دولوتگراویر سدیم

ممکن است بدون توجه به غذا مصرف شود. (2.2، 2.6) UGT = گلوکورونوزیل ترانسفراز یوریدین دی فسفات. CYP = سیتوکروم P450. دوز Rilpivirine 25 میلی گرم یک بار در روز برای کسانی که به دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین تغییر می دهند. b ترکیبات جایگزینی که شامل القاء کننده های متابولیک نیستند باید در صورت امکان در نظر گرفته شوند. جمعیت بزرگسال با دوز توصیه‌شده درمان بدون INSTI یا تجربه‌ی درمان بدون INSTI یا سرکوب شده از نظر ویروسی (HIV-1 RNA <50 کپی در میلی‌لیتر) بزرگسالانی که به دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین (2.1) 50 میلی‌گرم یک بار در روز در هنگام درمان اولیه یا NSTIï تغییر می‌کنند. تجویز همزمان با برخی از القاء کننده های UGT1A یا CYP3A (2.1، 7.2، 7.3) 50 میلی گرم دو بار در روز با تجربه INSTI برخی از جایگزین‌های مقاومت مرتبط با INSTI یا مشکوک بالینی به مقاومت INSTI b (2.1، 12.4) 50 میلی‌گرم دو بار در روز بیماران اطفال: بیمارانی که سابقه درمان را ندارند یا تجربه‌ی درمان را تجربه نکرده‌اند، حداقل 4 هفته سن دارند و وزن حداقل 3 کیلوگرم دارند. برای توصیه های کامل دوز در کودکان به جداول 2، 3 و 4 مراجعه کنید. (2.3، 2.4، 2.5). TIVICAY و TIVICAY PD معادل زیستی نیستند و بر اساس میلی گرم در میلی گرم قابل تعویض نیستند. اگر برخی از القاکننده‌های UGT1A یا CYP3A همزمان تجویز می‌شوند، دوز بر اساس وزن TIVICAY را به دو بار در روز تنظیم کنید. (2.3، 2.4، 7.2، 7.3) جمعیت کودکان وزن بدن دوز توصیه شده یک قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی 3 کیلوگرم تا کمتر از 6 کیلوگرم 5 میلی گرم یک بار در روز 6 کیلوگرم تا کمتر از 10 کیلوگرم، 15 میلی گرم یک بار در روز 10 کیلوگرم 2 کیلوگرم تا کمتر از 14. 25 میلی گرم یک بار در روز 20 کیلوگرم و بیشتر 30 میلی گرم یک بار در روز توصیه های دوز جایگزین برای قرص TIVICAY برای بیماران با وزن حداقل 14 کیلوگرم (جدول 4): 14 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم: 40 میلی گرم یک بار در روز. 20 کیلوگرم و بیشتر: 50 میلی گرم یک بار در روز.

2.1 دوز توصیه شده در بزرگسالان قرص TIVICAY ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. جدول 1. توصیه های دوز برای قرص TIVICAY در بیماران بزرگسال INSTI = مهارکننده انتقال رشته اینتگراز. دوز Rilpivirine 25 میلی گرم یک بار در روز برای کسانی که به دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین تغییر می دهند. b ترکیبات جایگزینی که شامل القاء کننده های متابولیک نیستند باید در صورت امکان در نظر گرفته شوند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. جمعیت دوز توصیه شده بدون درمان یا تجربه درمان بدون INSTI یا سرکوب شده از نظر ویروسی (HIV-1 RNA <50 کپی در میلی لیتر) بزرگسالانی که به دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین 50 میلی گرم یک بار در روز تغییر می کنند. اوریدین دی فسفات (UDP)-گلوکورونوزیل ترانسفراز 1A1 (UGT1A) یا سیتوکروم P450 (CYP)3A القاء کننده [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7.2، 7.3)] 50 میلی گرم دو بار در روز، INSTI با برخی از جایگزین های مقاومت مرتبط با INSTI یا مشکوک بالینی به مقاومت INSTI b [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید] 50 میلی گرم دو بار در روز 2.2 دستورالعمل های عمومی دوز و تجویز TIV برای کودکان IV قرص PD برای سوسپانسیون خوراکی بر اساس میلی گرم در میلی گرم به دلیل پروفایل های فارماکوکینتیک متفاوت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در صورت تغییر از قرص به قرص برای سوسپانسیون خوراکی، دوز توصیه شده در جدول 3 را دنبال کنید. در صورت تغییر از قرص برای سوسپانسیون خوراکی به قرص، دوز توصیه شده در جدول 4 را دنبال کنید. دستورالعمل های تجویز را در [دوز و تجویز (2.5)] ببینید.

2.3 دوز توصیه شده در بیماران اطفال با وزن 3 تا 14 کیلوگرم دوز توصیه شده بر اساس وزن قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی در بیماران کودکان با وزن 3 تا 14 کیلوگرم (4 هفته و بالاتر، بدون درمان، یا تجربه درمان ساده اما غیر قابل درمان در INS2) شرح داده شده است. از قرص TIVICAY در بیماران با وزن 3 تا 14 کیلوگرم استفاده نکنید. دستورالعمل های تجویز را در [دوز و تجویز (2.5)] ببینید. جدول 2. دوز توصیه شده TIVICAY PD در کودکان 4 هفته و بزرگتر با وزن 3 تا 14 کیلوگرم a اگر برخی از یوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) 1A یا سیتوکروم P450 (CYP) 3A القاء کننده های TIVICAY دو بار در روز تجویز می شوند، سپس ICAY تجویز می شود. تعاملات (7.2، 7.3)]. وزن بدن قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی دوز روزانه تعدادی قرص 5 میلی گرمی 3 کیلوگرم تا کمتر از 6 کیلوگرم 5 میلی گرم یک بار در روز 1 6 کیلوگرم تا کمتر از 10 کیلوگرم 15 میلی گرم یک بار در روز 3 10 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم 20 میلی گرم یک بار در روز بیماران اطفال با وزن 14 کیلوگرم یا بیشتر (4 هفته و بالاتر، بدون درمان، یا تجربه درمان اما نسبت به درمان INSTI ساده نبوده است) یکی را تجویز کنید: قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی (ترجیح در بیماران کودکان با وزن کمتر از 20 کیلوگرم) (جدول 3)، یا قرص TIVICAY برای مصرف خوراکی (جدول 4) جدول 3. دوز توصیه شده قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی در بیماران اطفال با وزن 14 کیلوگرم یا بیشتر اگر برخی از القا کننده های UGT1A یا CYP3A همزمان تجویز می شوند، TIVICAY PD را دو بار در روز تجویز کنید [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.2، 7). وزن بدن قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی دوز روزانه تعدادی قرص 5 میلی گرمی 14 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم 25 میلی گرم یک بار در روز 5 20 کیلوگرم و بیشتر 30 میلی گرم یک بار در روز 6 جدول 4. دوز توصیه شده از قرص TIVICAY در بیماران کودکان با وزن 14 کیلوگرم یا بزرگتر القا کننده های CYP3A همزمان تجویز می شوند، سپس TIVICAY را دو بار در روز تجویز کنید [به تداخلات دارویی (7.2، 7.3) مراجعه کنید]. وزن بدن قرص TIVICAY دوز روزانه تعدادی قرص 14 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم 40 میلی گرم یک بار در روز 4 x 10-mg 20 kg و بیشتر 50 mg یک بار در روز 1 x 50-mg 2.5 دستورالعمل های تجویز اضافی قرص TIVICAY و قرص PD را بدون غذا یا قرص TIVICAY به همراه غذا یا قرص مصرف کنید. دستورالعمل های تجویز TIVICAY PD TIVICAY PD را نجوید، برش ندهید یا خرد نکنید [به دستورالعمل های استفاده مراجعه کنید]. به بیماران (یا به مراقبان) آموزش دهید که: قرص های سوسپانسیون خوراکی را به طور کامل ببلعند (در صورت نیاز به بیش از یک قرص، برای کاهش خطر خفگی یک قرص را در هر نوبت ببلعید)، یا قرص ها را برای سوسپانسیون خوراکی به طور کامل در 5 میلی لیتر آب آشامیدنی (در صورت استفاده از 1 یا 3 قرص برای خوراکی یا 5، 6، 10 لیتر) (در صورت استفاده از 5، 6، 4 لیتر) قرص برای سوسپانسیون خوراکی) در فنجان عرضه شده؛ سوسپانسیون را بچرخانید تا هیچ توده ای باقی نماند. پس از پراکندگی کامل، سوسپانسیون خوراکی را ظرف 30 دقیقه پس از مخلوط کردن مصرف کنید [دستورالعمل مصرف را ببینید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش‌های حساسیت مفرط که با بثورات پوستی، یافته‌های ساختاری، و گاهی اوقات اختلال در عملکرد ارگان‌ها، از جمله آسیب کبد، مشخص می‌شود، گزارش شده است. در صورت بروز علائم یا نشانه های واکنش های حساسیت مفرط، TIVICAY یا TIVICAY PD و سایر عوامل مشکوک را فوراً قطع کنید، زیرا تاخیر در توقف درمان ممکن است منجر به واکنش های تهدید کننده زندگی شود. (5.1) سمیت کبدی در بیمارانی که رژیم های حاوی دولوتگراویر دریافت می کنند گزارش شده است. بیماران مبتلا به هپاتیت B یا C زمینه‌ای ممکن است در معرض افزایش خطر بدتر شدن یا ایجاد افزایش ترانس آمیناز باشند. نظارت بر سمیت کبدی توصیه می شود. (5.2) سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي درمان شده اند گزارش شده است. (5.4) قرص TIVICAY و قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی قابل تعویض نیستند. ( 2.2 , 5.5 )

5.1 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد گزارش شده است و با بثورات پوستی، یافته های ساختاری، و گاهی اوقات اختلال در عملکرد اندام، از جمله آسیب کبدی مشخص می شود. این رویدادها در کمتر از 1٪ از افراد دریافت کننده TIVICAY در کارآزمایی های بالینی فاز III گزارش شد. در صورت بروز علائم یا نشانه‌های واکنش‌های حساسیت مفرط (شامل، اما نه محدود به، بثورات یا بثورات شدید همراه با تب، ضعف عمومی، خستگی، دردهای عضلانی یا مفاصل، تاول‌ها یا لایه‌برداری پوست، تاول‌ها یا ضایعات دهانی، ورم هنجاری، التهاب هنجاری، التهاب هنجاری، ضایعات ناخوشایند هنجاری، التهاب مزمن اعصاب، التهاب هنجاری، ضایعات مزمن، التهاب مفاصل، دردهای عضلانی یا مفاصل، TIVICAY یا TIVICAY PD و سایر عوامل مشکوک را فوراً قطع کنید. ائوزینوفیلی، آنژیوادم، مشکل تنفس). وضعیت بالینی، از جمله آمینوترانسفرازهای کبدی، باید کنترل شود و درمان مناسب شروع شود. تأخیر در توقف درمان با TIVICAY یا TIVICAY PD یا سایر عوامل مشکوک پس از شروع حساسیت ممکن است منجر به یک واکنش تهدید کننده زندگی شود. TIVICAY و TIVICAY PD در بیمارانی که واکنش حساسیتی قبلی به دولوتگراویر را تجربه کرده اند منع مصرف دارند.

5.2 سمیت کبدی عوارض جانبی کبدی در بیمارانی که رژیم حاوی دولوتگراویر دریافت می کنند گزارش شده است. بیماران مبتلا به هپاتیت B یا C زمینه ای ممکن است در معرض افزایش خطر بدتر شدن یا ایجاد افزایش ترانس آمیناز با استفاده از TIVICAY یا TIVICAY PD باشند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در برخی موارد، افزایش ترانس آمینازها با سندرم بازسازی ایمنی یا فعال شدن مجدد هپاتیت B به ویژه در شرایطی که درمان ضد هپاتیت متوقف شده بود، مطابقت داشت. مواردی از مسمومیت کبدی، از جمله افزایش بیوشیمی کبد، هپاتیت و نارسایی حاد کبدی در بیمارانی که رژیم حاوی دولوتگراویر را بدون بیماری قبلی کبدی یا سایر عوامل خطر قابل شناسایی دریافت می‌کنند، گزارش شده است. آسیب کبدی ناشی از دارو که منجر به پیوند کبد می شود با TRIUMEQ (آباکاویر، دولوتگراویر و لامیوودین) گزارش شده است. نظارت بر سمیت کبدی توصیه می شود.

5.3 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی استفاده همزمان از TIVICAY یا TIVICAY PD و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4)، اثرات تداخلات دارویی (7:3) TIVICAY یا TIVICAY PD و ایجاد مقاومت احتمالی. عوارض جانبی بالینی قابل توجه احتمالی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان. برای داروهای همزمانی که می‌توان تداخل آنها را کاهش داد، لطفاً جدول 8 را برای گام‌های پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته‌شده، از جمله توصیه‌های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با TIVICAY یا TIVICAY PD در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول درمان با TIVICAY یا TIVICAY PD. و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید.

