دولوتگراویر سدیم و لامیوودین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش‌های حساسیت مفرط با بثورات پوستی، یافته‌های ساختاری، و گاهی اوقات اختلال در عملکرد اندام‌ها، از جمله آسیب کبدی، با دولوتگراویر گزارش شده است. در صورت بروز علائم یا نشانه های واکنش های حساسیت مفرط، فوراً DOVATO را قطع کنید، زیرا تاخیر در توقف درمان ممکن است منجر به واکنش های تهدید کننده زندگی شود. (5.2)
• سمیت کبدی در بیمارانی که رژیم حاوی دولوتگراویر دریافت می کنند گزارش شده است. بیماران مبتلا به هپاتیت B یا C زمینه ای ممکن است در معرض افزایش خطر بدتر شدن یا ایجاد افزایش ترانس آمیناز با DOVATO باشند. نظارت بر سمیت کبدی توصیه می شود. (5.3)
• اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی گزارش شده است. (5.4)
• سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي درمان شده اند گزارش شده است. (5.6)

5.1 بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV: ظهور HBV مقاوم به لامیوودین و خطر تشدید HBV پس از درمان همه بیماران مبتلا به HIV-1 باید قبل یا هنگام شروع DOVATO برای وجود HBV آزمایش شوند. ظهور HBV مقاوم به لامیوودین ایمنی و اثربخشی لامیوودین برای درمان HBV مزمن در افراد مبتلا به HIV-1 و HBV دوگانه ثابت نشده است. ظهور انواع HBV مرتبط با مقاومت به لامیوودین در افراد مبتلا به HIV-1 که رژیم های ضدرتروویروسی حاوی لامیوودین را در حضور عفونت همزمان با HBV دریافت کرده اند، گزارش شده است. اگر تصمیمی برای تجویز DOVATO به بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV گرفته شود، درمان اضافی باید برای درمان مناسب HBV مزمن در نظر گرفته شود. در غیر این صورت، یک رژیم جایگزین را در نظر بگیرید. تشدید حاد شدید HBV در بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV تشدید حاد شدید HBV در بیمارانی که همزمان با HIV-1 و HBV آلوده هستند و محصولات حاوی لامیوودین را قطع کرده اند گزارش شده است و ممکن است با قطع DOVATO رخ دهد. بیمارانی که همزمان با HIV-1 و HBV آلوده هستند و DOVATO را قطع می‌کنند باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل برای چندین ماه پس از قطع درمان با DOVATO تحت نظارت دقیق قرار گیرند. در صورت لزوم، شروع درمان ضد HBV ممکن است ضروری باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود.

5.2 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد با استفاده از دولوتگراویر، یکی از اجزای DOVATO گزارش شده است که با بثورات پوستی، یافته های ساختاری، و گاهی اوقات اختلال در عملکرد اندام، از جمله آسیب کبدی مشخص می شود. این رویدادها در کمتر از 1% از افراد دریافت کننده دولوتگراویر در آزمایشات بالینی فاز 3 گزارش شد. در صورت بروز علائم یا نشانه‌های واکنش‌های حساسیت مفرط (شامل، اما نه محدود به، بثورات یا بثورات شدید همراه با تب، ضعف عمومی، خستگی، دردهای عضلانی یا مفاصل، تاول‌ها یا لایه‌برداری پوست، تاول‌ها یا ضایعات دهانی، ملتحمه، ادم صورت، آنژیووزوفیلیت، هپاتیت هپاتیت)، فوراً مصرف DOVATO را قطع کنید. وضعیت بالینی، از جمله آمینوترانسفرازهای کبدی، باید کنترل شود و درمان مناسب شروع شود. تأخیر در توقف درمان با DOVATO یا سایر عوامل مشکوک پس از شروع حساسیت مفرط ممکن است منجر به یک واکنش تهدید کننده زندگی شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 سمیت کبدی عوارض جانبی کبدی در بیمارانی که رژیم حاوی دولوتگراویر دریافت می کنند گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به هپاتیت B یا C زمینه ای ممکن است در معرض افزایش خطر بدتر شدن یا ایجاد افزایش ترانس آمیناز با استفاده از DOVATO قرار داشته باشند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در برخی موارد، افزایش ترانس آمینازها با سندرم بازسازی ایمنی یا فعال شدن مجدد HBV به ویژه در شرایطی که درمان ضد هپاتیت متوقف شده بود، مطابقت داشت. مواردی از مسمومیت کبدی، از جمله افزایش بیوشیمی کبد، هپاتیت و نارسایی حاد کبدی نیز در بیمارانی که رژیم حاوی دولوتگراویر دریافت می‌کردند و هیچ بیماری کبدی قبلی یا سایر عوامل خطر قابل شناسایی نداشتند، گزارش شده است. آسیب کبدی ناشی از دارو که منجر به پیوند کبد می شود با TRIUMEQ (آباکاویر، دولوتگراویر و لامیوودین) گزارش شده است. نظارت بر سمیت کبدی توصیه می شود.

5.4 اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله لامیوودین (یکی از اجزای DOVATO) گزارش شده است. اکثریت این موارد در زنان بوده است. جنسیت زن و چاقی ممکن است عوامل خطر برای ایجاد اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز در بیماران تحت درمان با آنالوگ های نوکلئوزیدی ضد رتروویروسی باشند. هنگام تجویز DOVATO به هر بیمار با عوامل خطر شناخته شده برای بیماری کبدی به دقت تحت نظر باشید. درمان با DOVATO باید در هر بیماری که دارای یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید است، که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمیناز باشد، متوقف شود.

5.5 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی مصرف همزمان DOVATO و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.4)]:

• از دست دادن اثر درمانی DOVATO و ایجاد مقاومت احتمالی.
• عوارض جانبی بالینی قابل توجه احتمالی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان. جدول 5 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با DOVATO در نظر بگیرید، داروهای تجویز شده همزمان را در طول درمان با DOVATO مرور کنید و عوارض جانبی مرتبط با داروهای تجویز شده را کنترل کنید.

5.6 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله DOVATO درمان شده اند گزارش شده است. در طول مرحله اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP] یا سل)، پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم گیلن باره) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغیرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

عوارض جانبی زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV همزمان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• سندرم بازسازی سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی (همه درجات) مشاهده شده در ≥2٪ (در افرادی که DOVATO دریافت کردند) سردرد، تهوع، اسهال، بی‌خوابی، خستگی و اضطراب بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با ViiV Healthcare به شماره 1-877-844-8872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی ارزیابی ایمنی DOVATO در بزرگسالان آلوده به HIV-1 بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی و با بار ویروسی پلاسما ≤500,000 نسخه RNA HIV-1 در میلی‌لیتر در بازدید غربالگری، بر اساس داده‌های تلفیقی 4 تجزیه و تحلیل هفته‌ای است. کارآزمایی های دوسوکور، کنترل شده، GEMINI-1 و GEMINI-2. در مجموع 1433 بزرگسال آلوده به HIV-1 بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی، دولوتگراویر (TIVICAY) 50 میلی گرم به همراه لامیوودین (EPIVIR) 300 میلی گرم، به عنوان یک رژیم کامل یک بار در روز، یا TIVICAY 50 میلی گرم به همراه دوز ثابت ترکیبی تنوفوویر دیزوپروکسیل (FTC) (TRUVADA)، یک بار در روز تجویز می شود. نرخ عوارض جانبی منجر به قطع در تجزیه و تحلیل تلفیقی، 4٪ از افراد دریافت کننده TIVICAY به علاوه EPIVIR و 5٪ در افرادی که TIVICAY به همراه TRUVADA دریافت کردند، بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع شد، اختلالات روانپزشکی بود: 2٪ از افرادی که TIVICAY به همراه EPIVIR و 1٪ در افرادی که TIVICAY به همراه TRUVADA دریافت