دولوتگراویر سدیم و ریلپیویرین هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش‌های شدید پوستی و حساسیت مفرط که با بثورات پوستی، یافته‌های ساختاری، و گاهی اوقات اختلال در عملکرد ارگان‌ها، از جمله آسیب کبدی مشخص می‌شود، در تک تک اجزا گزارش شده است. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های شدید پوستی یا حساسیت مفرط، فورا مصرف جولوکا را قطع کنید، زیرا تاخیر در توقف درمان ممکن است منجر به واکنش های تهدید کننده زندگی شود. (5.1)
• سمیت کبدی در بیمارانی که رژیم حاوی دولوتگراویر یا ریلپیویرین دریافت می کنند گزارش شده است. نظارت بر سمیت کبدی توصیه می شود. (5.2)
• اختلالات افسردگی با استفاده از رژیم های حاوی ریلپیویرین یا دولوتگراویر گزارش شده است. ارزیابی فوری پزشکی برای علائم شدید افسردگی توصیه می شود. (5.3، 6.1)

5.1 واکنش های پوستی و حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط با دولوتگراویر گزارش شده است که با بثورات پوستی، یافته های ساختاری و گاهی اوقات اختلال در عملکرد اندام ها، از جمله آسیب کبدی مشخص می شود. این رویدادها در کمتر از 1% از افراد دریافت کننده دولوتگراویر در کارآزمایی های بالینی فاز 3 گزارش شد. واکنش‌های شدید پوستی و حساسیت بیش از حد در طول تجربه پس از فروش گزارش شده است، از جمله موارد واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، با رژیم‌های حاوی ریلپیویرین. در حالی که برخی از واکنش‌های پوستی با علائم اساسی مانند تب همراه بود، سایر واکنش‌های پوستی با اختلال عملکرد ارگان‌ها، از جمله افزایش بیوشیمی سرم کبدی همراه بود. در طول فاز 3 کارآزمایی بالینی ریلپیویرین، بثورات مرتبط با درمان با حداقل شدت درجه 2 در 3 درصد از افراد گزارش شد. هیچ راش درجه 4 گزارش نشده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. Discontinue JULUCA immediately if signs or symptoms of severe skin or hypersensitivity reactions develop (including, but not limited to, severe rash or rash accompanied by fever, general malaise, fatigue, muscle or joint aches, blisters or peeling of the skin, mucosal involvement [oral blisters or lesions], conjunctivitis, facial edema, hepatitis, eosinophilia, آنژیوادم، مشکل در تنفس). وضعیت بالینی، از جمله پارامترهای آزمایشگاهی با آمینوترانسفرازهای کبدی، باید کنترل شود و درمان مناسب شروع شود. تاخیر در توقف درمان با JULUCA پس از شروع حساسیت مفرط ممکن است منجر به یک واکنش تهدید کننده زندگی شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.2 سمیت کبدی عوارض جانبی کبدی در بیمارانی که رژیم حاوی دولوتگراویر یا ریلپیویرین دریافت می کنند گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به هپاتیت زمینه ای B یا C یا افزایش قابل توجه ترانس آمینازها قبل از درمان ممکن است در معرض افزایش خطر بدتر شدن یا توسعه افزایش ترانس آمینازها باشند. به‌علاوه، در برخی از بیمارانی که رژیم‌های حاوی دولوتگراویر دریافت می‌کنند، افزایش ترانس آمینازها با سندرم بازسازی ایمنی یا فعال‌سازی مجدد هپاتیت B به‌ویژه در شرایطی که درمان ضد هپاتیت متوقف شده بود، مطابقت داشت. مواردی از مسمومیت کبدی، از جمله افزایش بیوشیمی کبد و هپاتیت، در بیمارانی که رژیم حاوی دولوتگراویر یا ریلپیویرین دریافت می‌کنند و هیچ بیماری کبدی قبلی یا سایر عوامل خطر قابل شناسایی نداشتند، گزارش شده است. آسیب کبدی ناشی از دارو که منجر به نارسایی حاد کبدی می شود با محصولات حاوی دولوتگراویر، از جمله پیوند کبد با TRIUMEQ (آباکاویر، دولوتگراویر و لامیوودین) گزارش شده است. نظارت بر سمیت کبدی توصیه می شود.

5.3 اختلالات افسردگی اختلالات افسردگی (شامل خلق افسرده، افسردگی، نارسایی، افسردگی اساسی، تغییر خلق، افکار منفی، اقدام به خودکشی و افکار خودکشی) با ریلپیویرین گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. برای اطلاعات در مورد اختلالات افسردگی گزارش شده در بیمارانی که دولوتگراویر مصرف می کنند، [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به علائم شدید افسردگی را به سرعت ارزیابی کنید تا بررسی کنید که آیا علائم مربوط به JULUCA هستند و تعیین کنید که آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است یا خیر.

5.4 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی مصرف همزمان JULUCA و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.4)].

• از دست دادن اثر درمانی JULUCA و ایجاد مقاومت احتمالی.
• عوارض جانبی بالینی قابل توجه احتمالی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان. در افراد سالم، نشان داده شده است که 75 میلی گرم یک بار در روز ریلپیویرین (3 برابر دوز در JULUCA) و 300 میلی گرم یک بار در روز (12 برابر دوز در JULUCA) فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را طولانی تر می کند [به تداخلات دارویی (7.3)، فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.2). در صورت مصرف همزمان با دارویی با خطر شناخته شده Torsade de Pointes، جایگزین های JULUCA را در نظر بگیرید. جدول 4 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با JULUCA در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول درمان با JULUCA. و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید.