5.4 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله TIVICAY يا TIVICAY PD درمان شده اند گزارش شده است. در طول مرحله اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP] یا سل)، پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم گیلن باره) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغیرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.5 فرمولاسیون های مختلف قابل تعویض نیستند TIVICAY و TIVICAY PD معادل زیستی نیستند و بر اساس میلی گرم در میلی گرم قابل تعویض نیستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر یک بیمار کودک از یک فرمول به فرمول دیگر تغییر کند، دوز باید برای فرمول دوز جدید تنظیم شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. دوز نادرست یک فرمول معین ممکن است منجر به مصرف کم دوز و از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت احتمالی یا عوارض جانبی مهم بالینی احتمالی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر دولوتگراویر شود.

برای تداخلات دارویی مهم با TIVICAY یا TIVICAY PD به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (4 و 7) داروهایی که محرک متابولیک هستند ممکن است غلظت پلاسمایی دولوتگراویر را کاهش دهند. (7.2، 7.3) TIVICAY یا TIVICAY PD باید 2 ساعت قبل یا 6 ساعت پس از مصرف آنتی اسیدها یا ملین های حاوی کاتیون، سوکرالفات، مکمل های خوراکی حاوی آهن یا کلسیم یا داروهای بافری مصرف شوند. در صورت مصرف همزمان با غذا، TIVICAY و مکمل های حاوی کلسیم یا آهن را می توان همزمان مصرف کرد. (7.3)

7.1 اثر دولوتگراویر بر فارماکوکینتیک سایر عوامل در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر انتقال دهنده های کاتیون آلی کلیه، OCT2 (IC 50 = 1.93 میکرومولار) و چند دارو و انتقال دهنده اکستروژن سم (MATE) 1 (IC 50 = 6.3 میکرومولار) را مهار کرد. در داخل بدن، دولوتگراویر با مهار OCT2 و بالقوه MATE1، ترشح لوله ای کراتینین را مهار می کند. دولوتگراویر ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای حذف شده از طریق OCT2 یا MATE1 را افزایش دهد (دوفتیلید، دالفامپریدین و متفورمین، جدول 8) [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر ناقل‌های کلیوی قاعده‌ای جانبی، ناقل آنیون آلی (OAT) 1 (IC 50 = 2.12 میکرومولار) و OAT3 (IC 50 = 1.97 میکرومولار) را مهار کرد. با این حال، در داخل بدن، دولوتگراویر غلظت پلاسمایی تنوفوویر یا پارا آمینو هیپورات، سوبستراهای OAT1 و OAT3 را تغییر نداد. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر (IC50 بیشتر از 50 میکرومولار) موارد زیر را مهار نکرد: سیتوکروم P450 (CYP) 1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP3A، یوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) 1A1-Proglyte، UGT (UGT) 1A1، P-ProgT7، UGT پروتئین مقاومتی (BCRP)، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، پلی پپتید ناقل آنیون آلی (OATP)1B1، OATP1B3، OCT1، پروتئین مقاومت چند دارویی (MRP)2 یا MRP4. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 را القا نکرد. بر اساس این داده‌ها و نتایج کارآزمایی‌های تداخل دارویی، انتظار نمی‌رود که دولوتگراویر بر فارماکوکینتیک داروهایی که سوبستراهای این آنزیم‌ها یا ناقلین هستند تأثیر بگذارد.

7.2 اثر سایر عوامل بر فارماکوکینتیک دولوتگراویر Dolutegravir توسط UGT1A1 با سهمی از CYP3A متابولیزه می شود. دولوتگراویر همچنین سوبسترای UGT1A3، UGT1A9، BCRP و P-gp در شرایط آزمایشگاهی است. داروهایی که آنزیم ها و ناقلین را القا می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی دولوتگراویر را کاهش داده و اثر درمانی دولوتگراویر را کاهش دهند. مصرف همزمان دولوتگراویر و سایر داروهایی که این آنزیم ها را مهار می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی دولوتگراویر را افزایش دهد. اتراویرین به طور قابل توجهی غلظت پلاسمایی دولوتگراویر را کاهش داد، اما اثر اتراویرین با تجویز همزمان لوپیناویر/ریتوناویر یا داروناویر/ریتوناویر کاهش یافت و انتظار می‌رود که با آتازاناویر/ریتوناویر کاهش یابد (جدول 8) [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.3] در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر سوبسترای OATP1B1 یا OATP1B3 نبود.

7.3 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه مهم دیگر جدول 8 توصیه های بالینی را در نتیجه تداخلات دارویی با TIVICAY یا TIVICAY PD ارائه می دهد. این توصیه‌ها بر اساس کارآزمایی‌های تداخل دارویی یا تداخلات پیش‌بینی‌شده به دلیل میزان مورد انتظار تداخل و احتمال بروز عوارض جانبی جدی یا از دست دادن اثربخشی است [s ee Dosage and Administration (2)، Clinical Pharmacology (12.3)]. جدول 8. تداخلات دارویی ثابت شده و دیگر بالقوه مهم: تغییرات در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس کارآزمایی‌های تداخل دارویی یا تداخلات پیش‌بینی‌شده توصیه شود [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2)] INSTI = مهارکننده انتقال رشته اینتگراز. فارماکولوژی بالینی (12.3) جدول 11 یا جدول 12 را برای بزرگی تعامل ببینید. b قرار گرفتن در معرض کمتر دولوتگراویر مشاهده شده در بیمارانی که با INSTI تجربه کرده اند (با برخی از جایگزینی های مقاومت مرتبط با INSTI یا مشکوک به مقاومت INSTI از نظر بالینی [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید]) پس از مصرف همزمان با برخی القاء کننده ها ممکن است منجر به از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت به TIVICAY ضد ویروسی یا سایر داروهای ضد ویروسی مشابه شود. گروه دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت دولوتگراویر و/یا داروی همزمان نظر بالینی عوامل ضد ویروسی HIV-1 مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: Etravirine a ↓Dolutegravir استفاده از TIVICAY یا TIVICAY PD با داروی اتراویرین، داروی ویروس یا آتارویرونا و آتارویرونا/// لوپیناویر/ریتوناویر توصیه نمی شود. مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: Efavirenz a ↓Dolutegravir دوز TIVICAY را به دو بار در روز برای بیماران بزرگسالی که درمان نکرده اند و تجربه درمان را تجربه نکرده اند، تنظیم کنید. در بیماران اطفال، دوز بر اساس وزن TIVICAY یا TIVICAY PD را به دو بار در روز افزایش دهید (جدول 2، 3، و 4). در صورت امکان از ترکیبات جایگزینی که شامل القاء کننده های متابولیک نیستند، برای بیماران با تجربه INSTI با برخی از جایگزینی های مقاومت مرتبط با INSTI یا مشکوک بالینی به مقاومت INSTI استفاده کنید. b مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: Nevirapine ↓Dolutegravir از مصرف همزمان با nevirapine خودداری کنید زیرا داده های کافی برای ارائه توصیه های دوز وجود ندارد. مهارکننده‌های پروتئاز: فوزامپرناویر/ریتوناویر، تیپراناویر/ریتوناویر، دولوتگراویر دوز TIVICAY را برای بیماران بزرگسالی که قبلاً درمان نشده‌اند و تجربه‌ی درمان ندارند، دو بار در روز تنظیم کنید. در بیماران اطفال، دوز بر اساس وزن TIVICAY یا TIVICAY PD را به دو بار در روز افزایش دهید (جدول 2، 3، و 4). در صورت امکان از ترکیبات جایگزینی که شامل القاء کننده های متابولیک نیستند، برای بیماران با تجربه INSTI با برخی از جایگزینی های مقاومت مرتبط با INSTI یا مشکوک بالینی به مقاومت INSTI استفاده کنید. b سایر عوامل Dofetilide ↑Dofetilide تجویز همزمان با TIVICAY یا TIVICAY PD منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. کاربامازپین a ↓دولوتگراویر دوز TIVICAY را به دو بار در روز در بیماران بزرگسالی که سابقه درمان ندارند یا تجربه درمان ندارند، تنظیم کنید. در بیماران اطفال، دوز بر اساس وزن TIVICAY یا TIVICAY PD را به دو بار در روز افزایش دهید (جدول 2، 3، و 4). در صورت امکان از درمان جایگزینی استفاده کنید که شامل کاربامازپین نمی‌شود، برای بیمارانی که با INSTI تجربه کرده‌اند و دارای برخی از جایگزین‌های مقاومت مرتبط با INSTI یا مشکوک بالینی به مقاومت INSTI هستند. b Oxcarbazepine Phenytoin Phenobarbital St. خار مریم جان (Hypericum perforatum) ↓Dolutegravir از مصرف همزمان با TIVICAY یا TIVICAY PD خودداری کنید زیرا اطلاعات کافی برای ارائه توصیه های دوز وجود ندارد. داروهای حاوی کاتیون های چند ظرفیتی (مانند Mg یا Al): آنتی اسیدهای حاوی کاتیون a یا ملین‌ها داروهای بافر سوکرالفات ↓دولوتگراویر TIVICAY یا TIVICAY PD را 2 ساعت قبل یا 6 ساعت پس از مصرف داروهای حاوی کاتیون‌های چند ظرفیتی تجویز کنید. مکمل های خوراکی کلسیم یا آهن، از جمله مولتی ویتامین های حاوی کلسیم یا آهن a ↓دولوتگراویر در صورت مصرف همزمان با غذا، TIVICAY و مکمل ها یا مولتی ویتامین های حاوی کلسیم یا آهن را می توان همزمان مصرف کرد. در شرایط ناشتا، TIVICAY یا TIVICAY PD باید 2 ساعت قبل یا 6 ساعت پس از مصرف مکمل های حاوی کلسیم یا آهن مصرف شود. مسدود کننده کانال پتاسیم: دالفامپریدین ↑دالفامپریدین افزایش سطح دالفامپریدین خطر تشنج را افزایش می دهد. مزایای بالقوه مصرف دالفامپریدین همزمان با TIVICAY یا TIVICAY PD باید در برابر خطر تشنج در این بیماران در نظر گرفته شود. متفورمین ↑متفورمین برای ارزیابی سود و خطر مصرف همزمان TIVICAY یا TIVICAY PD و متفورمین به اطلاعات مربوط به تجویز متفورمین مراجعه کنید. Rifampin a ↓Dolutegravir دوز TIVICAY را دو بار در روز برای بیماران بزرگسالی که درمان نکرده اند و تجربه درمان را تجربه نکرده اند، تنظیم کنید. در بیماران اطفال، دوز بر اساس وزن TIVICAY یا TIVICAY PD را به دو بار در روز افزایش دهید (جدول 2، 3، و 4). در صورت امکان از جایگزین‌های ریفامپین برای بیمارانی که INSTI تجربه کرده‌اند و دارای برخی از جایگزین‌های مقاومت مرتبط با INSTI یا مشکوک بالینی به مقاومت INSTI هستند، استفاده کنید. b 7.4 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با دولوتگراویر بر اساس نتایج کارآزمایی تداخل دارویی، داروهای زیر را می توان بدون تنظیم دوز با دولوتگراویر همزمان مصرف کرد: آتازاناویر/ریتوناویر، داروونویر/ریتوناویر، الباسویر/گرازوپرویر، متادون، میدازولام، امپرازول، داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی نورژستیمات و اتینیل استرادیول، پردنیزون، ریفابوتین، ریلپیویرین، سوفوسبوویر/ولپاتاسویرالوژی (1.3. )] .

