دوفتیلید

• درمان با کپسول دوفتیلید باید در محیطی که نظارت مستمر الکتروکاردیوگرافی (ECG) را فراهم می کند و در حضور پرسنل آموزش دیده برای مدیریت آریتمی های بطنی جدی شروع شود (و در صورت لزوم دوباره شروع شود). بیماران باید حداقل به مدت سه روز به این روش تحت نظر باشند. علاوه بر این، بیماران نباید طی 12 ساعت پس از تبدیل الکتریکی یا دارویی به ریتم طبیعی سینوسی مرخص شوند.
• دوز کپسول های دوفتیلید باید بر اساس کلیرانس کراتینین محاسبه شده و QTc جداگانه تعیین شود. (اگر ضربان قلب کمتر از 60 ضربه در دقیقه باشد باید از فاصله QT استفاده شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از کپسول دوفتیلید در زمانی که ضربان قلب کمتر از 50 ضربه در دقیقه است وجود ندارد.) دوز معمول توصیه شده کپسول دوفتیلید 500 میکروگرم در هر دقیقه است که توسط الگوریتم دوز توضیح داده شده در زیر اصلاح شده است. برای در نظر گرفتن دوز کمتر، ملاحظات ویژه زیر را ببینید.
• پتاسیم سرم باید قبل از شروع درمان با کپسول دوفتیلید در محدوده طبیعی حفظ شود و تا زمانی که بیمار تحت درمان با کپسول دوفتیلاید است، باید در محدوده طبیعی حفظ شود. (به هشدارها، هیپوکالمی و دیورتیک های کاهش دهنده پتاسیم مراجعه کنید). در کارآزمایی‌های بالینی، سطح پتاسیم به طور کلی بالای 3.6-4.0 mEq/L حفظ شد.
• بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی باید طبق روش معمول پزشکی قبل از کاردیوورژن الکتریکی یا دارویی ضد انعقاد شوند. درمان ضد انعقاد ممکن است پس از کاردیوورژن طبق روش معمول پزشکی برای درمان افراد مبتلا به AF ​​ادامه یابد. هیپوکالمی باید قبل از شروع درمان با کپسول دوفتیلید اصلاح شود (به هشدارها، آریتمی بطنی مراجعه کنید).
• بیمارانی که باید تحت درمان با کپسول دوفتیلید از یک محیط بستری، همانطور که در بالا توضیح داده شد، مرخص شوند، باید منبع کافی از کپسول دوفتیلاید، در دوز فردی بیمار، داشته باشند تا امکان دوز بدون وقفه تا زمانی که بیمار بتواند نسخه کپسول دوفتیلید را پر کند، داشته باشد. دستورالعمل‌ها برای شروع دوز فردی شروع درمان با کپسول دوفتیلاید مرحله 1. ارزیابی الکتروکاردیوگرافی: قبل از تجویز اولین دوز، QTc یا QT باید با میانگین 10-5 ضربه بررسی شود. اگر QTc یا QT بیشتر از 440 میلی‌ثانیه باشد (500 میلی‌ثانیه در بیماران با ناهنجاری‌های هدایت بطنی)، کپسول دوفتیلید منع مصرف دارد. اگر ضربان قلب کمتر از 60 ضربه در دقیقه باشد، باید از فاصله QT استفاده شود. اگر QTc یا QT 440 میلی‌ثانیه است، به مرحله 2 بروید. بیماران با ضربان قلب <50 ضربه در دقیقه مطالعه نشده اند. مرحله 2. محاسبه کلیرانس کراتینین: قبل از تجویز اولین دوز، کلیرانس کراتینین بیمار باید با استفاده از فرمول زیر محاسبه شود: ترخیص کالا از گمرک کراتینین (مرد) = (140 سالگی) × وزن واقعی بدن بر حسب کیلوگرم 72 × کراتینین سرم (mg/dL) کلیرانس کراتینین (زن) = (140 سالگی) × وزن واقعی بدن بر حسب کیلوگرم × 0.85 72 × کراتینین سرم (میلی گرم در لیتر)، کراتینین سرم در هر میلی لیتر مقدار را بر 88.4 (1 میلی گرم در دسی لیتر = 88.4 میکرومول در لیتر) تقسیم کنید. مرحله 3. دوز شروع: دوز شروع کپسول دوفتیلید به شرح زیر تعیین می شود: دوز محاسبه شده کپسول دوفتیلید کلیرانس کراتینین > 60 میلی لیتر در دقیقه 500 میکروگرم دو بار در روز 40 تا 60 میلی لیتر در دقیقه 250 میکروگرم دو بار در روز 20 تا <40 میلی لیتر در دقیقه 125 میکروگرم دو بار در روز <20 میلی لیتر در دقیقه کپسول های Dofetilide در این بیماران منع مصرف کپسول های Dofetilide تنظیم شده است. دوز مصرف کنید و پایش مداوم ECG را شروع کنید. مرحله 5. 2-3 ساعت پس از تجویز اولین دوز کپسول دوفتیلید، QTc یا QT را تعیین کنید (اگر ضربان قلب کمتر از 60 ضربه در دقیقه باشد). اگر QTc یا QT بیش از 15٪ در مقایسه با خط پایه تعیین شده در مرحله 1 افزایش یافته باشد یا اگر QTc یا QT بیشتر از 500 میلی ثانیه باشد (550 میلی ثانیه در بیماران با ناهنجاری های هدایت بطنی)، دوز بعدی باید به صورت زیر تنظیم شود: اگر دوز شروع بر اساس مقدار C یا کراتینین تنظیم شود: طولانی شدن QT) عبارت است از: 500 میکروگرم دو بار در روز 250 میکروگرم دو بار در روز 250 میکروگرم دو بار در روز 125 میکروگرم دو بار در روز 125 میکروگرم دو بار در روز 125 میکروگرم یک بار در روز مرحله 6. در 2 تا 3 ساعت بعد از هر دوز بعدی کپسول دوفتیلید، QTc یا QT (اگر ضربان قلب در 6 بار در دقیقه کمتر از 6 بار در دقیقه باشد) را تعیین کنید. 2-5). تیتراسیون بیشتر کپسول دوفتیلید بر اساس QTc یا QT توصیه نمی شود. توجه: اگر در هر زمان پس از تجویز دوز دوم کپسول دوفتیلید، QTc یا QT بیشتر از 500 میلی‌ثانیه باشد (550 میلی‌ثانیه در بیماران با اختلالات هدایت بطنی)، مصرف کپسول دوفتیلاید باید قطع شود. مرحله 7. بیماران باید حداقل به مدت سه روز یا حداقل تا 12 ساعت پس از تبدیل الکتریکی یا دارویی به ریتم طبیعی سینوسی، هر کدام که بیشتر باشد، به طور مداوم توسط ECG تحت نظر باشند. مراحل شرح داده شده در بالا در