسمومیت شدید پوستی ممکن است نیاز به تنظیم دوز یا قطع دائمی درمان داشته باشد. (5.8) واکنش‌های عصبی: واکنش‌هایی از جمله پارستزی، دیسستزی و درد ممکن است رخ دهد. علائم شدید عصبی حسی نیاز به تنظیم دوز یا قطع آن در صورت تداوم دارد. (5.9) اختلالات چشمی: ادم سیستوئید ماکولا (CME) گزارش شده است و نیاز به قطع درمان دارد. (5.10) آستنیا: آستنی شدید ممکن است رخ دهد و ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشد. ( 5.11 ) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده موثر از پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.12، 8.1، 8.3) محتوای الکل: محتوای الکل در یک دوز تزریق دوستاکسل ممکن است بر سیستم عصبی مرکزی تأثیر بگذارد. این ممکن است شامل اختلال در توانایی بیمار در رانندگی یا استفاده از ماشین آلات بلافاصله پس از انفوزیون باشد. (5.13) سندرم لیز تومور: سندرم لیز تومور گزارش شده است. بیماران در معرض خطر باید به خوبی هیدراته شوند و در طول درمان به دقت تحت نظر باشند. (5.14)

5.1 مرگ و میر سمی سرطان پستان دوستاکسل تجویز شده با دوز 100 میلی گرم بر متر مربع با مرگ هایی مرتبط بود که احتمالاً یا احتمالاً مرتبط با درمان در 2.0٪ (965/19) از بیماران مبتلا به سرطان پستان متاستاتیک، چه قبلاً درمان شده اند و چه درمان نشده، با عملکرد طبیعی پایه کبدی و در 11.5 درصد از بیماران مبتلا به تومور پایه صفر، که عملکرد کبدی پایه داشتند (7/1111٪) که دارای عملکرد غیرقابلیت کبدی بودند، مرتبط بود. (AST و/یا ALT> 1.5 بار ULN همراه با AP > 2.5 برابر ULN). در بین بیمارانی که با دوز 60 میلی گرم بر متر مربع، مرگ و میر مربوط به درمان در 0.6٪ (3/481) از بیماران با عملکرد طبیعی کبد، و در 3 از 7 بیمار با عملکرد غیر طبیعی کبد رخ داده است. تقریباً نیمی از این مرگ و میرها در چرخه اول اتفاق افتاده است. سپسیس بیشترین مرگ و میرها را به خود اختصاص داده است. سرطان ریه سلولی غیر کوچک دوستاکسل با دوز 100 میلی گرم بر متر مربع در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک که سابقه شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین قبلی داشتند، با افزایش مرگ و میر مرتبط با درمان همراه بود (14٪ و 5٪ در دو مطالعه تصادفی، کنترل شده). در میان 176 بیمار تحت درمان با دوز 75 میلی‌گرم بر متر مربع در کارآزمایی‌های تصادفی، 2.8 درصد مرگ‌های مرتبط با درمان وجود داشت. در میان بیمارانی که مرگ و میر مرتبط با درمان را در سطح دوز 75 میلی گرم بر متر مربع تجربه کردند، 3 بیمار از 5 بیمار دارای PS ECOG 2 در هنگام ورود به مطالعه بودند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

5.2 نارسایی کبدی بیماران با افزایش بیلی روبین یا ناهنجاری های ترانس آمیناز همزمان با آلکالین فسفاتاز در خطر افزایش نوتروپنی شدید، نوتروپنی تب دار، عفونت، ترومبوسیتوپنی شدید، استوماتیت شدید، مسمومیت شدید پوستی و مرگ سمی هستند. از تزریق دوستاکسل در بیماران دارای بیلی روبین > حد بالای نرمال (ULN)، یا بیماران با AST و/یا ALT > 1.5 × ULN همزمان با آلکالین فسفاتاز > 2.5 × ULN [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اجتناب کنید. برای بیمارانی که افزایش مجزای ترانس آمیناز بیش از 1.5 × ULN دارند، تغییرات دوز تزریقی دوستاکسل را در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. بیلی روبین، AST یا ALT و آلکالین فسفاتاز را قبل از هر چرخه درمان تزریقی دوستاکسل اندازه گیری کنید.

5.3 اثرات هماتولوژیک شمارش مکرر سلول های خون محیطی را در تمام بیمارانی که تزریق دوستاکسل دریافت می کنند انجام دهید. بیماران را با چرخه های بعدی تزریق دوستاکسل عقب نشینی نکنید تا زمانی که نوتروفیل ها به سطح >1500 سلول در میلی متر مکعب برسند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تا زمانی که پلاکت‌ها به سطح بیش از 100000 سلول در میلی‌متر 3 برسند، از درمان مجدد بیماران خودداری کنید. کاهش 25 درصدی دوز تزریق دوستاکسل در طول سیکل های بعدی به دنبال نوتروپنی شدید (<500 سلول در میلی متر مکعب) که 7 روز یا بیشتر طول می کشد، نوتروپنی تب دار یا عفونت درجه 4 در چرخه تزریق دوستاکسل توصیه می شود [به مقدار و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.7)]. نوتروپنی (<2000 نوتروفیل در میلی‌متر 3) تقریباً در تمام بیمارانی که 60 میلی‌گرم در متر مربع تا 100 میلی‌گرم در متر مربع دوستاکسل دریافت کرده‌اند و نوتروپنی درجه 4 (<500 سلول در میلی‌متر مکعب) در 85 درصد بیمارانی که 100 میلی‌گرم در متر مربع و 75 درصد از بیماران دریافت کرده‌اند، رخ می‌دهد. بنابراین، نظارت مکرر شمارش خون ضروری است تا بتوان دوز را تنظیم کرد. تزریق دوستاکسل نباید به بیماران دارای نوتروفیل کمتر از 1500 سلول در میلی‌متر مکعب انجام شود. نوتروپنی تب دار در حدود 12 درصد از بیمارانی که 100 میلی گرم بر مترمربع دریافت کردند، رخ داد، اما در بیمارانی که 60 میلی گرم بر مترمربع دریافت کردند، بسیار نادر بود. پاسخ‌های هماتولوژیک، واکنش‌های تب و عفونت‌ها، و میزان مرگ‌های سپتیک برای رژیم‌های مختلف وابسته به دوز هستند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. سه بیمار مبتلا به سرطان سینه با نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین بیش از 1.7 برابر ULN) دچار خونریزی گوارشی کشنده مرتبط با ترومبوسیتوپنی شدید ناشی از دارو شدند. در بیماران مبتلا به سرطان معده که با دوستاکسل همراه با سیس پلاتین و فلوئورواوراسیل (TCF) تحت درمان قرار گرفتند، نوتروپنی تب دار و/یا عفونت نوتروپنی در 12 درصد از بیماران دریافت کننده G-CSF در مقایسه با 28 درصد که دریافت نکردند، رخ داد. بیمارانی که TCF دریافت می کنند باید در طول اولین و سیکل های بعدی از نظر نوتروپنی تب دار و عفونت نوتروپنیک به دقت تحت نظر باشند [به دوز و نحوه تجویز (2.7)، عوارض جانبی (6) مراجعه کنید.

5.4 انتروکولیت و کولیت نوتروپنیک انتروکولیت و کولیت نوتروپنیک (تیفلیت) در بیماران تحت درمان با تزریق دوستاکسل به تنهایی و همراه با سایر عوامل شیمی درمانی، علیرغم تجویز همزمان G-CSF رخ داده است. برای بیماران مبتلا به نوتروپنی، به ویژه در معرض خطر ابتلا به عوارض گوارشی، احتیاط توصیه می شود. انتروکولیت و انتروکولیت نوتروپنیک ممکن است در هر زمانی ایجاد شوند و می توانند در همان روز اول شروع علائم منجر به مرگ شوند. بیماران را از شروع هر گونه علائم مسمومیت گوارشی از نزدیک تحت نظر بگیرید. به بیماران اطلاع دهید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود با علائم جدید یا بدتر سمیت گوارشی تماس بگیرند [به دوز و نحوه تجویز (2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید.

5.5 واکنش‌های حساسیت بیش از حد، بیماران را از نظر واکنش‌های حساسیت بیش از حد، به‌ویژه در طول انفوزیون اول و دوم، از نزدیک تحت نظر بگیرید. واکنش‌های حساسیت مفرط شدید که با راش/اریتم عمومی، افت فشار خون و/یا اسپاسم برونش یا آنافیلاکسی کشنده مشخص می‌شود، در بیمارانی که 3 روز قبل از کورتیکواستروئیدها تجویز شده‌اند، گزارش شده است. واکنش های شدید حساسیت مستلزم قطع فوری انفوزیون تزریقی دوستاکسل و درمان تهاجمی است. بیماران با سابقه واکنش های حساسیت شدید را با تزریق دوستاکسل دوباره به چالش نکشید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیمارانی که قبلاً واکنش حساسیت به پاکلیتاکسل را تجربه کرده‌اند ممکن است به دوستاکسل واکنش حساسیتی نشان دهند که ممکن است شامل واکنش‌های شدید یا کشنده مانند آنافیلاکسی باشد. در طول شروع درمان با دوستاکسل، بیماران با سابقه قبلی حساسیت به پاکلیتاکسل را از نزدیک تحت نظر بگیرید. واکنش های افزایش حساسیت ممکن است در عرض چند دقیقه پس از شروع تزریق دوستاکسل رخ دهد. اگر واکنش های جزئی مانند برافروختگی یا واکنش های موضعی پوست رخ دهد، نیازی به قطع درمان نیست. همه بیماران باید قبل از شروع تزریق دوستاکسل با کورتیکواستروئید خوراکی پیش دارو شوند [به مقدار و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.6)].