• از آنجا که JULUCA یک رژیم کامل است، تجویز همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود. (7.1)
• برای تداخلات دارویی مهم با جولوکا به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. ( 4 , 5.4 , 7 )
• داروهایی که سیتوکروم P450 (CYP)3A4 یا یوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT)1A1 را القا یا مهار می کنند، ممکن است بر غلظت پلاسمایی اجزای JULUCA تأثیر بگذارند. (7.3)
• داروهایی که PH معده را افزایش می دهند یا حاوی کاتیون های چند ظرفیتی هستند ممکن است غلظت پلاسمایی اجزای JULUCA را کاهش دهند. (4، 7.3، 7.4)
• جایگزین هایی برای تجویز ژولوکا همراه با داروهایی با خطر شناخته شده تورساد د پوینتس در نظر بگیرید. (7.3)

7.1 مصرف همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی از آنجا که JULUCA یک رژیم کامل است، تجویز همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید]. اطلاعاتی در مورد تداخلات دارویی بالقوه دارو با سایر داروهای ضد رتروویروسی ارائه نشده است [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 احتمال تأثیر JULUCA بر سایر داروها Dolutegravir، یکی از اجزای JULUCA، ناقلین کاتیون آلی کلیوی (OCT)2 و چند دارو و انتقال دهنده اکستروژن سم (MATE)1 را مهار می کند، بنابراین ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای حذف شده از طریق OCT2 و MATEDampfetiline را افزایش دهد. [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

7.3 احتمال تأثیر سایر داروها بر اجزای JULUCA Dolutegravir Dolutegravir توسط اوریدین دی فسفات (UDP)-glucuronosyl transferase (UGT)1A1 با مقداری سهم از سیتوکروم P450 (CYP)3A متابولیزه می شود. دولوتگراویر همچنین سوبسترای UGT1A3، UGT1A9، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) و P-گلیکوپروتئین (P-gp) در شرایط آزمایشگاهی است. داروهایی که آنزیم ها و ناقلین را القا می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی دولوتگراویر را کاهش داده و اثر درمانی دولوتگراویر را کاهش دهند [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. مصرف همزمان دولوتگراویر و سایر داروهایی که این آنزیم ها را مهار می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی دولوتگراویر را افزایش دهد. مصرف همزمان دولوتگراویر با محصولات حاوی کاتیون چند ظرفیتی ممکن است منجر به کاهش جذب دولوتگراویر شود [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. ریلپیویرین ریلپیویرین اساساً توسط CYP3A متابولیزه می شود و داروهایی که CYP3A را القا یا مهار می کنند ممکن است بر کلیرانس ریلپیویرین تأثیر بگذارند. مصرف همزمان JULUCA و داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به ریلپیویرین یا به کلاس NNRTI شود [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. مصرف همزمان JULUCA و داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین شود. مصرف همزمان JULUCA با داروهایی که PH معده را افزایش می دهند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به ریلپیویرین یا به کلاس NNRTI شود [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.4)، فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید. داروهای طولانی کننده QT: در افراد سالم، 75 میلی گرم یک بار در روز ریلپیویرین (3 برابر دوز در JULUCA) و 300 میلی گرم یک بار در روز (12 برابر دوز در JULUCA) نشان داده شده است که فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را طولانی تر می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در صورت مصرف همزمان با دارویی با خطر شناخته شده Torsade de Pointes، جایگزین های JULUCA را در نظر بگیرید.

7.4 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه مهم دیگر اطلاعات مربوط به تداخلات دارویی بالقوه با دولوتگراویر و ریلپیویرین در جدول 4 ارائه شده است. این توصیه‌ها بر اساس کارآزمایی‌های تداخل دارویی اجزای منفرد یا تداخلات پیش‌بینی‌شده به دلیل میزان تداخل مورد انتظار و احتمال بروز عوارض جانبی جدی یا از دست دادن اثربخشی است [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 4. تداخلات دارویی ثابت شده و دیگر بالقوه مهم: تغییرات در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس کارآزمایی‌های تداخل دارویی یا تداخلات پیش‌بینی‌شده توصیه شود a ↑ = افزایش، ↓ = کاهش، ↔ = بدون تغییر. a این جدول همه چیز را شامل نمی شود. b برای میزان برهمکنش به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. گروه دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت نظر بالینی آنتی اسیدها (به عنوان مثال، آلومینیوم یا هیدروکسید منیزیم، کربنات کلسیم) ↓Rilpivirine JULUCA را 4 ساعت قبل یا 6 ساعت پس از مصرف آنتی اسیدها تجویز کنید. ضد آریتمی: دوفتیلاید ↑دوفتیلید تجویز همزمان با JULUCA منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین اکسکاربازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓دولوتگراویر ↓ریلپیویرین مصرف همزمان با JULUCA به دلیل کاهش غلظت ریلپیویرین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ضد دیابت: متفورمین b ↑متفورمین برای ارزیابی سود و خطر مصرف همزمان JULUCA و متفورمین به اطلاعات تجویز متفورمین مراجعه کنید. آنتی مایکوباکتریال ها: Rifampin Rifapentine ↓Dolutegravir ↓Rilpivirine مصرف همزمان با JULUCA به دلیل کاهش غلظت ریلپیویرین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ضد مایکوباکتری: ریفابوتین b ↔دولوتگراویر ↔ریفابوتین ↓ریلپیویرین یک قرص ریلپیویرین 25 میلی گرمی اضافی باید همراه با جولوکا یک بار در روز همراه با غذا هنگام مصرف همزمان ریفابوتین مصرف