نمودار زیر خلاصه شده است: شکل نگهداری از درمان با کپسول دوفتیلاید عملکرد کلیوی و QTc یا QT (اگر ضربان قلب کمتر از 60 ضربه در دقیقه باشد) باید هر سه ماه یکبار یا طبق توصیه پزشکی مجدداً ارزیابی شود. اگر QTc یا QT بیش از 500 میلی ثانیه باشد (550 میلی ثانیه در بیماران مبتلا به ناهنجاری های هدایت بطنی)، درمان با کپسول دوفتیلید باید قطع شود و بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند تا QTc یا QT به سطح اولیه بازگردد. اگر عملکرد کلیه بدتر شد، دوز را همانطور که در شروع درمان با کپسول دوفتیلاید، مرحله 3 توضیح داده شده است، تنظیم کنید. ملاحظات ویژه در نظر گرفتن دوز کمتر از تعیین شده توسط الگوریتم الگوریتم دوز نشان داده شده در بالا باید برای تعیین دوز فردی کپسول های دوفتیلید استفاده شود. در کارآزمایی‌های بالینی (به مطالعات بالینی مراجعه کنید)، بالاترین دوز 500 میکروگرم در روز از کپسول‌های دوفتیلید که توسط الگوریتم دوز اصلاح شده بود، به اثربخشی بیشتر نسبت به دوزهای پایین‌تر 125 یا 250 میکروگرم در روز به‌صورت اصلاح‌شده توسط الگوریتم دوز منجر شد. خطر Torsade de Pointes، با این حال، به دوز و همچنین به ویژگی های بیمار مرتبط است (به هشدارها مراجعه کنید). بنابراین، پزشکان، با مشورت بیماران خود، ممکن است در برخی موارد دوزهای کمتر از تعیین شده توسط الگوریتم را انتخاب کنند. بسیار مهم است که اگر در هر زمان این دوز کمتر افزایش یابد، بیمار نیاز به بستری مجدد برای سه روز داشته باشد. تحمل قبلی دوزهای بالاتر نیاز به بستری مجدد را برطرف نمی کند. حداکثر دوز توصیه شده در بیماران با کلیرانس کراتینین محاسبه شده بیش از 60 میلی لیتر در دقیقه 500 میکروگرم BID است. دوزهای بیشتر از 500 میکروگرم BID با افزایش بروز Torsade de Pointes مرتبط است. بیماری که یک نوبت را فراموش می کند، نباید دوز بعدی را دو برابر کند. دوز بعدی باید در زمان معمول مصرف شود. کاردیوورژن اگر بیماران طی 24 ساعت پس از شروع درمان با کپسول دوفتیلاید به ریتم سینوسی طبیعی تبدیل نشوند، باید تبدیل الکتریکی در نظر گرفته شود. بیمارانی که پس از کاردیوورژن الکتریکی موفقیت آمیز به مصرف کپسول های دوفتیلاید ادامه می دهند، باید به مدت 12 ساعت پس از کاردیوورژن یا حداقل 3 روز پس از شروع درمان با کپسول دوفتیلاید، هر کدام بیشتر باشد، تحت نظارت الکتروکاردیوگرافی قرار گیرند. جایگزینی به کپسول دوفتیلاید از کلاس I یا سایر درمان های ضد آریتمی کلاس III قبل از شروع درمان با کپسول دوفتیلید، درمان قبلی ضد آریتمی باید تحت نظارت دقیق حداقل تا سه (3) نیمه عمر پلاسما متوقف شود. به دلیل فارماکوکینتیک غیرقابل پیش‌بینی آمیودارون، کپسول دوفتیلید نباید بعد از درمان با آمیودارون شروع شود تا زمانی که سطح پلاسمایی آمیودارون کمتر از 0.3 میکروگرم در میلی‌لیتر باشد یا تا زمانی که آمیودارون حداقل به مدت سه ماه قطع نشود. قطع مصرف کپسول دوفتیلاید قبل از تجویز داروهای دارای تداخل بالقوه اگر نیاز باشد کپسول دوفتیلاید قطع شود تا دوز سایر داروها با تداخل بالقوه امکان پذیر شود، باید قبل از شروع دارو(های دیگر) یک دوره شستشو حداقل دو روزه دنبال شود.

آریتمی بطنی کپسول های Dofetilide می توانند باعث آریتمی های بطنی جدی، در درجه اول تاکی کاردی بطنی از نوع Torsade de Pointes (TdP)، یک تاکی کاردی بطنی چندشکل همراه با طولانی شدن فاصله QT شوند. طولانی شدن فاصله QT مستقیماً با غلظت پلاسمایی دوفتیلید مرتبط است. عواملی مانند کاهش کلیرانس کراتینین یا برخی تداخلات دارویی دوفتیلید باعث افزایش غلظت دوفتیلید پلاسما می شود. خطر TdP را می توان با کنترل غلظت پلاسما از طریق تنظیم دوز اولیه دوفتیلید با توجه به کلیرانس کراتینین و با نظارت بر ECG برای افزایش بیش از حد فاصله QT کاهش داد. بنابراین، درمان با دوفتیلاید باید فقط در بیمارانی که حداقل به مدت سه روز در یک مرکز قرار می گیرند که می تواند نظارت الکتروکاردیوگرافی را انجام دهد و در حضور پرسنل آموزش دیده برای مدیریت آریتمی های بطنی جدی شروع شود. محاسبه کلیرانس کراتینین برای همه بیماران باید قبل از تجویز اولین دوز دوفتیلید باشد. برای دستورالعمل های دقیق در مورد انتخاب دوز، دوز و تجویز را ببینید. خطر آریتمی بطنی ناشی از دوفتیلید در مطالعات بالینی به سه روش ارزیابی شد: 1) با توصیف فاصله QT و ارتباط آن با دوز و غلظت پلاسمایی دوفتیلید. 2) با مشاهده فراوانی TdP در بیماران تحت درمان با کپسول دوفتیلید بر اساس دوز. 3) با مشاهده میزان کلی مرگ و میر در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی و در بیماران مبتلا به بیماری ساختاری قلب. ارتباط فاصله QT با دوز فاصله QT به صورت خطی با افزایش دوز کپسول دوفتیلید افزایش می یابد (شکل 1 و 2 را در فارماکولوژی بالینی و دوز-پاسخ و پاسخ غلظت برای افزایش فاصله QT ببینید). فراوانی Torsade de Pointes در جمعیت آریتمی فوق بطنی (بیماران مبتلا به AF ​​و سایر آریتمی های فوق بطنی)، بروز کلی Torsade de Pointes 0.8٪ بود. فراوانی TdP بر حسب دوز در جدول 4 نشان داده شده است. هیچ موردی از TdP در دارونما وجود نداشت. جدول 4: خلاصه Torsade de Pointes در بیماران تصادفی شده به Dofetilide بر اساس دوز. بیماران مبتلا به آریتمی های فوق بطنی کپسول دوفتیلید دوز <250 میکروگرم BID 250 میکروگرم BID >250-500 میکروگرم در هر روز > 500 میکروگرم در BID همه دوزها تعداد بیماران 217 388 703 38 38 1346 Torsade de.6 . 