5.6 احتباس مایعات احتباس شدید مایع به دنبال درمان با دوستاکسل گزارش شده است. برای کاهش بروز و شدت احتباس مایعات، قبل از هر تزریق دوستاکسل، بیماران باید با کورتیکواستروئیدهای خوراکی پیش درمان شوند. بیماران مبتلا به افیوژن از قبل باید از اولین دوز برای تشدید احتمالی افیوژن به دقت تحت نظر باشند. هنگامی که احتباس مایع رخ می دهد، ادم محیطی معمولاً از اندام تحتانی شروع می شود و ممکن است با افزایش وزن متوسط ​​2 کیلوگرم عمومی شود. در بین 92 بیمار مبتلا به سرطان پستان که با کورتیکواستروئیدهای 3 روزه از قبل درمان شده بودند، احتباس مایعات متوسط ​​در 27.2٪ و احتباس مایعات شدید در 6.5٪ رخ داد. میانگین دوز تجمعی تا شروع احتباس مایعات متوسط ​​یا شدید 819 میلی گرم بر متر مربع بود. نه نفر از 92 بیمار (9.8٪) از بیماران درمان را به دلیل احتباس مایعات قطع کردند: 4 بیمار با احتباس مایعات شدید قطع کردند. 5 باقیمانده احتباس مایع خفیف یا متوسط ​​داشتند. میانگین دوز تجمعی برای قطع درمان به دلیل احتباس مایعات 1021 میلی گرم بر متر مربع بود. احتباس مایعات به طور کامل، اما گاهی به آرامی، با میانگین 16 هفته از آخرین انفوزیون دوستاکسل تا وضوح (محدوده: 0 تا 42 هفته) برگشت پذیر بود. بیمارانی که به ادم محیطی مبتلا می شوند ممکن است با اقدامات استاندارد مانند محدودیت نمک، دیورتیک(های) خوراکی درمان شوند.

5.7 بدخیمی های اولیه دوم بدخیمی های اولیه دوم، به ویژه لوسمی میلوئید حاد (AML)، سندرم میلودیسپلاستیک (MDS)، لنفوم غیر هوچکین (NHL) و سرطان کلیه، در بیماران تحت درمان با رژیم های حاوی دوستاکسل گزارش شده است. این عوارض جانبی ممکن است چندین ماه یا سال بعد از درمان حاوی دوستاکسل رخ دهد. AML یا MDS مرتبط با درمان در بیمارانی که آنتراسایکلین و/یا سیکلوفسفامید دریافت کرده اند، از جمله استفاده در درمان کمکی برای سرطان سینه، رخ داده است. در کارآزمایی کمکی سرطان پستان (TAX316) AML در 3 نفر از 744 بیمار دریافت کننده دوستاکسل، دوکسوروبیسین و سیکلوفسفامید (TAC) و در 1 بیمار از 736 بیمار که فلوراوراسیل، دوکسوروبیسین و سیکلوفسفامید دریافت کرده بودند رخ داد (به مطالعات بالینی مراجعه کنید. 2). در بیماران تحت درمان با TAC، خطر ابتلا به میلودیسپلازی تاخیری یا لوسمی میلوئیدی نیاز به پیگیری هماتولوژیک دارد. بیماران را از نظر بدخیمی های اولیه دوم تحت نظر بگیرید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.8 واکنش های پوستی اریتم موضعی اندام ها همراه با ادم و به دنبال آن پوسته پوسته شدن مشاهده شده است. در صورت مسمومیت شدید پوستی، تنظیم دوز توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. میزان قطع مصرف به دلیل مسمومیت پوستی 1.6% (15/965) برای بیماران مبتلا به سرطان پستان متاستاتیک بود. در بین 92 بیمار مبتلا به سرطان پستان که با کورتیکواستروئیدهای 3 روزه از قبل درمان شده بودند، هیچ موردی از مسمومیت شدید پوستی گزارش نشد و هیچ بیمار دوستاکسل را به دلیل مسمومیت پوستی قطع نکرد. عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs) مانند سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP) در ارتباط با درمان دوستاکسل گزارش شده است. بیماران باید از علائم و نشانه های تظاهرات جدی پوستی مطلع شوند و از نزدیک تحت نظر باشند. در بیمارانی که SCAR را تجربه می کنند، باید قطع دائم درمان را در نظر گرفت.

5.9 واکنش های عصبی علائم شدید حسی عصبی (مانند پارستزی، دیسستزی، درد) در 5.5٪ (53/965) از بیماران مبتلا به سرطان پستان متاستاتیک مشاهده شد و در 6.1٪ منجر به قطع درمان شد. در صورت بروز این علائم، دوز باید تنظیم شود. در صورت تداوم علائم، درمان باید قطع شود [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.7)]. بیمارانی که سمیت عصبی را در کارآزمایی‌های بالینی تجربه کردند و اطلاعات پیگیری در مورد رفع کامل این رویداد در دسترس بود، علائم خود به خودی معکوس شدند با میانگین 9 هفته از شروع (محدوده: 0 تا 106 هفته). نوروپاتی حرکتی محیطی شدید عمدتاً به صورت ضعف اندام انتهایی در 4/4 درصد (42/965) ظاهر می‌شود.

5.10 اختلالات چشمی ادم سیستوئید ماکولا (CME) در بیماران تحت درمان با تزریق دوستاکسل گزارش شده است. بیماران مبتلا به اختلال بینایی باید تحت معاینه سریع و جامع چشم پزشکی قرار گیرند. در صورت تشخیص CME، درمان تزریقی دوستاکسل باید قطع شود و درمان مناسب شروع شود. درمان سرطان غیر تاکسان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.11 استنی آستنی شدید در 14.9% (144/965) از بیماران مبتلا به سرطان پستان متاستاتیک گزارش شده است، اما تنها در 1.8% منجر به قطع درمان شده است. علائم خستگی و ضعف ممکن است از چند روز تا چند هفته طول بکشد و ممکن است با بدتر شدن وضعیت عملکرد در بیماران مبتلا به بیماری پیشرونده همراه باشد.

5.12 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های مطالعات تولید مثل حیوانی و مکانیسم اثر آن، تزریق دوستاکسل می‌تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. داده‌های موجود از گزارش‌های موردی در ادبیات و مراقبت‌های دارویی با استفاده از دوستاکسل در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز دوستاکسل به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی باعث ایجاد مسمومیت‌های جنینی- جنینی، از جمله مرگ و میر داخل رحمی، در دوزهای کمتر از 0.02 و 0.003 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن شد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. قبل از شروع تزریق دوستاکسل وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 2 ماه پس از آخرین دوز تزریق دوستاکسل از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز تزریق دوستاکسل از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.13 محتوای الکل مواردی از مسمومیت با برخی از فرمولاسیون های دوستاکسل به دلیل محتوای الکل گزارش شده است. محتوای الکل در یک دوز تزریقی دوستاکسل ممکن است بر سیستم عصبی مرکزی تأثیر بگذارد و باید برای بیمارانی که باید از مصرف الکل در آنها اجتناب شود یا به حداقل برسد، در نظر گرفته شود. باید به محتوای الکل در تزریق دوستاکسل در مورد توانایی رانندگی یا استفاده از ماشین آلات بلافاصله پس از انفوزیون توجه شود. هر تزریق دوستاکسل با 100 میلی گرم بر متر مربع 1.8 گرم در متر مربع اتانول می دهد. برای یک بیمار با BSA 2.0 متر مربع، این 3.6 گرم اتانول را تحویل می دهد [به توضیحات (11) مراجعه کنید]. سایر محصولات دوستاکسل ممکن است مقدار متفاوتی الکل داشته باشند.

5.14 سندرم لیز تومور سندرم لیز تومور با دوستاکسل گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران در معرض خطر سندرم لیز تومور (مانند نارسایی کلیوی، هیپراوریسمی، تومور حجیم) باید قبل از شروع تزریق دوستاکسل و به طور دوره ای در طول درمان تحت نظر دقیق قرار گیرند. اصلاح کم آبی بدن و درمان سطوح بالای اسید اوریک قبل از شروع درمان توصیه می شود.