واکنش‌های جانبی جدی دارویی زیر در سایر بخش‌های برچسب مورد بحث قرار گرفته‌اند: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی با شدت متوسط ​​تا شدید و بروز حداقل 2% (در افرادی که TIVICAY در هر کارآزمایی بزرگسالان دریافت می کنند) بی خوابی، خستگی و سردرد است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با ViiV Healthcare به شماره 1-877-844-8872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در افراد بزرگسال درمان‌شده-آزمودنی‌های ساده: ارزیابی ایمنی TIVICAY در افراد مبتلا به HIV-1 بدون درمان مبتنی بر تجزیه و تحلیل داده‌های 2 کارآزمایی بین‌المللی، چند مرکزی، دوسوکور، SPRING-2 (ING113086) و SINGLE (ING114467) و داده‌های بین‌المللی، چند مرکزی، با برچسب باز FLAMINGO (FLAMINGO) است. در SPRING-2، 822 نفر تصادفی شدند و حداقل 1 دوز TIVICAY 50 میلی گرم یک بار در روز یا رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز، هر دو در ترکیب با درمان با دوز ثابت دو نوکلئوزیدی بازدارنده ترانس کریپتاز معکوس (NRTI) (آباکاویر سولفات یا ZEP) دریافت کردند. امتریسیتابین/تنوفوویر [TRUVADA]). 808 نفر در آنالیزهای اثربخشی و ایمنی وارد شدند. در طول 96 هفته، میزان عوارض جانبی منجر به قطع 2٪ در هر دو گروه درمان بود. در SINGLE، 833 نفر تصادفی شدند و حداقل 1 دوز TIVICAY 50 میلی گرم با دوز ثابت سولفات آباکاویر و لامیوودین (EPZICOM) یک بار در روز یا دوز ثابت efavirenz/emtricitabine/tenofovir (ATRIPLA) یک بار در روز (ATRIPLA) یک بار در روز دریافت کردند (مطالعه باز شده و 9 Weekla) تا هفته 144). در طول 144 هفته، نرخ عوارض جانبی منجر به قطع در افراد دریافت کننده TIVICAY 50 میلی گرم یک بار در روز + EPZICOM 4٪ و در افراد دریافت کننده ATRIPLA یک بار در روز 14٪ بود. واکنش‌های نامطلوب اضطراری درمان با شدت متوسط ​​تا شدید که در حداقل 2 درصد از افراد در هر دو گروه درمانی در کارآزمایی‌های SPRING-2 و SINGLE مشاهده شده‌اند در جدول 5 ارائه شده‌اند. جدول بندی کنار هم برای ساده کردن ارائه است. به دلیل طرح‌های آزمایشی متفاوت، نباید مقایسه مستقیم بین آزمایش‌ها انجام شود. جدول 5. واکنش‌های نامطلوب درمانی اضطراری با حداقل شدت متوسط ​​(درجه‌های 2 تا 4) و حداقل 2 درصد فراوانی در افراد ساده‌درمان در SPRING-2 (تحلیل هفته 96) و کارآزمایی‌های تک (هفته 144 تجزیه و تحلیل) a شامل اصطلاحات تلفیقی است: راش، راش تعمیم یافته، راش ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، خارش راش، و فوران دارویی. کلاس ارگان سیستم/ ترم ترجیحی SPRING-2 SINGLE TIVICAY 50 میلی گرم یک بار در روز + 2 NRTI (تعداد = 403) رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز + 2 NRTI (n = 405) TIVICAY 50 میلی گرم + EPZICOM یک بار در روز (n = 4114 Prp در روز) بی خوابی <1% <1% 3% 3% افسردگی <1% <1% 1% 2% رویاهای غیرطبیعی <1% <1% <1% 2% سرگیجه سیستم عصبی <1% <1% <1% 5% سردرد <1% <1% 2% 2% تهوع گوارشی 1% 1% <1% 3% اسهال <1% <1% <1% 2% بثورات پوستی و بافت زیر جلدی 0 <1% <1% 6% اختلالات عمومی خستگی <1% <1% 2% 2% سرگیجه گوش و هزارتو 0 <1% 0 2% کمتر از 1% علاوه بر این، Granomniade گزارش شد. افراد دریافت کننده TIVICAY و رالتگراویر، به ترتیب، در SPRING-2. در حالی که در SINGLE نرخ ها به ترتیب برای TIVICAY و ATRIPLA 7٪ و 4٪ بود. این رویدادها محدود کننده درمان نبودند. در یک کارآزمایی با برچسب باز چند مرکزی (FLAMINGO)، 243 نفر TIVICAY 50 میلی گرم یک بار در روز در مقابل 242 نفر که داروونویر 800 میلی گرم/ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند، هر دو در ترکیب با رژیم پس زمینه NRTI انتخاب شده توسط محقق (یا EPZICOM یا TRUVADA). 484 نفر در آنالیزهای اثربخشی و ایمنی وارد شدند. در طول 96 هفته، میزان عوارض جانبی که منجر به قطع شد 3٪ در افراد دریافت کننده TIVICAY و 6٪ در افراد دریافت کننده داروناویر/ریتوناویر بود. عوارض جانبی مشاهده شده در FLAMINGO به طور کلی با موارد مشاهده شده در SPRING-2 و SINGLE مطابقت داشت. افراد با تجربه در درمان، بازدارنده انتقال رشته اینتگراز - افراد ساده لوح: در یک کارآزمایی بین‌المللی، چند مرکزی، دوسوکور (ING111762، SAILING)، 719 بزرگسال مبتلا به HIV-1 و درمان ضد رتروویروسی به‌طور تصادفی انتخاب شدند و TIVICAY 50 میلی‌گرم یک بار در روز یا رالتگراویر 400 میلی‌گرم دو بار در روز با حداقل یک رژیم کاملاً انتخاب شده توسط محقق شامل یک رژیم پس‌زمینه فعال تا 2 دریافت کردند. عامل در هفته 48، میزان عوارض جانبی منجر به قطع در افراد دریافت کننده TIVICAY 50 میلی گرم یک بار در روز + رژیم پس زمینه 3٪ و در افراد دریافت کننده رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز + رژیم پس زمینه 4٪ بود. تنها واکنش نامطلوب اضطراری درمان با شدت متوسط ​​تا شدید با حداقل 2 درصد فراوانی در هر دو گروه درمان، اسهال بود، 2 درصد (6 از 354) در افراد دریافت کننده TIVICAY 50 میلی گرم یک بار در روز + رژیم پس زمینه و 1 درصد (5 از 361) در افراد دریافت کننده رژیم پس زمینه رالتگراویر + 400 میلی گرم در روز. افراد با تجربه درمان، بازدارنده انتقال رشته اینتگراز با تجربه: در یک کارآزمایی چند مرکزی، برچسب باز، تک بازویی (ING112574، VIKING-3)، 183 بزرگسال مبتلا به HIV-1، تجربه درمان ضد رتروویروسی با نارسایی ویروسی و شواهد فعلی یا تاریخی مقاومت به رالتگراویر و/یا الویتگراویر و TIVICAY 50 میلی‌گرم پس‌زمینه درمانی با پس‌زمینه درمانی بهینه‌سازی شده در روز را با پس‌زمینه درمان با فاکتور 7 روز دریافت کردند. روز 8. میزان عوارض جانبی که منجر به قطع شد، 4 درصد از افراد در هفته 48 بود. واکنش‌های جانبی اضطراری درمان در VIKING-3 در مقایسه با مشاهدات با دوز 50 میلی‌گرمی یک بار در روز در کارآزمایی‌های فاز III بزرگسالان، به طور کلی مشابه بود. افراد سرکوب شده از نظر ویروسی: واکنش‌های نامطلوب مشاهده‌شده برای TIVICAY به علاوه ریلپی‌ویرین در تجزیه و تحلیل هفته 48 داده‌های تلفیقی از 2 کارآزمایی چند مرکزی یکسان، بین‌المللی، با برچسب باز (SWORD-1 و SWORD-2) از 513 فرد آلوده به HIV-1، سرکوب‌شده از نظر ویروس‌شناسی، شامل تغییر رژیم فعلی آنتی‌پیو ویروس به اضافه TRIIC ویروس بود. مشخصات و شدت واکنش های نامطلوب برای هنگامی که با سایر عوامل ضد رتروویروسی تجویز می شود، اجزای فردی را تشکیل می دهند. هیچ واکنش نامطلوبی (درجه 2 تا 4) با بروز حداقل 2٪ در هر یک از بازوهای درمانی در هفته 48 وجود نداشت. مشخصات ایمنی در طول دوره پیگیری اضافی تا هفته 148 با هفته 48 مطابقت داشت. میزان عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف تا هفته 48 شد، در افراد دریافت کننده TIVICAY به علاوه ریلپیویرین یک بار در روز 4 درصد و در افرادی که رژیم ضدرتروویروسی فعلی خود را ادامه دادند، کمتر از 1 درصد بود. در تجزیه و تحلیل های تلفیقی، نسبت افراد دریافت کننده TIVICAY به علاوه ریلپیویرین که درمان را به دلیل یک عارضه جانبی تا هفته 148 قطع کردند، 8 درصد بود. عوارض جانبی کمتر رایج مشاهده شده در کارآزمایی‌های بدون درمان و تجربه‌شده در درمان: واکنش‌های جانبی زیر در کمتر از 2 درصد از افراد بدون درمان یا تجربه‌ی درمان که TIVICAY را در یک رژیم ترکیبی در هر کارآزمایی دریافت کردند، رخ داد. این وقایع به دلیل جدی بودن و ارزیابی رابطه علی بالقوه گنجانده شده اند. اختلالات گوارشی: درد شکم، ناراحتی شکمی، نفخ شکم، درد بالای شکم، استفراغ. اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت. اختلالات اسکلتی عضلانی: میوزیت. اختلالات روانپزشکی: فکر، اقدام، رفتار یا تکمیل خودکشی. این رویدادها عمدتاً در افراد با سابقه قبلی افسردگی یا سایر بیماری های روانپزشکی مشاهده شد. اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیه. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: خارش. ناهنجاری های آزمایشگاهی: افراد ساده درمان: ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب (درجه 2 تا 4) با درجه بدتر از سطح پایه و نشان دهنده بدترین درجه سمیت در حداقل 2٪ از افراد در جدول 6 ارائه شده است. میانگین تغییر از پایه مشاهده شده برای مقادیر لیپید انتخاب شده در جدول 7 ارائه شده است. جدول بندی کنار هم برای ساده کردن ارائه است. به دلیل طرح‌های آزمایشی متفاوت، نباید مقایسه مستقیم بین آزمایش‌ها انجام شود. جدول 6. ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب (درجات 2 تا 4) در افراد ساده درمان در SPRING-2 (تحلیل هفته 96) و کارآزمایی های تک (تحلیل هفته 144) ALT = آلانین آمینوترانسفراز. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. NRTI = بازدارنده نوکلئوزیدی معکوس ترانس کریپتاز. ULN = حد بالای نرمال. پارامتر آزمایشگاهی ترم ترجیحی SPRING-2 SINGLE TIVICAY 50 میلی گرم یک بار در روز + 2 NRTI (تعداد = 403) رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز + 2 NRTI (n = 405) TIVICAY 50 میلی گرم + EPZICOM یک بار در روز (n = 4119 روزی 414) An (>2.5-5.0 x ULN) 4% 4% 3% 5% درجه 3 تا 4 (> 5.0 x ULN) 2% 2% 1% <1% AST درجه 2 (> 2.5-5.0 x ULN) 5% 3% 3% 4% 4% درجه 3 تا 4% UL (> 5%) بیلی روبین درجه 2 (1.6-2.5 x ULN) 3% 2% <1% <1% درجه 3 تا 4 (> 2.5 x ULN) <1% <1% <1% <1% کراتین کیناز درجه 2 (6.0-9.9 x ULN) 2% 5% 5% 3% ≥ 3 x UL) 4% 7% 8% هیپرگلیسمی درجه 2 (126 250 میلی گرم در دسی لیتر) 6% 6% 9% 6% درجه 3 (> 250 میلی گرم در دسی لیتر) <1% 2% 2% <1% لیپاز درجه 2 (> 1.5-3.0 x ULN) 7% 1% (3.1% تا 1% ULN) 2% 5% 5% 4% کل نوتروفیل درجه 2 (0.75-0.99 x 109) 4% 3% 4% 5% درجه 3 تا 4 (<0.75 x 10 9 ) 2% 2% 3% 3% جدول 7. میانگین تغییر از پایه در مقادیر لیپید ناشتا در افراد ساده درمان در SPRING-2 (هفته 96 آنالیز) و SINGLE کارآزمایی (هفته 14 درجه بالا) LDL = لیپوپروتئین با چگالی کم. NRTI = بازدارنده نوکلئوزیدی معکوس ترانس کریپتاز. a افرادی که در ابتدا از داروهای کاهش دهنده چربی استفاده می کردند از این تجزیه و تحلیل حذف شدند (19 نفر در هر بازو در SPRING-2، و در SINGLE: TIVICAY + EPZICOM n = 30 و ATRIPLA n = 27). نود و چهار نفر یک عامل کاهش دهنده چربی را پس از شروع شروع کردند. آخرین مقادیر ناشتا در هنگام درمان آنها (قبل از شروع دارو) صرف نظر از اینکه آیا دارو را قطع کرده اند یا نه (SPRING-2: TIVICAY n = 9، رالتگراویر n = 13. SINGLE: TIVICAY + EPZICOM n = 36، ATRIPLA n = 36). پارامتر آزمایشگاهی ترم ترجیحی SPRING-2 SINGLE TIVICAY 50 میلی گرم یک بار در روز + 2 NRTI (تعداد = 403) رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز + 2 NRTI (n = 405) TIVICAY 50 میلی گرم + EPZICOM یک بار در روز (n = 4119 Choster روزانه) (mg/dL) 8.1 10.1 24.0 26.7 HDL کلسترول (mg/dL) 2.0 2.3 5.4 7.2 LDL کلسترول (mg/dL) 5.1 6.1 16.0 14.6 14.6 تری گلیسیرید 14.6 6.3 dl 6.6 dl 6.6 (mg/dL) آزمایشگاه ناهنجاری های مشاهده شده در کارآزمایی FLAMINGO به طور کلی با مشاهدات در SPRING-2 و SINGLE سازگار بود. افراد با تجربه درمان، بازدارنده انتقال رشته اینتگراز- افراد ساده لوح: ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در SAILING در مقایسه با مشاهداتی که در کارآزمایی های ساده درمان (SPRING-2 و SINGLE) مشاهده شد، به طور کلی مشابه بود. آزمودنی‌های با تجربه درمان و با تجربه بازدارنده انتقال رشته اینتگراز: شایع‌ترین ناهنجاری‌های آزمایشگاهی اورژانسی درمان (بیش از 5٪ برای گریدهای 2 تا 4 ترکیبی) مشاهده شده در VIKING-3 در هفته 48 افزایش ALT (9٪)، AST (8٪) کر آز (8٪، 10٪) و chole بود. هیپرگلیسمی (14%) و لیپاز (10%). دو درصد (4 از 183) از افراد دارای یک ناهنجاری آزمایشگاهی هماتولوژی اورژانسی درجه 3 تا 4 بودند که نوتروپنی (2٪ [3 از 183]) شایع ترین گزارش شده بود. بزرگسالان سرکوب شده از نظر ویروسی: ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در SWORD-1 و SWORD-2 در مقایسه با مشاهدات مشاهده شده در دیگر کارآزمایی های فاز III، به طور کلی مشابه بودند. هپاتیت B و/یا عفونت همزمان ویروس هپاتیت C: در کارآزمایی های فاز III، افراد مبتلا به عفونت همزمان ویروس هپاتیت B و/یا C مجاز به ثبت نام بودند، مشروط بر اینکه آزمایشات شیمی کبدی پایه از 5 برابر حد بالای نرمال تجاوز نکند. به طور کلی، پروفایل ایمنی در افراد مبتلا به عفونت همزمان ویروس هپاتیت B و/یا C مشابه موارد مشاهده شده در افراد بدون عفونت همزمان هپاتیت B یا C بود، اگرچه میزان ناهنجاری های AST و ALT در زیر گروه با عفونت همزمان ویروس هپاتیت B و/یا C برای همه گروه های درمانی بالاتر بود. درجات 2 تا 4 ناهنجاری های ALT در هپاتیت B و/یا C مبتلا به همزمان در مقایسه با افراد تک آلوده به HIV دریافت کننده TIVICAY در 18% در مقابل 3% با دوز 50 میلی گرم یکبار در روز و 13% در مقابل 8% با دوز 50 میلی گرم دو بار در روز مشاهده شد. در برخی از افراد مبتلا به هپاتیت B و/یا C در شروع درمان با TIVICAY، افزایش شیمی کبد مطابق با سندرم بازیابی ایمنی مشاهده شد، به ویژه در شرایطی که درمان ضد هپاتیت متوقف شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تغییرات در کراتینین سرم: نشان داده شده است که دولوتگراویر کراتینین سرم را به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد گلومرولی کلیوی افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. افزایش کراتینین سرم در 4 هفته اول درمان رخ داد و تا 96 هفته ثابت ماند. در افراد بدون درمان، میانگین تغییر از سطح پایه 0.15 میلی گرم در دسی لیتر (محدوده: -0.32 mg/dL تا 0.65 mg/dL) پس از 96 هفته درمان مشاهده شد. افزایش کراتینین با NRTI های پس زمینه قابل مقایسه بود و در افراد تجربه شده در درمان مشابه بود. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در افراد اطفال ایمنی و فارماکوکینتیک TIVICAY و TIVICAY PD در کودکان مبتلا به HIV-1 با حداقل 4 هفته سن و وزن حداقل 3 کیلوگرم در کارآزمایی IMPAACT P1093 سه‌گانه و 2 کاربرد مبتنی بر باند وزنی مورد بررسی قرار گرفت. جمعیت (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3)]. به طور کلی، داده های ایمنی در این مطالعات اطفال مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان مشاهده می شد و از نظر بالینی تفاوت معنی داری در مواجهه با دولوتگراویر مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. IMPAACT P1093 یک کارآزمایی مداوم، چند مرکزی، برچسب باز و غیرمقایسه ای بر روی افراد مبتلا به HIV-1 در سنین 4 هفته تا کمتر از 18 سال است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (12.3) مراجعه کنید. تجزیه و تحلیل ایمنی بر اساس افراد (75 نفر) که دوز توصیه شده (تعیین شده بر اساس وزن و سن) را تا هفته 24 دریافت کردند، نشان داد که 11٪ از افراد واکنش های جانبی بالینی مرتبط با دارو را تجربه کردند. تنها واکنش های جانبی بالینی درجه 1 تا 2 مرتبط با دارو که توسط بیش از یک نفر گزارش شد، سندرم التهابی بازسازی ایمنی (IRIS) بود (n=2). هیچ عارضه جانبی درجه 3 یا 4 مربوط به دارو گزارش نشده است. هیچ واکنش نامطلوبی منجر به قطع نشد. ناهنجاری های درجه 3 یا 4 آزمایشگاهی گزارش شده در بیش از یک فرد شامل کاهش تعداد نوتروفیل ها (11=n)، کاهش بی کربنات خون (4=n)، کاهش هموگلوبین (n=3)، افزایش لیپاز (n=2)، و افزایش پتاسیم خون (n=2) بود. این رویدادهای آزمایشگاهی مرتبط با دارو در نظر گرفته نشد. مقادیر متوسط ​​آزمایشگاهی در ابتدا و هفته 24 مشابه بود. تغییرات در کراتینین سرم متوسط ​​مشابه تغییرات مشاهده شده در بزرگسالان بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش شده از آزمایشات بالینی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. خون و سیستم های لنفاوی کم خونی سیدروبلاستیک. اختلالات کبدی صفراوی نارسایی حاد کبد، سمیت کبدی. بررسی ها وزن افزایش یافت. آرترالژی اسکلتی عضلانی، میالژی. اضطراب روانپزشکی.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در افرادی که در دوران بارداری در معرض TIVICAY یا TIVICAY PD قرار گرفته اند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های دو مطالعه نظارت بر پیامد تولد در بوتسوانا و اسواتینی که روی هم شامل بیش از 14000 فرد ارزیابی شده در دوران بارداری می شود، شیوع مشابهی از نقایص لوله عصبی را در میان نوزادانی که از افرادی که دولوتگراویر در زمان لقاح مصرف می کردند در مقایسه با افرادی که از رژیم های بدون دولوتگراویر متولد شده بودند، نشان می دهد. نوزادان متولد شده از افراد HIV منفی (به داده ها مراجعه کنید). اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از دولوتگراویر در دوران بارداری برای ارزیابی قطعی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود ندارد. با این حال، داده های انسانی موجود از APR نشان دهنده افزایش خطر نقص مادرزادی نیست (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، میزان پیش‌زمینه تخمینی برای نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب (از جمله نقص لوله عصبی) با دولوتگراویر در مواجهه سیستمیک (AUC) کمتر از (خرگوش) و تقریباً 27 برابر (موش) در انسان با حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) TIVICAY مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). داده ها داده های انسانی: مطالعات مشاهده ای: اولین تجزیه و تحلیل موقت از یک مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا، ارتباط بین دولوتگراویر و افزایش خطر نقص لوله عصبی را در هنگام تجویز دولوتگراویر در زمان لقاح و در اوایل بارداری شناسایی کرد. تجزیه و تحلیل بعدی بر اساس یک گروه بزرگتر از مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا انجام شد و شامل بیش از 9460 فرد در معرض دولوتگراویر در هنگام لقاح، 23664 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 170723 فرد حامله HIV منفی بود. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در هنگام لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند تحویل داده شده بودند 0.11٪ (95٪ فاصله اطمینان: 0.05-0.19٪). میزان شیوع مشاهده شده تفاوت معنی داری با نوزادانی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر (0.11٪، 95٪ فاصله اطمینان: 0.07-0.16٪)، یا به افراد HIV منفی (0.06٪، 95٪ CI: 0.05-0.08٪) استفاده می کردند، نداشت. مطالعه نظارت بر پیامد تولد Eswatini شامل 9743 فرد در معرض دولوتگراویر در زمان لقاح، 1838 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 32259 فرد باردار HIV منفی است. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در زمان لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند 0.08% بود (95% فاصله اطمینان: 0.04-0.16%). میزان شیوع مشاهده‌شده تفاوت معنی‌داری با نوزادانی که به افرادی که رژیم‌های غیر حاوی دولوتگراویر (0.22٪، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.06-0.56٪ 95٪) یا افراد HIV منفی (0.08٪، 95٪ CI: 0.06-0.12٪) دریافت می‌کردند، تحویل می‌دادند، نداشت. شیوع مشاهده شده نقایص لوله عصبی در نوزادان تحویل داده شده به افرادی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر استفاده می کردند، به دلیل حجم نمونه کم، فاصله اطمینان زیادی داشت. محدودیت‌های این مطالعات نظارتی بر پیامد تولد شامل داده‌های ناکافی برای تعیین اینکه آیا ویژگی‌های پایه بین گروه‌های مورد مطالعه متعادل بوده یا برای ارزیابی سایر عوامل مانند استفاده از اسید فولیک در طول دوره‌های قبل از بارداری یا سه ماهه اول است. ثبت بارداری ضد رتروویروسی: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR، از 1377 مواجهه با دولوتگراویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل 874 مورد در سه ماهه اول بارداری)، شیوع نقص در تولد زنده 3.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.2٪ تا 4.7٪) پس از مواجهه با دولوتگراویر در سه ماهه اول و در سه ماهه اول بارداری بود. 5.0٪ (95٪ CI: 3.2٪ تا 7.