کردند. واکنش‌های نامطلوب (همه درجات) مشاهده شده در حداقل 2 درصد از افراد در هر یک از بازوهای درمانی هفته 144 از آزمایشات GEMINI-1 و GEMINI-2 در جدول 2 ارائه شده است. واکنش‌های نامطلوب مشاهده‌شده برای TIVICAY به علاوه EPIVIR در تجزیه و تحلیل هفته ۱۴۴ داده‌های ادغام‌شده از GEMINI-1 و GEMINI-2 به طور کلی با پروفایل‌های واکنش نامطلوب و شدت اجزای جداگانه هنگام تجویز با سایر عوامل ضد رتروویروسی سازگار بود. جدول 2. واکنش‌های نامطلوب (همه درجات) در ≥2% از افراد در هر گروه درمانی در بزرگسالان بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی در GEMINI-1 و GEMINI-2 گزارش شده است (تحلیل تلفیقی هفته 144) یک خستگی: شامل خستگی، آستنی و ضعف است. واکنش نامطلوب TIVICAY به علاوه EPIVIR (n = 716) TIVICAY به علاوه TRUVADA (n = 717) سردرد 3% 4% تهوع 2% 6% اسهال 2% 3% بی خوابی 2% 3% خستگی 2% 2% اضطراب 2% اضطراب 2% حداقل 2% اضطراب 2% درجه 2 که در ≥1٪ از افراد تحت درمان با TIVICAY به علاوه EPIVIR رخ داد، سردرد، اضطراب، افکار خودکشی و بی خوابی (همه در 1٪) بود. واکنش های نامطلوب کمتر رایج: عوارض جانبی زیر (همه درجات) در کمتر از 2% از افراد دریافت کننده دولوتگراویر به همراه لامیوودین رخ داده است یا از مطالعات شرح داده شده در اطلاعات مربوط به تجویز تک تک اجزا، TIVICAY (دولوتوگراویر) و EPIVIR (لامیوودین) است. برخی از رویدادها به دلیل جدی بودن و ارزیابی رابطه علی بالقوه آنها گنجانده شده است. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی. اختلالات گوارشی: ناراحتی شکم، درد شکم، نفخ شکم، درد بالای شکم، استفراغ. عمومی: تب. اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت. اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط، سندرم بازسازی سیستم ایمنی. اختلالات اسکلتی عضلانی: میوزیت. اختلالات سیستم عصبی: خواب آلودگی. اختلالات روانپزشکی: رویاهای غیر طبیعی، افسردگی. افکار، تلاش، رفتار یا تکمیل خودکشی؛ این رویدادها عمدتاً در افراد با سابقه قبلی افسردگی یا سایر بیماری های روانپزشکی مشاهده شد. اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیه. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: خارش، بثورات پوستی. کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان سرکوب‌شده از نظر ویروس‌شناسی ایمنی DOVATO در بزرگسالان سرکوب‌شده از نظر ویروس‌شناسی بر اساس داده‌های هفته 144 از 740 فرد در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، گروه موازی، برچسب باز، چند مرکزی و کنترل‌شده با حقارت (TANGO) بود. آزمودنی‌هایی که تحت یک رژیم سرکوب‌کننده پایدار مبتنی بر تنوفوویر آلافنامید (TBR) بودند، به‌طور تصادفی یک بار در روز DOVATO دریافت کردند یا تا 148 هفته به TBR خود ادامه دادند. در هفته 148، افراد تصادفی سازی شده برای ادامه TBR خود یک بار در روز به DOVATO تغییر یافتند. همه موضوعات تا هفته 200 پیگیری می شوند. به طور کلی، مشخصات ایمنی DOVATO در افراد بالغ سرکوب شده از نظر ویروسی در کارآزمایی TANGO مشابه با TIVICAY به علاوه EPIVIR در افراد بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی در کارآزمایی‌های GEMINI بود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. عوارض جانبی مشاهده شده در حداقل 2٪ از افراد در کارآزمایی TANGO که تحت درمان با DOVATO قرار گرفتند، افزایش وزن (3٪) و بی خوابی (2٪) بود. ناهنجاری های آزمایشگاهی ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده با درجه بدتر از سطح پایه و نشان دهنده بدترین درجه سمیت در جدول 3 ارائه شده است. میانگین تغییر از پایه مشاهده شده برای مقادیر لیپید انتخاب شده در جدول 4 ارائه شده است. جدول 3. ناهنجاری های منتخب آزمایشگاهی (درجه 2 تا 4; هفته 144 تجزیه و تحلیل تلفیقی) در کارآزمایی های GEMINI-1 و GEMINI-2 ULN = حد بالای نرمال. ناهنجاری پارامترهای آزمایشگاهی TIVICAY به علاوه EPIVIR (n = 716) TIVICAY به علاوه TRUVADA (n = 717) آلانین آمینوترانسفراز (ALT) درجه 2 (2.5 تا <5.0 x ULN) 4% 4% درجه 3 تا 4 (≥5.0 AST4% ترانسفراز UL3) 2 (2.5 تا <5.0 x ULN) 5% 5% درجه 3 تا 4 (≥5.0 x ULN) 3% 4% بیلی روبین تام درجه 2 (1.6 تا <2.6 x ULN) 3% 4% درجه 3 تا 4 (≥2.6 x 1% ULN) 1 (6.0 تا <10 x ULN) 5% 5% درجه 3 تا 4 (≥10.0 x ULN) 8% 9% هایپرگلیسمی (گلوکز) درجه 2 (126 تا 250 میلی گرم در دسی لیتر) 11% 8% درجه 3 تا 4 (بیشتر از 250 میلی گرم اسپافاته 1% دسی لیتر) 2 (1.4 تا <2.0 میلی گرم در دسی لیتر) 11% 12% درجه 3 تا 4 (<1.4 میلی گرم در دسی لیتر) 1% 2% لیپاز درجه 2 (1.5 تا <3.0 x ULN) 7% 8% درجه 3 تا 4 (≥3.0 × ULN 4 قابل قبول) 3% میانگین تغییر از سطح پایه در مقادیر لیپید ناشتا (هفته 144 تجزیه و تحلیل ترکیبی a ) در کارآزمایی های GEMINI 1 و GEMINI 2 HDL = لیپوپروتئین با چگالی بالا. LDL = لیپوپروتئین با چگالی کم. آزمودنی هایی که در ابتدا از داروهای کاهش دهنده چربی استفاده می کردند، حذف شدند (TIVICAY به علاوه EPIVIR، n = 30؛ TIVICAY به علاوه TRUVADA، n = 23). آخرین مقدار لیپید ناشتا و تحت درمان موجود قبل از شروع یک عامل کاهش دهنده چربی به جای مقادیر مشاهده شده پس از شروع یک عامل کاهش دهنده چربی به جلو منتقل شد. در مجموع 51 و 28 آزمودنی که به ترتیب TIVICAY به علاوه EPIVIR و TIVICAY به علاوه TRUVADA دریافت کردند، داروهای کاهنده چربی را پس از شروع مطالعه شروع کردند. پارامتر آزمایشگاهی ترم ترجیحی TIVICAY به علاوه EPIVIR (n = 716) TIVICAY به علاوه TRUVADA (n = 717) کلسترول (mg/dL) 15 -2 کلسترول HDL (mg/dL) 7 4 LDL کلسترول (mg/dL) کلسترول (mg/dL) 7 -4 تری گلیسر کل نسبت کلسترول به کلسترول HDL -0.2 -0.4 تغییرات در کراتینین سرم: نشان داده شده است که دولوتگراویر کراتینین سرم را به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد گلومرولی کلیوی افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. افزایش کراتینین سرم در 4 هفته اول درمان در هر دو بازو رخ داد و تا 144 هفته ثابت ماند. پس از 144 هفته درمان با TIVICAY به علاوه EPIVIR و TIVICAY به علاوه TRUVADA، میانگین تغییر از پایه 0.144 mg/dL و 0.176 mg/dL مشاهده شد. این تغییرات از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شوند. تجربه کارآزمایی بالینی در نوجوانان ایمنی DOVATO در افراد مبتلا به HIV-1 بدون درمان بین 12 تا کمتر از 18 سال و با وزن حداقل 25 کیلوگرم (N = 32) تا هفته 48، در یک کارآزمایی بالینی با برچسب باز، DANCE (کارآزمایی) مورد ارزیابی قرار گرفت. به طور کلی، نمایه ایمنی مشاهده شده در افراد نوجوان مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی در بیمارانی که رژیم حاوی دولوتگراویر یا لامیوودین دریافت می کنند، واکنش های جانبی زیر در طول تجربه پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش‌های پس از بازاریابی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن به عنوان یک کل بازتوزیع/انباشته شدن چربی بدن. هیپرگلیسمی غدد درون ریز و متابولیک. ضعف عمومی کم خونی همیک و لنفاوی (شامل آپلازی گلبول قرمز خالص، کم خونی سیدروبلاستیک، و کم خونی های شدید در حال پیشرفت در درمان). کبد و پانکراس اسیدوز لاکتیک و استئاتوز کبدی، پانکراتیت، تشدید HBV پس از درمان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4) مراجعه کنید]. اختلالات کبدی صفراوی نارسایی حاد کبد، سمیت کبدی. آنافیلاکسی حساسیت مفرط، کهیر. بررسی ها وزن افزایش یافت. آرترالژی اسکلتی عضلانی، افزایش کراتینین فسفوکیناز (CPK)، ضعف عضلانی، میالژی، رابدومیولیز. پارستزی سیستم عصبی، نوروپاتی محیطی. آلوپسی پوست.