جدی ترین عوارض جانبی دوستاکسل عبارتند از: مرگ‌های سمی [به هشدار جعبه‌ای، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] نارسایی کبدی [نگاه کنید به هشدار جعبه‌ای، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اثرات هماتولوژیک [نگاه کنید به هشدار در جعبه، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و اقدامات احتیاطی (5.4)] واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارهای جعبه‌ای، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] احتباس مایعات [نگاه کنید به هشدار جعبه‌ای، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] بدخیمی‌های اولیه دوم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] واکنش‌های پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]] واکنش‌های عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. (5.10)] آستنیا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] محتوای الکل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]] شایع ترین واکنش های جانبی در تمام موارد مصرف دوستاکسل عبارتند از عفونت، نوتروپنی، کم خونی، نوتروپنی تب دار، حساسیت مفرط، ترومبوسیتوپنی، نوروپاتی، دیسگوزی، تنگی نفس، یبوست، بی اشتهایی، اختلالات ناخن، احتباس مایعات، استنیا، درد، حالت تهوع، التهاب گوش واکنش ها و میالژی بروز بسته به اندیکاسیون متفاوت است. عوارض جانبی بر اساس اندیکاسیون توصیف می شوند. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بیماران پاسخ دهنده ممکن است بهبودی در وضعیت عملکرد در درمان تجربه نکنند و ممکن است بدتر شوند. رابطه بین تغییرات در وضعیت عملکرد، پاسخ به درمان و عوارض جانبی مرتبط با درمان ثابت نشده است. شایع ترین عوارض جانبی در تمام نشانه های دوستاکسل عبارتند از: عفونت، نوتروپنی، کم خونی، نوتروپنی تب دار، حساسیت مفرط، ترومبوسیتوپنی، نوروپاتی، دیسگوزی، تنگی نفس، یبوست، بی اشتهایی، اختلالات ناخن، احتباس مایعات، آستنیا، درد، حالت تهوع، استفراغ، استفراغ، استفراغ پوستی، اسهال و میالژی ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Meitheal Pharmaceuticals, Inc. به شماره 8426-844-824-1 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 Clinical Trials Experience Breast Cancer Monotherapy with Docetaxel for Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer after Failure of Prior Chemotherapy Docetaxel 100 mg/m 2 : Adverse drug reactions occurring in at least 5% of patients are compared for three populations who received docetaxel administered at 100 mg/m 2 as a 1-hour infusion every 3 weeks: 2045 patients with various tumor types and normal baseline liver function tests; the subset of 965 patients with locally advanced or metastatic breast cancer, both previously treated and untreated with chemotherapy, who had normal baseline liver function tests; and an additional 61 patients with various tumor types who had abnormal liver function tests at baseline. These reactions were described using COSTART terms and were considered possibly or probably related to docetaxel. At least 95% of these patients did not receive hematopoietic support. The safety profile is generally similar in patients receiving docetaxel for the treatment of breast cancer and in patients with other tumor types (see Table 3 ). Table 3: Summary of Adverse Reactions in Patients Receiving Docetaxel at 100 mg/m 2 * Normal Baseline LFTs: Transaminases ≤1.5 times ULN or alkaline phosphatase ≤2.5 times ULN or isolated elevations of transaminases or alkaline phosphatase up to 5 times ULN ** Elevated Baseline LFTs: AST and/or ALT >1.5 times ULN concurrent with alkaline phosphatase >2.5 times ULN *** Febrile Neutropenia: ANC grade 4 with fever >38°C with intravenous antibiotics and/or hospitalization Adverse Reaction All Tumor Types Normal LFTs* n=2045 % All Tumor Types Elevated LFTs** n=61 % Breast Cancer Normal LFTs* n=965 % Hematologic Neutropenia <2000 cells/mm 3 96 96 99 <500 cells/mm 3 75 88 86 Leukopenia <4000 cells/mm 3 96 98 99 <1000 cells/mm 3 32 47 44 Thrombocytopenia <100,000 cells/mm 3 8 25 9 Anemia <11 g/dL 90 92 94 <8 g/dL 9 31 8 Febrile Neutropenia*** 11 26 12 Septic Death 2 5 1 Non-Septic Death 1 7 1 Infections Any 22 33 22 Severe 6 16 6 Fever in Absence of Infection Any 31 41 35 Severe 2 8 2 Hypersensitivity Reactions Regardless of Premedication Any 21 20 18 Severe 4 10 3 With 3-day Premedication n=92 n=3 n=92 Any 15 33 15 Severe 2 0 2 Fluid Retention Regardless of Premedication Any 47 39 60 Severe 7 8 9 With 3-day Premedication n=92 n=3 n=92 Any 64 67 64 Severe 7 33 7 Neurosensory Any Severe 49 4 34 0 58 6 Cutaneous Any Severe 48 5 54 10 47 5 Nail Changes Any Severe 31 3 23 5 41 4 Gastrointestinal Nausea Vomiting Diarrhea Severe 39 22 39 5 38 23 33 5 42 23 43 6 Stomatitis Any Severe 42 6 49 13 52 7 Alopecia 76 62 74 Asthenia Any Severe 62 13 53 25 66 15 Myalgia Any Severe 19 2 16 2 21 2 Arthralgia 9 7 8 Infusion Site Reactions 4 3 4 Hematologic Reactions Reversible marrow suppression was the major dose-limiting toxicity of docetaxel [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]. The median time to nadir was 7 days, while the median duration of severe neutropenia (<500 cells/mm 3 ) was 7 days. Among 2045 patients with solid tumors and normal baseline LFTs, severe neutropenia occurred in 75.4% and lasted for more than 7 days in 2.9% of cycles. Febrile neutropenia (<500 cells/mm 3 with fever >38°C with intravenous antibiotics and/or hospitalization) occurred in 11% of patients with solid tumors, in 12.3% of patients with metastatic breast cancer, and in 9.8% of 92 breast cancer patients premedicated with 3-day corticosteroids. Severe infectious episodes occurred in 6.1% of patients with solid tumors, in 6.4% of patients with metastatic breast cancer, and in 5.4% of 92 breast cancer patients premedicated with 3-day corticosteroids. Thrombocytopenia (<100,000 cells/mm 3 ) associated with fatal gastrointestinal hemorrhage has been reported. Hypersensitivity Reactions Severe hypersensitivity reactions have been reported [see Boxed Warning , Warnings and Precautions ( 5.5 )]. Minor events, including flushing, rash with or without pruritus, chest tightness, back pain, dyspnea, drug fever, or chills, have been reported and resolved after discontinuing the infusion and instituting appropriate therapy. Fluid Retention Fluid retention can occur with the use of docetaxel [see Boxed Warning , Dosage and Administration ( 2.6 ), Warnings and Precautions ( 5.6 )]. Cutaneous Reactions Severe skin toxicity is discussed elsewhere in the label [see Warnings and Precautions ( 5.8 )]. Reversible cutaneous reactions characterized by a rash including localized eruptions, mainly on the feet and/or hands, but also on the arms, face, or thorax, usually associated with pruritus, have been observed. Eruptions generally occurred within 1 week after docetaxel infusion, recovered before the next infusion, and were not disabling. Severe nail disorders were characterized by hypo- or hyperpigmentation, and occasionally by onycholysis (in 0.8% of patients with solid tumors) and pain. Neurologic Reactions Neurologic reactions are discussed elsewhere in the label [see Warnings and Precautions ( 5.9 )]. Gastrointestinal Reactions Nausea, vomiting, and diarrhea were generally mild to moderate. Severe reactions occurred in 3%-5% of patients with solid tumors and to a similar extent among metastatic breast cancer patients. The incidence of severe reactions was 1% or less for the 92 breast cancer patients premedicated with 3-day corticosteroids. Severe stomatitis occurred in 5.5% of patients with solid tumors, in 7.4% of patients with metastatic breast cancer, and in 1.1% of the 92 breast cancer patients premedicated with 3-day corticosteroids. Cardiovascular Reactions Hypotension occurred in 2.8% of patients with solid tumors; 1.2% required treatment. Clinically meaningful events such as heart failure, sinus tachycardia, atrial flutter, dysrhythmia, unstable angina, pulmonary edema, and hypertension have occurred. Seven of 86 (8.1%) of metastatic breast cancer patients receiving docetaxel 100 mg/m 2 in a randomized trial and who had serial left ventricular ejection fractions assessed developed deterioration of LVEF by ≥10% associated with a drop below the institutional lower limit of normal. Infusion Site Reactions Infusion site reactions were generally mild and consisted of hyperpigmentation, inflammation, redness or dryness of the skin, phlebitis, extravasation, or swelling of the vein. Hepatic Reactions In patients with normal LFTs at baseline, bilirubin values greater than the ULN occurred in 8.9% of patients. Increases in AST or ALT >1.5 times the ULN, or alkaline phosphatase >2.5 times ULN, were observed in 18.9% and 7.3% of patients, respectively. While on docetaxel, increases in AST and/or ALT >1.5 times ULN concomitant with alkaline phosphatase >2.5 times ULN occurred in 4.3% of patients with normal LFTs at baseline. Whether these changes were related to the drug or underlying disease has not been established. Hematologic and Other Toxicity: Relation to Dose and Baseline Liver Chemistry Abnormalities Hematologic and other toxicity is increased at higher doses and in patients with elevated baseline liver function tests (LFTs). In the following tables, adverse drug reactions are compared for three populations: 730 patients with normal LFTs given docetaxel at 100 mg/m 2 in the randomized and single arm studies of metastatic breast cancer after failure of previous chemotherapy; 18 patients in these studies who had abnormal baseline LFTs (defined as AST and/or ALT >1.5 times ULN concurrent with alkaline phosphatase >2.5 times ULN); and 174 patients in Japanese studies given docetaxel at 60 mg/m 2 who had normal LFTs (see Tables 4 and 5 ). Table 4: Hematologic Adverse Reactions in Breast Cancer Patients Previously Treated with Chemotherapy Treated at Docetaxel 100 mg/m 2 with Normal or Elevated Liver Function Tests or 60 mg/m 2 with Normal Liver Function Tests * Normal Baseline LFTs: Transaminases ≤1.5 times ULN or alkaline phosphatase ≤2.5 times ULN or isolated elevations of transaminases or alkaline phosphatase up to 5 times ULN ** Elevated Baseline LFTs: AST and/or ALT >1.5 times ULN concurrent with alkaline phosphatase >2.5 times ULN *** Incidence of infection requiring hospitalization and/or intravenous antibiotics was 8.5% (n=62) among the 730 patients with normal LFTs at baseline; 7 patients had concurrent grade 3 neutropenia, and 46 patients had grade 4 neutropenia. **** Febrile Neutropenia: For 100 mg/m 2 , ANC grade 4 and fever >38°C with intravenous antibiotics and/or hospitalization; for 60 mg/m 2 , ANC grade 3/4 and fever >38.1°C Docetaxel 100 mg/m 2 Docetaxel 60 mg/m 2 Adverse Reaction Normal LFTs* n=730 % Elevated LFTs** n=18 % Normal LFTs* n=174 % Neutropenia Any <2000 cells/mm 3 Grade 4 <500 cells/mm 3 98 84 100 94 95 75 Thrombocytopenia Any <100,000 cells/mm 3 Grade 4 <20,000 cells/mm 3 11 1 44 17 14 1 Anemia <11 g/dL 95 94 65 Infection*** Any Grade 3 and 4 23 7 39 33 1 0 Febrile Neutropenia**** By Patient By Course 12 2 33 9 0 0 Septic Death 2 6 1 Non-Septic Death 1 11 0 Table 5: Non-Hematologic Adverse Reactions in Breast Cancer Patients Previously Treated with Chemotherapy Treated at Docetaxel 100 mg/m 2 with Normal or Elevated Liver Function Tests or 60 mg/m 2 with Normal Liver Function Tests * Normal Baseline LFTs: Transaminases ≤1.5 times ULN or alkaline phosphatase ≤2.5 times ULN or isolated elevations of transaminases or alkaline phosphatase up to 5 times ULN ** Elevated Baseline Liver Function: AST and/or ALT >1.5 times ULN concurrent with alkaline phosphatase >2.5 times ULN *** Fluid Retention includes (by COSTART): edema (peripheral, localized, generalized, lymphedema, pulmonary edema, and edema otherwise not specified) and effusion (pleural, pericardial, and ascites); no premedication given with the 60 mg/m 2 dose NA = not available Docetaxel 100 mg/m 2 Docetaxel 60 mg/m 2 Adverse Reaction Normal LFTs* n=730 % Elevated LFTs** n=18 % Normal LFTs* n=174 % Acute Hypersensitivity Reaction Regardless of Premedication Any Severe 13 1 6 0 1 0 Fluid Retention*** Regardless of Premedication Any Severe 56 8 61 17 13 0 Neurosensory Any Severe 57 6 50 0 20 0 Myalgia 23 33 3 Cutaneous Any Severe 45 5 61 17 31 0 Asthenia Any Severe 65 17 44 22 66 0 Diarrhea Any Severe 42 6 28 11 NA Stomatitis Any Severe 53 8 67 39 19 1 In the three-arm monotherapy trial, TAX313, which compared docetaxel 60 mg/m 2 , 75 mg/m 2 and 100 mg/m 2 in advanced breast cancer, grade 3/4 or severe adverse reactions occurred in 49.0% of patients treated with docetaxel 60 mg/m 2 compared to 55.3% and 65.9% treated with 75 mg/m 2 and 100 mg/m 2 , respectively. Discontinuation due to adverse reactions was reported in 5.3% of patients treated with 60 mg/m 2 versus 6.9% and 16.5% for patients treated at 75 mg/m 2 and 100 mg/m 2 , respectively. Deaths within 30 days of last treatment occurred in 4.0% of patients treated with 60 mg/m 2 compared to 5.3% and 1.6% for patients treated at 75 mg/m 2 and 100 mg/m 2 , respectively. The following adverse reactions were associated with increasing docetaxel doses: fluid retention (26%, 38%, and 46% at 60 mg/m 2 , 75 mg/m 2 , and 100 mg/m 2 , respectively), thrombocytopenia (7%, 11% and 12%, respectively), neutropenia (92%, 94%, and 97%, respectively), febrile neutropenia (5%, 7%, and 14%, respectively), treatment-related grade 3/4 infection (2%, 3%, and 7%, respectively) and anemia (87%, 94%, and 97%, respectively). Combination Therapy with Docetaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer The following table presents treatment-emergent adverse reactions observed in 744 patients, who were treated with docetaxel 75 mg/m 2 every 3 weeks in combination with doxorubicin and cyclophosphamide (see Table 6 ). Table 6: Clinically Important Treatment-Emergent Adverse Reactions Regardless of Causal Relationship in Patients Receiving Docetaxel in Combination with Doxorubicin and Cyclophosphamide (TAX316) * COSTART term and grading system for events related to treatment. Docetaxel 75 mg/m 2 + Doxorubicin 50 mg/m 2 + Cyclophosphamide 500 mg/m 2 (TAC) n=744 % Fluorouracil 500 mg/m 2 + Doxorubicin 50 mg/m 2 + Cyclophosphamide 500 mg/m 2 (FAC) n=736 % Adverse Reaction Any Grade 3/4 Any Grade 3/4 Anemia 92 4 72 2 Neutropenia 71 66 82 49 Fever in absence of infection 47 1 17 0 Infection 39 4 36 2 Thrombocytopenia 39 2 28 1 Febrile neutropenia 25 N/A 3 N/A Neutropenic infection 12 N/A 6 N/A Hypersensitivity reactions 13 1 4 0 Lymphedema 4 0 1 0 Fluid Retention* Peripheral edema Weight gain 35 27 13 1 0 0 15 7 9 0 0 0 Neuropathy sensory 26 0 10 0 Neuro-cortical 5 1 6 1 Neuropathy motor 4 0 2 0 Neuro-cerebellar 2 0 2 0 Syncope 2 1 1 0 Alopecia 98 N/A 97 N/A Skin toxicity 27 1 18 0 Nail disorders 19 0 14 0 Nausea 81 5 88 10 Stomatitis 69 7 53 2 Vomiting 45 4 59 7 Diarrhea 35 4 28 2 Constipation 34 1 32 1 Taste perversion 28 1 15 0 Anorexia 22 2 18 1 Abdominal Pain 11 1 5 0 Amenorrhea 62 N/A 52 N/A Cough 14 0 10 0 Cardiac