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی دولوتگراویر. در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP)، میزان نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ بود. نشان داده شده است که دولوتگراویر از جفت عبور می کند. در یک کارآزمایی بالینی در اوگاندا و آفریقای جنوبی بر روی زنان در طول سه ماهه آخر بارداری که دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کردند، نسبت غلظت متوسط ​​دولوتگراویر در بند ناف جنین به پلاسمای محیطی مادر 1.21 بود (محدوده 0.51 تا 2.15) (n = ). داده های حیوانات: دولوتگراویر به صورت خوراکی تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های باردار و خرگوش ها به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 18 حاملگی و در روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان به موش های صحرایی باردار و خرگوش ها تجویز شد. (موش) توسعه تا بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. در طول اندام زایی، مواجهه سیستمیک (AUC) با دولوتگراویر در خرگوش کمتر از مواجهه در انسان در MRHD و در موش ها تقریباً 27 برابر مواجهه در انسان در MRHD بود. در مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، کاهش وزن بدن فرزندان در حال رشد در طول شیردهی با دوز سمی برای مادر (تقریباً 27 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی Dolutegravir در شیر انسان وجود دارد. مشخص نیست که آیا دولوتگراویر بر تولید شیر انسان تأثیر می گذارد یا بر روی نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود. خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان HIV-1 منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV-1 مثبت)، و (3) واکنش‌های نامطلوب در نوزادی که از شیر مادر تغذیه می‌کنند مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می‌شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی، فارماکوکینتیک و اثربخشی TIVICAY و TIVICAY PD در 75 کودک و نوجوان مبتلا به HIV-1، بدون درمان یا تجربه درمان، کودکان و نوجوانان فاقد INSTI در سنین 4 هفته تا کمتر از 18 سال، با وزن بازتر از 4 هفته تا کمتر از 18 سال، با وزن بازتر و حداقل 3 کیلوگرم مورد بررسی قرار گرفت. کارآزمایی بالینی یافتن دوز، IMPAACT P1093 [به واکنش‌های جانبی (6.1)، بالینی مراجعه کنید فارماکولوژی (12.3)، مطالعات بالینی (14.3)]. داده‌های فارماکوکینتیک اضافی در 2 مطالعه فرعی فارماکوکینتیک در ODYSSEY، یک کارآزمایی با برچسب باز، تصادفی‌سازی شده و بدون حقارت برای ارزیابی ایمنی، اثربخشی و پارامترهای فارماکوکینتیک TIVICAY یا TIVICAY PD به‌علاوه دو NRTI مبتلا به HIV-1 سال در مقایسه با بیماران مبتلا به HIV-1 سال استاندارد مورد ارزیابی قرار گرفت. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به طور کلی، داده های ایمنی در افراد اطفال از کارآزمایی IMPAACT P1093 با داده های مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پارامترهای فارماکوکینتیک TIVICAY یا TIVICAY PD در افراد اطفال از IMPAACT P1093 و ODYSSEY با بزرگسالانی که 50 میلی گرم یک بار در روز یا دو بار در روز دریافت می کنند قابل مقایسه بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اثربخشی مشاهده شده در IMPAACT P1093 با افراد بزرگسال تجربه شده در درمان قابل مقایسه است. ایمنی و اثربخشی TIVICAY یا TIVICAY PD در کودکان با سن کمتر از 4 هفته یا وزن کمتر از 3 کیلوگرم یا در بیماران کودکانی که توسط INSTI دارای مقاومت مستند یا مشکوک بالینی به سایر INSTI ها (مانند رالتگراویر، الویتگراویر) هستند، ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی TIVICAY تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را شامل نمی‌شد تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، در تجویز TIVICAY در بیماران مسن باید احتیاط کرد که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی هیچ تفاوت فارماکوکینتیک بالینی مهمی بین افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و افراد سالم مشابه مشاهده نشد. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(امتیاز Child-Pugh A یا B) نیازی به تنظیم دوز نیست. اثر نارسایی شدید کبدی (امتیاز C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک دولوتگراویر مطالعه نشده است. بنابراین، TIVICAY و TIVICAY PD برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی غلظت پلاسمایی دولوتگراویر در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با گروه کنترل سالم کاهش یافت. با این حال، هیچ تنظیم دوز برای بیمارانی که قبلاً درمان نشده اند یا تجربه درمان ندارند و بیماران INSTI با نارسایی خفیف، متوسط ​​یا شدید کلیوی یا برای بیمارانی که با INSTI تجربه کرده اند (با برخی از جایگزین های مقاومت مرتبط با INSTI یا مشکوک به مقاومت کلیوی از نظر بالینی) با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​لازم نیست. احتیاط برای بیماران با تجربه INSTI (با برخی از جایگزین‌های مقاومت مرتبط با INSTI یا مشکوک بالینی مقاومت به INSTI [نگاه کنید به میکروبیولوژی (12.4)]) با نارسایی شدید کلیوی ضروری است، زیرا کاهش غلظت دولوتگراویر ممکن است منجر به از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت به TMINISTER PDAY، TMINI IV و سایر TIC‌ها شود. عوامل ضد رتروویروسی [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اطلاعات کافی برای توصیه دوز مناسب دولوتگراویر در بیمارانی که نیاز به دیالیز دارند وجود ندارد.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض TIVICAY یا TIVICAY PD قرار گرفته اند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های دو مطالعه نظارت بر پیامد تولد در بوتسوانا و اسواتینی که روی هم شامل بیش از 14000 فرد ارزیابی شده در دوران بارداری می شود، شیوع مشابهی از نقایص لوله عصبی را در میان نوزادانی که از افرادی که دولوتگراویر در زمان لقاح مصرف می کردند در مقایسه با افرادی که از رژیم های بدون دولوتگراویر متولد شده بودند، نشان می دهد. نوزادان متولد شده از افراد HIV منفی (به داده ها مراجعه کنید). اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از دولوتگراویر در دوران بارداری برای ارزیابی قطعی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود ندارد. با این حال، داده های انسانی موجود از APR نشان دهنده افزایش خطر نقص مادرزادی نیست (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، میزان پیش‌زمینه تخمینی برای نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب (از جمله نقص لوله عصبی) با دولوتگراویر در مواجهه سیستمیک (AUC) کمتر از (خرگوش) و تقریباً 27 برابر (موش) در انسان با حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) TIVICAY مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). داده ها داده های انسانی: مطالعات مشاهده ای: اولین تجزیه و تحلیل موقت از یک مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا، ارتباط بین دولوتگراویر و افزایش خطر نقص لوله عصبی را در هنگام تجویز دولوتگراویر در زمان لقاح و در اوایل بارداری شناسایی کرد. تجزیه و تحلیل بعدی بر اساس یک گروه بزرگتر از مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا انجام شد و شامل بیش از 9460 فرد در معرض دولوتگراویر در هنگام لقاح، 23664 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 170723 فرد حامله HIV منفی بود. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در هنگام لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند تحویل داده شده بودند 0.11٪ (95٪ فاصله اطمینان: 0.05-0.19٪). میزان شیوع مشاهده شده تفاوت معنی داری با نوزادانی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر (0.11٪، 95٪ فاصله اطمینان: 0.07-0.16٪)، یا به افراد HIV منفی (0.06٪، 95٪ CI: 0.05-0.08٪) استفاده می کردند، نداشت. مطالعه نظارت بر پیامد تولد Eswatini شامل 9743 فرد در معرض دولوتگراویر در زمان لقاح، 1838 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 32259 فرد باردار HIV منفی است. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در زمان لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند 0.08% بود (95% فاصله اطمینان: 0.04-0.16%). میزان شیوع مشاهده‌شده تفاوت معنی‌داری با نوزادانی که به افرادی که رژیم‌های غیر حاوی دولوتگراویر (0.22٪، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.06-0.56٪ 95٪) یا افراد HIV منفی (0.08٪، 95٪ CI: 0.06-0.12٪) دریافت می‌کردند، تحویل می‌دادند، نداشت. شیوع مشاهده شده نقایص لوله عصبی در نوزادان تحویل داده شده به افرادی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر استفاده می کردند، به دلیل حجم نمونه کم، فاصله اطمینان زیادی داشت. محدودیت‌های این مطالعات نظارتی بر پیامد تولد شامل داده‌های ناکافی برای تعیین اینکه آیا ویژگی‌های پایه بین گروه‌های مورد مطالعه متعادل بوده یا برای ارزیابی سایر عوامل مانند استفاده از اسید فولیک در طول دوره‌های قبل از بارداری یا سه ماهه اول است. ثبت بارداری ضد رتروویروسی: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR، از 1377 مواجهه با دولوتگراویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل 874 مورد در سه ماهه اول بارداری)، شیوع نقص در تولد زنده 3.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.2٪ تا 4.7٪) پس از مواجهه با دولوتگراویر در سه ماهه اول و در سه ماهه اول بارداری بود. 5.0٪ (95٪ CI: 3.2٪ تا 7.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی دولوتگراویر. در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP)، میزان نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ بود. نشان داده شده است که دولوتگراویر از جفت عبور می کند. در یک کارآزمایی بالینی در اوگاندا و آفریقای جنوبی بر روی زنان در طول سه ماهه آخر بارداری که دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کردند، نسبت غلظت متوسط ​​دولوتگراویر در بند ناف جنین به پلاسمای محیطی مادر 1.21 بود (محدوده 0.51 تا 2.15) (n = ). داده های حیوانات: دولوتگراویر به صورت خوراکی تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های باردار و خرگوش ها به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 18 حاملگی و در روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان به موش های صحرایی باردار و خرگوش ها تجویز شد. (موش) توسعه تا بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. در طول اندام زایی، مواجهه سیستمیک (AUC) با دولوتگراویر در خرگوش کمتر از مواجهه در انسان در MRHD و در موش ها تقریباً 27 برابر مواجهه در انسان در MRHD بود. در مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، کاهش وزن بدن فرزندان در حال رشد در طول شیردهی با دوز سمی برای مادر (تقریباً 27 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD) مشاهده شد.