• نارسایی کلیوی: DOVATO در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود. (8.6)
• نارسایی کبدی: DOVATO در بیماران با نارسایی شدید کبدی (امتیاز C Child-Pugh) توصیه نمی شود. (8.7)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض DOVATO قرار گرفته اند، بررسی می کند. به ارائه‌دهندگان خدمات بهداشتی توصیه می‌شود که بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1‑800‑258‑4263 ثبت کنند. خلاصه خطر داده های دو مطالعه نظارت بر پیامد تولد در بوتسوانا و اسواتینی که روی هم شامل بیش از 14000 فرد ارزیابی شده در دوران بارداری می شود، شیوع مشابهی از نقایص لوله عصبی را در میان نوزادانی که از افرادی که دولوتگراویر در زمان لقاح مصرف می کردند در مقایسه با افرادی که از رژیم های بدون دولوتگراویر متولد شده بودند، نشان می دهد. نوزادان متولد شده از افراد HIV منفی (به داده ها مراجعه کنید). اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از DOVATO در دوران بارداری برای ارزیابی قطعی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود ندارد. با این حال، داده های انسانی موجود از APR با اجزای جداگانه DOVATO نشان دهنده افزایش خطر نقص مادرزادی نیست (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، میزان پیش‌زمینه تخمینی برای نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب (از جمله نقص لوله عصبی) با دولوتگراویر در مواجهه سیستمیک (AUC) کمتر از (خرگوش) و 50 برابر (موش صحرایی) قرار گرفتن در معرض در انسان در دوز توصیه شده برای انسان (RHD) مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). تجویز خوراکی لامیوودین به خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به مرگ جنینی در مواجهه سیستمیک (AUC) مشابه RHD شد. با این حال، هیچ اثر نامطلوب رشدی با تجویز خوراکی لامیوودین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در غلظت‌های پلاسما (Cmax) 35 برابر RHD مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده ها داده های انسانی: دولوتگراویر: مطالعات مشاهده ای: اولین تجزیه و تحلیل موقت از یک مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا، ارتباط بین دولوتگراویر و افزایش خطر نقص لوله عصبی را در هنگام تجویز دولوتگراویر در زمان لقاح و در اوایل بارداری شناسایی کرد. تجزیه و تحلیل بعدی بر اساس یک گروه بزرگتر از مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا انجام شد و شامل بیش از 9460 فرد در معرض دولوتگراویر در هنگام لقاح، 23664 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 170723 فرد حامله HIV منفی بود. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در هنگام لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند تحویل داده شده بودند 0.11٪ (95٪ فاصله اطمینان: 0.05-0.19٪). میزان شیوع مشاهده شده تفاوت معنی داری با نوزادانی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر (0.11٪، 95٪ فاصله اطمینان: 0.07-0.16٪)، یا به افراد HIV منفی (0.06٪، 95٪ CI: 0.05-0.08٪) استفاده می کردند، نداشت. مطالعه نظارت بر پیامد تولد Eswatini شامل 9743 فرد در معرض دولوتگراویر در زمان لقاح، 1838 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 32259 فرد باردار HIV منفی است. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در زمان لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند 0.08% بود (95% فاصله اطمینان: 0.04-0.16%). میزان شیوع مشاهده‌شده تفاوت معنی‌داری با نوزادانی که به افرادی که رژیم‌های غیر حاوی دولوتگراویر (0.22٪، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.06-0.56٪ 95٪) یا افراد HIV منفی (0.08٪، 95٪ CI: 0.06-0.12٪) دریافت می‌کردند، تحویل می‌دادند، نداشت. شیوع مشاهده شده نقایص لوله عصبی در نوزادان تحویل داده شده به افرادی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر استفاده می کردند، به دلیل حجم نمونه کم، فاصله اطمینان زیادی داشت. محدودیت‌های این مطالعات نظارتی بر پیامد تولد شامل داده‌های ناکافی برای تعیین اینکه آیا ویژگی‌های پایه بین گروه‌های مورد مطالعه متعادل بوده یا برای ارزیابی سایر عوامل مانند استفاده از اسید فولیک در طول دوره‌های قبل از بارداری یا سه ماهه اول است. ثبت بارداری ضد رتروویروسی: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR، از 1377 مواجهه با دولوتگراویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل 874 مورد در سه ماهه اول بارداری)، شیوع نقص در تولد زنده 3.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.2٪ تا 4.7٪) پس از مواجهه با دولوتگراویر در سه ماهه اول و در سه ماهه اول بارداری بود. 5.0٪ (95٪ CI: 3.2٪ تا 7.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی دولوتگراویر. در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP)، میزان نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ بود. نشان داده شده است که دولوتگراویر از جفت عبور می کند. در یک کارآزمایی بالینی در اوگاندا و آفریقای جنوبی بر روی زنان در طول سه ماهه آخر بارداری که دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کردند، نسبت غلظت متوسط ​​دولوتگراویر در بند ناف جنین به پلاسمای محیطی مادر 1.21 بود (محدوده 0.51 تا 2.15) (n = ). لامیوودین: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از مواجهه با لامیوودین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 5600 مورد در سه ماهه اول و بیش از 7500 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ تفاوتی بین خطر کلی نقایص مادرزادی برای جمعیت lamivudine در مقایسه با نرخ پیش‌زمینه نقص مادرزادی M.DP در 7% وجود نداشت. شیوع نقایص در تولدهای زنده 3.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.6٪ تا 3.6٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی لامیوودین و 2.9٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.5٪ تا 3.3٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم حاوی لامیوودین بود. فارماکوکینتیک لامیوودین در زنان باردار طی 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آفریقای جنوبی مورد مطالعه قرار گرفت. کارآزمایی‌ها فارماکوکینتیک را در 16 زن در هفته 36 بارداری با استفاده از لامیوودین 150 میلی‌گرم دو بار در روز همراه با زیدوودین، 10 زن در هفته 38 بارداری که از لامیوودین 150 میلی‌گرم دو بار در روز با زیدوودین استفاده می‌کردند، و 10 زن در هفته 38 حاملگی دو بار در روز بدون لامیوودین، دو بار در روز بدون 30000 میلی‌گرم حاملگی دیگر ارزیابی کردند. این کارآزمایی‌ها برای ارائه اطلاعات اثربخشی طراحی یا طراحی نشده بودند. غلظت لامیوودین به طور کلی در نمونه های سرم مادر، نوزاد و بند ناف مشابه بود. در زیر مجموعه ای از افراد، نمونه های مایع آمنیوتیک به دنبال پارگی طبیعی غشاها جمع آوری شد و تایید شد که لامیوودین از جفت در انسان عبور می کند. بر اساس داده های محدود در هنگام زایمان، غلظت متوسط ​​(محدوده) مایع آمنیوتیک لامیوودین 3.9 برابر (1.2 تا 12.8 برابر) در مقایسه با غلظت سرمی زوجی مادر (n = 8) بیشتر بود. اطلاعات حیوانی: دولوتگراویر: دولوتگراویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار و خرگوش‌ها (تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 18 حاملگی و همچنین به موش‌ها در روز 6 بارداری تا روز شیردهی/روز 20 پس از زایمان تجویز شد. (موش) توسعه تا بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. در طول اندام زایی، مواجهه سیستمیک (AUC) با دولوتگراویر در خرگوش کمتر از مواجهه در انسان در RHD و در موش‌ها تقریباً 50 برابر مواجهه در انسان در RHD بود. در مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، کاهش وزن بدن فرزندان در حال رشد در طول شیردهی با دوز سمی برای مادر (تقریبا 50 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD) مشاهده شد. لامیوودین: لامیوودین به صورت خوراکی به موش‌های باردار (با دوزهای 90، 600 و 4000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (با دوزهای 90، 300 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 15، 40، و 90 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول 7 روز تولد) تجویز شد. [موش] و 8 تا 20 [خرگوش]). هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی ناشی از لامیوودین در موش ها و خرگوش ها در دوزهایی که غلظت پلاسمایی (Cmax) تقریباً 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD ایجاد می کنند، مشاهده نشد. شواهدی از مرگ جنینی اولیه در خرگوش در مواجهه های سیستمیک (AUC) مشابه آنچه در انسان مشاهده شد مشاهده شد، اما هیچ نشانه ای از این اثر در موش در غلظت های پلاسما (Cmax) 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD وجود نداشت. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که لامیوودین از طریق جفت به جنین منتقل می شود. در مطالعه رشد باروری/قبل و بعد از تولد در موش‌ها، لامیوودین به صورت خوراکی در دوزهای 180، 900 و 4000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (از قبل از جفت‌گیری تا روز 20 پس از زایمان) تجویز شد. در این مطالعه، رشد فرزندان، از جمله باروری و عملکرد تولید مثلی، تحت تأثیر تجویز لامیوودین توسط مادر قرار نگرفت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی دولوتگراویر و لامیوودین در شیر انسان وجود دارند. اطلاعاتی در مورد اثرات DOVATO یا اجزای DOVATO بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات داروها بر تولید شیر وجود ندارد. خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان HIV-1 منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV-1 مثبت)، و (3) واکنش‌های نامطلوب در نوزادی که از شیر مادر تغذیه می‌کنند مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می‌شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی DOVATO برای درمان عفونت HIV-1 در نوجوانان 12 سال و بالاتر با وزن حداقل 25 کیلوگرم ثابت شده است. استفاده از DOVATO برای این نشانه توسط کارآزمایی DANCE در نوجوانان بدون درمان و شواهدی از کارآزمایی‌های کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان، GEMINI-1، GEMINI-2 (بزرگسالان ساده‌درمان) و TANGO (بزرگسالان سرکوب‌شده از نظر ویروسی) (به عوارض جانبی 6 مراجعه کنید) پشتیبانی می‌شود. 12.3)، مطالعات بالینی (14)]. به طور کلی، داده‌های ایمنی و اثربخشی در افراد نوجوان کارآزمایی DANCE با داده‌های مشاهده‌شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود و هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در مواجهه با اجزای DOVATO وجود نداشت [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (4.4) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی DOVATO در کودکان کمتر از 12 سال یا با وزن کمتر از 25 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی‌های بالینی DOVATO شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، در تجویز DOVATO در بیماران مسن که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند، باید