4 (10.5%) 11 (0.8%) همانطور که در جدول 5 نشان داده شده است، میزان TdP زمانی که بیماران بر اساس عملکرد کلیه آنها دوز مصرف می کردند کاهش می یابد (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک در ویژه مراجعه کنید. جمعیت، نارسایی کلیوی و دوز و تجویز). جدول 5: بروز Torsade de Pointes قبل و بعد از معرفی دوز بر اساس جمعیت عملکرد کلیوی: مجموع قبل از n/N % n/N % n/N % آریتمی های فوق بطنی 11/1346 (0.8%) 6/193 (3.1%) 5/1153 (0.4%) DIAMOND CHF 25/762 (3.3%) (3.3%) 7/148 (4.9%) IA24 (4.7%) 7/749 (0.9%) 3/101 (3.0%) 4/648 (0.6%) DIAMOND AF 4/249 (1.6%) 0/43 (0%) 4/206 (1.9%) اکثر قسمت های TdP در سه روز اول مطالعه با دوفتیلید در 1 مورد کپسول درمانی رخ داده است. بیماران مبتلا به آریتمی فوق بطنی؛ رویدادهای 19/25 و 4/7 در DIAMOND CHF و DIAMOND MI به ترتیب. 2/4 رویداد در زیرجمعیت DIAMOND AF). مرگ و میر در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی بقای بیماران در جمعیت آریتمی فوق بطنی (شیوع کم بیماری ساختاری قلب)، مرگ و میر در 0.9٪ (12/1346) از بیماران دریافت کننده کپسول دوفتیلید و 0.4٪ (3/677) در گروه دارونما رخ داد. با تنظیم برای مدت درمان، تشخیص اولیه، سن، جنسیت و شیوع بیماری ساختاری قلب، تخمین نقطه ای نسبت خطر برای مطالعات تلفیقی (کپسول دوفتیلید/دارونما) 1.1 بود (95% فاصله اطمینان: 0.3، 4.3). کارآزمایی‌های DIAMOND CHF و MI مرگ و میر را در بیماران مبتلا به بیماری ساختاری قلب (کسر جهشی ≤35٪) بررسی کردند. در این مطالعات بزرگ و دوسوکور، مرگ و میر در 36٪ (541/1511) از بیماران کپسول دوفتیلید و 37٪ (560/1517) از بیماران دارونما رخ داد. در تجزیه و تحلیل 506 بیمار DIAMOND با فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی در ابتدا، مرگ و میر یک ساله در کپسول دوفتیلید 31٪ در مقابل 32٪ در دارونما بود (به مطالعات بالینی مراجعه کنید). به دلیل تعداد کم رویدادها، مرگ و میر بیش از حد ناشی از کپسول های دوفتیلید را نمی توان با اطمینان در تجزیه و تحلیل بقای تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به آریتمی فوق بطنی رد کرد. با این حال، اطمینان بخش است که در دو مطالعه بزرگ مرگ و میر کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به بیماری قلبی قابل توجه (DIAMOND CHF/MI)، در بیماران تحت درمان با کپسول دوفتیلید بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، مرگ و میر مشاهده نشد (به مطالعات بالینی مراجعه کنید). تداخلات دارویی و دارویی (به موارد منع مصرف مراجعه کنید) از آنجایی که یک رابطه خطی بین غلظت دوفتیلید پلاسما و QTc وجود دارد، داروهای همزمانی که با متابولیسم یا حذف کلیوی دوفتیلید تداخل دارند، ممکن است خطر آریتمی را افزایش دهند (Torsade de Pointes). دوفتیلید به میزان کمی توسط ایزوآنزیم CYP3A4 سیستم سیتوکروم P450 متابولیزه می شود و یک مهارکننده این سیستم می تواند قرار گرفتن در معرض دوفتیلید سیستمیک را افزایش دهد. مهمتر از آن، دوفتیلید با ترشح کاتیونی کلیه حذف می شود و سه مهارکننده این فرآیند نشان داده شده است که قرار گرفتن در معرض دوفتیلید سیستمیک را افزایش می دهند. بزرگی اثر بر حذف کلیوی توسط سایمتیدین، تری متوپریم و کتوکونازول (همه موارد منع مصرف همزمان با دوفتیلید) نشان می دهد که تمام مهارکننده های انتقال کاتیون کلیوی باید منع مصرف داشته باشند. هیپوکالمی و دیورتیک‌های کاهش‌دهنده پتاسیم هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی ممکن است با تجویز دیورتیک‌های کاهش‌دهنده پتاسیم رخ دهد و پتانسیل Torsade de Pointes را افزایش دهد. سطح پتاسیم باید قبل از تجویز کپسول دوفتیلاید در محدوده طبیعی باشد و در طول تجویز کپسول دوفتیلاید در محدوده طبیعی حفظ شود (به مقدار و نحوه مصرف مراجعه کنید). مصرف با داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند و داروهای ضد آریتمی استفاده از کپسول های دوفتیلید همراه با سایر داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند مطالعه نشده و توصیه نمی شود. این داروها عبارتند از فنوتیازین ها، سیزاپراید، بپریدیل، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، برخی از ماکرولیدهای خوراکی و فلوروکینولون های خاص. داروهای ضد آریتمی کلاس I یا کلاس III باید حداقل برای سه نیمه عمر قبل از مصرف کپسول دوفتیلاید خودداری شود. در کارآزمایی‌های بالینی، کپسول‌های دوفتیلید برای بیمارانی که قبلاً با آمیودارون خوراکی درمان شده بودند، تنها در صورتی تجویز می‌شد که سطح آمیودارون سرم کمتر از 0.3 میلی‌گرم در لیتر بود یا آمیودارون حداقل به مدت سه ماه قطع شده بود.