12.1 مکانیسم اثر Dolutegravir یک عامل ضد رتروویروسی HIV-1 است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 Pharmacodynamics Effects on Electrocardiogram In a randomized, placebo-controlled, cross-over trial, 42 healthy subjects received single-dose oral administrations of placebo, dolutegravir 250-mg suspension (exposures approximately 3–fold of the 50-mg once-daily dose at steady state), and moxifloxacin 400 mg (active control) in random sequence. After baseline and placebo adjustment, the maximum mean QTc change based on Fridericia correction method (QTcF) for dolutegravir was 2.4 msec (1-sided 95% upper CI: 4.9 msec). TIVICAY did not prolong the QTc interval over 24 hours postdose. Effects on Renal Function The effect of dolutegravir on renal function was evaluated in an open-label, randomized, 3‑arm, parallel, placebo-controlled trial in healthy subjects (n = 37) who received dolutegravir 50 mg once daily (n = 12), dolutegravir 50 mg twice daily (n = 13), or placebo once daily (n = 12) for 14 days. A decrease in creatinine clearance, as determined by 24-hour urine collection, was observed with both doses of dolutegravir after 14 days of treatment in subjects who received 50 mg once daily (9% decrease) and 50 mg twice daily (13% decrease). Neither dose of dolutegravir had a significant effect on the actual glomerular filtration rate (determined by the clearance of probe drug, iohexol) or effective renal plasma flow (determined by the clearance of probe drug, para-amino hippurate) compared with the placebo.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetic properties of dolutegravir have been evaluated in healthy adult subjects and HIV‑1–infected adult subjects. Exposure to dolutegravir was generally similar between healthy subjects and HIV‑1–infected subjects. The non-linear exposure of dolutegravir following 50 mg twice daily compared with 50 mg once daily in HIV‑1–infected subjects ( Table 9 ) was attributed to the use of metabolic inducers in the background antiretroviral regimens of subjects receiving dolutegravir 50 mg twice daily in clinical trials. Table 9. Dolutegravir Steady-State Pharmacokinetic Parameter Estimates in HIV-1–Infected Adults a Based on population pharmacokinetic analyses using data from SPRING-1 and SPRING-2. b Based on population pharmacokinetic analyses using data from VIKING (ING112961) and VIKING-3. Parameter 50 mg Once Daily Geometric Mean a (%CV) 50 mg Twice Daily Geometric Mean b (%CV) AUC (0-24) (mcg ∙ h/mL) 53.6 (27) 75.1 (35) C max (mcg/mL) 3.67 (20) 4.15 (29) C min (mcg/mL) 1.11 (46) 2.12 (47) TIVICAY tablets and TIVICAY PD tablets for oral suspension are not bioequivalent. The relative bioavailability of TIVICAY PD is approximately 1.6-fold higher than TIVICAY; therefore, the 2 dosage forms are not substitutable on a milligram-per-milligram basis [see Dosage and Administration ( 2.3 )]. Absorption Following oral administration of dolutegravir, peak plasma concentrations were observed 1 to 3 hours postdose. With once-daily dosing, pharmacokinetic steady state is achieved within approximately 5 days with average accumulation ratios for AUC, C max , and C 24 h ranging from 1.2 to 1.5. Dolutegravir plasma concentrations increased in a less than dose-proportional manner above 50 mg. Dolutegravir is a P‑gp substrate in vitro. The absolute bioavailability of dolutegravir has not been established. Effect of Food: TIVICAY or TIVICAY PD may be taken with or without food. Food increased the extent of absorption and slowed the rate of absorption of dolutegravir following a 50-mg dose of TIVICAY. Low-, moderate-, and high-fat meals increased dolutegravir AUC (0-∞) by 33%, 41%, and 66%; increased C max by 46%, 52%, and 67%; and prolonged T max to 3, 4, and 5 hours from 2 hours under fasted conditions, respectively. Distribution Dolutegravir is highly bound (greater than or equal to 98.9%) to human plasma proteins based on in vivo data and binding is independent of plasma concentration of dolutegravir. The apparent volume of distribution (Vd/F) following 50-mg once-daily administration is estimated at 17.4 L based on a population pharmacokinetic analysis. Cerebrospinal Fluid (CSF): In 12 treatment-naïve subjects on dolutegravir 50 mg daily plus abacavir/lamivudine, the median dolutegravir concentration in CSF was 13.2 ng/mL (range: 3.74 ng/mL to 18.3 ng/mL) 2 to 6 hours postdose after 16 weeks of treatment. The clinical relevance of this finding has not been established. Elimination Dolutegravir has a terminal half-life of approximately 14 hours and an apparent clearance (CL/F) of 1.0 L/h based on population pharmacokinetic analyses. Metabolism: Dolutegravir is primarily metabolized via UGT1A1 with some contribution from CYP3A. Polymorphisms in Drug ‑ Metabolizing Enzymes: In a meta-analysis of healthy subject trials, subjects with UGT1A1 (n = 7) genotypes conferring poor dolutegravir metabolism had a 32% lower clearance of dolutegravir and 46% higher AUC compared with subjects with genotypes associated with normal metabolism via UGT1A1 (n = 41). Excretion: After a single oral dose of [ 14 C] dolutegravir, 53% of the total oral dose was excreted unchanged in feces. Thirty-one percent of the total oral dose was excreted in urine, represented by an ether glucuronide of dolutegravir (18.9% of total dose), a metabolite formed by oxidation at the benzylic carbon (3.0% of total dose), and its hydrolytic N-dealkylation product (3.6% of total dose). Renal elimination of unchanged drug was low (less than 1% of the dose). Specific Populations Pediatric Patients: The pharmacokinetics of dolutegravir were evaluated in the IMPAACT P1093 trial and in 2 weight-band-based pharmacokinetic substudies from the ODYSSEY trial. Steady-state plasma exposure at doses by weight band are summarized in Table 10 [see Clinical Studies ( 14.3 )] . Mean dolutegravir AUC 0-24h and C 24h in HIV-1–infected pediatric subjects were comparable to those in adults after 50 mg once daily or 50 mg twice daily. Mean C max is higher in pediatrics, but the increase is not considered clinically significant as the safety profiles were similar in pediatric and adult subjects [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] . Table 10. Summary of Pharmacokinetic Parameters in Pediatric HIV-1–Infected Subjects (Pooled Analyses for IMPAACT P1093 and ODYSSEY a Trials) a Data from 2 weight-band-based pharmacokinetic substudies in the ODYSSEY trial. b The bioavailability of TIVICAY PD tablets for oral suspension is ~1.6-fold that of TIVICAY tablets. Weight Band Dose b of TIVICAY or TIVICAY PD n Pharmacokinetic Parameter Geometric Mean (%CV) C max (mcg/mL) AUC 0-24h (mcg∙h/mL) C 24h (ng/mL) 3 kg to <6 kg TIVICAY PD 5 mg once daily 8 3.80 (34) 49.37 (49) 962 (98) 6 kg to <10 kg TIVICAY PD 15 mg once daily 17 5.27 (50) 57.17 (76) 706 (177) 10 kg to <14 kg TIVICAY PD 20 mg once daily 13 5.99 (33) 68.75 (48) 977 (100) 14 kg to <20 kg TIVICAY PD 25 mg once daily 19 5.97 (42) 58.97 (44) 725 (75) 20 kg to <25 kg TIVICAY PD 30 mg once daily 9 7.16 (26) 71.53 (26) 759 (73) ≥20 kg TIVICAY 50 mg once daily 49 4.92 (40) 54.98 (43) 778 (62) Geriatric Patients: Population pharmacokinetic analysis indicated age had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of dolutegravir. Patients with Hepatic Impairment: In a trial comparing 8 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Score B) with 8 matched healthy controls, exposure of dolutegravir from a single 50-mg dose was similar between the 2 groups. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Score C) on the pharmacokinetics of dolutegravir has not been studied. Patients with Renal Impairment: In a trial evaluating the pharmacokinetics of a single 50-mg tablet of dolutegravir comparing 8 subjects with severe renal impairment (CrCl less than 30 mL/min) with 8 matched healthy controls, AUC, C max , and C 24 of dolutegravir were lower by 40%, 23%, and 43%, respectively, compared with those in matched healthy subjects. Population pharmacokinetic analysis using data from SAILING and VIKING-3 trials indicated that mild and moderate renal impairment had no clinically relevant effect on the exposure of dolutegravir. There is inadequate information to recommend appropriate dosing of dolutegravir in patients requiring dialysis. HBV or HCV Co-infected Patients: Population analyses using pooled pharmacokinetic data from adult trials indicated no clinically relevant effect of HCV co-infection on the pharmacokinetics of dolutegravir. There were limited data on HBV co-infection. Gender and Race: Population analyses using pooled pharmacokinetic data from adult trials indicated gender and race had no clinically relevant effect on the exposure of dolutegravir. Drug Interaction Studies Drug interaction trials were performed with TIVICAY and other drugs likely to be coadministered or commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. The effects of dolutegravir on the exposure of coadministered drugs are summarized in Table 11 and the effects of coadministered drugs on the exposure of dolutegravir are summarized in Table 12 . Dosing or regimen recommendations as a result of established and other potentially significant drug-drug interactions with TIVICAY are provided in Table 8 [see Dosage and Administration ( 2.2 ), Drug Interactions ( 7.3 )] . Table 11. Summary of Effect of Dolutegravir on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs a The number of subjects represents the maximum number of subjects that were evaluated. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of TIVICAY n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Pharmacokinetic Parameters of Coadministered Drug with/without Dolutegravir No Effect = 1.00 C max AUC C τ or C 24 Elbasvir 50 mg once daily 50 mg single dose 12 0.97 (0.89, 1.05) 0.98 (0.93, 1.04) 0.98 (0.93, 1.03) Ethinyl estradiol 0.035 mg 50 mg twice daily 15 0.99 (0.91 to 1.08) 1.03 (0.96 to 1.11) 1.02 (0.93 to 1.11) Grazoprevir 200 mg once daily 50 mg single dose 12 0.64 (0.44, 0.93) 0.81 (0.67, 0.97) 0.86 (0.79, 0.93) Metformin 500 mg twice daily 50 mg once daily 15 a 1.66 (1.53 to 1.81) 1.79 (1.65 to 1.93) _ Metformin 500 mg twice daily 50 mg twice daily 15 a 2.11 (1.91 to 2.33) 2.45 (2.25 to 2.66) _ Methadone 16 to 150 mg 50 mg twice daily 11 1.00 (0.94 to 1.06) 0.98 (0.91 to 1.06) 0.99 (0.91 to 1.07) Midazolam 3 mg 25 mg once daily 10 _ 0.95 (0.79 to 1.15) _ Norelgestromin 0.25 mg 50 mg twice daily 15 0.89 (0.82 to 0.97) 0.98 (0.91 to 1.04) 0.93 (0.85 to 1.03) Rilpivirine 25 mg once daily 50 mg once daily 16 1.10 (0.99 to 1.22) 1.06 (0.98 to 1.16) 1.21 (1.07 to 1.38) Sofosbuvir 400 mg once daily Metabolite (GS-331007) 50 mg once daily 24 0.88 (0.80, 0.98) 0.92 (0.85, 0.99) NA 1.01 (0.93, 1.10) 0.99 (0.97, 1.01) 0.99 (0.97, 1.01) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily 50 mg once daily 15 1.09 (0.97 to 1.23) 1.12 (1.01 to 1.24) 1.19 (1.04 to 1.35) Velpatasvir 100 mg once daily 50 mg once daily 24 0.94 (0.86, 1.02) 0.91 (0.84, 0.98) 0.88 (0.82, 0.94) Table 12. Summary of Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Dolutegravir a The number of subjects represents the maximum number of subjects that were evaluated. b Comparison is rifampin taken with dolutegravir 50 mg twice daily compared with dolutegravir 50 mg twice daily. c Comparison is rifampin taken with dolutegravir 50 mg twice daily compared with dolutegravir 50 mg once daily. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of TIVICAY n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Dolutegravir Pharmacokinetic Parameters with/without Coadministered Drugs No Effect = 1.00 C max AUC C τ or C 24 Atazanavir 400 mg once daily 30 mg once daily 12 1.50 (1.40 to 1.59) 1.91 (1.80 to 2.03) 2.80 (2.52 to 3.11) Atazanavir/ritonavir 300/100 mg once daily 30 mg once daily 12 1.34 (1.25 to 1.42) 1.62 (1.50 to 1.74) 2.21 (1.97 to 2.47) Darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily 30 mg once daily 15 0.89 (0.83 to 0.97) 0.78 (0.72 to 0.85) 0.62 (0.56 to 0.69) Efavirenz 600 mg once daily 50 mg once daily 12 0.61 (0.51 to 0.73) 0.43 (0.35 to 0.54) 0.25 (0.18 to 0.34) Elbasvir/grazoprevir 50/200 mg once daily 50 mg single dose 12 1.22 (1.05, 1.40) 1.16 (1.00, 1.34) 1.14 (0.95, 1.36) Etravirine 200 mg twice daily 50 mg once daily 16 0.48 (0.43 to 0.54) 0.29 (0.26 to 0.34) 0.12 (0.09 to 0.16) Etravirine + darunavir/ritonavir 200 mg + 600/100 mg twice daily 50 mg once daily 9 0.88 (0.78 to 1.00) 0.75 (0.69 to 0.81) 0.63 (0.52 to 0.76) Etravirine + lopinavir/ritonavir 200 mg + 400/100 mg twice daily 50 mg once daily 8 1.07 (1.02 to 1.13) 1.11 (1.02 to 1.20) 1.28 (1.13 to 1.45) Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg twice daily 50 mg once daily 12 0.76 (0.63 to 0.92) 0.65 (0.54 to 0.78) 0.51 (0.41 to 0.63) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg twice daily 30 mg once daily 15 1.00 (0.94 to 1.07) 0.97 (0.91 to 1.04) 0.94 (0.85 to 1.05) Rilpivirine 25 mg once daily 50 mg once daily 16 1.13 (1.06 to 1.21) 1.12 (1.05 to 1.19) 1.22 (1.15 to 1.30) Tenofovir 300 mg once daily 50 mg once daily 15 0.97 (0.87 to 1.08) 1.01 (0.91 to 1.11) 0.92 (0.82 to 1.04) Tipranavir/ritonavir 500/200 mg twice daily 50 mg once daily 14 0.54 (0.50 to 0.57) 0.41 (0.38 to 0.44) 0.24 (0.21 to 0.27) Antacid (MAALOX) simultaneous administration 50 mg single dose 16 0.28 (0.23 to 0.33) 0.26 (0.22 to 0.32) 0.26 (0.21 to 0.31) Antacid (MAALOX) 2 h after dolutegravir 50 mg single dose 16 0.82 (0.69 to 0.98) 0.74 (0.62 to 0.90) 0.70 (0.58 to 0.85) Calcium carbonate 1,200 mg simultaneous administration (fasted) 50 mg single dose 12 0.63 (0.50 to 0.81) 0.61 (0.47 to 0.80) 0.61 (0.47 to 0.80) Calcium carbonate 1,200 mg simultaneous administration (fed) 50 mg single dose 11 1.07 (0.83 to 1.38) 1.09 (0.84 to 1.43) 1.08 (0.81 to 1.42) Calcium carbonate 1,200 mg 2 h after dolutegravir 50 mg single dose 11 1.00 (0.78 to 1.29) 0.94 (0.72 to 1.23) 0.90 (0.68 to 1.19) Carbamazepine 300 mg twice daily 50 mg once daily 16 a 0.67 (0.61 to 0.73) 0.51 (0.48 to 0.55) 0.27 (0.24 to 0.31) Ferrous fumarate 324 mg simultaneous administration (fasted) 50 mg single dose 11 0.43 (0.35 to 0.52) 0.46 (0.38 to 0.56) 0.44 (0.36 to 0.54) Ferrous fumarate 324 mg simultaneous administration (fed) 50 mg single dose 11 1.03 (0.84 to 1.26) 0.98 (0.81 to 1.20) 1.00 (0.81 to 1.23) Ferrous fumarate 324 mg 2 h after dolutegravir 50 mg single dose 10 0.99 (0.81 to 1.21) 0.95 (0.77 to 1.15) 0.92 (0.74 to 1.13) Multivitamin (One-A-Day) simultaneous administration 50 mg single dose 16 0.65 (0.54 to 0.77) 0.67 (0.55 to 0.81) 0.68 (0.56 to 0.82) Omeprazole 40 mg once daily 50 mg single dose 12 0.92 (0.75 to 1.11) 0.97 (0.78 to 1.20) 0.95 (0.75 to 1.21) Prednisone 60 mg once daily with taper 50 mg once daily 12 1.06 (0.99 to 1.14) 1.11 (1.03 to 1.20) 1.17 (1.06 to 1.28) Rifampin b 600 mg once daily 50 mg twice daily 11 0.57 (0.49 to 0.65) 0.46 (0.38 to 0.55) 0.28 (0.23 to 0.34) Rifampin c 600 mg once daily 50 mg twice daily 11 1.18 (1.03 to 1.37) 1.33 (1.15 to 1.53) 1.22 (1.01 to 1.48) Rifabutin 300 mg once daily 50 mg once daily 9 1.16 (0.98 to 1.37) 0.95 (0.82 to 1.10) 0.70 (0.57 to 0.87)