احتیاط کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی DOVATO برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود زیرا DOVATO ترکیبی با دوز ثابت است و دوز اجزای جداگانه قابل تنظیم نیست. اگر کاهش دوز لامیوودین، جزء DOVATO، برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه مورد نیاز است، باید از اجزای جداگانه استفاده شود. بیماران با کلیرانس کراتینین بین 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه که DOVATO دریافت می کنند ممکن است 1.6 تا 3.3 برابر بیشتر از بیماران با کلیرانس کراتینین ≥50 میلی لیتر در دقیقه مواجهه با لامیوودین (AUC) بالاتری داشته باشند. هیچ داده ایمنی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده در مقایسه DOVATO با اجزای منفرد در بیمارانی با کلیرانس کراتینین بین 30 تا 49 میلی‌لیتر در دقیقه که لامیوودین تنظیم‌شده با دوز دریافت کردند، وجود ندارد. در کارآزمایی‌های ثبتی اولیه لامیوودین در ترکیب با زیدوودین، قرار گرفتن در معرض لامیوودین بالاتر با میزان بالاتری از سمیت‌های خونی (نوتروپنی و کم‌خونی) همراه بود، اگرچه قطع مصرف به‌دلیل نوتروپنی یا کم‌خونی هرکدام در کمتر از 1 درصد افراد رخ داد. بیماران با کلیرانس مداوم کراتینین بین 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه که DOVATO دریافت می کنند باید از نظر سمیت های خونی تحت نظر باشند. اگر نوتروپنی یا کم خونی جدید یا بدتر شد، تنظیم دوز لامیوودین بر اساس اطلاعات مربوط به تجویز لامیوودین توصیه می شود. اگر تنظیم دوز لامیوودین نشان داده شده باشد، DOVATO باید قطع شود و از اجزای جداگانه برای ساختن رژیم درمانی استفاده شود.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(امتیاز Child-Pugh A یا B) نیازی به تنظیم دوز DOVATO نیست. دولوتگراویر در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (امتیاز C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است. بنابراین، DOVATO برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در طول بارداری در معرض DOVATO قرار گرفته اند را بررسی می کند. به ارائه‌دهندگان خدمات بهداشتی توصیه می‌شود که بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1‑800‑258‑4263 ثبت کنند. خلاصه خطر داده های دو مطالعه نظارت بر پیامد تولد در بوتسوانا و اسواتینی که روی هم شامل بیش از 14000 فرد ارزیابی شده در دوران بارداری می شود، شیوع مشابهی از نقایص لوله عصبی را در میان نوزادانی که از افرادی که دولوتگراویر در زمان لقاح مصرف می کردند در مقایسه با افرادی که از رژیم های بدون دولوتگراویر متولد شده بودند، نشان می دهد. نوزادان متولد شده از افراد HIV منفی (به داده ها مراجعه کنید). اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از DOVATO در دوران بارداری برای ارزیابی قطعی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود ندارد. با این حال، داده های انسانی موجود از APR با اجزای جداگانه DOVATO نشان دهنده افزایش خطر نقص مادرزادی نیست (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، میزان پیش‌زمینه تخمینی برای نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب (از جمله نقص لوله عصبی) با دولوتگراویر در مواجهه سیستمیک (AUC) کمتر از (خرگوش) و 50 برابر (موش صحرایی) قرار گرفتن در معرض در انسان در دوز توصیه شده برای انسان (RHD) مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). تجویز خوراکی لامیوودین به خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به مرگ جنینی در مواجهه سیستمیک (AUC) مشابه RHD شد. با این حال، هیچ اثر نامطلوب رشدی با تجویز خوراکی لامیوودین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در غلظت‌های پلاسما (Cmax) 35 برابر RHD مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده ها داده های انسانی: دولوتگراویر: مطالعات مشاهده ای: اولین تجزیه و تحلیل موقت از یک مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا، ارتباط بین دولوتگراویر و افزایش خطر نقص لوله عصبی را در هنگام تجویز دولوتگراویر در زمان لقاح و در اوایل بارداری شناسایی کرد. تجزیه و تحلیل بعدی بر اساس یک گروه بزرگتر از مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا انجام شد و شامل بیش از 9460 فرد در معرض دولوتگراویر در هنگام لقاح، 23664 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 170723 فرد حامله HIV منفی بود. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در هنگام لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند تحویل داده شده بودند 0.11٪ (95٪ فاصله اطمینان: 0.05-0.19٪). میزان شیوع مشاهده شده تفاوت معنی داری با نوزادانی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر (0.11٪، 95٪ فاصله اطمینان: 0.07-0.16٪)، یا به افراد HIV منفی (0.06٪، 95٪ CI: 0.05-0.08٪) استفاده می کردند، نداشت. مطالعه نظارت بر پیامد تولد Eswatini شامل 9743 فرد در معرض دولوتگراویر در زمان لقاح، 1838 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 32259 فرد باردار HIV منفی است. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در زمان لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند 0.08% بود (95% فاصله اطمینان: 0.04-0.16%). میزان شیوع مشاهده‌شده تفاوت معنی‌داری با نوزادانی که به افرادی که رژیم‌های غیر حاوی دولوتگراویر (0.22٪، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.06-0.56٪ 95٪) یا افراد HIV منفی (0.08٪، 95٪ CI: 0.06-0.12٪) دریافت می‌کردند، تحویل می‌دادند، نداشت. شیوع مشاهده شده نقایص لوله عصبی در نوزادان تحویل داده شده به افرادی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر استفاده می کردند، به دلیل حجم نمونه کم، فاصله اطمینان زیادی داشت. محدودیت‌های این مطالعات نظارتی بر پیامد تولد شامل داده‌های ناکافی برای تعیین اینکه آیا ویژگی‌های پایه بین گروه‌های مورد مطالعه متعادل بوده یا برای ارزیابی سایر عوامل مانند استفاده از اسید فولیک در طول دوره‌های قبل از بارداری یا سه ماهه اول است. ثبت بارداری ضد رتروویروسی: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR، از 1377 مواجهه با دولوتگراویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل 874 مورد در سه ماهه اول بارداری)، شیوع نقص در تولد زنده 3.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.2٪ تا 4.7٪) پس از مواجهه با دولوتگراویر در سه ماهه اول و در سه ماهه اول بارداری بود. 5.0٪ (95٪ CI: 3.2٪ تا 7.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی دولوتگراویر. در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP)، میزان نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ بود. نشان داده شده است که دولوتگراویر از جفت عبور می کند. در یک کارآزمایی بالینی در اوگاندا و آفریقای جنوبی بر روی زنان در طول سه ماهه آخر بارداری که دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کردند، نسبت غلظت متوسط ​​دولوتگراویر در بند ناف جنین به پلاسمای محیطی مادر 1.21 بود (محدوده 0.51 تا 2.15) (n = ). لامیوودین: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از مواجهه با لامیوودین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 5600 مورد در سه ماهه اول و بیش از 7500 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ تفاوتی بین خطر کلی نقایص مادرزادی برای جمعیت lamivudine در مقایسه با نرخ پیش‌زمینه نقص مادرزادی M.DP در 7% وجود نداشت. شیوع نقایص در تولدهای زنده 3.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.6٪ تا 3.6٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی لامیوودین و 2.9٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.5٪ تا 3.3٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم حاوی لامیوودین بود. فارماکوکینتیک لامیوودین در زنان باردار طی 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آفریقای جنوبی مورد مطالعه قرار گرفت. کارآزمایی‌ها فارماکوکینتیک را در 16 زن در هفته 36 بارداری با استفاده از لامیوودین 150 میلی‌گرم دو بار در روز همراه با زیدوودین، 10 زن در هفته 38 بارداری که از لامیوودین 150 میلی‌گرم دو بار در روز با زیدوودین استفاده می‌کردند، و 10 زن در هفته 38 حاملگی دو بار در روز بدون لامیوودین، دو بار در روز بدون 30000 میلی‌گرم حاملگی دیگر ارزیابی کردند. این کارآزمایی‌ها برای ارائه اطلاعات اثربخشی طراحی یا طراحی نشده بودند. غلظت لامیوودین به طور کلی در نمونه های سرم مادر، نوزاد و بند ناف مشابه بود. در زیر مجموعه ای از افراد، نمونه های مایع آمنیوتیک به دنبال پارگی طبیعی غشاها جمع آوری شد و تایید شد که لامیوودین از جفت در انسان عبور می کند. بر اساس داده های محدود در هنگام زایمان، غلظت متوسط ​​(محدوده) مایع آمنیوتیک لامیوودین 3.9 برابر (1.2 تا 12.8 برابر) در مقایسه با غلظت سرمی زوجی مادر (n = 8) بیشتر بود. اطلاعات حیوانی: دولوتگراویر: دولوتگراویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار و خرگوش‌ها (تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 18 حاملگی و همچنین به موش‌ها در روز 6 بارداری تا روز شیردهی/روز 20 پس از زایمان تجویز شد. (موش) توسعه تا بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. در طول اندام زایی، مواجهه سیستمیک (AUC) با دولوتگراویر در خرگوش کمتر از مواجهه در انسان در RHD و در موش‌ها تقریباً 50 برابر مواجهه در انسان در RHD بود. در مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، کاهش وزن بدن فرزندان در حال رشد در طول شیردهی با دوز سمی برای مادر (تقریبا 50 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD) مشاهده شد. لامیوودین: لامیوودین به صورت خوراکی به موش‌های باردار (با دوزهای 90، 600 و 4000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (با دوزهای 90، 300 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 15، 40، و 90 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول 7 روز تولد) تجویز شد. [موش] و 8 تا 20 [خرگوش]). هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی ناشی از لامیوودین در موش ها و خرگوش ها در دوزهایی که غلظت پلاسمایی (Cmax) تقریباً 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD ایجاد می کنند، مشاهده نشد. شواهدی از مرگ جنینی اولیه در خرگوش در مواجهه های سیستمیک (AUC) مشابه آنچه در انسان مشاهده شد مشاهده شد، اما هیچ نشانه ای از این اثر در موش در غلظت های پلاسما (Cmax) 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD وجود نداشت. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که لامیوودین از طریق جفت به جنین منتقل می شود. در مطالعه رشد باروری/قبل و بعد از تولد در موش‌ها، لامیوودین به صورت خوراکی در دوزهای 180، 900 و 4000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (از قبل از جفت‌گیری تا روز 20 پس از زایمان) تجویز شد. در این مطالعه، رشد فرزندان، از جمله باروری و عملکرد تولید مثلی، تحت تأثیر تجویز لامیوودین توسط مادر قرار نگرفت.