نارسایی کلیوی کلیرانس کلی سیستمیک دوفتیلید کاهش یافته و غلظت پلاسما با کاهش کلیرانس کراتینین افزایش می یابد. دوز کپسول دوفتیلید باید بر اساس کلیرانس کراتینین تنظیم شود (دوز و نحوه مصرف را ببینید). بیماران تحت دیالیز در مطالعات بالینی قرار نگرفتند و توصیه های دوز مناسب برای این بیماران ناشناخته است. اطلاعاتی در مورد اثربخشی همودیالیز در حذف دوفتیلید از پلاسما وجود ندارد. نارسایی کبدی پس از تنظیم کلیرانس کراتینین، برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز اضافی نیست. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته اند. کپسول های دوفتیلاید باید با احتیاط خاصی در این بیماران استفاده شود. اختلالات هدایت قلبی مطالعات حیوانی و انسانی هیچ گونه اثر نامطلوب دوفتیلید بر سرعت هدایت را نشان نداده است. هیچ تأثیری بر هدایت گرهی AV پس از درمان با کپسول دوفتیلید در داوطلبان عادی و در بیماران مبتلا به بلوک قلبی درجه یک مشاهده نشد. بیماران مبتلا به سندرم سینوس بیمار یا با بلوک قلبی درجه 2 یا 3 در کارآزمایی های بالینی فاز 3 قرار نگرفتند مگر اینکه یک ضربان ساز فعال وجود داشته باشد. کپسول های دوفتیلید به طور ایمن همراه با ضربان سازها استفاده شده است (53 بیمار در مطالعات DIAMOND، 136 در کارآزمایی در بیماران مبتلا به آریتمی های بطنی و فوق بطنی). اطلاعات برای بیماران لطفا بیمار را به راهنمای دارو ارجاع دهید. قبل از شروع درمان با کپسول دوفتیلید، باید به بیمار توصیه شود که راهنمای دارو را مطالعه کند و در صورت تغییر وضعیت بیمار، هر بار که درمان تجدید می شود، آن را دوباره مطالعه کند. بیمار باید به طور کامل در مورد نیاز به رعایت دوز توصیه شده کپسول دوفتیلید و پتانسیل تداخلات دارویی و نیاز به نظارت دوره ای QTc و عملکرد کلیه برای به حداقل رساندن خطر ریتم های غیر طبیعی جدی آموزش داده شود. داروها و مکمل‌ها ارزیابی تاریخچه دارویی بیماران باید شامل تمام داروهای بدون نسخه، نسخه‌ای و گیاهی/طبیعی با تأکید بر آماده‌سازی‌هایی باشد که ممکن است بر فارماکوکینتیک کپسول‌های دوفتیلید تأثیر بگذارد، مانند سایمتیدین (به موارد منع مصرف مراجعه کنید)، تری متوپریم به تنهایی یا در ترکیب با سولفاتوسولامت. موارد منع مصرف)، پروکلروپرازین (به هشدارها، موارد منع مصرف)، مژسترول (نگاه کنید به هشدارها، موارد منع مصرف)، کتوکونازول (نگاه کنید به هشدارها، موارد منع مصرف)، دولوتگراویر (نگاه کنید به موارد منع مصرف، به موارد منع مصرف در ترکیبات هیدروکلورون یا تری آزی انترال مراجعه کنید) (به موارد منع مصرف مراجعه کنید)، سایر داروهای قلبی عروقی (به ویژه وراپامیل - موارد منع مصرف)، فنوتیازین ها، و سه حلقه ای داروهای ضد افسردگی (به هشدارها مراجعه کنید). اگر بیمار کپسول دوفتیلید مصرف می کند و نیاز به درمان ضد زخم دارد، باید از امپرازول، رانیتیدین یا آنتی اسیدها (هیدروکسیدهای آلومینیوم و منیزیم) به عنوان جایگزین سایمتیدین استفاده کرد، زیرا این عوامل بر فارماکوکینتیک کپسول دوفتیلید تأثیری ندارند. باید به بیماران آموزش داده شود که هر گونه تغییر در مصرف بدون نسخه، نسخه یا مکمل را به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند. اگر بیمار در بیمارستان بستری شود یا برای هر بیماری داروی جدیدی برای او تجویز شود، بیمار باید درمان مداوم کپسول دوفتیلید را به پزشک اطلاع دهد. بیماران همچنین باید قبل از مصرف یک داروی جدید بدون نسخه با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی و/یا داروساز خود مشورت کنند. عدم تعادل الکترولیت اگر بیماران علائمی را تجربه کنند که ممکن است با تغییر تعادل الکترولیت همراه باشد، مانند اسهال زیاد یا طولانی مدت، عرق کردن، یا استفراغ یا از دست دادن اشتها یا تشنگی، این شرایط باید فوراً به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش شود. برنامه دوز به بیماران باید آموزش داده شود که در صورت فراموشی یک نوبت، دوز بعدی را دوبرابر نکنند. دوز بعدی باید در زمان معمول مصرف شود. تداخلات دارویی/آزمایشگاهی مشخص نیست. تداخلات دارو و دارو سایمتیدین (به هشدارها، موارد منع مصرف مراجعه کنید) مصرف همزمان سایمتیدین منع مصرف دارد. نشان داده شده است که سایمتیدین با دوز 400 میلی گرم در روز (دوز تجویزی معمول) همراه با کپسول دوفتیلید (500 میکروگرم در روز) به مدت 7 روز باعث افزایش سطح دوفتیلید پلاسما تا 58٪ می شود. سایمتیدین در دوزهای 100 میلی گرم در روز (دوز OTC) منجر به افزایش 13 درصدی سطح دوفتیلید پلاسمایی (500 میکروگرم دوز واحد) شد. هیچ مطالعه ای در مورد دوزهای متوسط ​​سایمتیدین انجام نشده است. اگر بیمار نیاز به کپسول دوفتیلید و درمان ضد زخم داشته باشد، پیشنهاد می شود از امپرازول، رانیتیدین یا آنتی اسیدها (هیدروکسیدهای آلومینیوم و منیزیم) به عنوان جایگزینی برای سایمتیدین استفاده شود، زیرا این عوامل تأثیری بر مشخصات فارماکوکینتیک کپسول دوفتیلید ندارند. وراپامیل (به موارد منع مصرف مراجعه کنید) مصرف همزمان وراپامیل منع مصرف دارد. مصرف همزمان کپسول‌های دوفتیلید با وراپامیل منجر به افزایش 42% در حداکثر سطح پلاسمایی دوفتیلید شد، اگرچه قرار گرفتن در معرض کلی دوفتیلید به طور قابل‌توجهی افزایش پیدا نکرد. در تجزیه و تحلیل آریتمی فوق بطنی و جمعیت بیماران DIAMOND، تجویز همزمان وراپامیل با دوفتیلید با بروز بیشتر تورساد د پوینتس همراه بود. کتوکونازول (به هشدارها، موارد منع مصرف مراجعه کنید) مصرف همزمان کتوکونازول منع مصرف دارد. کتوکونازول با 400 میلی گرم روزانه (حداکثر دوز تجویزی تایید شده) همراه با کپسول دوفتیلید (500 میکروگرم در روز) به مدت 7 روز نشان داده است که دوفتیلید C max را تا 53 درصد در مردان و 97 درصد در زنان و AUC را تا 41 درصد در مردان و 69 درصد در زنان افزایش می دهد. تری متوپریم به تنهایی یا در ترکیب با سولفامتوکسازول (به هشدارها، موارد منع مصرف مراجعه کنید) مصرف همزمان تری متوپریم به تنهایی یا همراه با سولفامتوکسازول منع مصرف دارد. تری متوپریم 160 میلی گرم در