dysrhythmias 8 0 6 0 Vasodilatation 27 1 21 1 Hypotension 2 0 1 0 Phlebitis 1 0 1 0 Asthenia 81 11 71 6 Myalgia 27 1 10 0 Arthralgia 19 1 9 0 Lacrimation disorder 11 0 7 0 Conjunctivitis 5 0 7 0 Of the 744 patients treated with TAC, 36.3% experienced severe treatment-emergent adverse reactions compared to 26.6% of the 736 patients treated with FAC. Dose reductions due to hematologic toxicity occurred in 1% of cycles in the TAC arm versus 0.1% of cycles in the FAC arm. Six percent of patients treated with TAC discontinued treatment due to adverse reactions, compared to 1.1% treated with FAC; fever in the absence of infection and allergy being the most common reasons for withdrawal among TAC-treated patients. Two patients died in each arm within 30 days of their last study treatment; 1 death per arm was attributed to study drugs. Fever and Infection During the treatment period, fever in the absence of infection was seen in 46.5% of TAC-treated patients and in 17.1% of FAC-treated patients. Grade 3/4 fever in the absence of infection was seen in 1.3% and 0% of TAC- and FAC-treated patients, respectively. Infection was seen in 39.4% of TAC-treated patients compared to 36.3% of FAC-treated patients. Grade 3/4 infection was seen in 3.9% and 2.2% of TAC-treated and FAC-treated patients, respectively. There were no septic deaths in either treatment arm during the treatment period. Gastrointestinal Reactions In addition to gastrointestinal reactions reflected in the table above, 7 patients in the TAC arm were reported to have colitis/enteritis/large intestine perforation versus one patient in the FAC arm. Five of the 7 TAC-treated patients required treatment discontinuation; no deaths due to these events occurred during the treatment period. Cardiovascular Reactions More cardiovascular reactions were reported in the TAC arm versus the FAC arm during the treatment period: arrhythmias, all grades (6.2% vs. 4.9%), and hypotension, all grades (1.9% vs. 0.8%). Twenty-six (26) patients (3.5%) in the TAC arm and 17 patients (2.3%) in the FAC arm developed CHF during the study period. All except one patient in each arm were diagnosed with CHF during the follow-up period. Two ( 2 ) patients in TAC arm and 4 patients in FAC arm died due to CHF. The risk of CHF was higher in the TAC arm in the first year, and then was similar in both treatment arms. Adverse Reactions during the Follow-Up Period (Median Follow-Up Time of 8 Years) In study TAX316, the most common adverse reactions that started during the treatment period and persisted into the follow-up period in TAC and FAC patients are described below (median follow-up time of 8 years). Nervous System Disorders : In study TAX316, peripheral sensory neuropathy started during the treatment period and persisted into the follow-up period in 84 patients (11.3%) in TAC arm and 15 patients (2%) in FAC arm. At the end of the follow-up period (median follow-up time of 8 years), peripheral sensory neuropathy was observed to be ongoing in 10 patients (1.3%) in TAC arm, and in 2 patients (0.3%) in FAC arm. Skin and Subcutaneous Tissue Disorders : In study TAX316, alopecia persisting into the follow-up period after the end of chemotherapy was reported in 687 of 744 TAC patients (92.3%) and 645 of 736 FAC patients (87.6%). At the end of the follow-up period (actual median follow-up time of 8 years), alopecia was observed to be ongoing in 29 TAC patients (3.9%) and 16 FAC patients (2.2%). Reproductive System and Breast Disorders: In study TAX316, amenorrhea that started during the treatment period and persisted into the follow-up period after the end of chemotherapy was reported in 202 of 744 TAC patients (27.2%) and 125 of 736 FAC patients (17.0%). Amenorrhea was observed to be ongoing at the end of the follow-up period (median follow-up time of 8 years) in 121 of 744 TAC patients (16.3%) and 86 FAC patients (11.7%). General Disorders and Administration Site Conditions: In study TAX316, peripheral edema that started during the treatment period and persisted into the follow-up period after the end of chemotherapy was observed in 119 of 744 TAC patients (16.0%) and 23 of 736 FAC patients (3.1%). At the end of the follow-up period (actual median follow-up time of 8 years), peripheral edema was ongoing in 19 TAC patients (2.6%) and 4 FAC patients (0.5%). In study TAX316, lymphedema that started during the treatment period and persisted into the follow-up period after the end of chemotherapy was reported in 11 of 744 TAC patients (1.5%) and 1 of 736 FAC patients (0.1%). At the end of the follow-up period (actual median follow-up time of 8 years), lymphedema was observed to be ongoing in 6 TAC patients (0.8%) and 1 FAC patient (0.1%). In study TAX316, asthenia that started during the treatment period and persisted into the follow-up period after the end of chemotherapy was reported in 236 of 744 TAC patients (31.7%) and 180 of 736 FAC patients (24.5%). At the end of the follow-up period (actual median follow-up time of 8 years), asthenia was observed to be ongoing in 29 TAC patients (3.9%) and 16 FAC patients (2.2%). Acute Myeloid Leukemia (AML)/Myelodysplastic Syndrome (MDS): AML occurred in the adjuvant breast cancer trial (TAX316). The cumulative risk of developing treatment-related AML at median follow-up time of 8 years in TAX316 was 0.4% for TAC-treated patients and 0.1% for FAC-treated patients. One TAC patient (0.1%) and 1 FAC patient (0.1%) died due to AML during the follow-up period (median follow-up time of 8 years). Myelodysplastic syndrome occurred in 2 of 744 (0.3%) patients who received TAC and in 1 of 736 (0.1%) patients who received FAC. AML occurs at a higher frequency when these agents are given in combination with radiation therapy. Lung Cancer Monotherapy with Docetaxel for Unresectable, Locally Advanced or Metastatic NSCLC Previously Treated with Platinum-Based Chemotherapy Docetaxel 75 mg/m 2 : Treatment-emergent adverse drug reactions are shown in Table 7 . Included in this table are safety data for a total of 176 patients with non-small cell lung carcinoma and a history of prior treatment with platinum-based chemotherapy who were treated in two randomized, controlled trials. These reactions were described using NCI Common Toxicity Criteria regardless of relationship to study treatment, except for the hematologic toxicities or where otherwise noted. Table 7: Treatment-Emergent Adverse Reactions Regardless of Relationship to Treatment in Patients Receiving Docetaxel as Monotherapy for Non-small Cell Lung Cancer Previously Treated with Platinum-Based Chemotherapy* * Normal Baseline LFTs: Transaminases ≤1.5 times ULN or alkaline phosphatase ≤2.5 times ULN or isolated elevations of transaminases or alkaline phosphatase up to 5 times ULN ** Febrile Neutropenia: ANC grade 4 with fever >38°C with intravenous antibiotics and/or hospitalization *** COSTART term and grading system † Not Applicable †† Not Done Adverse Reaction Docetaxel 75 mg/m 2 n=176 % Best Supportive Care n=49 % Vinorelbine/Ifosfamide n=119 % Neutropenia Any Grade 3/4 84 65 14 12 83 57 Leukopenia Any Grade 3/4 84 49 6 0 89 43 Thrombocytopenia Any Grade 3/4 8 3 0 0 8 2 Anemia Any Grade 3/4 91 9 55 12 91 14 Febrile Neutropenia** 6 NA † 1 Infection Any Grade 3/4 34 10 29 6 30 9 Treatment Related Mortality 3 NA † 3 Hypersensitivity Reactions Any Grade 3/4 6 3 0 0 1 0 Fluid Retention Any Severe 34 3 ND †† 23 3 Neurosensory Any Grade 3/4 23 2 14 6 29 5 Neuromotor Any Grade 3/4 16 5 8 6 10 3 Skin Any Grade 3/4 20 1 6 2 17 1 Gastrointestinal Nausea Any Grade 3/4 Vomiting Any Grade 3/4 Diarrhea Any Grade 3/4 34 5 22 3 23 3 31 4 27 2 6 0 31 8 22 6 12 4 Alopecia 56 35 50 Asthenia Any Severe*** 53 18 57 39 54 23 Stomatitis Any Grade 3/4 26 2 6 0 8 1 Pulmonary Any Grade 3/4 41 21 49 29 45 19 Nail Disorder Any Severe*** 11 1 0 0 2 0 Myalgia Any Severe*** 6 0 0 0 3 0 Arthralgia Any Severe*** 3 0 2 0 2 1 Taste Perversion Any Severe*** 6 1 0 0 0 0 Combination Therapy with Docetaxel in Chemotherapy-Naïve Advanced Unresectable or Metastatic NSCLC Table 8 presents safety data from two arms of an open label, randomized controlled trial (TAX326) that enrolled patients with unresectable stage IIIB or IV non-small cell lung cancer and no history of prior chemotherapy. Adverse reactions were described using the NCI Common Toxicity Criteria except where otherwise noted. Table 8: Adverse Reactions Regardless of Relationship to Treatment in Chemotherapy-Naïve Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients Receiving Docetaxel in Combination with Cisplatin * Replaces NCI term "Allergy" ** COSTART term and grading system Adverse Reaction Docetaxel 75 mg/m 2 + Cisplatin 75 mg/m 2 n=406 % Vinorelbine 25 mg/m 2 + Cisplatin 100 mg/m 2 n=396 % Neutropenia Any Grade 3/4 91 74 90 78 Febrile Neutropenia 5 5 Thrombocytopenia Any Grade 3/4 15 3 15 4 Anemia Any Grade 3/4 89 7 94 25 Infection Any Grade 3/4 35 8 37 8 Fever in absence of infection Any Grade 3/4 33 <1 29 1 Hypersensitivity Reaction* Any Grade 3/4 12 3 4 <1 Fluid Retention** Any 54 42 All severe or life-threatening events 2 2 Pleural effusion Any 23 22 All severe or life-threatening events 2 2 Peripheral edema Any 34 18 All severe or life-threatening events <1 <1 Weight gain Any 15 9 All severe or life-threatening events <1 <1 Neurosensory Any Grade 3/4 47 4 42 4 Neuromotor Any Grade 3/4 19 3 17 6 Skin Any Grade 3/4 16 <1 14 1 Nausea Any Grade 3/4 72 10 76 17 Vomiting Any Grade 3/4 55 8 61 16 Diarrhea Any Grade 3/4 47 7 25 3 Anorexia** Any All severe or life-threatening events 42 5 40 5 Stomatitis Any Grade 3/4 24 2 21 1 Alopecia Any Grade 3 75 <1 42 0 Asthenia** Any All severe or life-threatening events 74 12 75 14 Nail Disorder** Any All severe events 14 <1 <1 0 Myalgia** Any All severe events 18 <1 12 <1 Deaths within 30 days of last study treatment occurred in 31 patients (7.6%) in the docetaxel+cisplatin arm and 37 patients (9.3%) in the vinorelbine+cisplatin arm. Deaths within 30 days of last study treatment attributed to study drug occurred in 9 patients (2.2%) in the docetaxel+cisplatin arm and 8 patients (2.0%) in the vinorelbine+cisplatin arm. The second comparison in the study, vinorelbine+cisplatin versus docetaxel+carboplatin (which did not demonstrate a superior survival associated with docetaxel, [see Clinical Studies ( 14.3 )] ) demonstrated a higher incidence of thrombocytopenia, diarrhea, fluid retention, hypersensitivity reactions, skin toxicity, alopecia and nail changes on the docetaxel+carboplatin arm, while a higher incidence of anemia, neurosensory toxicity, nausea, vomiting, anorexia and asthenia was observed on the vinorelbine+cisplatin arm. Prostate Cancer Combination Therapy with Docetaxel in Patients with Prostate Cancer The following data are based on the experience of 332 patients, who were treated with docetaxel 75 mg/m 2 every 3 weeks in combination with prednisone 5 mg orally twice daily (see Table 9 ). Table 9: Clinically Important Treatment-Emergent Adverse Reactions (Regardless of Relationship) in Patients with Prostate Cancer who Received Docetaxel in Combination with Prednisone (TAX327) * Related to treatment Docetaxel 75 mg/m 2 every 3 weeks + prednisone 5 mg twice daily n=332 % Mitoxantrone 12 mg/m 2 every 3 weeks + prednisone 5 mg twice daily n=335 % Adverse Reaction Any Grade 3/4 Any Grade 3/4 Anemia 67 5 58 2 Neutropenia 41 32 48 22 Thrombocytopenia 3 1 8 1 Febrile Neutropenia 3 N/A 2 N/A Infection 32 6 20 4 Epistaxis 6 0 2 0 Allergic Reactions 8 1 1 0 Fluid Retention* Weight Gain* Peripheral Edema* 24 8 18 1 0 0 5 3 2 0 0 0 Neuropathy Sensory 30 2 7 0 Neuropathy Motor 7 2 3 1 Rash/Desquamation 6 0 3 1 Alopecia 65 N/A 13 N/A Nail Changes 30 0 8 0 Nausea 41 3 36 2 Diarrhea 32 2 10 1 Stomatitis/Pharyngitis 20 1 8 0 Taste Disturbance 18 0 7 0 Vomiting 17 2 14 2 Anorexia 17 1 14 0 Cough 12 0 8 0 Dyspnea 15 3 9 1 Cardiac left ventricular function 10 0 22 1 Fatigue 53 5 35 5 Myalgia 15 0 13 1 Tearing 10 1 2 0 Arthralgia 8 1 5 1 Gastric Cancer Combination Therapy with Docetaxel Injection in Gastric Adenocarcinoma Data in the following table are based on the experience of 221 patients with advanced gastric adenocarcinoma and no history of prior chemotherapy for advanced disease who were treated with docetaxel injection 75 mg/m 2 in combination with cisplatin and fluorouracil (see Table 10 ). Table 10: Clinically Important Treatment-Emergent Adverse Reactions Regardless of Relationship to Treatment in the Gastric Cancer Study Clinically important treatment-emergent adverse reactions were determined based upon frequency, severity, and clinical impact of the adverse reaction. * Related to treatment Docetaxel 75 mg/m 2 + cisplatin 75 mg/m 2 + fluorouracil 750 mg/m 2 n=221 Cisplatin 100 mg/m 2 + fluorouracil 1000 mg/m 2 n=224 Adverse Reaction Any % Grade 3/4 % Any % Grade 3/4 % Anemia 97 18 93 26 Neutropenia 96 82 83 57 Fever in the absence of infection 36 2 23 1 Thrombocytopenia 26 8 39 14 Infection 29 16 23 10 Febrile neutropenia 16 N/A 5 N/A Neutropenic infection 16 N/A 10 N/A Allergic reactions 10 2 6 0 Fluid retention* 15 0 4 0 Edema* 13 0 3 0 Lethargy 63 21 58 18 Neurosensory 38 8 25 3 Neuromotor 9 3 8 3 Dizziness 16 5 8 2 Alopecia 67 5 41 1 Rash/itch 12 1 9 0 Nail changes 8 0 0 0 Skin desquamation 2 0 0 0 Nausea 73 16 76 19 Vomiting 67 15 73 19 Anorexia 51 13 54 12 Stomatitis 59 21 61 27 Diarrhea 78 20 50 8 Constipation 25 2 34 3 Esophagitis/dysphagia/ odynophagia 16 2 14 5 Gastrointestinal pain/cramping 11 2 7 3 Cardiac dysrhythmias 5 2 2 1 Myocardial ischemia 1 0 3 2 Tearing 8 0 2 0 Altered hearing 6 0 13 2 Head and Neck Cancer Combination Therapy with Docetaxel Injection in Head and Neck Cancer Table 11 summarizes the safety data obtained from patients that received induction chemotherapy with docetaxel injection 75 mg/m 2 in combination with cisplatin and fluorouracil followed by radiotherapy (TAX323; 174 patients) or chemoradiotherapy (TAX324; 251 patients). The treatment regimens are described in Section 14.6. Table 11: Clinically Important Treatment-Emergent Adverse Reactions (Regardless of Relationship) in Patients with SCCHN Receiving Induction Chemotherapy with Docetaxel Injection in Combination with Cisplatin and Fluorouracil Followed by Radiotherapy (TAX323) or Chemoradiotherapy (TAX324) Clinically important treatment-emergent adverse reactions based upon frequency, severity, and clinical impact. * Febrile neutropenia: grade ≥2 fever concomitant with grade 4 neutropenia requiring intravenous antibiotics and/or hospitalization ** Related to treatment *** Includes superficial and deep vein thrombosis and pulmonary embolism TAX323 (n=355) TAX324 (n=494) Docetaxel Injection arm (n=174) Comparator arm (n=181) Docetaxel Injection arm (n=251) Comparator arm (n=243) Adverse Reaction (by …