شود. گلوکوکورتیکوئید (سیستمیک): دگزامتازون (بیش از یک درمان با یک دوز) ↓تجویز همزمان ریلپیویرین با JULUCA به دلیل کاهش غلظت ریلپیویرین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده H2: فاموتیدین سایمتیدین نیزاتیدین رانیتیدین ↔دولوتگراویر ↓ریلپیویرین JULUCA فقط باید حداقل 4 ساعت قبل یا 12 ساعت پس از مصرف آنتاگونیست های گیرنده H 2 تجویز شود. فرآورده گیاهی: مخمر سنت جان (Hypericum perforatum) ↓دولوتگراویر ↓ریلپیویرین مصرف همزمان با JULUCA به دلیل کاهش غلظت ریلپیویرین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتی بیوتیک های ماکرولید یا کتولید: کلاریترومایسین اریترومایسین تلیترومایسین ↔ دولوتگراویر ↑ ریلپیویرین در صورت امکان، جایگزین هایی مانند آزیترومایسین را در نظر بگیرید. داروهای حاوی کاتیون های چند ظرفیتی (مانند Mg یا Al): محصولات حاوی کاتیون b یا ملین ها داروهای بافر سوکرالفات ↓Dolutegravir JULUCA را 4 ساعت قبل یا 6 ساعت پس از مصرف محصولات حاوی کاتیون های چند ظرفیتی تجویز کنید. مسکن مخدر: متادون b ↔دولوتگراویر ↓متادون ↔ریلپیویرین هنگام شروع مصرف همزمان متادون با JULUCA نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، نظارت بالینی توصیه می شود زیرا ممکن است در برخی از بیماران نیاز به تنظیم درمان نگهدارنده با متادون باشد. مکمل های خوراکی کلسیم و آهن، از جمله مولتی ویتامین های حاوی کلسیم یا آهن b (غیر ضد اسید) ↓دولوتگراویر جولوکا و مکمل های حاوی کلسیم یا آهن را همراه با غذا تجویز کنید یا ژولوکا را 4 ساعت قبل یا 6 ساعت پس از مصرف این مکمل ها مصرف کنید. مسدود کننده کانال پتاسیم: دالفامپریدین ↑ دالفامپریدین افزایش سطح دالفامپریدین خطر تشنج را افزایش می دهد. مزایای بالقوه مصرف همزمان دالفامپریدین با جولوکا باید در مقابل خطر تشنج در این بیماران در نظر گرفته شود. مهارکننده های پمپ پروتون: به عنوان مثال، اسومپرازول لانزوپرازول امپرازول پانتوپرازول رابپرازول ↓ریلپیویرین مصرف همزمان با JULUCA به دلیل کاهش غلظت ریلپیویرین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر در زیر و در سایر بخش های برچسب توضیح داده شده است:

• واکنش های پوستی و حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• اختلالات افسردگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (همه درجات) مشاهده شده در حداقل 2 درصد از افراد، اسهال، سردرد و تهوع بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با ViiV Healthcare به شماره 1-877-844-8872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ارزیابی ایمنی JULUCA بر اساس تجزیه و تحلیل‌های اولیه تلفیقی هفته 48 از داده‌های 2 کارآزمایی یکسان، بین‌المللی، چند مرکزی، SWORD-1 و SWORD-2، از جمله پیگیری‌های اضافی تا هفته 148 است. در مجموع 1024 فرد بالغ آلوده به HIV-1 که تحت یک رژیم ضدرتروویروسی سرکوبگر پایدار بودند (حاوی 2 مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس نوکلئوزیدی [NRTIs] به اضافه یک مهارکننده انتقال رشته اینتگراز [INSTI]، یک غیر نوکلئوزیدی معکوس ترانس کریپتاز، aNNRTIhi. [PI]) به مدت حداقل 6 ماه بدون سابقه شکست درمان و مشخص نیست جایگزینی های مرتبط با مقاومت به دولوتگراویر یا ریلپیویرین، تصادفی سازی شدند و درمان دریافت کردند. آزمودنی ها 1:1 تصادفی شدند تا رژیم ضدرتروویروسی فعلی خود را ادامه دهند یا به دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین که یک بار در روز تجویز می شد تغییر دهند. آزمودنی‌هایی که در ابتدا برای ادامه رژیم ضدرتروویروسی فعلی خود تعیین شده بودند و از نظر ویروسی در هفته 48 سرکوب شده بودند، در هفته 52 به دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین روی آوردند. در آنالیزهای تلفیقی، نسبت افرادی که درمان را به دلیل یک عارضه جانبی تا هفته 48 قطع کردند، در افراد دریافت کننده دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین یک بار در روز 4 درصد و در افرادی که رژیم ضدرتروویروسی فعلی خود را ادامه دادند، کمتر از 1 درصد بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف در هفته 48 شد، اختلالات روانپزشکی بود: 2٪ از افراد دریافت کننده دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین و کمتر از 1٪ در رژیم فعلی ضد رتروویروسی. در آنالیزهای تلفیقی، نسبت افراد دریافت کننده دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین که درمان را به دلیل یک عارضه جانبی تا هفته 148 قطع کردند، 8 درصد بود. شایع ترین واکنش های جانبی (ARs) (همه درجات) گزارش شده در حداقل 2 درصد از افراد در تجزیه و تحلیل های تلفیقی هفته 48 از SWORD-1 و SWORD-2 در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2. عوارض جانبی (درجه 1 تا 4) در حداقل 2٪ از افراد سرکوب شده از نظر ویروسی با عفونت HIV-1 در کارآزمایی های SWORD-1 و SWORD-2 گزارش شده است (هفته 48 تجزیه و تحلیل ادغام شده) واکنش نامطلوب Dolutegravir به اضافه Rilpivirine (n = 513 آنتی ویروس) اسهال 2% <1% سردرد 2% 0 در هفته 148 تجزیه و تحلیل ادغام شده، تنها واکنش نامطلوب (همه درجات) حداقل در 2% از افراد رخ می دهد. افرادی که دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین دریافت کردند و در هفته 48 آنالیز مشاهده نشد حالت تهوع (2%) بود. عوارض جانبی کمتر متداول ARهای زیر در کمتر از 2% از افراد دریافت کننده دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین رخ داده است یا از مطالعات شرح داده شده در اطلاعات مربوط به تجویز تک تک اجزا، TIVICAY (دولوتگراویر) و EDURANT (ریلپیویرین) است. برخی رویدادها به دلیل جدی بودن و ارزیابی رابطه علّی بالقوه گنجانده شده اند. اختلالات عمومی: خستگی. اختلالات گوارشی: درد شکم، ناراحتی شکمی، نفخ شکم، تهوع، درد بالای شکم، استفراغ. اختلالات کبدی صفراوی: کوله سیستیت، سنگ کلیه، هپاتیت. اختلالات سیستم ایمنی: سندرم بازسازی سیستم ایمنی. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاهش اشتها. اختلالات اسکلتی عضلانی: میوزیت. اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، خواب آلودگی. اختلالات روانپزشکی: اختلالات افسردگی از جمله خلق افسرده. افسردگی؛ افکار، تلاش، رفتار یا تکمیل خودکشی. این رویدادها عمدتاً در افراد دارای سابقه قبلی افسردگی یا سایر بیماری های روانپزشکی مشاهده شد. سایر عوارض جانبی روانپزشکی گزارش شده شامل اضطراب، بی خوابی، اختلالات خواب و رویاهای غیرطبیعی است. اختلالات کلیوی و ادراری: گلومرولونفریت غشایی، گلومرولونفریت مزانژیوپرولیفراتیو، نفرولیتیازیس، نارسایی کلیوی. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: خارش، بثورات پوستی. ناهنجاری های آزمایشگاهی ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب با درجه بدتر از سطح پایه و نشان دهنده بدترین درجه سمیت در حداقل 2 درصد از افراد در تجزیه و تحلیل تلفیقی هفته 48 در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3. ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب (درجات 2 و 3 تا 4؛ هفته 48 تجزیه و تحلیل تلفیقی) در کارآزمایی های SWORD-1 و SWORD-2 ALT = آلانین آمینوترانسفراز. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. ULN = حد بالای نرمال. پارامتر آزمایشگاهی ترم ترجیحی Dolutegravir به اضافه Rilpivirine (n = 513) رژیم فعلی ضد رتروویروسی (n = 511) ALT درجه 2 (> 2.5-5.0 x ULN) 2% <1% درجه 3 تا 4 (>5.0 x ULN) AST2.0 x ULN <1% <1% <1% 2% گرید 3 تا 4 (> 5.0 x ULN) <1% <1% بیلی روبین تام درجه 2 (1.6-2.5 x ULN) 2% 4% درجه 3 تا 4 (> 2.5 x ULN) 0 3% کراتین کیناز درجه 2 (6.0% <1% تا 9% UL) 9. (≥10.0 x ULN) 1٪ 2٪ هیپرگلیسمی درجه 2 (126-250 میلی گرم در دسی لیتر) 4٪ 5٪ درجه 3 تا 4 (> 250 میلی گرم در دسی لیتر) <1٪ <1٪ لیپاز درجه 2 (> 1.5-3.0 x ULN) 5٪ 3.2 x ULN) 5٪ تا 5٪ درجه N 2% در آنالیزهای تلفیقی هفته 148، در مقایسه با موارد نشان داده شده در جدول 3، هیچ ناهنجاری آزمایشگاهی انتخابی اضافی با دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین وجود نداشت. تغییرات در کراتینین سرم: نشان داده شده است که دولوتگراویر و ریلپیویرین کراتینین سرم را به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد گلومرولی کلیوی افزایش می دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. افزایش کراتینین سرم در 4 هفته اول درمان با دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین رخ داد و تا 148 هفته ثابت ماند. میانگین تغییرات از پایه 0.093 mg/dL (محدوده: 0.30- تا 0.58 mg/dL) و 0.112 mg/dL (محدوده: 0.24- تا 0.81 mg/dL) پس از 48 و 148 هفته درمان به ترتیب با دولوتگراویر به همراه ریلیپیرین مشاهده شد. این تغییرات از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شوند. لیپیدهای سرم: در هفته 48، کلسترول تام، کلسترول HDL، کلسترول LDL، تری گلیسیرید، و نسبت کلسترول تام به HDL بین گروه‌های درمان مشابه بود، بدون هیچ تغییر قابل توجهی بیش از هفته 48. اثرات تراکم مواد معدنی استخوان میانگین تراکم معدنی استخوان (BMD) از ابتدا تا هفته 48 در افرادی که از رژیم درمان ضد رتروویروسی (ART) حاوی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF) به دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین (1.34٪) در مقایسه با بیمارانی که درمان با اسپیلین را ادامه دادند (1.34٪)، 6٪ در مقایسه با بیمارانی که به درمان کامل کمری و spp1 ادامه دادند، از ابتدا تا هفته 48 افزایش یافت. رژیم ضد رتروویروسی حاوی TDF (0.05٪ کل هیپ و 0.15٪ ستون فقرات کمری) در یک مطالعه فرعی جذب اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DXA). کاهش تراکم استخوان 5% یا بیشتر در ستون فقرات کمری توسط 2% از افراد دریافت کننده JULUCA و 5% از افرادی که رژیم حاوی TDF خود را ادامه دادند تجربه شد. در افرادی که از شروع مطالعه دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین دریافت کردند و در هفته 148 به JULUCA ادامه دادند، میانگین افزایش تراکم استخوان از سطح پایه 0.98٪ (کل هیپ) و 0.53٪ (نفقه کمری) بود. اهمیت بالینی طولانی مدت این تغییرات BMD شناخته شده نیست. شکستگی (به استثنای انگشتان دست و پا) در 3 نفر (0.6٪) که به دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین روی آوردند و 9 نفر (1.8٪) که رژیم ضدرتروویروسی فعلی خود را تا 48 هفته ادامه دادند، گزارش شد. عملکرد آدرنال در تجزیه و تحلیل نتایج کارآزمایی فاز 3 تلفیقی از ریلپیویرین، در هفته 96، میانگین کلی تغییر نسبت به سطح پایه در کورتیزول پایه 0.69- (1.12-، 0.27) میکروگرم در دسی لیتر در گروه ریلپیویرین و 0.02- (0.44-0.44 میکروگرم e-infadrenz) مشاهده شد. گروه اهمیت بالینی میزان غیر طبیعی بالاتر تست های تحریک ACTH 250 میکروگرم در گروه ریلپیویرین مشخص نیست. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز EDURANT (rilpivirine) مراجعه کنید.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول تجربه پس از بازاریابی در بیمارانی که رژیم حاوی دولوتگراویر یا ریلپیویرین دریافت می کنند، شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. خون و سیستم های لنفاوی کم خونی سیدروبلاستیک. اختلالات کبدی صفراوی نارسایی حاد کبد، سمیت کبدی. بررسی ها وزن افزایش یافت. اختلالات اسکلتی عضلانی آرترالژی، میالژی. اختلالات کلیه و دستگاه ادراری تناسلی سندرم نفروتیک. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی واکنش های شدید پوستی و حساسیت مفرط، از جمله DRESS.

• قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین در دوران بارداری: مجموع مواجهه با ریلپیویرین به طور کلی در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان کمتر بود. (8.1، 12.3).

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در طول بارداری در معرض جولوکا قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های دو مطالعه نظارت بر پیامد تولد در بوتسوانا و اسواتینی که روی هم شامل بیش از 14000 فرد ارزیابی شده در دوران بارداری می شود، شیوع مشابهی از نقایص لوله عصبی را در میان نوزادانی که از افرادی که دولوتگراویر در زمان لقاح مصرف می کردند در مقایسه با افرادی که از رژیم های بدون دولوتگراویر متولد شده بودند، نشان می دهد. نوزادان متولد شده از افراد HIV منفی (به داده ها مراجعه کنید). اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از JULUCA در دوران بارداری برای ارزیابی قطعی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود ندارد. با این حال، داده های انسانی موجود از APR با اجزای منفرد JULUCA نشان دهنده افزایش خطر نقص مادرزادی نیست (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، میزان پیش‌زمینه تخمینی برای نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب (از جمله نقص لوله عصبی) با اجزای JULUCA در مواجهه سیستمیک (AUC) با دولوتگراویر کمتر از (خرگوش) و 38 برابر (موش) و قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین 15 (موشهای صحرایی) برابر با دوز توصیه شده در برابر HD (موشهای صحرایی) برابر با دوز توصیه شده در انسان مشاهده نشد. JULUCA (به داده ها مراجعه کنید). داده های انسانی: Dolutegravir: مطالعات مشاهده ای: اولین تجزیه و تحلیل موقت از یک مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا ارتباط بین دولوتگراویر و افزایش خطر نقص لوله عصبی را در هنگام تجویز دولوتگراویر در زمان لقاح و در اوایل بارداری شناسایی کرد. تجزیه و تحلیل بعدی بر اساس یک گروه بزرگتر از مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا انجام شد و شامل بیش از 9460 فرد در معرض دولوتگراویر در هنگام لقاح، 23664 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 170723 فرد حامله HIV منفی بود. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در هنگام لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند تحویل داده شده بودند 0.11٪ (95٪ فاصله اطمینان: 0.05-0.19٪). میزان شیوع مشاهده شده تفاوت معنی داری با نوزادانی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر (0.11٪، 95٪ فاصله اطمینان: 0.07-0.16٪)، یا به افراد HIV منفی (0.06٪، 95٪ CI: 0.05-0.08٪) استفاده می کردند، نداشت. مطالعه نظارت بر پیامد تولد Eswatini شامل 9743 فرد در معرض دولوتگراویر در زمان لقاح، 1838 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 32259 فرد باردار HIV منفی است. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در زمان لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند 0.08% بود (95% فاصله اطمینان: 0.04-0.16%). میزان شیوع مشاهده‌شده تفاوت معنی‌داری با نوزادانی که به افرادی که رژیم‌های غیر حاوی دولوتگراویر (0.22٪، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.06-0.56٪ 95٪) یا افراد HIV منفی (0.08٪، 95٪ CI: 0.06-0.12٪) دریافت می‌کردند، تحویل می‌دادند، نداشت. شیوع مشاهده شده نقایص لوله عصبی در نوزادان تحویل داده شده به افرادی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر استفاده می کردند، به دلیل حجم نمونه کم، فاصله اطمینان زیادی داشت. محدودیت‌های این مطالعات نظارتی بر پیامد تولد شامل داده‌های ناکافی برای تعیین اینکه آیا ویژگی‌های پایه بین گروه‌های مورد مطالعه متعادل بوده یا برای ارزیابی سایر عوامل مانند استفاده از اسید فولیک در طول دوره‌های قبل از بارداری یا سه ماهه اول است. ثبت بارداری ضد رتروویروسی: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR، از 1377 مواجهه با دولوتگراویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل 874 مورد در سه ماهه اول بارداری)، شیوع نقص در تولد زنده 3.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.2٪ تا 4.7٪) پس از مواجهه با دولوتگراویر در سه ماهه اول و در سه ماهه اول بارداری بود. 5.0٪ (95٪ CI: 3.2٪ تا 7.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی دولوتگراویر. در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP)، میزان نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ بود. نشان داده شده است که دولوتگراویر از جفت عبور می کند. در یک کارآزمایی بالینی در اوگاندا و آفریقای جنوبی بر روی زنان در طول سه ماهه آخر بارداری که دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کردند، نسبت غلظت متوسط ​​دولوتگراویر در بند ناف جنین به پلاسمای محیطی مادر 1.21 بود (محدوده 0.51 تا 2.15) (n = ). ریلپیویرین: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 870 مواجهه با رژیم های حاوی ریلپیویرین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 660 مورد در معرض در سه ماهه اول و بیش از 210 مورد در معرض در سه ماهه دوم/سوم)، تفاوت معنی داری بین خطر کلی نقایص مادرزادی در مقایسه با میزان نقص پس زمینه ریلپیویر 2% وجود نداشت. جمعیت مرجع ایالات متحده MACDP. شیوع نقایص در تولدهای زنده به ترتیب 2.1% (95% فاصله اطمینان: 1.1% تا 3.5%) و 0.9% (95% فاصله اطمینان: 0.1% تا 3.4%) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم/سوم با رژیم های حاوی ریلپیویرین بود. ریلپیویرین در ترکیب با یک رژیم پس‌زمینه در یک کارآزمایی بالینی بر روی 19 فرد حامله آلوده به HIV-1 در سه ماهه دوم و سوم و پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفت. هر یک از آزمودنی ها در زمان ثبت نام تحت یک رژیم مبتنی بر ریلپیویرین بودند. 