ترکیب با 800 میلی گرم سولفامتوکسازول به همراه کپسول دوفتیلید (500 میکروگرم در روز) به مدت 4 روز نشان داده است که AUC دوفتیلید را 103٪ و Cmax را تا 93٪ افزایش می دهد. هیدروکلروتیازید (HCTZ) به تنهایی یا در ترکیب با تریامترن (به موارد منع مصرف مراجعه کنید) مصرف همزمان HCTZ به تنهایی یا همراه با تریامترن منع مصرف دارد. HCTZ 50 میلی گرم QD یا HCTZ/تریامترن 50/100 میلی گرم QD همراه با کپسول دوفتیلید (500 میکروگرم BID) به مدت 5 روز (پس از 2 روز استفاده از دیورتیک در نصف دوز) تجویز شد. در بیمارانی که HCTZ به تنهایی دریافت می کردند، AUC دوفتیلید 27٪ و Cmax تا 21٪ افزایش یافت. با این حال، اثر فارماکودینامیک 197٪ (افزایش QTc در طول زمان) و 95٪ (حداکثر افزایش QTc) افزایش یافت. در بیمارانی که HCTZ را در ترکیب با تریامترن دریافت کردند، AUC دوفتیلید 30٪ و Cmax تا 16٪ افزایش یافت. با این حال، اثر فارماکودینامیک 190٪ (افزایش QTc در طول زمان) و 84٪ (حداکثر افزایش QTc) افزایش یافت. اثرات فارماکودینامیک را می توان با ترکیبی از افزایش قرار گرفتن در معرض دوفتیلید و کاهش پتاسیم سرم توضیح داد. در کارآزمایی‌های DIAMOND، 1252 بیمار به طور همزمان با کپسول‌های دوفتیلید و دیورتیک‌ها تحت درمان قرار گرفتند که از این تعداد، 493 نفر در مقایسه با 508 مرگ در میان 1248 بیمار دریافت‌کننده دارونما و دیورتیک‌ها، جان خود را از دست دادند. از 229 بیمار که در کارآزمایی‌های DIAMOND، دیورتیک‌های کاهش‌دهنده پتاسیم به داروهای هم‌زمان آنها اضافه شده بود، خطر نسبی مرگ در بیمارانی که از کپسول‌های دوفتیلید استفاده می‌کردند به میزان 0.68 کاهش یافت (95% فاصله اطمینان: 0.376، 1.230). تداخلات دارویی بالقوه دوفتیلید از طریق ترشح کاتیونی از کلیه دفع می شود. مهارکننده های ترشح کاتیونی کلیه با کپسول دوفتیلید منع مصرف دارند. علاوه بر این، داروهایی که به طور فعال از این طریق ترشح می شوند (مانند تریامترن، متفورمین و آمیلورید) باید با احتیاط تجویز شوند زیرا ممکن است سطح دوفتیلید را افزایش دهند. دوفتیلید به مقدار کمی توسط ایزوآنزیم CYP3A4 سیستم سیتوکروم P450 متابولیزه می شود. مهارکننده های ایزوآنزیم CYP3A4 می توانند قرار گرفتن در معرض دوفتیلید سیستمیک را افزایش دهند. مهارکننده‌های این ایزوآنزیم (مانند آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید، عوامل ضدقارچ آزول، مهارکننده‌های پروتئاز، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین، آمیودارون، کانابینوئیدها، دیلتیازم، آب گریپ فروت، نفازادون، نورفلوکساسین، کینین‌آمینی استر) کپسول دوفتیلید، زیرا به طور بالقوه می توانند سطح دوفتیلید را افزایش دهند. دوفتیلید مهارکننده CYP3A4 و سایر ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 (مانند CYP2C9، CYP2D6) نیست و انتظار نمی رود سطوح داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 را افزایش دهد. سایر اطلاعات تداخل دارویی دیگوکسین مطالعات بر روی داوطلبان سالم نشان داده است که کپسول های دوفتیلید بر فارماکوکینتیک دیگوکسین تأثیری ندارند. در بیماران، تجویز همزمان دیگوکسین با دوفتیلید با بروز بیشتر تورساد د پوینتس همراه بود. مشخص نیست که آیا این نشان دهنده تعامل با کپسول های دوفتیلید است یا وجود بیماری ساختاری قلبی شدیدتر در بیمارانی که دیگوکسین مصرف می کنند. بیماری ساختاری قلب یک عامل خطر شناخته شده برای آریتمی است. هیچ افزایشی در مرگ و میر در بیمارانی که دیگوکسین را به عنوان داروی همزمان مصرف می کردند، مشاهده نشد. سایر داروها در داوطلبان سالم، آملودیپین، فنی توئین، گلیبورید، رانیتیدین، امپرازول، درمان جایگزینی هورمونی (ترکیبی از استروژن های کونژوگه و مدروکسی پروژسترون)، آنتی اسید (هیدروکسیدهای آلومینیوم و منیزیم) و تئوفیلین بر کپسول های دوفکتیلید اثری نداشتند. علاوه بر این، مطالعات بر روی داوطلبان سالم نشان داده است که کپسول‌های دوفتیلید بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک وارفارین یا فارماکوکینتیک پروپرانولول (40 میلی‌گرم دو بار در روز)، فنی‌توئین، تئوفیلین یا داروهای ضد بارداری خوراکی تأثیری ندارند. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بر روی داده‌های غلظت پلاسمایی 1445 بیمار در کارآزمایی‌های بالینی برای بررسی اثرات داروهای همزمان بر کلیرانس یا حجم توزیع دوفتیلید انجام شد. داروهای همزمان به‌عنوان مهارکننده‌های ACE، ضد انعقاد خوراکی، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، مسدودکننده‌های بتا، گلیکوزیدهای قلبی، القاکننده‌های CYP3A4، سوبستراها و مهارکننده‌های CYP3A4، سوبستراها و مهارکننده‌های P-گلیکوپروتئین، نیترات‌ها و اسپاهای دی‌فو اورئه‌ها، دی‌پلی‌فو اورترینوم‌ها، داروهای ضد انعقاد خوراکی، گروه‌بندی شدند. دیورتیک ها، دیورتیک های تیازیدی، بسترها و مهارکننده های انتقال کاتیون های آلی لوله ای و داروهای طولانی کننده QTc تفاوت در ترخیص کالا از گمرک بین بیمارانی که این داروها را دریافت می‌کنند (در هر موقعیتی در مطالعه) و بیمارانی که از داروها استفاده نمی‌کنند بین 16- تا 3+ درصد متفاوت است. میانگین کلیرانس دوفتیلید در بیمارانی که از دیورتیک‌های تیازیدی و مهارکننده‌های انتقال کاتیون آلی لوله‌ای استفاده می‌کردند، به ترتیب 16% و 15% کمتر بود. سرطان‌زایی، جهش‌زایی، اختلال در باروری، دوفتیلید، با یا بدون فعال‌سازی متابولیک، بر اساس سنجش جهش باکتریایی و آزمایش‌های انحرافات سیتوژنتیکی در داخل بدن در مغز استخوان موش و در شرایط آزمایشگاهی در لنفوسیت‌های انسان، هیچ اثر ژنوتوکسیک نداشت. موش‌ها و موش‌های تحت درمان با دوفتیلید در رژیم غذایی به مدت دو سال هیچ شواهدی دال بر افزایش بروز تومورها در مقایسه با گروه کنترل نشان ندادند. بالاترین دوز دوفتیلید تجویز شده برای 24 ماه mg/kg/day 10 برای موش‌ها و mg/kg/day 20 برای موش‌ها بود. میانگین AUC دوفتیلید (0 تا 24 ساعت) در این دوزها به ترتیب حدود 26 و 10 برابر، حداکثر AUC احتمالی انسان بود. هنگامی