12.1 مکانیسم اثر DOVATO ترکیبی با دوز ثابت از عوامل ضد رتروویروسی HIV-1، دولوتگراویر و لامیوودین است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر درمان ترکیبی به عنوان DOVATO یا لامیوودین که به تنهایی تجویز می شود بر فاصله QT مطالعه نشده است. در دوز سوسپانسیون 250 میلی گرمی (قرار گرفتن تقریباً 3 برابر دوز 50 میلی گرمی یک بار در روز در حالت پایدار)، دولوتگراویر به تنهایی فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. اثرات دولوتگراویر بر عملکرد کلیه هیچ رابطه بالینی قابل توجهی از مواجهه با دولوتگراویر بر روی میزان فیلتراسیون گلومرولی یا جریان موثر پلاسمای کلیوی مشاهده نشد. اثر دولوتگراویر بر عملکرد کلیه در یک کارآزمایی با برچسب باز، تصادفی، 3 بازویی، موازی و کنترل شده با دارونما در افراد سالم (37 نفر) که دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز (12 نفر)، دولوتگراویر 50 میلی گرم دو بار در روز (12 = 13 روز) دولوتگراویر دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای C max، C trough و AUC tau اجزای DOVATO در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6. پارامترهای فارماکوکینتیک چند دوز اجزای DOVATO C max = حداکثر غلظت. C trough = کمترین غلظت قبل از تجویز دوز بعدی. AUC tau = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان یکپارچه شده در فاصله دوز. a بر اساس دوز 50 میلی گرمی دولوتگراویر یک بار در روز که برای بزرگسالان ساده و بدون درمان ضد رتروویروسی تجویز می شود. b بر اساس لامیوودین 300 میلی گرم دوز یک بار در روز که برای افراد سالم تجویز می شود. پارامتر میانگین (%CV) Dolutegravir a Lamivudine b C max (mcg/mL) 3.67 (20%) 2.04 (26%) C trough (mcg/mL) 1.11 (46%) 0.042 (38%) AUC tau (mcg/mL) 7.8%) · 2.8%) پارامترهای فارماکوکینتیک جذب، توزیع و حذف اجزای DOVATO در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7. خواص فارماکوکینتیکی اجزای DOVATO T max = زمان رسیدن به حداکثر غلظت (C max ); t 1/2 = نیمه عمر حذف. UGT = اوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفراز. CYP = سیتوکروم P450; OCT = انتقال دهنده کاتیون آلی. a پس از تجویز DOVATO (حالت ناشتا). ب وعده غذایی پرچرب تقریباً 900 کیلو کالری و 56 درصد چربی دارد. c میانگین هندسی (90% فاصله اطمینان) AUC (تغذیه/ ناشتا) دولوتگراویر و لامیوودین به ترتیب 1.33 (1.18، 1.48) و 0.91 (0.87، 0.96) است. d بر اساس داده های آزمایشگاهی. e بر اساس مطالعه توازن جرم تک دوز دولوتگراویر نشاندار شده با رادیواکتیو. f بر اساس جمع آوری ادرار 24 ساعته پس از تجویز خوراکی یا IV. پارامترهای فارماکوکینتیک دولوتگراویر لامیوودین جذب T max (h)، میانه a 2.5 1 اثر غذای پرچرب b (نسبت به ناشتا) هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک هر یک از اجزاء (پس از تجویز DOVATO) مشاهده نشد. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما d تقریباً 99% 36% نسبت خون به پلاسما 0.44 - 0.54 1.1 - 1.2 حذف t 1/2 (ساعت) تقریباً 14 13 - 19 متابولیسم (متابولیسم مسیرهای متابولیکی اولیه (متابولیک اولیه) یا UGTmin11A دفع راه اصلی دفع متابولیسم کلیوی، توسط سیستم OCT ادرار (تغییر نشده) 31% (<1%) e تقریباً 70% f مدفوع (تغییر نشده) 64% (53%) e- جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اجزای DOVATO بر اساس سن، جنس، یا نژاد مشاهده نشد. اطلاعات فارماکوکینتیک برای دولوتگراویر و لامیوودین در افراد 65 سال و بالاتر محدود است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: فارماکوکینتیک برای اجزای جداگانه DOVATO در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ارزیابی شده است. به اطلاعات تجویز ایالات متحده برای اجزای جداگانه، TIVICAY (دولوتگراویر) و EPIVIR (لامیوودین) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک برای اجزای جداگانه DOVATO در بیماران با درجات مختلف نارسایی کبدی ارزیابی شده است. به اطلاعات تجویز ایالات متحده برای تک تک اجزا، TIVICAY (دولوتگراویر) و EPIVIR (لامیوودین) مراجعه کنید. کودکان: در نوجوانان دریافت کننده DOVATO، مواجهه با دولوتگراویر و لامیوودین در مقایسه با بزرگسالان بیشتر بود. با این حال، تفاوت در قرار گرفتن در معرض از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نشد. قرار گرفتن در معرض لامیوودین و دولوتگراویر در محدوده مشاهده شده در دوزهای توصیه شده در بزرگسالان و کودکانی که اجزای جداگانه DOVATO را دریافت می کردند (جدول 8) بود. جدول 8. پارامترهای فارماکوکینتیک به دنبال Dovato در افراد نوجوان 12 تا کمتر از 18 سال با وزن حداقل 25 کیلوگرم (n = 32) سن/وزن دوز پارامتر فارماکوکینتیک تخمین می‌زند میانگین هندسی (CV%) AUC (0-24) mcgmLxm/m/m2 12 تا <18 سال و 25 کیلوگرم دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز 78.2 (91.6) 6.71 (69.5) 1.46 (154) 12 تا <18 سال و 25 کیلوگرم لامیوودین 300 میلی گرم یک بار در روز 14.7 (112) 2.95 (82.8) 0.106 (312) زنان باردار: لامیوودین: فارماکوکینتیک لامیوودین در 36 زن باردار طی 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آفریقای جنوبی مورد مطالعه قرار گرفت. فارماکوکینتیک لامیوودین در زنان باردار مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان غیر باردار و زنان پس از زایمان مشاهده شد. غلظت لامیوودین به طور کلی در نمونه های سرم مادر، نوزاد و بند ناف مشابه بود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی: هیچ مطالعه تداخل دارویی با DOVATO انجام نشد. مطالعات تداخل دارویی شرح داده شده در زیر با دولوتگراویر یا لامیوودین در صورت استفاده به تنهایی انجام شد. جدول 9 اثرات دولوتگراویر را بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده به طور خلاصه نشان می دهد. جدول 10 اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک دولوتگراویر را در صورت استفاده به تنهایی و جدول 11 اثر سوربیتول را بر فارماکوکینتیک لامیوودین در صورت استفاده به تنهایی خلاصه می کند. جدول 9. اثر دولوتگراویر بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان یک سوبسترای ناقل کاتیون آلی (OCT)2 یا چند دارو و اکستروژن توکسین (MATE)1. b نورلژسترومین متابولیت فعال نورژستیمات است. دارو(ها) و دوز دوز دولوتگراویر متوسط هندسی نسبت هندسی (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان با/بدون دولوتگراویر بدون اثر = 1.00 C max AUC C tau or C 24 mgol C tau. (0.91 تا 1.08) 1.03 (0.96 تا 1.11) 1.02 (0.93 تا 1.11) گرازوپرویر 200 میلی گرم یک بار در روز 50 میلی گرم تک دوز 0.64 (0.44، 0.93) 0.81 (0.67)، 0.97 (0.79، 0.93) متفورمین a 500 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم یک بار در روز 1.66 (1.53 تا 1.81) 1.79 (1.65 تا 1.93) _ متفورمین a 500 mg دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 2.11 (1.93) (1.93 تا 1.2.2). _ متادون 16 تا 150 میلی گرم 50 میلی گرم دو بار در روز 00/1 (0. 