12 نفر کارآزمایی را در دوره پس از زایمان (6 تا 12 هفته پس از زایمان) تکمیل کردند و پیامدهای بارداری برای 6 نفر وجود نداشت. قرار گرفتن در معرض (C 0h و AUC) از ریلپیویرین تام تقریباً 30 تا 40 درصد در طول بارداری در مقایسه با پس از زایمان (6 تا 12 هفته) کمتر بود. اتصال به پروتئین ریلپیویرین در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و دوره پس از زایمان مشابه (بیش از 99٪) بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. یک آزمودنی پس از مرگ جنین در هفته 25 بارداری به دلیل مشکوک به پارگی زودرس پرده ها، کارآزمایی را متوقف کرد. در بین 12 موردی که در ابتدا از نظر ویروسی سرکوب شده بودند (کمتر از 50 نسخه در میلی لیتر)، پاسخ ویروسی در 10 نفر (83.3٪) تا ویزیت سه ماهه سوم و در 9 نفر (75٪) از طریق ویزیت 6 تا 12 هفته پس از زایمان حفظ شد. پیامدهای ویروسی در طول ویزیت سه ماهه سوم برای 2 آزمودنی که کنار گذاشته شده بودند وجود نداشت (یک نفر به داروی مورد مطالعه پایبند نبود و یک نفر رضایت خود را پس گرفت). در میان 10 نوزاد با نتایج آزمایش HIV در دسترس، متولد شده از 10 فرد حامله آلوده به HIV-1، همگی نتایج آزمایش HIV-1 در زمان زایمان و تا 16 هفته پس از زایمان منفی بودند. همه 10 نوزاد درمان پیشگیرانه ضد رتروویروسی با زیدوودین دریافت کردند. ریلپیویرین در دوران بارداری و پس از زایمان به خوبی تحمل شد. هیچ یافته ایمنی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده ریلپیویرین در بزرگسالان آلوده به HIV-1 وجود نداشت. اطلاعات حیوانی: دولوتگراویر: دولوتگراویر به صورت خوراکی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم روزانه به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 18 بارداری و به موش‌ها در روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان تجویز شد. دوز تست شده در طول اندام زایی، مواجهه سیستمیک (AUC) با دولوتگراویر در خرگوش ها کمتر از مواجهه در انسان بود و در موش ها تقریباً 38 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان (50 میلی گرم یک بار در روز) بود. در مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، کاهش وزن بدن فرزندان در حال رشد در طول شیردهی با دوز سمی برای مادر (تقریباً 32 برابر قرار گرفتن در معرض انسان با 50 میلی گرم یک بار در روز) مشاهده شد. ریلپیویرین: ریلپیویرین به صورت خوراکی به موش های باردار (40، 120، یا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (5، 10 یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با ریلپیویرین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه 15 (موش) و 70 (خرگوش) بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان با دوز توصیه شده 25 میلی‌گرم یک بار در روز انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با ریلپیویرین، که در آن موش‌ها تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شدند، هیچ گونه عوارض جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی Dolutegravir در شیر انسان وجود دارد. مشخص نیست که آیا دولوتگراویر بر تولید شیر انسان تأثیر می گذارد یا بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود. هنگامی که ریلپیویرین در موش های شیرده تجویز شد، در شیر وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان HIV-1 منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV-1 مثبت)، و (3) واکنش‌های نامطلوب در نوزادی که از شیر مادر تغذیه می‌کنند مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می‌شود. داده ها داده های حیوانی: ریلپیویرین: در حیوانات، هیچ مطالعه ای برای ارزیابی دفع مستقیم ریلپیویرین در شیر انجام نشده است. با این حال، ریلپیویرین در پلاسمای نوزادان موش‌های صحرایی که از طریق شیر موش‌های شیرده در معرض دوز قرار گرفتند (تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) وجود داشت.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی JULUCA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی JULUCA شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، در تجویز JULUCA در بیماران مسن باید احتیاط کرد که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(کلرانس کراتینین بیشتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه) لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی، افزایش نظارت برای عوارض جانبی توصیه می شود.