که دوفتیلید در دوزهای 1.0 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های صحرایی نر و ماده داده شد، تأثیری بر جفت گیری یا باروری وجود نداشت، دوزی که انتظار می رود میانگین AUC دوفتیلید (0 تا 24 ساعت) حدود 3 برابر حداکثر AUC احتمالی انسان ایجاد کند. با این حال، افزایش بروز آتروفی بیضه و الیگواسپرمی اپیدیدیم و کاهش وزن بیضه در مطالعات دیگر در موش‌ها مشاهده شد. کاهش وزن بیضه و افزایش بروز آتروفی بیضه نیز یافته های ثابتی در سگ ها و موش ها بود. دوزهای بدون تأثیر برای این یافته ها در مطالعات تجویز مزمن در این 3 گونه (3، 0.1 و 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) با میانگین AUC های دوفتیلید که به ترتیب حدود 4، 1.3 و 3 برابر حداکثر AUC احتمالی انسان بودند، مرتبط بود. نشان داده شده است که دوفتیلید در دوران بارداری در دوزهای mg/kg/day 2 یا بیشتر، بر رشد و بقای رحم موش‌ها و موش‌ها تأثیر منفی می‌گذارد. به غیر از افزایش بروز متاکارپ 5 غیر استخوانی شده، و بروز هیدروورتر و هیدرونفروز در دوزهای کمتر از 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش صحرایی، ناهنجاری های ساختاری مرتبط با درمان دارویی در هیچ کدام از گونه ها در دوزهای کمتر از 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. واضح ترین ارتباط اثر دارو برای ناهنجاری های جناغی و مهره ای در هر دو گونه بود. شکاف کام، آداکتیلی، لووکاردی، اتساع بطن های مغزی، هیدروورتر، هیدرونفروز و متاکارپ غیر استخوانی در موش صحرایی. و افزایش بروز کلکانیوم غیر استخوانی در موش. "دوز هیچ اثر جانبی مشاهده نشده" در هر دو گونه 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود. میانگین AUC دوفتیلید (0 تا 24 ساعت) در این دوز در موش و موش به ترتیب تقریباً برابر با حداکثر AUC احتمالی انسان و حدود نیمی از AUC احتمالی انسان است. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. بنابراین، دوفتیلید فقط باید برای زنان باردار تجویز شود که منافع آن برای بیمار خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. مادران شیرده اطلاعاتی در مورد وجود دوفتیلید در شیر مادر وجود ندارد. در صورت مصرف کپسول دوفتیلید، باید به بیماران توصیه شود که از شیر دادن به نوزاد خودداری کنند. استفاده در سالمندان از کل تعداد بیماران در مطالعات بالینی کپسول دوفتیلید، 46٪ 65 تا 89 ساله بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی، اثر بر QTc یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه با کاهش کلیرانس کراتینین بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود (به دوز و مصرف مراجعه کنید). استفاده در زنان بیماران زن 32 درصد از بیماران را در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما کپسول‌های دوفتیلید تشکیل می‌دادند. مانند سایر داروهایی که باعث ایجاد تورساد د پوینتس می شوند، کپسول های دوفتیلید با خطر بیشتری برای ابتلا به تورساد د پوینتس در بیماران زن نسبت به بیماران مرد مرتبط بود. در طول برنامه توسعه بالینی کپسول دوفتیلید، خطر ابتلا به Torsade de Pointes در زنان تقریباً 3 برابر خطر در مردان بود. برخلاف Torsade de Pointes، بروز سایر آریتمی های بطنی در بیماران زن دریافت کننده کپسول دوفتیلید و بیماران دریافت کننده دارونما مشابه بود. اگرچه هیچ مطالعه ای به طور خاص این خطر را بررسی نکرد، اما در آنالیزهای پس از انجام، هیچ افزایش مرگ و میر در زنانی که کپسول دوفتیلید مصرف می کردند در مقایسه با زنانی که دارونما مصرف می کردند، مشاهده نشد. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی کپسول دوفتیلید در کودکان (کمتر از 18 سال) ثابت نشده است.

برنامه بالینی کپسول دوفتیلید شامل تقریباً 8600 بیمار در 130 مطالعه بالینی داوطلبان عادی و بیماران مبتلا به آریتمی فوق بطنی و بطنی بود. کپسول دوفتیلید به 5194 بیمار، شامل دو کارآزمایی مرگ و میر بزرگ و کنترل شده با دارونما (DIAMOND CHF و DIAMOND MI) که در آن 1511 بیمار کپسول دوفتیلاید را تا سه سال دریافت کردند، تجویز شد. در بخش زیر، داده‌های عوارض جانبی برای آریتمی‌های قلبی و واکنش‌های جانبی غیرقلبی به‌طور جداگانه برای بیمارانی که در برنامه توسعه آریتمی فوق بطنی قرار دارند و برای بیمارانی که در کارآزمایی‌های مرگ‌ومیر DIAMOND CHF و MI ارائه شده‌اند، ارائه شده است (به مطالعات بالینی، ایمنی در بیماران مبتلا به این بیماری، آزمایشات). در مطالعات بیماران مبتلا به آریتمی فوق بطنی، در مجموع 1346 و 677 بیمار به ترتیب در 551 و 207 سال بیمار در معرض کپسول دوفتیلید و دارونما قرار گرفتند. در مجموع 8.7٪ از بیماران در گروه های dofetilide از کارآزمایی های بالینی به دلیل عوارض جانبی در مقایسه با 8.0٪ در گروه های دارونما متوقف شدند. شایع ترین دلیل برای قطع (> 1٪) تاکی کاردی بطنی (2.0٪ در دوفتیلید در مقابل 1.3٪ در دارونما) بود. شایع ترین عوارض جانبی سردرد، درد قفسه سینه و سرگیجه بود. آریتمی‌های جدی و اختلالات هدایتی Torsade de Pointes تنها آریتمی است که رابطه دوز-پاسخ را با درمان کپسول دوفتیلید نشان داد. در بیماران تحت درمان با دارونما رخ نداد. بروز Torsade de Pointes در بیماران مبتلا به آریتمی فوق بطنی 0.8٪ (11/1346) بود (به هشدارها مراجعه کنید). بروز Torsade de Pointes در بیمارانی که طبق رژیم دوز توصیه شده دوز مصرف شده بودند (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید) 0.8٪ (4/525) بود. جدول 6 فراوانی آریتمی های جدی و اختلالات هدایتی گزارش شده به عنوان عوارض جانبی در بیماران مبتلا به آریتمی فوق بطنی را بر اساس دوز تصادفی نشان می دهد. جدول 6: بروز آریتمی های جدی و اختلالات هدایت در بیماران مبتلا به آریتمی فوق بطنی دوفتیلید کپسول دوز دارونما رویداد آریتمی: <250 mcg BID N=217 250 mcg BID N=388 >250-500 mcg BID N=703 >500 mcg BID N=38 N=677 آریتمی بطنی بیماران با بیش از یک آریتمی فقط یک بار در این دسته شمارش می شوند. آریتمی های بطنی و