Lactation: Advise women not to breastfeed. ( 8.2 ) Females and Males of Reproductive Potential: Verify pregnancy status of females prior to initiation of docetaxel injection. ( 8.3 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Based on findings in animal reproduction studies and its mechanism of action, docetaxel injection can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Clinical Pharmacology ( 12.1 )]. Available data from case reports in the literature and pharmacovigilance with docetaxel use in pregnant women are not sufficient to inform the drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes. Docetaxel injection contains alcohol which can interfere with neurobehavioral development ( see Clinical Considerations ). In animal reproductive studies, administration of docetaxel to pregnant rats and rabbits during the period of organogenesis caused an increased incidence of embryo-fetal toxicities, including intrauterine mortality, at doses as low as 0.02 and 0.003 times the recommended human dose based on body surface area, respectively ( see Data ). Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, miscarriage, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Docetaxel injection contains alcohol [see Warnings and Precautions ( 5.13 )]. Published studies have demonstrated that alcohol is associated with fetal harm including central nervous system abnormalities, behavioral disorders, and impaired intellectual development. Data Animal data Intravenous administration of ≥0.3 and 0.03 mg/kg/day docetaxel to pregnant rats and rabbits, respectively, during the period of organogenesis caused an increased incidence of intrauterine mortality, resorptions, reduced fetal weights, and fetal ossification delays. Maternal toxicity was also observed at these doses, which were approximately 0.02 and 0.003 times the daily maximum recommended human dose based on body surface area, respectively.