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی (امتیاز Child-Pugh A یا B) لازم نیست. اثر نارسایی شدید کبدی (امتیاز C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک دولوتگراویر یا ریلپیویرین ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در طول بارداری در معرض جولوکا قرار گرفته اند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های دو مطالعه نظارت بر پیامد تولد در بوتسوانا و اسواتینی که روی هم شامل بیش از 14000 فرد ارزیابی شده در دوران بارداری می شود، شیوع مشابهی از نقایص لوله عصبی را در میان نوزادانی که از افرادی که دولوتگراویر در زمان لقاح مصرف می کردند در مقایسه با افرادی که از رژیم های بدون دولوتگراویر متولد شده بودند، نشان می دهد. نوزادان متولد شده از افراد HIV منفی (به داده ها مراجعه کنید). اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از JULUCA در دوران بارداری برای ارزیابی قطعی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود ندارد. با این حال، داده های انسانی موجود از APR با اجزای منفرد JULUCA نشان دهنده افزایش خطر نقص مادرزادی نیست (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، میزان پیش‌زمینه تخمینی برای نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب (از جمله نقص لوله عصبی) با اجزای JULUCA در مواجهه سیستمیک (AUC) با دولوتگراویر کمتر از (خرگوش) و 38 برابر (موش) و قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین 15 (موشهای صحرایی) برابر با دوز توصیه شده در برابر HD (موشهای صحرایی) برابر با دوز توصیه شده در انسان مشاهده نشد. JULUCA (به داده ها مراجعه کنید). داده های انسانی: Dolutegravir: مطالعات مشاهده ای: اولین تجزیه و تحلیل موقت از یک مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا ارتباط بین دولوتگراویر و افزایش خطر نقص لوله عصبی را در هنگام تجویز دولوتگراویر در زمان لقاح و در اوایل بارداری شناسایی کرد. تجزیه و تحلیل بعدی بر اساس یک گروه بزرگتر از مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا انجام شد و شامل بیش از 9460 فرد در معرض دولوتگراویر در هنگام لقاح، 23664 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 170723 فرد حامله HIV منفی بود. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در هنگام لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند تحویل داده شده بودند 0.11٪ (95٪ فاصله اطمینان: 0.05-0.19٪). میزان شیوع مشاهده شده تفاوت معنی داری با نوزادانی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر (0.11٪، 95٪ فاصله اطمینان: 0.07-0.16٪)، یا به افراد HIV منفی (0.06٪، 95٪ CI: 0.05-0.08٪) استفاده می کردند، نداشت. مطالعه نظارت بر پیامد تولد Eswatini شامل 9743 فرد در معرض دولوتگراویر در زمان لقاح، 1838 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 32259 فرد باردار HIV منفی است. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در زمان لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند 0.08% بود (95% فاصله اطمینان: 0.04-0.16%). میزان شیوع مشاهده‌شده تفاوت معنی‌داری با نوزادانی که به افرادی که رژیم‌های غیر حاوی دولوتگراویر (0.22٪، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.06-0.56٪ 95٪) یا افراد HIV منفی (0.08٪، 95٪ CI: 0.06-0.12٪) دریافت می‌کردند، تحویل می‌دادند، نداشت. شیوع مشاهده شده نقایص لوله عصبی در نوزادان تحویل داده شده به افرادی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر استفاده می کردند، به دلیل حجم نمونه کم، فاصله اطمینان زیادی داشت. محدودیت‌های این مطالعات نظارتی بر پیامد تولد شامل داده‌های ناکافی برای تعیین اینکه آیا ویژگی‌های پایه بین گروه‌های مورد مطالعه متعادل بوده یا برای ارزیابی سایر عوامل مانند استفاده از اسید فولیک در طول دوره‌های قبل از بارداری یا سه ماهه اول است. ثبت بارداری ضد رتروویروسی: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR، از 1377 مواجهه با دولوتگراویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل 874 مورد در سه ماهه اول بارداری)، شیوع نقص در تولد زنده 3.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.2٪ تا 4.7٪) پس از مواجهه با دولوتگراویر در سه ماهه اول و در سه ماهه اول بارداری بود. 5.0٪ (95٪ CI: 3.2٪ تا 7.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی دولوتگراویر. در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP)، میزان نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ بود. نشان داده شده است که دولوتگراویر از جفت عبور می کند. در یک کارآزمایی بالینی در اوگاندا و آفریقای جنوبی بر روی زنان در طول سه ماهه آخر بارداری که دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کردند، نسبت غلظت متوسط ​​دولوتگراویر در بند ناف جنین به پلاسمای محیطی مادر 1.21 بود (محدوده 0.51 تا 2.15) (n = ). ریلپیویرین: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 870 مواجهه با رژیم های حاوی ریلپیویرین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 660 مورد در معرض در سه ماهه اول و بیش از 210 مورد در معرض در سه ماهه دوم/سوم)، تفاوت معنی داری بین خطر کلی نقایص مادرزادی در مقایسه با میزان نقص پس زمینه ریلپیویر 2% وجود نداشت. جمعیت مرجع ایالات متحده MACDP. شیوع نقایص در تولدهای زنده به ترتیب 2.1% (95% فاصله اطمینان: 1.1% تا 3.5%) و 0.9% (95% فاصله اطمینان: 0.1% تا 3.4%) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم/سوم با رژیم های حاوی ریلپیویرین بود. ریلپیویرین در ترکیب با یک رژیم پس‌زمینه در یک کارآزمایی بالینی بر روی 19 فرد حامله آلوده به HIV-1 در سه ماهه دوم و سوم و پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفت. هر یک از آزمودنی ها در زمان ثبت نام تحت یک رژیم مبتنی بر ریلپیویرین بودند. 