تاکی کاردی بطنی شامل همه موارد Torsade de Pointes می شود. 3.7% 2.6% 3.4% 15.8% 2.7% فیبریلاسیون بطنی 0 0.3% 0.4% 2.6% 0.1% تاکی کاردی بطنی 3.7% 2.6% 3.3% 13.2% 2.5% 2.5% Torsade de Pointes 2.5% 0.9% 0.000 اشکال بلوک AV 0.9% 1.5% 0.4% 0 0.3% بلوک شاخه بسته نرم افزاری 0 0.5% 0.1% 0 0.1% بلوک قلبی 0 0.5% 0.1% 0 0.1% در کارآزمایی های DIAMOND، در مجموع 1511 کپسول برای 7 بیمار دوتیلید 7 سال استفاده شد. بروز Torsade de Pointes در بیماران CHF 3.3٪ و در بیماران مبتلا به MI اخیر 0.9٪ بود. جدول 7 بروز آریتمی‌های جدی و اختلالات هدایتی را نشان می‌دهد که به عنوان عوارض جانبی در زیرجمعیت DIAMOND گزارش شده‌اند که در بدو ورود به این کارآزمایی‌ها دچار AF بودند. جدول 7: بروز آریتمی های جدی و اختلالات هدایتی در بیماران مبتلا به AF ​​در بدو ورود به مطالعات DIAMOND کپسول دوفتیلید دارونما N=249 N=257 آریتمی بطنی بیماران با بیش از یک آریتمی فقط یک بار در این دسته شمارش می شوند. آریتمی های بطنی و تاکی کاردی بطنی شامل همه موارد Torsade de Pointes می شود. 14.5% 13.6% فیبریلاسیون بطنی 4.8% 3.1% تاکی کاردی بطنی 12.4% 11.3% Torsade de Pointes 1.6% 0 اشکال مختلف بلوک AV بلوک 0.8% 2.7% (چپ) باندل شاخه بلوک Heart 0.1% سایر بلوک ها 0.1% جدول 8 سایر عوارض جانبی گزارش شده با فراوانی بیش از 2% در کپسول های دوفتیلاید را نشان می دهد و به صورت عددی بیشتر از کپسول های دوفتیلاید گزارش شده است. دارونما در مطالعات بیماران مبتلا به آریتمی فوق بطنی. جدول 8: فراوانی عوارض جانبی بیش از 2% روی کپسول دوفتیلاید و از نظر عددی بیشتر در کپسول دوفتیلاید نسبت به دارونما در بیماران مبتلا به آریتمی فوق بطنی کپسول دوفتیلید عوارض جانبی دارونما %% سردرد 11 9 درد قفسه سینه 10 7 عفونت مجدد تنفسی 7 6 تنگی نفس 6 5 تهوع 5 4 سندرم آنفولانزا 4 2 بی خوابی 4 3 آسیب تصادفی 3 1 کمردرد 3 2 روش (پزشکی/جراحی/خدمات بهداشتی) 3 2 اسهال 3 2 بثورات 3 2 درد شکمی 3 2 عوارض جانبی گزارش شده با نرخ بیش از 2% اما در کپسول دوفتیلید بیشتر از دارونما گزارش نشده است: آنژین صدری، اضطراب، آرترالژی، آستنی، فیبریلاسیون دهلیزی، عوارض (کاربرد، تزریق، برش، جاگذاری یا دستگاه)، فشار خون بالا، درد، تپش قلب، ادم محیطی، تاکی کاردی فوق بطنی، تعریق، عفونت تاکی کاردی ادراری. عوارض جانبی زیر با فراوانی ≤2% و از نظر عددی بیشتر با کپسول دوفتیلید نسبت به دارونما در بیماران مبتلا به آریتمی فوق بطنی گزارش شده است: آنژیوادم، برادی کاردی، ایسکمی مغزی، تصادف عروق مغزی، ادم، فلج صورت، فلج شل، ایست قلبی، افزایش سرفه، آسیب کبدی، میگرن، انفارکتوس میوکارد، فلج، پارستزی، مرگ ناگهانی و سنکوپ. بروز ناهنجاری های بالینی قابل توجه تست های آزمایشگاهی در بیماران مبتلا به آریتمی فوق بطنی برای بیمارانی که از کپسول دوفتیلید استفاده می کردند و بیمارانی که دارونما مصرف می کردند مشابه بود. هیچ اثر مرتبط بالینی در آلکالین فسفاتاز سرم، GGT، LDH، AST، ALT سرم، بیلی روبین تام، پروتئین کل، نیتروژن اوره خون، کراتینین، الکترولیت های سرم (کلسیم، کلرید، گلوکز، منیزیم، پتاسیم، سدیم کین آکراز) و یا آنزیم مشاهده نشد. به طور مشابه، هیچ اثر مرتبط بالینی در پارامترهای هماتولوژیک مشاهده نشد. در جمعیت DIAMOND، عوارض جانبی غیر از موارد مربوط به جمعیت بیماران پس از انفارکتوس و نارسایی قلبی، به طور کلی مشابه مواردی بود که در گروه‌های آریتمی فوق بطنی مشاهده شد. برای گزارش رویدادهای نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های دکتر ردی به شماره 1-888-375-3784 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا http://www.fda.gov/medwatch برای گزارش داوطلبانه واکنش‌های جانبی تماس بگیرید.

مکانیسم اثر Dofetilide فعالیت ضد آریتمی کلاس III Vaughan Williams را نشان می دهد. مکانیسم اثر مسدود کردن کانال یونی قلب است که حامل جزء سریع جریان پتاسیم یکسو کننده تاخیری، I Kr است. در غلظت‌هایی که چندین مرتبه بزرگی را پوشش می‌دهند، دوفتیلید فقط I Kr را بدون بلوک مربوط به سایر جریان‌های پتاسیم رپلاریز کننده (مانند I Ks، I K1) مسدود می‌کند. در غلظت‌های مرتبط بالینی، دوفتیلید هیچ تأثیری بر کانال‌های سدیم (مرتبط با اثر کلاس I)، گیرنده‌های آلفا آدرنرژیک یا گیرنده‌های بتا آدرنرژیک ندارد. الکتروفیزیولوژی Dofetilide مدت زمان پتانسیل عمل تک فازی را به روشی قابل پیش بینی و وابسته به غلظت افزایش می دهد، در درجه اول به دلیل رپلاریزاسیون تاخیری. این اثر، و افزایش مربوط به دوره نسوز موثر، در دهلیزها و بطن ها در هر دو مطالعه الکتروفیزیولوژی استراحت و گام مشاهده می شود. افزایش فاصله QT مشاهده شده در ECG سطحی نتیجه طولانی شدن دوره های مقاوم به درمان موثر و عملکردی در سیستم His-Purkinje و بطن ها است. دوفتیلید بر سرعت هدایت قلبی و عملکرد گره سینوسی در مطالعات مختلف در بیماران با یا بدون بیماری ساختاری قلبی تأثیری نداشت. این با فقدان اثر دوفتیلید بر فاصله PR و عرض QRS در بیماران مبتلا به بلوک قلبی از قبل موجود و/یا سندرم سینوس بیمار مطابقت دارد. در بیماران، دوفتیلید تاکی‌آریتمی‌های ناشی از ورود مجدد (مانند فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی و تاکی کاردی بطنی) را خاتمه می‌دهد و از القای مجدد آن‌ها جلوگیری می‌کند. دوفتیلید انرژی الکتریکی مورد نیاز برای تبدیل فیبریلاسیون بطنی القا شده از طریق الکتریکی را افزایش نمی دهد و آستانه دفیبریلاسیون را در بیماران مبتلا به تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون بطنی که تحت کاشت دستگاه دفیبریلاتور قلبی قرار می گیرند به میزان قابل توجهی کاهش می دهد. اثرات همودینامیک در مطالعات همودینامیک، دوفتیلید هیچ تاثیری بر برون ده قلبی، شاخص قلبی، شاخص حجم سکته مغزی، یا مقاومت عروقی سیستمیک در بیماران مبتلا به تاکی کاردی بطنی، نارسایی احتقانی قلب خفیف تا متوسط ​​یا آنژین صدری، و کسر جهشی بطن چپ طبیعی یا پایین نداشت. شواهدی دال بر اثر اینوتروپیک