12.4 Microbiology Mechanism of Action Dolutegravir inhibits HIV integrase by binding to the integrase active site and blocking the strand transfer step of retroviral DNA integration which is essential for the HIV replication cycle. Strand transfer biochemical assays using purified HIV-1 integrase and pre-processed substrate DNA resulted in IC 50 values of 2.7 nM and 12.6 nM. Antiviral Activity in Cell Culture Dolutegravir exhibited antiviral activity against laboratory strains of wild-type HIV-1 with mean EC 50 values of 0.5 nM (0.21 ng/mL) to 2.1 nM (0.85 ng/mL) in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and MT-4 cells. Dolutegravir exhibited antiviral activity against 13 clinically diverse clade B isolates with a mean EC 50 value of 0.52 nM in a viral integrase susceptibility assay using the integrase coding region from clinical isolates. Dolutegravir demonstrated antiviral activity in cell culture against a panel of HIV-1 clinical isolates (3 in each group of M clades A, B, C, D, E, F, and G, and 3 in group O) with EC 50 values ranging from 0.02 nM to 2.14 nM for HIV-1. Dolutegravir EC 50 values against 3 HIV-2 clinical isolates in PBMC assays ranged from 0.09 nM to 0.61 nM. Antiviral Activity in Combination with Other Antiviral Agents The antiviral activity of dolutegravir was not antagonistic when combined with the INSTI, raltegravir; non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), efavirenz or nevirapine; the NRTIs, abacavir or stavudine; the protease inhibitors (PIs), amprenavir or lopinavir; the CCR5 co-receptor antagonist, maraviroc; or the fusion inhibitor, enfuvirtide. Dolutegravir antiviral activity was not antagonistic when combined with the HBV reverse transcriptase inhibitor, adefovir, or inhibited by the antiviral, ribavirin. Resistance Cell Culture: Dolutegravir-resistant viruses were selected in cell culture starting from different wild-type HIV-1 strains and clades. Amino acid substitutions E92Q, G118R, S153F or Y, G193E or R263K emerged in different passages and conferred decreased susceptibility to dolutegravir of up to 4-fold. Passage of mutant viruses containing the Q148R or Q148H substitutions selected for additional substitutions in integrase that conferred decreased susceptibility to dolutegravir (fold-change increase of 13 to 46). The additional integrase substitutions included T97A, E138K, G140S, and M154I. Passage of mutant viruses containing both G140S and Q148H selected for L74M, E92Q, and N155H. Treatment-Naïve Subjects: No subject who received dolutegravir 50-mg once-daily in the treatment-naïve trials SPRING-2 (96 weeks) and SINGLE (144 weeks) had a detectable decrease in susceptibility to dolutegravir or background NRTIs in the resistance analysis subset (n = 12 with HIV-1 RNA greater than 400 copies per mL at failure or last visit and having resistance data). Two virologic failure subjects in SINGLE had treatment-emergent G/D/E193D and G193G/E integrase substitutions at Week 84 and Week 108, respectively, and 1 subject with 275 copies/mLHIV-1 RNA had a treatment-emergent Q157Q/P integrase substitution detected at Week 24. None of these subjects had a corresponding decrease in dolutegravir susceptibility. No treatment-emergent genotypic resistance to the background regimen was observed in the dolutegravir arm in either the SPRING-2 or SINGLE trials. No treatment-emergent primary resistance substitutions were observed in either treatment group in the FLAMINGO trial through Week 96. Treatment-Experienced, Integrase Strand Transfer Inhibitor-Naïve Subjects: In the dolutegravir arm of the SAILING trial for treatment-experienced and INSTI-naïve subjects (n = 354), treatment-emergent integrase substitutions were observed in 6 of 28 (21%) subjects who had virologic failure and resistance data. In 5 of the 6 subjects’ isolates emergent INSTI substitutions included L74L/M/I, Q95Q/L, V151V/I (n = 1 each), and R263K (n = 2). The change in dolutegravir phenotypic susceptibility for these 5 subject isolates was less than 2-fold. One subject isolate had pre-existing raltegravir resistance substitutions E138A, G140S, and Q148H at baseline and had additional emergent INSTI-resistance substitutions T97A and E138A/T with a corresponding 148-fold reduction in dolutegravir susceptibility at failure. In the comparator raltegravir arm, 21 of 49 (43%) subjects with post-baseline resistance data had evidence of emergent INSTI-resistance substitutions (L74M, E92Q, T97A, E138Q, G140S/A, Y143R/C, Q148H/R, V151I, N155H, E157Q, and G163K/R) and raltegravir phenotypic resistance. Virologically Suppressed Subjects: SWORD-1 and SWORD-2 are identical trials in virologically suppressed subjects receiving 2 NRTIs plus either an INSTI, an NNRTI, or a PI, that switched to dolutegravir plus rilpivirine (n = 513) or remained on their current antiviral regimen (n = 511). In the pooled SWORD-1 and SWORD-2 trials, 12 subjects (7 in SWORD-1 and 5 in SWORD-2) had confirmed virologic failure (HIV-1 RNA greater than 200 copies/mL) while receiving dolutegravir plus rilpivirine at any time through Week 148. Ten of the confirmed virologic failures had post-baseline resistance data, with 6 isolates showing evidence of rilpivirine resistance, and 2 with evidence of dolutegravir resistance substitutions. Six isolates showed genotypic and/or phenotypic resistance to rilpivirine with emergent NNRTI-resistance substitutions E138E/A (rilpivirine 1.6-fold change), M230M/L (rilpivirine 2-fold change), L100L/I, K101Q, and E138A (rilpivirine 4.1-fold change), K101K/E (rilpivirine 1.2-fold change), K101K/E, M230M/L (rilpivirine 2-fold change), and L100L/V/M, M230M/L (rilpivirine 31-fold change). In addition, 1 virologic failure subject had NNRTI‑resistance substitutions K103N and V179I at Week 88 with rilpivirine phenotypic fold change of 5.2 but had no baseline sample. One virologic failure isolate had emergent INSTI‑resistance substitution V151V/I present post-baseline with baseline INSTI‑resistance substitutions N155N/H and G163G/R (by exploratory HIV proviral DNA archive sequencing); no integrase phenotypic data were available for this isolate at virologic failure. One other subject had the dolutegravir resistance substitution G193E at baseline and virologic failure, but no detectable phenotypic resistance (fold change = 1.02) at Week 24. No resistance-associated substitutions were observed for the 2 subjects meeting confirmed virologic failure in the comparative current antiretroviral regimen arms at Week 48. Treatment-Experienced, Integrase Strand Transfer Inhibitor-Experienced Subjects: VIKING-3 examined the efficacy of dolutegravir 50 mg twice daily plus optimized background therapy in subjects with prior or current virologic failure on an INSTI- (elvitegravir or raltegravir) containing regimen. Use of TIVICAY in INSTI-experienced patients should be guided by the number and type of baseline INSTI substitutions. The efficacy of TIVICAY 50 mg twice daily is reduced in patients with an INSTI-resistance Q148 substitution plus 2 or more additional INSTI-resistance substitutions, including T66A, L74I/M, E138A/K/T, G140S/A/C, Y143R/C/H, E157Q, G163S/E/K/Q, or G193E/R. Response by Baseline Genotype Of the 183 subjects with baseline data, 30% harbored virus with a substitution at Q148, and 33% had no primary INSTI-resistance substitutions (T66A/I/K, E92Q/V, Y143R/C/H, Q148H/R/K, and N155H) at baseline, but had historical genotypic evidence of INST-resistance substitutions, phenotypic evidence of elvitegravir or raltegravir resistance, or genotypic evidence of INSTI-resistance substitutions at screening. Response rates by baseline genotype were analyzed in an “as-treated” analysis at Week 48 (n = 175) ( Table 13 ). The response rate at Week 48 to dolutegravir-containing regimens was 47% (24 of 51) when Q148 substitutions were present at baseline; Q148 was always present with additional INSTI-resistance substitutions ( Table 13 ). In addition, a diminished virologic response of 40% (6 of 15) was observed when the substitution E157Q or K was present at baseline with other INSTI-resistance substitutions but without a Q148H or R substitution. Table 13. Response by Baseline Integrase Genotype in Subjects with Prior Experience to an Integrase Strand Transfer Inhibitor in VIKING-3 INSTI = integrase strand transfer inhibitor. a Includes INSTI-resistance substitutions Y143R/C/H and N155H. b INSTI-resistance substitutions included T66A, L74I/M, E138A/K/T, G140S/A/C, Y143R/C/H, E157Q, G163S/E/K/Q, or G193E/R. Two additional subjects had baseline genotypes of Q148Q/R plus L74L/I/M (virologic failure) and Q148R plus E138K (responder). c The most common pathway with Q148H/R + greater than or equal to 2 INSTI-resistance substitutions had Q148+G140+E138 substitutions (n = 16). Baseline Genotype Week 48 (<50 copies/mL) n = 175 Overall Response 66% (116/175) No Q148 substitution a 74% (92/124) Q148H/R + G140S/A/C without additional INSTI-resistance substitution b 61% (17/28) Q148H/R + ≥2 INSTI-resistance substitutions b,c 29% (6/21) Response by Baseline Phenotype Response rates by baseline phenotype were analyzed in an as-treated analysis using all subjects with available baseline phenotypes through Week 48 (n = 163) ( Table 14 ). These baseline phenotypic groups are based on subjects enrolled in VIKING-3 and are not meant to represent definitive clinical susceptibility cut points for dolutegravir. The data are provided to guide clinicians on the likelihood of virologic success based on pretreatment susceptibility to dolutegravir in INSTI-resistant patients. Table 14. Response by Baseline Dolutegravir Phenotype (Fold-Change from Reference) in Subjects with Prior Experience to an Integrase Strand Transfer Inhibitor in VIKING-3 Baseline Dolutegravir Phenotype (Fold-Change from Reference) Response at Week 48 (<50 copies/mL) Subset n = 163 Overall Response 64% (104/163) <3-fold change 72% (83/116) 3- <10-fold change 53% (18/34) ≥10-fold change 23% (3/13) Integrase Strand Transfer Inhibitor Treatment-Emergent Resistance There were 50 subjects with virologic failure on the dolutegravir twice-daily regimen in VIKING-3 with HIV-1 RNA greater than 400 copies/mL at the failure timepoint, Week 48 or beyond, or the last timepoint on trial. Thirty-nine subjects with virologic failure had resistance data that were used in the Week 48 analysis. In the Week 48 resistance analysis 85% (33 of 39) of the subjects with virologic failure had treatment-emergent INSTI-resistance substitutions in their isolates. The most common treatment-emergent INSTI-resistance substitution was T97A. Other frequently emergent INSTI-resistance substitutions included L74M, I or V, E138K or A, G140S, Q148H, R or K, M154I, or N155H. Substitutions E92Q, Y143R or C/H, S147G, V151A, and E157E/Q each emerged in 1 to 3 subjects’ isolates. At failure, the median dolutegravir fold-change from reference was 61-fold (range: 0.75 to 209) for isolates with emergent INSTI-resistance substitutions (n = 33). Resistance to one or more background drugs in the dolutegravir twice-daily regimen also emerged in 49% (19 of 39) of subjects in the Week 48 resistance analysis . In VIKING-4 (ING116529), 30 subjects with current virological failure on an INSTI-containing regimen and genotypic evidence of INSTI-resistance substitutions at screening were randomized to receive either dolutegravir 50 mg twice daily or placebo with the current failing regimen for 7 days and then all subjects received open-label dolutegravir plus optimized background regimen from Day 8. Virologic responses at Week 48 by baseline genotypic and phenotypic INSTI-resistance categories and the INSTI resistance-associated substitutions that emerged on dolutegravir treatment in VIKING-4 were consistent with those seen in VIKING-3. Cross-Resistance Site-Directed Integrase Strand Transfer Inhibitor-Resistant Mutant HIV-1 and HIV-2 Strains: The susceptibility of dolutegravir was tested against 60 INSTI-resistant site-directed mutant HIV-1 viruses (28 with single substitutions and 32 with 2 or more substitutions) and 6 INSTI-resistant site-directed mutant HIV-2 viruses. The single INSTI-resistance substitutions T66K, I151L, and S153Y conferred a greater than 2-fold decrease in dolutegravir susceptibility (range: 2.3-fold to 3.6-fold from reference). Combinations of multiple substitutions T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R or K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148, and substitutions at E138/G140/Q148 showed a greater than 2-fold decrease in dolutegravir susceptibility (range: 2.5-fold to 21-fold from reference). In HIV-2 mutants, combinations of substitutions A153G/N155H/S163G and E92Q/T97A/N155H/S163D conferred 4-fold decreases in dolutegravir susceptibility, and E92Q/N155H and G140S/Q148R showed 8.5-fold and 17-fold decreases in dolutegravir susceptibility, respectively. Reverse Transcriptase Inhibitor- and Protease Inhibitor-Resistant Strains: Dolutegravir demonstrated equivalent antiviral activity against 2 NNRTI-resistant, 3 NRTI-resistant, and 2 PI-resistant HIV-1 mutant clones compared with the wild-type strain.