94 تا 1.06) 0.98 (0.91 تا 1.06) 0.99 (0.91 تا 1.07) میدازولام 3 میلی گرم 25 میلی گرم یک بار در روز _ 0.95 (0.79 تا 1.15) _ Norelgestromin b 0.25 mg 50 mg 50 تا 0.8 mg دو بار در روز 0.8. (0.91 تا 1.04) 0.93 (0.85 تا 1.03) Sofosbuvir 400 میلی گرم یک بار در روز متابولیت (GS-331007) 50 میلی گرم یک بار در روز 0.88 (0.80، 0.98) 1.01 (0.93، 0.93، 1.90، 1.10) (0.97، 1.01) NA 0.99 (0.97، 1.01) Velpatasvir 100 میلی گرم یک بار روزانه 50 میلی گرم یک بار در روز 0.94 (0.86، 1.02) 0.91 (0.84، 0.98) 0.88 (0.82، 0.94) هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک تنوفوویر (انتقال دهنده آنیون ارگانیک [OAT]1 و زیرلایه های OAT3-آمینوپورات OAT3) وجود ندارد. هنگام مصرف همزمان با دولوتگراویر مشاهده شد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک تری متوپریم/سولفامتوکسازول هنگام تجویز همزمان با لامیوودین مشاهده نشد. جدول 10. اثر داروهای همزمان بر روی فارماکوکینتیک دولوتگراویر مقایسه ریفامپین با دولوتگراویر 50 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با دولوتگراویر 50 میلی گرم دو بار در روز است. ب مقایسه ریفامپین با دولوتگراویر 50 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز. دارو(ها) و دوز مصرف همزمان دوز دولوتگراویر نسبت متوسط هندسی (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک دولوتگراویر با/بدون داروی همزمان بدون اثر = 1.00 C max AUC C τau یا C 24XmAntacid به صورت همزمان (5-MAALO) 0.28 (0.23 تا 0.33) 0.26 (0.22 تا 0.32) 0.26 (0.21 تا 0.31) آنتی اسید (MAALOX) 2 ساعت پس از دولوتگراویر 50 میلی گرم تک دوز 0.82 (0.69 تا 0.98) 0.74 (0.62 تا 0.90) 0.70 (0.58 تا 0.85) کربنات کلسیم 1200 میلی گرم تجویز همزمان (ناشتا) 50 میلی گرم تک دوز 0.63 (0.50 تا 0.81) 0.7 (0.7) 0.610 (0.7) تا 0.80) کربنات کلسیم 1200 میلی گرم تجویز همزمان (تغذیه شده) 50 میلی گرم دوز تک دوز 1.07 (0.83 تا 1.38) 1.09 (0.84 تا 1.43) 1.08 (0.81 تا 1.42) کلسیم 120 گرم کربنات دو ساعته 50 میلی گرم تک دوز 1.00 (0.78 تا 1.29) 0.94 (0.72 تا 1.23) 0.90 (0.68 تا 1.19) کاربامازپین 300 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم یک بار در روز 0.67 (0.61 تا 0.73) 0.51 (0.48) (0.48) (0.48) 0.5 تا 0.5 فروس فومارات 324 میلی گرم تجویز همزمان (ناشتا) 50 میلی گرم دوز تک دوز 0.43 (0.35 تا 0.52) 0.46 (0.38 تا 0.56) 0.44 (0.36 تا 0.54) فروس فومارات 325 mgmgm 324 mgmedult sim. 1.03 (0.84 تا 1.26) 0.98 (0.81 تا 1.20) 1.00 (0.81 تا 1.23) فروس فومارات 324 میلی گرم 2 ساعت پس از دولوتگراویر 50 میلی گرم تک دوز 0.99 (0.81 تا 1.21) 0.95 (0.727) (0.717) (0.71) (0.71) (0.71) (0.71) (0.71 تا 1.01) مولتی ویتامین (یک روزه) تجویز همزمان 50 میلی گرم تک دوز 0.65 (0.54 تا 0.77) 0.67 (0.55 تا 0.81) 0.68 (0.56 تا 0.82) امپرازول 40 میلی گرم یک بار در روز 10-10 mg یک بار در روز 50.7 تا 0.97 (0.78 تا 1.20) 0.95 (0.75 تا 1.21) پردنیزون 60 میلی گرم یک بار در روز با تاپر 50 میلی گرم یک بار در روز 1.06 (0.99 تا 1.14) 1.11 (1.03 تا 1.20) 1.17 (1.06 تا 1.28) ریفامپین a 600 میلی گرم یک بار در روز 50.5 میلی گرم یک بار در روز 50.5 تا 0.4 2 بار 0.4 (0.38 تا 0.55) 0.28 (0.23 تا 0.34) ریفامپین b 600 میلی گرم یک بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 1.18 (1.03 تا 1.37) 1.33 (1.15 تا 1.53) 1.22 (1.01 (1.01 تا 1.4 میلی گرم در روز) 0 میلی گرم ریفا030 یک بار در روز 1.4 1.16 (0.98 به 1.37) 0.95 (0.82 تا 1.10) 0.70 (0.57 تا 0.87) جدول 11. اثر سوربیتول بر فارماکوکینتیک لامیوودین C max = حداکثر غلظت. AUC(0-24) = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان ادغام شده از زمان تجویز تا 24 ساعت. AUC(inf) = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان از زمان تجویز تا بی نهایت. a همزمان با یک دوز 300 میلی گرم لامیوودین تجویز می شود. داروی همزمان و دوز یک لامیوودین پارامترهای فارماکوکینتیک (% کاهش) C max AUC 0-24 AUC inf سوربیتول (اکسیپلینگ) 3.2 گرم 28% 20% 14% 10.2 گرم 52% 39% 34% 34% 4 تفاوت های بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک لامیوودین هنگام تجویز همزمان با تری متوپریم (مهارکننده MATE1، MATE2-K و OCT2) / سولفامتوکسازول، اینترفرون آلفا یا ریباویرین مطالعات آزمایشگاهی که در آن پتانسیل تداخل دارویی از نظر بالینی بیشتر ارزیابی نشده است: دولوتگراویر: دولوتگراویر CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2P3A، یا CYP2C19، یا CYP2P3A را مهار نمی کند. دولوتگراویر CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نمی کند. دولوتگراویر سوبسترای UGT1A3 و UGT1A9 است. دولوتگراویر UGT1A1 یا UGT2B7 را مهار نمی کند. دولوتگراویر سوبسترای BCRP و P-gp است. دولوتگراویر P‑gp، BCRP، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، پلی پپتید ناقل آنیون آلی (OATP)1B1، OATP1B3، OCT1، پروتئین مقاومت چند دارویی (MRP)2 یا MRP4 را مهار نمی کند. دولوتگراویر سوبسترای OATP1B1 یا OATP1B3 نیست. لامیوودین: لامیوودین سوبسترای P-gp و BCRP است. لامیوودین OATP1B1/3، BCRP، P-gp، MATE1، MATE2-K، OCT1، OCT2 یا OCT3 را مهار نمی کند.