منفی مربوط به درمان دوفتیلید در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی وجود نداشت. هیچ افزایشی در نارسایی قلبی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ قابل توجه وجود نداشت (به مطالعات بالینی، ایمنی در بیماران مبتلا به بیماری قلبی ساختاری، مطالعات DIAMOND مراجعه کنید). در برنامه کلینیکی، دوفتیلید بر فشار خون تأثیری نداشت. ضربان قلب در مطالعات انجام شده روی بیماران 4-6 ضربه در دقیقه کاهش یافت. فارماکوکینتیک، جذب عمومی و توزیع فراهمی زیستی خوراکی دوفتیلاید بیش از 90 درصد است و حداکثر غلظت پلاسمایی آن در حالت ناشتا در حدود 2-3 ساعت اتفاق می افتد. فراهمی زیستی خوراکی تحت تأثیر غذا یا آنتی اسید قرار نمی گیرد. نیمه عمر نهایی دوفتیلید تقریباً 10 ساعت است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار در عرض 2-3 روز با شاخص تجمع 1.5 تا 2.0 به دست می آید. غلظت پلاسما متناسب با دوز است. اتصال دوفتیلید به پروتئین پلاسما 60-70 درصد است، مستقل از غلظت پلاسما است و تحت تأثیر نارسایی کلیوی قرار نمی گیرد. حجم توزیع 3 لیتر بر کیلوگرم است. متابولیسم و ​​دفع تقریباً 80٪ از یک دوز دوفتیلید از طریق ادرار دفع می شود که تقریباً 80٪ آن به صورت دوفتیلید تغییر نیافته و 20٪ باقیمانده متابولیت های غیرفعال یا حداقل فعال هستند. حذف کلیوی شامل فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی فعال (از طریق سیستم انتقال کاتیون، فرآیندی است که می تواند توسط سایمتیدین، تری متوپریم، پروکلروپرازین، مژسترول، کتوکونازول و دولوتگراویر مهار شود). مطالعات آزمایشگاهی با میکروزوم های کبد انسان نشان می دهد که دوفتیلید می تواند توسط CYP3A4 متابولیزه شود، اما میل ترکیبی کمی برای این ایزوآنزیم دارد. متابولیت ها توسط N-dealkylation و N-oxidation تشکیل می شوند. هیچ متابولیت قابل اندازه گیری در پلاسما وجود ندارد، اما 5 متابولیت در ادرار شناسایی شده است. فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص نارسایی کلیوی در داوطلبان با درجات مختلف نارسایی کلیوی و بیماران مبتلا به آریتمی، کلیرانس دوفتیلید با کاهش کلیرانس کراتینین کاهش می یابد. در نتیجه و همانطور که در مطالعات بالینی دیده می شود، نیمه عمر دوفتیلید در بیمارانی که کلیرانس کراتینین کمتری دارند طولانی تر است. از آنجا که افزایش فاصله QT و خطر آریتمی بطنی به طور مستقیم با غلظت پلاسمایی دوفتیلید مرتبط است، تنظیم دوز بر اساس کلیرانس کراتینین محاسبه شده بسیار مهم است (دوز و تجویز را ببینید). بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 20 میلی لیتر در دقیقه) در مطالعات بالینی یا فارماکوکینتیک قرار نگرفتند (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). نارسایی کبدی هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک دوفتیلید در داوطلبان با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس A و B Child-Pugh) در مقایسه با داوطلبان سالم همسان با سن و وزن مشاهده نشد. بیماران با نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفتند. آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت بیماران مبتلا به بیماری قلبی نشان می دهد که غلظت پلاسمایی دوفتیلید در بیماران مبتلا به آریتمی های فوق بطنی و بطنی، بیماری ایسکمیک قلبی یا نارسایی احتقانی قلب مشابه داوطلبان سالم است، پس از تنظیم برای عملکرد کلیه. سالمندان پس از اصلاح عملکرد کلیه، کلیرانس دوفتیلید به سن ارتباطی ندارد. زنان تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که زنان پس از اصلاح وزن و کلیرانس کراتینین تقریباً 12 تا 18 درصد پاکسازی خوراکی دوفتیلید کمتری نسبت به مردان دارند (14 تا 22 درصد بیشتر سطح دوفتیلید پلاسما). در زنان، مانند مردان، عملکرد کلیه مهمترین عامل مؤثر بر کلیرانس دوفتیلید بود. در داوطلبان زن عادی، درمان جایگزینی هورمونی (ترکیبی از استروژن های کونژوگه و مدروکسی پروژسترون) باعث افزایش قرار گرفتن در معرض دوفتیلید نشد. تداخلات دارو و دارو (به احتیاط ها مراجعه کنید) پاسخ دوز-پاسخ و غلظت برای افزایش فاصله QT افزایش فاصله QT مستقیماً با دوز دوفتیلید و غلظت پلاسما مرتبط است. شکل 1 نشان می دهد که رابطه در داوطلبان عادی بین غلظت دوفتیلید پلاسما و تغییر در QTc خطی است، با شیب مثبت تقریباً 25-15 میلی ثانیه در (ng/mL) پس از اولین دوز و تقریباً 10-15 میلی ثانیه در (ng/mL) در روز 23 (منعکس کننده یک دوز دوز). یک رابطه خطی بین میانگین افزایش QTc و دوز دوفتیلید نیز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، در بیماران مبتلا به بیماری ایسکمیک قلبی، و در بیماران مبتلا به آریتمی های فوق بطنی و بطنی مشاهده شد. شکل 1: میانگین رابطه QTc- تمرکز در داوطلبان جوان بیش از 24 روز توجه: محدوده غلظت دوفتیلید پلاسما با دوز 500 میکروگرم BID تنظیم شده برای کلیرانس کراتینین 1-3.5 نانوگرم در میلی لیتر است. رابطه بین دوز، اثربخشی و افزایش QTc از سطح پایه در حالت پایدار برای دو مطالعه تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما (که در ادامه توضیح داده شده است) در شکل 2 نشان داده شده است. این مطالعات اثربخشی کپسول دوفتیلید را در تبدیل به ریتم سینوسی و حفظ ریتم طبیعی سینوسی پس از تبدیل در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی/فلاتر بیش از 1 هفته بررسی کردند. همانطور که نشان داده شد، هم احتمال باقی ماندن بیمار در ریتم سینوسی در شش ماه و هم تغییر QTc از پایه در حالت ثابت دوز، به صورت تقریباً خطی با افزایش دوز کپسول دوفتیلید افزایش یافت. توجه داشته باشید که در این مطالعات، دوزها با نتایج اندازه‌گیری کلیرانس کراتینین و طولانی‌شدن QTc در بیمارستان اصلاح شدند. شکل 2: ارتباط بین دوز کپسول دوفتیلاید، افزایش QTc و حفظ NSR تعداد بیمارانی که برای حفظ NSR ارزیابی شدند: 503 کپسول دوفتیلید، 174 دارونما. تعداد بیماران ارزیابی شده برای تغییر QTc: 478 کپسول دوفتیلید، 167 دارونما. شکل 1 شکل 2