The pharmacokinetic properties of dolutegravir have been evaluated in healthy adult subjects and HIV‑1–infected adult subjects. Exposure to dolutegravir was generally similar between healthy subjects and HIV‑1–infected subjects. The non-linear exposure of dolutegravir following 50 mg twice daily compared with 50 mg once daily in HIV‑1–infected subjects ( Table 9 ) was attributed to the use of metabolic inducers in the background antiretroviral regimens of subjects receiving dolutegravir 50 mg twice daily in clinical trials. Table 9. Dolutegravir Steady-State Pharmacokinetic Parameter Estimates in HIV-1–Infected Adults a Based on population pharmacokinetic analyses using data from SPRING-1 and SPRING-2. b Based on population pharmacokinetic analyses using data from VIKING (ING112961) and VIKING-3. Parameter 50 mg Once Daily Geometric Mean a (%CV) 50 mg Twice Daily Geometric Mean b (%CV) AUC (0-24) (mcg ∙ h/mL) 53.6 (27) 75.1 (35) C max (mcg/mL) 3.67 (20) 4.15 (29) C min (mcg/mL) 1.11 (46) 2.12 (47) TIVICAY tablets and TIVICAY PD tablets for oral suspension are not bioequivalent. The relative bioavailability of TIVICAY PD is approximately 1.6-fold higher than TIVICAY; therefore, the 2 dosage forms are not substitutable on a milligram-per-milligram basis [see Dosage and Administration ( 2.3 )]. Absorption Following oral administration of dolutegravir, peak plasma concentrations were observed 1 to 3 hours postdose. With once-daily dosing, pharmacokinetic steady state is achieved within approximately 5 days with average accumulation ratios for AUC, C max , and C 24 h ranging from 1.2 to 1.5. Dolutegravir plasma concentrations increased in a less than dose-proportional manner above 50 mg. Dolutegravir is a P‑gp substrate in vitro. The absolute bioavailability of dolutegravir has not been established. Effect of Food: TIVICAY or TIVICAY PD may be taken with or without food. Food increased the extent of absorption and slowed the rate of absorption of dolutegravir following a 50-mg dose of TIVICAY. Low-, moderate-, and high-fat meals increased dolutegravir AUC (0-∞) by 33%, 41%, and 66%; increased C max by 46%, 52%, and 67%; and prolonged T max to 3, 4, and 5 hours from 2 hours under fasted conditions, respectively. Distribution Dolutegravir is highly bound (greater than or equal to 98.9%) to human plasma proteins based on in vivo data and binding is independent of plasma concentration of dolutegravir. The apparent volume of distribution (Vd/F) following 50-mg once-daily administration is estimated at 17.4 L based on a population pharmacokinetic analysis. Cerebrospinal Fluid (CSF): In 12 treatment-naïve subjects on dolutegravir 50 mg daily plus abacavir/lamivudine, the median dolutegravir concentration in CSF was 13.2 ng/mL (range: 3.74 ng/mL to 18.3 ng/mL) 2 to 6 hours postdose after 16 weeks of treatment. The clinical relevance of this finding has not been established. Elimination Dolutegravir has a terminal half-life of approximately 14 hours and an apparent clearance (CL/F) of 1.0 L/h based on population pharmacokinetic analyses. Metabolism: Dolutegravir is primarily metabolized via UGT1A1 with some contribution from CYP3A. Polymorphisms in Drug ‑ Metabolizing Enzymes: In a meta-analysis of healthy subject trials, subjects with UGT1A1 (n = 7) genotypes conferring poor dolutegravir metabolism had a 32% lower clearance of dolutegravir and 46% higher AUC compared with subjects with genotypes associated with normal metabolism via UGT1A1 (n = 41). Excretion: After a single oral dose of [ 14 C] dolutegravir, 53% of the total oral dose was excreted unchanged in feces. Thirty-one percent of the total oral dose was excreted in urine, represented by an ether glucuronide of dolutegravir (18.9% of total dose), a metabolite formed by oxidation at the benzylic carbon (3.0% of total dose), and its hydrolytic N-dealkylation product (3.6% of total dose). Renal elimination of unchanged drug was low (less than 1% of the dose). Specific Populations Pediatric Patients: The pharmacokinetics of dolutegravir were evaluated in the IMPAACT P1093 trial and in 2 weight-band-based pharmacokinetic substudies from the ODYSSEY trial. Steady-state plasma exposure at doses by weight band are summarized in Table 10 [see Clinical Studies ( 14.3 )] . Mean dolutegravir AUC 0-24h and C 24h in HIV-1–infected pediatric subjects were comparable to those in adults after 50 mg once daily or 50 mg twice daily. Mean C max is higher in pediatrics, but the increase is not considered clinically significant as the safety profiles were similar in pediatric and adult subjects [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] . Table 10. Summary of Pharmacokinetic Parameters in Pediatric HIV-1–Infected Subjects (Pooled Analyses for IMPAACT P1093 and ODYSSEY a Trials) a Data from 2 weight-band-based pharmacokinetic substudies in the ODYSSEY trial. b The bioavailability of TIVICAY PD tablets for oral suspension is ~1.6-fold that of TIVICAY tablets. Weight Band Dose b of TIVICAY or TIVICAY PD n Pharmacokinetic Parameter Geometric Mean (%CV) C max (mcg/mL) AUC 0-24h (mcg∙h/mL) C 24h (ng/mL) 3 kg to <6 kg TIVICAY PD 5 mg once daily 8 3.80 (34) 49.37 (49) 962 (98) 6 kg to <10 kg TIVICAY PD 15 mg once daily 17 5.27 (50) 57.17 (76) 706 (177) 10 kg to <14 kg TIVICAY PD 20 mg once daily 13 5.99 (33) 68.75 (48) 977 (100) 14 kg to <20 kg TIVICAY PD 25 mg once daily 19 5.97 (42) 58.97 (44) 725 (75) 20 kg to <25 kg TIVICAY PD 30 mg once daily 9 7.16 (26) 71.53 (26) 759 (73) ≥20 kg TIVICAY 50 mg once daily 49 4.92 (40) 54.98 (43) 778 (62) Geriatric Patients: Population pharmacokinetic analysis indicated age had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of dolutegravir. Patients with Hepatic Impairment: In a trial comparing 8 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Score B) with 8 matched healthy controls, exposure of dolutegravir from a single 50-mg dose was similar between the 2 groups. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Score C) on the pharmacokinetics of dolutegravir has not been studied. Patients with Renal Impairment: In a trial evaluating the pharmacokinetics of a single 50-mg tablet of dolutegravir comparing 8 subjects with severe renal impairment (CrCl less than 30 mL/min) with 8 matched healthy controls, AUC, C max , and C 24 of dolutegravir were lower by 40%, 23%, and 43%, respectively, compared with those in matched healthy subjects. Population pharmacokinetic analysis using data from SAILING and VIKING-3 trials indicated that mild and moderate renal impairment had no clinically relevant effect on the exposure of dolutegravir. There is inadequate information to recommend appropriate dosing of dolutegravir in patients requiring dialysis. HBV or HCV Co-infected Patients: Population analyses using pooled pharmacokinetic data from adult trials indicated no clinically relevant effect of HCV co-infection on the pharmacokinetics of dolutegravir. There were limited data on HBV co-infection. Gender and Race: Population analyses using pooled pharmacokinetic data from adult trials indicated gender and race had no clinically relevant effect on the exposure of dolutegravir. Drug Interaction Studies Drug interaction trials were performed with TIVICAY and other drugs likely to be coadministered or commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. The effects of dolutegravir on the exposure of coadministered drugs are summarized in Table 11 and the effects of coadministered drugs on the exposure of dolutegravir are summarized in Table 12 . Dosing or regimen recommendations as a result of established and other potentially significant drug-drug interactions with TIVICAY are provided in Table 8 [see Dosage and Administration ( 2.2 ), Drug Interactions ( 7.3 )] . Table 11. Summary of Effect of Dolutegravir on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs a The number of subjects represents the maximum number of subjects that were evaluated. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of TIVICAY n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Pharmacokinetic Parameters of Coadministered Drug with/without Dolutegravir No Effect = 1.00 C max AUC C τ or C 24 Elbasvir 50 mg once daily 50 mg single dose 12 0.97 (0.89, 1.05) 0.98 (0.93, 1.04) 0.98 (0.93, 1.03) Ethinyl estradiol 0.035 mg 50 mg twice daily 15 0.99 (0.91 to 1.08) 1.03 (0.96 to 1.11) 1.02 (0.93 to 1.11) Grazoprevir 200 mg once daily 50 mg single dose 12 0.64 (0.44, 0.93) 0.81 (0.67, 0.97) 0.86 (0.79, 0.93) Metformin 500 mg twice daily 50 mg once daily 15 a 1.66 (1.53 to 1.81) 1.79 (1.65 to 1.93) _ Metformin 500 mg twice daily 50 mg twice daily 15 a 2.11 (1.91 to 2.33) 2.45 (2.25 to 2.66) _ Methadone 16 to 150 mg 50 mg twice daily 11 1.00 (0.94 to 1.06) 0.98 (0.91 to 1.06) 0.99 (0.91 to 1.07) Midazolam 3 mg 25 mg once daily 10 _ 0.95 (0.79 to 1.15) _ Norelgestromin 0.25 mg 50 mg twice daily 15 0.89 (0.82 to 0.97) 0.98 (0.91 to 1.04) 0.93 (0.85 to 1.03) Rilpivirine 25 mg once daily 50 mg once daily 16 1.10 (0.99 to 1.22) 1.06 (0.98 to 1.16) 1.21 (1.07 to 1.38) Sofosbuvir 400 mg once daily Metabolite (GS-331007) 50 mg once daily 24 0.88 (0.80, 0.98) 0.92 (0.85, 0.99) NA 1.01 (0.93, 1.10) 0.99 (0.97, 1.01) 0.99 (0.97, 1.01) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily 50 mg once daily 15 1.09 (0.97 to 1.23) 1.12 (1.01 to 1.24) 1.19 (1.04 to 1.35) Velpatasvir 100 mg once daily 50 mg once daily 24 0.94 (0.86, 1.02) 0.91 (0.84, 0.98) 0.88 (0.82, 0.94) Table 12. Summary of Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Dolutegravir a The number of subjects represents the maximum number of subjects that were evaluated. b Comparison is rifampin taken with dolutegravir 50 mg twice daily compared with dolutegravir 50 mg twice daily. c Comparison is rifampin taken with dolutegravir 50 mg twice daily compared with dolutegravir 50 mg once daily. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of TIVICAY n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Dolutegravir Pharmacokinetic Parameters with/without Coadministered Drugs No Effect = 1.00 C max AUC C τ or C 24 Atazanavir 400 mg once daily 30 mg once daily 12 1.50 (1.40 to 1.59) 1.91 (1.80 to 2.03) 2.80 (2.52 to 3.11) Atazanavir/ritonavir 300/100 mg once daily 30 mg once daily 12 1.34 (1.25 to 1.42) 1.62 (1.50 to 1.74) 2.21 (1.97 to 2.47) Darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily 30 mg once daily 15 0.89 (0.83 to 0.97) 0.78 (0.72 to 0.85) 0.62 (0.56 to 0.69) Efavirenz 600 mg once daily 50 mg once daily 12 0.61 (0.51 to 0.73) 0.43 (0.35 to 0.54) 0.25 (0.18 to 0.34) Elbasvir/grazoprevir 50/200 mg once daily 50 mg single dose 12 1.22 (1.05, 1.40) 1.16 (1.00, 1.34) 1.14 (0.95, 1.36) Etravirine 200 mg twice daily 50 mg once daily 16 0.48 (0.43 to 0.54) 0.29 (0.26 to 0.34) 0.12 (0.09 to 0.16) Etravirine + darunavir/ritonavir 200 mg + 600/100 mg twice daily 50 mg once daily 9 0.88 (0.78 to 1.00) 0.75 (0.69 to 0.81) 0.63 (0.52 to 0.76) Etravirine + lopinavir/ritonavir 200 mg + 400/100 mg twice daily 50 mg once daily 8 1.07 (1.02 to 1.13) 1.11 (1.02 to 1.20) 1.28 (1.13 to 1.45) Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg twice daily 50 mg once daily 12 0.76 (0.63 to 0.92) 0.65 (0.54 to 0.78) 0.51 (0.41 to 0.63) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg twice daily 30 mg once daily 15 1.00 (0.94 to 1.07) 0.97 (0.91 to 1.04) 0.94 (0.85 to 1.05) Rilpivirine 25 mg once daily 50 mg once daily 16 1.13 (1.06 to 1.21) 1.12 (1.05 to 1.19) 1.22 (1.15 to 1.30) Tenofovir 300 mg once daily 50 mg once daily 15 0.97 (0.87 to 1.08) 1.01 (0.91 to 1.11) 0.92 (0.82 to 1.04) Tipranavir/ritonavir 500/200 mg twice daily 50 mg once daily 14 0.54 (0.50 to 0.57) 0.41 (0.38 to 0.44) 0.24 (0.21 to 0.27) Antacid (MAALOX) simultaneous administration 50 mg single dose 16 0.28 (0.23 to 0.33) 0.26 (0.22 to 0.32) 0.26 (0.21 to 0.31) Antacid (MAALOX) 2 h after dolutegravir 50 mg single dose 16 0.82 (0.69 to 0.98) 0.74 (0.62 to 0.90) 0.70 (0.58 to 0.85) Calcium carbonate 1,200 mg simultaneous administration (fasted) 50 mg single dose 12 0.63 (0.50 to 0.81) 0.61 (0.47 to 0.80) 0.61 (0.47 to 0.80) Calcium carbonate 1,200 mg simultaneous administration (fed) 50 mg single dose 11 1.07 (0.83 to 1.38) 1.09 (0.84 to 1.43) 1.08 (0.81 to 1.42) Calcium carbonate 1,200 mg 2 h after dolutegravir 50 mg single dose 11 1.00 (0.78 to 1.29) 0.94 (0.72 to 1.23) 0.90 (0.68 to 1.19) Carbamazepine 300 mg twice daily 50 mg once daily 16 a 0.67 (0.61 to 0.73) 0.51 (0.48 to 0.55) 0.27 (0.24 to 0.31) Ferrous fumarate 324 mg simultaneous administration (fasted) 50 mg single dose 11 0.43 (0.35 to 0.52) 0.46 (0.38 to 0.56) 0.44 (0.36 to 0.54) Ferrous fumarate 324 mg simultaneous administration (fed) 50 mg single dose 11 1.03 (0.84 to 1.26) 0.98 (0.81 to 1.20) 1.00 (0.81 to 1.23) Ferrous fumarate 324 mg 2 h after dolutegravir 50 mg single dose 10 0.99 (0.81 to 1.21) 0.95 (0.77 to 1.15) 0.92 (0.74 to 1.13) Multivitamin (One-A-Day) simultaneous administration 50 mg single dose 16 0.65 (0.54 to 0.77) 0.67 (0.55 to 0.81) 0.68 (0.56 to 0.82) Omeprazole 40 mg once daily 50 mg single dose 12 0.92 (0.75 to 1.11) 0.97 (0.78 to 1.20) 0.95 (0.75 to 1.21) Prednisone 60 mg once daily with taper 50 mg once daily 12 1.06 (0.99 to 1.14) 1.11 (1.03 to 1.20) 1.17 (1.06 to 1.28) Rifampin b 600 mg once daily 50 mg twice daily 11 0.57 (0.49 to 0.65) 0.46 (0.38 to 0.55) 0.28 (0.23 to 0.34) Rifampin c 600 mg once daily 50 mg twice daily 11 1.18 (1.03 to 1.37) 1.33 (1.15 to 1.53) 1.22 (1.01 to 1.48) Rifabutin 300 mg once daily 50 mg once daily 9 1.16 (0.98 to 1.37) 0.95 (0.82 to 1.10) 0.70 (0.57 to 0.87)