8.2 Lactation Risk Summary There is no information regarding the presence of docetaxel in human milk, or on its effects on milk production or the breastfed child. No lactation studies in animals have been conducted. Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed child, advise women not to breastfeed during treatment with docetaxel injection and for 1 week after the last dose.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Based on findings in animals, docetaxel injection can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Pregnancy Testing Verify pregnancy status in females of reproductive potential prior to initiating docetaxel injection. Contraception Females Based on genetic toxicity findings, advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 2 months after the last dose of docetaxel injection. Males Based on genetic toxicity findings, advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 4 months after the last dose of docetaxel injection. Infertility Based on findings in animal studies, docetaxel injection may impair fertility in males of reproductive potential [see Nonclinical Toxicology ( 13.1 )].

8.4 Pediatric Use The alcohol content of docetaxel injection should be taken into account when given to pediatric patients [see Warnings and Precautions ( 5.13 )]. The efficacy of docetaxel in pediatric patients as monotherapy or in combination has not been established. The overall safety profile of docetaxel in pediatric patients receiving monotherapy or TCF was consistent with the known safety profile in adults. Docetaxel has been studied in a total of 289 pediatric patients: 239 in 2 trials with monotherapy and 50 in combination treatment with cisplatin and 5-fluorouracil (TCF). Docetaxel Monotherapy Docetaxel monotherapy was evaluated in a dose-finding phase 1 trial in 61 pediatric patients (median age 12.5 years, range 1-22 years) with a variety of refractory solid tumors. The recommended dose was 125 mg/m 2 as a 1-hour intravenous infusion every 21 days. The primary dose limiting toxicity was neutropenia. The recommended dose for docetaxel monotherapy was evaluated in a phase 2 single-arm trial in 178 pediatric patients (median age 12 years, range 1-26 years) with a variety of recurrent/refractory solid tumors. Efficacy was not established with tumor response rates ranging from one complete response (CR) (0.6%) in a patient with undifferentiated sarcoma to four partial responses (2.2%) seen in one patient each with Ewing Sarcoma, neuroblastoma, osteosarcoma, and squamous cell carcinoma. Docetaxel in Combination Docetaxel was studied in combination with cisplatin and 5-fluorouracil (TCF) versus cisplatin and 5-fluorouracil (CF) for the induction treatment of nasopharyngeal carcinoma (NPC) in pediatric patients prior to chemoradiation consolidation. Seventy-five patients (median age 16 years, range 9 to 21 years) were randomized (2:1) to docetaxel (75 mg/m²) in combination with cisplatin (75 mg/m²) and 5-fluorouracil (750 mg/m²) (TCF) or to cisplatin (80 mg/m²) and 5-fluorouracil (1000 mg/m²/day) (CF). The primary endpoint was the CR rate following induction treatment of NPC. One patient out of 50 in the TCF group (2%) had a complete response while none of the 25 patients in the CF group had a complete response. Pharmacokinetics Pharmacokinetic parameters for docetaxel were determined in 2 pediatric solid tumor trials. Following docetaxel administration at 55 mg/m 2 to 235 mg/m 2 in a 1-hour intravenous infusion every 3 weeks in 25 patients aged 1 to 20 years (median 11 years), docetaxel clearance was 17.3±10.9 L/h/m 2 . Docetaxel was administered in combination with cisplatin and 5-fluorouracil (TCF), at dose levels of 75 mg/m 2 in a 1-hour intravenous infusion day 1 in 28 patients aged 10 to 21 years (median 16 years, 17 patients were older than 16). Docetaxel clearance was 17.9±8.75 L/h/m 2 , corresponding to an AUC of 4.20±2.57 mcg

• h/mL. In summary, the body surface area adjusted clearance of docetaxel monotherapy and TCF combination in children were comparable to those in adults [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