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل Dolutegravir: Dolutegravir با اتصال به محل فعال اینتگراز و مسدود کردن مرحله انتقال رشته ادغام DNA رتروویروس که برای چرخه تکثیر HIV ضروری است، اینتگراز HIV را مهار می کند. سنجش‌های بیوشیمیایی انتقال رشته با استفاده از اینتگراز HIV-1 نوترکیب خالص و DNA سوبسترای از پیش پردازش‌شده منجر به مقادیر IC50 2.7 نانومتر و 12.6 نانومولار شد. لامیوودین: لامیوودین یک آنالوگ نوکلئوزیدی مصنوعی است. لامیوودین در داخل سلولی به متابولیت 5'-تری فسفات فعال خود، لامیوودین تری فسفات (3TC-TP) فسفریله می شود. روش اصلی عمل 3TC-TP مهار ترانس کریپتاز معکوس (RT) از طریق خاتمه زنجیره DNA پس از ادغام آنالوگ نوکلئوتیدی است. فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی Dolutegravir: دولوتگراویر فعالیت ضد ویروسی در برابر سویه‌های آزمایشگاهی HIV-1 نوع وحشی با میانگین غلظت‌های دارویی لازم برای تأثیرگذاری بر تکثیر ویروس با 50 درصد (EC 50) مقادیر 0.5 نانومولار (0.21 نانوگرم در میلی‌لیتر) تا 2.1 نانومولار (0.85 نانوگرم در هر سلول خونی تکثیری در هر هر میلی‌لیتر) نشان داد. سلول های MT-4 دولوتگراویر فعالیت ضد ویروسی را در برابر 13 جدایه کلاد B متفاوت از نظر بالینی با میانگین مقدار EC 50 0.52 نانومولار در سنجش حساسیت ویروسی اینتگراز با استفاده از ناحیه کد کننده اینتگراز از ایزوله های بالینی نشان داد. دولوتگراویر فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی در برابر پانل ایزوله بالینی HIV-1 (3 در هر گروه از M [کلاد A تا G]، و 3 در گروه O) با مقادیر EC 50 از 0.02 نانومولار تا 2.14 نانومولار برای HIV-1 نشان داد. مقادیر Dolutegravir EC 50 در برابر سه ایزوله بالینی HIV-2 در سنجش PBMC از 0.09 نانومولار تا 0.61 نانومولار متغیر بود. لامیوودین: فعالیت ضد ویروسی لامیوودین علیه HIV-1 در تعدادی از رده های سلولی از جمله مونوسیت ها و PBMCs با استفاده از سنجش حساسیت استاندارد ارزیابی شد. مقادیر EC 50 در محدوده 3 تا 15000 نانومولار (1 نانومولار = 0.23 نانوگرم بر میلی لیتر) بود. مقادیر EC50 لامیوودین در برابر ویروس های مختلف HIV-1 (A-G) و ویروس های گروه O بین 1 تا 120 نانومولار و در برابر ایزوله های HIV-2 از 3 تا 120 نانومولار در PBMC ها بود. فعالیت ضد ویروسی در ترکیب با سایر عوامل ضد ویروسی نه دولوتگراویر و نه لامیوودین آنتاگونیستی با تمام عوامل ضد HIV آزمایش شده نداشتند. کشت سلولی مقاوم: دولوتگراویر: ویروس‌های مقاوم به دولوتگراویر در کشت سلولی از سویه‌ها و کلادهای مختلف HIV-1 نوع وحشی انتخاب شدند. جایگزینی اسیدهای آمینه در معابر مختلف ظاهر شد. ظهور جایگزینی G118R حساسیت به دولوتگراویر را 10 برابر کاهش داد، در حالی که جایگزینی های E92Q، S153F یا Y، G193E یا R263K حساسیت به دولوتگراویر را تا 4 برابر کاهش داد. لامیوودین: مقاومت HIV-1 به لامیوودین شامل ایجاد تغییر اسید آمینه M184V یا M184I در نزدیکی محل فعال RT ویروسی است. این نوع هم در کشت سلولی و هم در بیماران آلوده به HIV-1 که با درمان ضدرتروویروسی حاوی لامیوودین درمان می‌شوند، ایجاد می‌شود. جایگزینی M184V یا I مقاومت سطح بالایی به لامیوودین می دهد. موضوعات بالینی: در هفته 144، هیچ یک از 12 آزمودنی در گروه دولوتگراویر به همراه لامیوودین یا 9 نفر در گروه دولوتگراویر به علاوه TDF/FTC که معیارهای قطع ویروسی تایید شده تعریف شده توسط پروتکل را در سراسر کارآزمایی های ادغام شده GEMINI-1 و GEMINI-2، NTINSTI-NSTI-Subjects یا اورژانسی نداشتند. هیچ آزمودنی که DOVATO را در کارآزمایی تانگو دریافت کرده بود، معیارهای قطع ویروسی تایید شده تعریف شده توسط پروتکل را تا هفته 144 رعایت نکرد. هیچ مقاومت اضطراری به INSTI- یا NRTI با تجزیه و تحلیل های ژنوتیپی یا فنوتیپی آخرین ایزوله تحت درمان از یک آزمودنی که DOVATO را با RNA ≥ 0 ≥0HIV دریافت کرد، شناسایی نشد. هیچ مقاومت اضطراری با تجزیه و تحلیل ژنوتیپی یا فنوتیپی HIV-1 اینتگراز، پروتئاز، یا رونوشت معکوس در زمان شکست ویروسی در 3 نفر در بازوی TBR که معیارهای قطع ویروسی تایید شده را برآورده کردند، شناسایی نشد. دولوتگراویر با مقاومت متقاطع: حساسیت دولوتگراویر در برابر 60 ویروس HIV-1 جهش یافته سایت-مقاوم به INSTI (28 با تعویض تک و 32 با 2 یا بیشتر تعویض) آزمایش شد. جایگزین‌های T66K، I151L، و S153Y با مقاومت INSTI باعث کاهش 2 برابری حساسیت به دولوتگراویر شدند (محدوده: 2.3 برابر تا 3.6 برابر از مرجع). ترکیبی از تعویض های متعدد T66K/L74M. E92Q/N155H; G140C/Q148R; G140S/Q148H، R یا K؛ Q148R/N155H; T97A/G140S/Q148، و جایگزینی در E138/G140/Q148 کاهش > 2 برابری در حساسیت دولوتگراویر را نشان داد (محدوده: 2.5 برابر تا 21 برابر از مرجع). لامیوودین: مقاومت متقاطع ناشی از M184V یا I RT در کلاس NRTI از عوامل ضد رتروویروسی مشاهده شده است. جایگزینی M184V یا I باعث مقاومت در برابر امتریسیتابین و آباکاویر می شود که M184V یا I را به همراه جایگزین های اضافی RT K65R، L74V و Y115F انتخاب می کند. زیدوودین فعالیت ضد رتروویروسی خود را در برابر HIV-1 مقاوم به لامیوودین حفظ می کند. آباکاویر و تنوفوویر فعالیت ضد رتروویروسی را در برابر HIV-1 مقاوم به لامیوودین حفظ می‌کنند و تنها جایگزین M184V یا I هستند.

پارامترهای C max، C trough و AUC tau اجزای DOVATO در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6. پارامترهای فارماکوکینتیک چند دوز اجزای DOVATO C max = حداکثر غلظت. C trough = کمترین غلظت قبل از تجویز دوز بعدی. AUC tau = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان یکپارچه شده در فاصله دوز. a بر اساس دوز 50 میلی گرمی دولوتگراویر یک بار در روز که برای بزرگسالان ساده و بدون درمان ضد رتروویروسی تجویز می شود. b بر اساس لامیوودین 300 میلی گرم دوز یک بار در روز که برای افراد سالم تجویز می شود. پارامتر میانگین (%CV) Dolutegravir a Lamivudine b C max (mcg/mL) 3.67 (20%) 2.04 (26%) C trough (mcg/mL) 1.11 (46%) 0.042 (38%) AUC tau (mcg/mL) 7.8%) · 2.8%) پارامترهای فارماکوکینتیک جذب، توزیع و حذف اجزای DOVATO در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7. خواص فارماکوکینتیکی اجزای DOVATO T max = زمان رسیدن به حداکثر غلظت (C max ); t 1/2 = نیمه عمر حذف. UGT = اوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفراز. CYP = سیتوکروم P450; OCT = انتقال دهنده کاتیون آلی. a پس از تجویز DOVATO (حالت ناشتا). ب وعده غذایی پرچرب تقریباً 900 کیلو کالری و 56 درصد چربی دارد. c میانگین هندسی (90% فاصله اطمینان) AUC (تغذیه/ ناشتا) دولوتگراویر و لامیوودین به ترتیب 1.33 (1.18، 1.48) و 0.91 (0.87، 0.96) است. d بر اساس داده های آزمایشگاهی. e بر اساس مطالعه توازن جرم تک دوز دولوتگراویر نشاندار شده با رادیواکتیو. f بر اساس جمع آوری ادرار 24 ساعته پس از تجویز خوراکی یا IV. پارامترهای فارماکوکینتیک دولوتگراویر لامیوودین جذب T max (h)، میانه a 2.5 1 اثر غذای پرچرب b (نسبت به ناشتا) هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک هر یک از اجزاء (پس از تجویز DOVATO) مشاهده نشد. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما d تقریباً 99% 36% نسبت خون به پلاسما 0.44 - 0.54 1.1 - 1.2 حذف t 1/2 (ساعت) تقریباً 14 13 - 19 متابولیسم (متابولیسم مسیرهای متابولیکی اولیه (متابولیک اولیه) یا UGTmin11A دفع راه اصلی دفع متابولیسم کلیوی، توسط سیستم OCT ادرار (تغییر نشده) 31% (<1%) e تقریباً 70% f مدفوع (تغییر نشده) 64% (53%) e- جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اجزای DOVATO بر اساس سن، جنس، یا نژاد مشاهده نشد. اطلاعات فارماکوکینتیک برای دولوتگراویر و لامیوودین در افراد 65 سال و بالاتر محدود است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: فارماکوکینتیک برای اجزای جداگانه DOVATO در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ارزیابی شده است. به اطلاعات تجویز ایالات متحده برای تک تک اجزا، TIVICAY (دولوتگراویر) و EPIVIR (لامیوودین) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک برای اجزای جداگانه DOVATO در بیماران با درجات مختلف نارسایی کبدی ارزیابی شده است. به اطلاعات تجویز ایالات متحده برای تک تک اجزا، TIVICAY (دولوتگراویر) و EPIVIR (لامیوودین) مراجعه کنید. کودکان: در نوجوانان دریافت کننده DOVATO، مواجهه با دولوتگراویر و لامیوودین در مقایسه با بزرگسالان بیشتر بود. با این حال، تفاوت در قرار گرفتن در معرض از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نشد. قرار گرفتن در معرض لامیوودین و دولوتگراویر در محدوده مشاهده شده در دوزهای توصیه شده در بزرگسالان و کودکانی که اجزای جداگانه DOVATO را دریافت می کردند (جدول 8) بود. جدول 8. پارامترهای فارماکوکینتیک به دنبال Dovato در افراد نوجوان 12 تا کمتر از 18 سال با وزن حداقل 25 کیلوگرم (n = 32) سن/وزن دوز پارامتر فارماکوکینتیک تخمین می‌زند میانگین هندسی (CV%) AUC (0-24) mcgmLxm/m/m2 12 تا <18 سال و 25 کیلوگرم دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز 78.2 (91.6) 6.71 (69.5) 1.46 (154) 12 تا <18 سال و 25 کیلوگرم لامیوودین 300 میلی گرم یک بار در روز 14.7 (112) 2.95 (82.8) 0.106 (312) زنان باردار: لامیوودین: فارماکوکینتیک لامیوودین در 36 زن باردار طی 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آفریقای جنوبی مورد مطالعه قرار گرفت. فارماکوکینتیک لامیوودین در زنان باردار مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان غیر باردار و زنان پس از زایمان مشاهده شد. غلظت لامیوودین به طور کلی در نمونه های سرم مادر، نوزاد و بند ناف مشابه بود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی: هیچ مطالعه تداخل دارویی با DOVATO انجام نشد. مطالعات تداخل دارویی شرح داده شده در زیر با دولوتگراویر یا لامیوودین در صورت استفاده به تنهایی انجام شد. جدول 9 اثرات دولوتگراویر را بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده به طور خلاصه نشان می دهد. جدول 10 اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک دولوتگراویر را در صورت استفاده به تنهایی و جدول 11 اثر سوربیتول را بر فارماکوکینتیک لامیوودین در صورت استفاده به تنهایی خلاصه می کند. جدول 9. اثر دولوتگراویر بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان یک سوبسترای ناقل کاتیون آلی (OCT)2 یا چند دارو و اکستروژن توکسین (MATE)1. b نورلژسترومین متابولیت فعال نورژستیمات است. دارو(ها) و دوز دوز دولوتگراویر متوسط هندسی نسبت هندسی (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان با/بدون دولوتگراویر بدون اثر = 1.00 C max AUC C tau or C 24 mgol C tau. (0.91 تا 1.08) 1.03 (0.96 تا 1.11) 1.02 (0.93 تا 1.11) گرازوپرویر 200 میلی گرم یک بار در روز 50 میلی گرم تک دوز 0.64 (0.44، 0.93) 0.81 (0.67)، 0.97 (0.79، 0.93) متفورمین a 500 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم یک بار در روز 1.66 (1.53 تا 1.81) 1.79 (1.65 تا 1.93) _ متفورمین a 500 mg دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 2.11 (1.93) (1.93 تا 1.2.2). _ متادون 16 تا 150 میلی گرم 50 میلی گرم دو بار در روز 00/1 (0. 94 تا 1.06) 0.98 (0.91 تا 1.06) 0.99 (0.91 تا 1.07) میدازولام 3 میلی گرم 25 میلی گرم یک بار در روز _ 0.95 (0.79 تا 1.15) _ Norelgestromin b 0.25 mg 50 mg 50 تا 0.8 mg دو بار در روز 0.8. (0.91 تا 1.04) 0.93 (0.85 تا 1.03) Sofosbuvir 400 میلی گرم یک بار در روز متابولیت (GS-331007) 50 میلی گرم یک بار در روز 0.88 (0.80، 0.98) 1.01 (0.93، 0.93، 1.90، 1.10) (0.97، 1.01) NA 0.99 (0.97، 1.01) Velpatasvir 100 میلی گرم یک بار روزانه 50 میلی گرم یک بار در روز 0.94 (0.86، 1.02) 0.91 (0.84، 0.98) 0.88 (0.82، 0.94) هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک تنوفوویر (انتقال دهنده آنیون ارگانیک [OAT]1 و زیرلایه های OAT3-آمینوپورات OAT3) وجود ندارد. هنگام مصرف همزمان با دولوتگراویر مشاهده شد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک تری متوپریم/سولفامتوکسازول هنگام تجویز همزمان با لامیوودین مشاهده نشد. جدول 10. اثر داروهای همزمان بر روی فارماکوکینتیک دولوتگراویر مقایسه ریفامپین با دولوتگراویر 50 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با دولوتگراویر 50 میلی گرم دو بار در روز است. ب مقایسه ریفامپین با دولوتگراویر 50 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز. دارو(ها) و دوز مصرف همزمان دوز دولوتگراویر نسبت متوسط هندسی (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک دولوتگراویر با/بدون داروی همزمان بدون اثر = 1.00 C max AUC C τau یا C 24XmAntacid به صورت همزمان (5-MAALO) 0.28 (0.23 تا 0.33) 0.26 (0.22 تا 0.32) 0.26 (0.21 تا 0.31) آنتی اسید (MAALOX) 2 ساعت پس از دولوتگراویر 50 میلی گرم تک دوز 0.82 (0.69 تا 0.98) 0.74 (0.62 تا 0.90) 0.70 (0.58 تا 0.85) کربنات کلسیم 1200 میلی گرم تجویز همزمان (ناشتا) 50 میلی گرم تک دوز 0.63 (0.50 تا 0.81) 0.7 (0.7) 0.610 (0.7) تا 0.80) کربنات کلسیم 1200 میلی گرم تجویز همزمان (تغذیه شده) 50 میلی گرم دوز تک دوز 1.07 (0.83 تا 1.38) 1.09 (0.84 تا 1.43) 1.08 (0.81 تا 1.42) کلسیم 120 گرم کربنات دو ساعته 50 میلی گرم تک دوز 1.00 (0.78 تا 1.29) 0.94 (0.72 تا 1.23) 0.90 (0.68 تا 1.19) کاربامازپین 300 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم یک بار در روز 0.67 (0.61 تا 0.73) 0.51 (0.48) (0.48) (0.48) 0.5 تا 0.5 فروس فومارات 324 میلی گرم تجویز همزمان (ناشتا) 50 میلی گرم دوز تک دوز 0.43 (0.35 تا 0.52) 0.46 (0.38 تا 0.56) 0.44 (0.36 تا 0.54) فروس فومارات 325 mgmgm 324 mgmedult sim. 1.03 (0.84 تا 1.26) 0.98 (0.81 تا 1.20) 1.00 (0.81 تا 1.23) فروس فومارات 324 میلی گرم 2 ساعت پس از دولوتگراویر 50 میلی گرم تک دوز 0.99 (0.81 تا 1.21) 0.95 (0.727) (0.717) (0.71) (0.71) (0.71) (0.71) (0.71 تا 1.01) مولتی ویتامین (یک روزه) تجویز همزمان 50 میلی گرم تک دوز 0.65 (0.54 تا 0.77) 0.67 (0.55 تا 0.81) 0.68 (0.56 تا 0.82) امپرازول 40 میلی گرم یک بار در روز 10-10 mg یک بار در روز 50.7 تا 0.97 (0.78 تا 1.20) 0.95 (0.75 تا 1.21) پردنیزون 60 میلی گرم یک بار در روز با تاپر 50 میلی گرم یک بار در روز 1.06 (0.99 تا 1.14) 1.11 (1.03 تا 1.20) 1.17 (1.06 تا 1.28) ریفامپین a 600 میلی گرم یک بار در روز 50.5 میلی گرم یک بار در روز 50.5 تا 0.4 2 بار 0.4 (0.38 تا 0.55) 0.28 (0.23 تا 0.34) ریفامپین b 600 میلی گرم یک بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 1.18 (1.03 تا 1.37) 1.33 (1.15 تا 1.53) 1.22 (1.01 (1.01 تا 1.4 میلی گرم در روز) 0 میلی گرم ریفا030 یک بار در روز 1.4 1.16 (0.98 به 1.37) 0.95 (0.82 تا 1.10) 0.70 (0.57 تا 0.87) جدول 11. اثر سوربیتول بر فارماکوکینتیک لامیوودین C max = حداکثر غلظت. AUC(0-24) = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان ادغام شده از زمان تجویز تا 24 ساعت. AUC(inf) = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان از زمان تجویز تا بی نهایت. a همزمان با یک دوز 300 میلی گرم لامیوودین تجویز می شود. داروی همزمان و دوز یک لامیوودین پارامترهای فارماکوکینتیک (% کاهش) C max AUC 0-24 AUC inf سوربیتول (اکسیپلینگ) 3.2 گرم 28% 20% 14% 10.2 گرم 52% 39% 34% 34% 4 تفاوت های بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک لامیوودین هنگام تجویز همزمان با تری متوپریم (مهارکننده MATE1، MATE2-K و OCT2) / سولفامتوکسازول، اینترفرون آلفا یا ریباویرین مطالعات آزمایشگاهی که در آن پتانسیل تداخل دارویی از نظر بالینی بیشتر ارزیابی نشده است: دولوتگراویر: دولوتگراویر CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2P3A، یا CYP2C19، یا CYP2P3A را مهار نمی کند. دولوتگراویر CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نمی کند. دولوتگراویر سوبسترای UGT1A3 و UGT1A9 است. دولوتگراویر UGT1A1 یا UGT2B7 را مهار نمی کند. دولوتگراویر سوبسترای BCRP و P-gp است. دولوتگراویر P‑gp، BCRP، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، پلی پپتید ناقل آنیون آلی (OATP)1B1، OATP1B3، OCT1، پروتئین مقاومت چند دارویی (MRP)2 یا MRP4 را مهار نمی کند. دولوتگراویر سوبسترای OATP1B1 یا OATP1B3 نیست. لامیوودین: لامیوودین سوبسترای P-gp و BCRP است. لامیوودین OATP1B1/3، BCRP، P-gp، MATE1، MATE2-K، OCT1، OCT2 یا OCT3 را مهار نمی کند.