8.5 Geriatric Use In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy in elderly patients. Non-small Cell Lung Cancer In a study conducted in chemotherapy-naïve patients with NSCLC (TAX326), 148 patients (36%) in the docetaxel+cisplatin group were 65 years of age or greater. There were 128 patients (32%) in the vinorelbine+cisplatin group 65 years of age or greater. In the docetaxel+cisplatin group, patients less than 65 years of age had a median survival of 10.3 months (95% CI: 9.1 months, 11.8 months) and patients 65 years or older had a median survival of 12.1 months (95% CI: 9.3 months, 14 months). In patients 65 years of age or greater treated with docetaxel+cisplatin, diarrhea (55%), peripheral edema (39%) and stomatitis (28%) were observed more frequently than in the vinorelbine+cisplatin group (diarrhea 24%, peripheral edema 20%, stomatitis 20%). Patients treated with docetaxel+cisplatin who were 65 years of age or greater were more likely to experience diarrhea (55%), infections (42%), peripheral edema (39%) and stomatitis (28%) compared to patients less than the age of 65 administered the same treatment (43%, 31%, 31% and 21%, respectively). When docetaxel was combined with carboplatin for the treatment of chemotherapy-naïve, advanced non-small cell lung carcinoma, patients 65 years of age or greater (28%) experienced higher frequency of infection compared to similar patients treated with docetaxel+cisplatin, and a higher frequency of diarrhea, infection and peripheral edema than elderly patients treated with vinorelbine+cisplatin. Prostate Cancer Of the 333 patients treated with docetaxel every three weeks plus prednisone in the prostate cancer study (TAX327), 209 patients were 65 years of age or greater and 68 patients were older than 75 years. In patients treated with docetaxel every three weeks, the following treatment-emergent adverse reactions occurred at rates ≥10% higher in patients 65 years of age or greater compared to younger patients: anemia (71% vs. 59%), infection (37% vs. 24%), nail changes (34% vs. 23%), anorexia (21% vs. 10%), weight loss (15% vs. 5%), respectively. Breast Cancer In the adjuvant breast cancer trial (TAX316), docetaxel in combination with doxorubicin and cyclophosphamide was administered to 744 patients of whom 48 (6%) were 65 years of age or greater. The number of elderly patients who received this regimen was not sufficient to determine whether there were differences in safety and efficacy between elderly and younger patients. Gastric Cancer Among the 221 patients treated with docetaxel injection in combination with cisplatin and fluorouracil in the gastric cancer study, 54 were 65 years of age or older and 2 patients were older than 75 years. In this study, the number of patients who were 65 years of age or older was insufficient to determine whether they respond differently from younger patients. However, the incidence of serious adverse reactions was higher in the elderly patients compared to younger patients. The incidence of the following adverse reactions (all grades, regardless of relationship): lethargy, stomatitis, diarrhea, dizziness, edema, febrile neutropenia/neutropenic infection occurred at rates ≥10% higher in patients who were 65 years of age or older compared to younger patients. Elderly patients treated with TCF should be closely monitored. Head and Neck Cancer Among the 174 and 251 patients who received the induction treatment with docetaxel injection in combination with cisplatin and fluorouracil (TPF) for SCCHN in the TAX323 and TAX324 studies, 18 (10%) and 32 (13%) of the patients were 65 years of age or older, respectively. These clinical studies of docetaxel injection in combination with cisplatin and fluorouracil in patients with SCCHN did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients. Other reported clinical experience with this treatment regimen has not identified differences in responses between elderly and younger patients.

8.6 Hepatic Impairment Avoid docetaxel injection in patients with bilirubin > ULN and patients with AST and/or ALT >1.5 x ULN concomitant with alkaline phosphatase >2.5 x ULN [see Boxed Warning , Warnings and Precautions ( 5.2 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . The alcohol content of docetaxel injection should be taken into account when given to patients with hepatic impairment [see Warnings and Precautions ( 5.13 )].

12.1 Mechanism of Action Docetaxel is an antineoplastic agent that acts by disrupting the microtubular network in cells that is essential for mitotic and interphase cellular functions. Docetaxel binds to free tubulin and promotes the assembly of tubulin into stable microtubules while simultaneously inhibiting their disassembly. This leads to the production of microtubule bundles without normal function and to the stabilization of microtubules, which results in the inhibition of mitosis in cells. Docetaxel’s binding to microtubules does not alter the number of protofilaments in the bound microtubules, a feature which differs from most spindle poisons currently in clinical use.

12.3 Pharmacokinetics Absorption The pharmacokinetics of docetaxel has been evaluated in cancer patients after administration of 20 mg/m 2 to 115 mg/m 2 in phase 1 studies. The area under the curve (AUC) was dose proportional following doses of 70 mg/m 2 to 115 mg/m 2 with infusion times of 1 to 2 hours. Docetaxel’s pharmacokinetic profile is consistent with a three-compartment pharmacokinetic model, with initial rapid distribution phase and the late (terminal) phase. Distribution Mean steady state volume of distribution was 113 L. Docetaxel is approximately 94% protein bound in vitro , mainly to α1-acid glycoprotein, albumin, and lipoproteins. In three cancer patients, the in vitro binding to plasma proteins was approximately 97%. Dexamethasone does not affect the protein binding of docetaxel. Elimination With extended plasma sampling up to 8 to 22 days post infusion, the estimated mean total body clearance was 18 L/h/m 2 (range of means: 14 to 23) and mean terminal elimination half-life was 116 hours (range of means: 92 to 135). Metabolism Docetaxel is metabolized by the CYP3A4 isoenzyme in vitro [see Drug Interactions ( 7 )] . Excretion In three cancer patients urinary and fecal excretion accounted for approximately 6% and 75% of the administered radioactivity, respectively, within 7 days. About 80% of the radioactivity recovered in feces was excreted during the first 48 hours as 1 major and 3 minor metabolites with less than 8% as unchanged drug. Specific Populations Effect of Age A population pharmacokinetic analysis was carried out after docetaxel treatment of 535 patients dosed at 100 mg/m 2 . Pharmacokinetic parameters estimated by this analysis were very close to those estimated from phase 1 studies. The pharmacokinetics of docetaxel was not influenced by age. Effect of Gender The population pharmacokinetics analysis described above also indicated that gender did not influence the pharmacokinetics of docetaxel. Hepatic Impairment The population pharmacokinetic analysis described above indicated that in patients with clinical chemistry data suggestive of mild to moderate liver impairment (AST and/or ALT >1.5 times ULN concomitant with alkaline phosphatase >2.5 times ULN), total body clearance was lowered by an average of 27%, resulting in a 38% increase in systemic exposure (AUC). This average, however, includes a substantial range and there is, at present, no measurement that would allow recommendation for dose adjustment in such patients. Patients with combined abnormalities of transaminase and alkaline phosphatase should not be treated with docetaxel injection. Patients with severe hepatic impairment have not been studied [see Warnings and Precautions ( 5.2 ), Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Effect of Race Mean total body clearance for Japanese patients dosed at the range of 10 mg/m 2 to 90 mg/m 2 was similar to that of European/American populations dosed at 100 mg/m 2 , suggesting no significant difference in the elimination of docetaxel in the two populations. Drug Interaction Studies Effect of Ketoconazole The effect of ketoconazole (a strong CYP3A4 inhibitor) on the pharmacokinetics of docetaxel was investigated in 7 cancer patients. Patients were randomized to receive either docetaxel (100 mg/m 2 intravenous) alone or docetaxel (10 mg/m 2 intravenous) in combination with ketoconazole (200 mg orally once daily for 3 days) in a crossover design with a 3-week washout period. The results of this study indicated that the mean dose-normalized AUC of docetaxel was increased 2.2-fold and its clearance was reduced by 49% when docetaxel was coadministered with ketoconazole [see Dosage and Administration ( 2.7 ), Drug Interactions ( 7 )]. Effect of Combination Therapies Dexamethasone: Docetaxel total body clearance was not modified by pretreatment with dexamethasone. Cisplatin: Clearance of docetaxel in combination therapy with cisplatin was similar to that previously observed following monotherapy with docetaxel. The pharmacokinetic profile of cisplatin in combination therapy with docetaxel was similar to that observed with cisplatin alone. Cisplatin and Fluorouracil: The combined administration of docetaxel, cisplatin and fluorouracil in 12 patients with solid tumors had no influence on the pharmacokinetics of each individual drug. Prednisone: A population pharmacokinetic analysis of plasma data from 40 patients with metastatic castration-resistant prostate cancer indicated that docetaxel systemic clearance in combination with prednisone is similar to that observed following administration of docetaxel alone. Cyclophosphamide and Doxorubicin: A study was conducted in 30 patients with advanced breast cancer to determine the potential for drug-drug interactions between docetaxel (75 mg/m 2 ), doxorubicin (50 mg/m 2 ), and cyclophosphamide (500 mg/m 2 ) when administered in combination. The coadministration of docetaxel had no effect on the pharmacokinetics of doxorubicin and cyclophosphamide when the three drugs were given in combination compared to coadministration of doxorubicin and cyclophosphamide only. In addition, doxorubicin and cyclophosphamide had no effect on docetaxel plasma clearance when the three drugs were given in combination compared to historical data for docetaxel monotherapy.

Absorption The pharmacokinetics of docetaxel has been evaluated in cancer patients after administration of 20 mg/m 2 to 115 mg/m 2 in phase 1 studies. The area under the curve (AUC) was dose proportional following doses of 70 mg/m 2 to 115 mg/m 2 with infusion times of 1 to 2 hours. Docetaxel’s pharmacokinetic profile is consistent with a three-compartment pharmacokinetic model, with initial rapid distribution phase and the late (terminal) phase. Distribution Mean steady state volume of distribution was 113 L. Docetaxel is approximately 94% protein bound in vitro , mainly to α1-acid glycoprotein, albumin, and lipoproteins. In three cancer patients, the in vitro binding to plasma proteins was approximately 97%. Dexamethasone does not affect the protein binding of docetaxel. Elimination With extended plasma sampling up to 8 to 22 days post infusion, the estimated mean total body clearance was 18 L/h/m 2 (range of means: 14 to 23) and mean terminal elimination half-life was 116 hours (range of means: 92 to 135). Metabolism Docetaxel is metabolized by the CYP3A4 isoenzyme in vitro [see Drug Interactions ( 7 )] . Excretion In three cancer patients urinary and fecal excretion accounted for approximately 6% and 75% of the administered radioactivity, respectively, within 7 days. About 80% of the radioactivity recovered in feces was excreted during the first 48 hours as 1 major and 3 minor metabolites with less than 8% as unchanged drug. Specific Populations Effect of Age A population pharmacokinetic analysis was carried out after docetaxel treatment of 535 patients dosed at 100 mg/m 2 . Pharmacokinetic parameters estimated by this analysis were very close to those estimated from phase 1 studies. The pharmacokinetics of docetaxel was not influenced by age. Effect of Gender The population pharmacokinetics analysis described above also indicated that gender did not influence the pharmacokinetics of docetaxel. Hepatic Impairment The population pharmacokinetic analysis described above indicated that in patients with clinical chemistry data suggestive of mild to moderate liver impairment (AST and/or ALT >1.5 times ULN concomitant with alkaline phosphatase >2.5 times ULN), total body clearance was lowered by an average of 27%, resulting in a 38% increase in systemic exposure (AUC). This average, however, includes a substantial range and there is, at present, no measurement that would allow recommendation for dose adjustment in such patients. Patients with combined abnormalities of transaminase and alkaline phosphatase should not be treated with docetaxel injection. Patients with severe hepatic impairment have not been studied [see Warnings and Precautions ( 5.2 ), Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Effect of Race Mean total body clearance for Japanese patients dosed at the range of 10 mg/m 2 to 90 mg/m 2 was similar to that of European/American populations dosed at 100 mg/m 2 , suggesting no significant difference in the elimination of docetaxel in the two populations. Drug Interaction Studies Effect of Ketoconazole The effect of ketoconazole (a strong CYP3A4 inhibitor) on the pharmacokinetics of docetaxel was investigated in 7 cancer patients. Patients were randomized to receive either docetaxel (100 mg/m 2 intravenous) alone or docetaxel (10 mg/m 2 intravenous) in combination with ketoconazole (200 mg orally once daily for 3 days) in a crossover design with a 3-week washout period. The results of this study indicated that the mean dose-normalized AUC of docetaxel was increased 2.2-fold and its clearance was reduced by 49% when docetaxel was coadministered with ketoconazole [see Dosage and Administration ( 2.7 ), Drug Interactions ( 7 )]. Effect of Combination Therapies Dexamethasone: Docetaxel total body clearance was not modified by pretreatment with dexamethasone. Cisplatin: Clearance of docetaxel in combination therapy with cisplatin was similar to that previously observed following monotherapy with docetaxel. The pharmacokinetic profile of cisplatin in combination therapy with docetaxel was similar to that observed with cisplatin alone. Cisplatin and Fluorouracil: The combined administration of docetaxel, cisplatin and fluorouracil in 12 patients with solid tumors had no influence on the pharmacokinetics of each individual drug. Prednisone: A population pharmacokinetic analysis of plasma data from 40 patients with metastatic castration-resistant prostate cancer indicated that docetaxel systemic clearance in combination with prednisone is similar to that observed following administration of docetaxel alone. Cyclophosphamide and Doxorubicin: A study was conducted in 30 patients with advanced breast cancer to determine the potential for drug-drug interactions between docetaxel (75 mg/m 2 ), doxorubicin (50 mg/m 2 ), and cyclophosphamide (500 mg/m 2 ) when administered in combination. The coadministration of docetaxel had no effect on the pharmacokinetics of doxorubicin and cyclophosphamide when the three drugs were given in combination compared to coadministration of doxorubicin and cyclophosphamide only. In addition, doxorubicin and cyclophosphamide had no effect on docetaxel plasma clearance when the three drugs were given in combination compared to historical data for docetaxel monotherapy.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Bone Marrow Suppression Advise patients that periodic assessment of their blood count will be performed to detect neutropenia, thrombocytopenia, and/or anemia [see Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.3 )]. Instruct patients to monitor their temperature frequently and immediately report any occurrence of fever. Enterocolitis and Neutropenic Colitis Advise patients of the symptoms of colitis, such as abdominal pain or tenderness, and/or diarrhea, with or without fever, and instruct patients to promptly contact their healthcare provider if they experience these symptoms [see Dosage and Administration ( 2.7 ), Warnings and Precautions ( 5.4 )]. Hypersensitivity Reactions Ask patients whether they have previously received paclitaxel therapy, and if they have experienced a hypersensitivity reaction to paclitaxel. Instruct patients to immediately report to their healthcare provider signs of a hypersensitivity reaction [see Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Fluid Retention Advise patients to report signs of fluid retention such as peripheral edema in the lower extremities, weight gain, and dyspnea immediately to their healthcare provider [see Warnings and Precautions ( 5.6 )]. Second Primary Malignancies Advise patients on the risk of second primary malignancies during treatment with docetaxel injection [see Warnings and Precautions ( 5.7 )]. Cutaneous Reactions Advise patients that localized erythema of the extremities and severe skin toxicities may occur. Instruct patients to immediately report severe cutaneous reactions to their healthcare provider [see Dosage and Administration ( 2.7 ), Warnings and Precautions ( 5.8 )]. Neurologic Reactions Advise patients that neurosensory symptoms or peripheral neuropathy may occur. Instruct patients to immediately report neurologic reactions to their healthcare provider [see Dosage and Administration ( 2.7 ), Warnings and Precautions ( 5.9 )]. Eye Disorders Advise patients that vision disturbances and excessive tearing are associated with docetaxel injection administration. Instruct patients to immediately report any vision changes to their healthcare provider [see Warnings and Precautions ( 5.10 )]. Gastrointestinal Reactions Explain to patients that nausea, vomiting, diarrhea, and constipation are associated with docetaxel injection administration. Instruct patients to report any severe events to their healthcare provider [see Adverse Reactions ( 6 )]. Cardiac Disorders Advise patients to report any irregular and/or rapid heartbeat, severe shortness of breath, dizziness, and/or fainting immediately to their healthcare provider [see Adverse Reactions ( 6 )]. Other Common Adverse Reactions Advise patients that other common adverse reactions associated with docetaxel injection may include alopecia (cases of permanent hair loss have been reported), asthenia, anorexia, dysgeusia, mucositis, myalgia, nail disorders, or pain. Instruct patients to report these reactions to their healthcare provider if serious events occur [see Adverse Reactions ( 6 )]. Importance of Corticosteroids Explain the significance of oral corticosteroids such as dexamethasone administration to the patient to help facilitate compliance. Instruct patients to report to their healthcare provider if they were not compliant with the oral corticosteroid regimen [see Dosage and Administration ( 2.6 )]. Embryo-Fetal Toxicity Docetaxel injection can cause fetal harm. Advise patients to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy. Advise patients to avoid becoming pregnant while receiving this drug. Advise female patients of reproductive potential to use effective contraceptives during treatment and for 2 months after the last dose of docetaxel injection. Advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 4 months after the last dose of docetaxel injection [see Warnings and Precautions ( 5.12 ), Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 )]. Lactation Advise women not to breastfeed during docetaxel injection treatment and for 1 week after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.2 )]. Infertility Advise males of reproductive potential that docetaxel injection may impair fertility [see Nonclinical Toxicology ( 13.1 )]. Alcohol Content in Docetaxel Injection Explain to patients the possible effects of the alcohol content in docetaxel injection, including possible effects on the central nervous system [see Warnings and Precautions ( 5.13 )]. Tumor Lysis Syndrome Advise patients of the potential risk of tumor lysis syndrome and to immediately report any signs or symptoms associated with this event (nausea, vomiting, confusion, shortness of breath, seizure, irregular heartbeat, dark or cloudy urine, reduced amount of urine, unusual tiredness, muscle cramps) to their healthcare provider. Advise patients of the importance of keeping scheduled appointment for blood work or other laboratory tests and of drinking adequate fluids to avoid dehydration. [ see Warnings and Precautions ( 5.14 ) ]. Ability to Drive or Operate Machines Explain to patients that docetaxel injection may impair their ability to drive or operate machines due to its side effects [see Adverse Reactions ( 6 )] or due to the alcohol content of docetaxel injection [see Warnings and Precautions ( 5.13 )]. Advise them not to drive or use machines if they experience these side effects during treatment. Drug Interactions Inform patients about the risk of drug interactions and the importance of providing a list of prescription and non-prescription drugs to their healthcare provider [see Drug Interactions ( 7 )]. meitheal ® Mfd. for Meitheal Pharmaceuticals Chicago, IL 60631 (USA) ©2023 Meitheal Pharmaceuticals Inc. Mfd. by Kindos Pharmaceuticals Co., Ltd. Chengdu, China 611731 Revised: July 2023 LB-356-V4