12 نفر کارآزمایی را در دوره پس از زایمان (6 تا 12 هفته پس از زایمان) تکمیل کردند و پیامدهای بارداری برای 6 نفر وجود نداشت. قرار گرفتن در معرض (C 0h و AUC) از ریلپیویرین تام تقریباً 30 تا 40 درصد در طول بارداری در مقایسه با پس از زایمان (6 تا 12 هفته) کمتر بود. اتصال به پروتئین ریلپیویرین در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و دوره پس از زایمان مشابه (بیش از 99٪) بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. یک آزمودنی پس از مرگ جنین در هفته 25 بارداری به دلیل مشکوک به پارگی زودرس غشاها، کارآزمایی را متوقف کرد. در بین 12 موردی که در ابتدا از نظر ویروسی سرکوب شده بودند (کمتر از 50 نسخه در میلی لیتر)، پاسخ ویروسی در 10 نفر (83.3٪) تا ویزیت سه ماهه سوم و در 9 نفر (75٪) از طریق ویزیت 6 تا 12 هفته پس از زایمان حفظ شد. پیامدهای ویروسی در طول ویزیت سه ماهه سوم برای 2 آزمودنی که کنار گذاشته شده بودند وجود نداشت (یک نفر به داروی مورد مطالعه پایبند نبود و یک نفر رضایت خود را پس گرفت). در میان 10 نوزاد با نتایج آزمایش HIV در دسترس، متولد شده از 10 فرد حامله آلوده به HIV-1، همگی نتایج آزمایش HIV-1 در زمان زایمان و تا 16 هفته پس از زایمان منفی بودند. همه 10 نوزاد درمان پیشگیرانه ضد رتروویروسی با زیدوودین دریافت کردند. ریلپیویرین در دوران بارداری و پس از زایمان به خوبی تحمل شد. هیچ یافته ایمنی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده ریلپیویرین در بزرگسالان آلوده به HIV-1 وجود نداشت. اطلاعات حیوانی: دولوتگراویر: دولوتگراویر به صورت خوراکی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم روزانه به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 18 بارداری و به موش‌ها در روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان تجویز شد. دوز تست شده در طول اندام زایی، مواجهه سیستمیک (AUC) با دولوتگراویر در خرگوش ها کمتر از مواجهه در انسان بود و در موش ها تقریباً 38 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان (50 میلی گرم یک بار در روز) بود. در مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، کاهش وزن بدن فرزندان در حال رشد در طول شیردهی با دوز سمی برای مادر (تقریباً 32 برابر قرار گرفتن در معرض انسان با 50 میلی گرم یک بار در روز) مشاهده شد. ریلپیویرین: ریلپیویرین به صورت خوراکی به موش های باردار (40، 120، یا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (5، 10 یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با ریلپیویرین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه 15 (موش) و 70 (خرگوش) بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان با دوز توصیه شده 25 میلی‌گرم یک بار در روز انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با ریلپیویرین، که در آن موش‌ها تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شدند، هیچ گونه عوارض جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندان مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم عمل JULUCA ترکیبی با دوز ثابت از عوامل ضد رتروویروسی HIV-1، دولوتگراویر و ریلپیویرین است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر JULUCA بر فاصله QT مطالعه نشده است. در یک کارآزمایی متقاطع تصادفی، کنترل‌شده با دارونما، 42 فرد سالم، تجویز خوراکی دارونما، سوسپانسیون 250 میلی‌گرمی دولوتگراویر (قرار گرفتن تقریباً 3 برابر دوز 50 میلی‌گرمی یک‌بار در روز در حالت ثابت) و موکسی فلوکساسین (موکسی فلوکساسین به‌طور تصادفی4) را دریافت کردند. پس از تنظیم پایه و دارونما، حداکثر میانگین تغییر QTc بر اساس روش تصحیح فریدریشیا (QTcF) برای دولوتگراویر 2.4 میلی‌ثانیه بود (95 درصد فاصله اطمینان بالایی یک طرفه: 4.9 میلی‌ثانیه). دولوتگراویر فاصله QTc را 24 ساعت پس از مصرف طولانی تر نکرد. اثر ریلپیویرین با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز بر فاصله QTcF در یک مطالعه متقاطع کنترل شده تصادفی، با دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم یک بار در روز) در 60 بزرگسال سالم، با 13 اندازه گیری در طول 24 ساعت در حالت پایدار مورد بررسی قرار گرفت. حداکثر میانگین زمان (95% کران اطمینان بالا) تفاوت در فاصله QTcF از دارونما پس از اصلاح پایه، 2.0 (5.0) میلی ثانیه بود (یعنی زیر آستانه نگرانی بالینی). هنگامی که 75 میلی گرم و 300 میلی گرم یک بار در روز ریلپیویرین (به ترتیب 3 بار و 12 برابر دوز توصیه شده در JULUCA) در بزرگسالان سالم مورد مطالعه قرار گرفت، حداکثر میانگین زمان منطبق (95٪ محدود به اطمینان بالا) در فاصله QTcF از دارونما پس از اصلاح پایه، 10.7 (24.3 میلی‌متر) و 24.3 میلی‌متر بود. به ترتیب. تجویز حالت پایدار 75 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز منجر به میانگین Cmax حالت پایدار به ترتیب تقریباً 2.6 و 6.7 برابر می شود که بالاتر از میانگین Cmax مشاهده شده با دوز توصیه شده 25 میلی گرمی یک بار در روز ریلپیرین است (اینترویرین). اثرات بر عملکرد کلیه اثر دولوتگراویر بر عملکرد کلیه در یک کارآزمایی با برچسب باز، تصادفی، 3 بازویی، موازی و کنترل شده با دارونما در افراد سالم (37 نفر) که دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز (n = 12)، دولوتگراویر دو بار در روز (1 = 50 میلی گرم در روز)، دولوتگراویر دو بار در روز (1 = 50 دارونما) مورد ارزیابی قرار گرفت. 12) به مدت 14 روز. کاهش کلیرانس کراتینین، همانطور که با جمع آوری ادرار 24 ساعته تعیین شد، با هر دو دوز دولوتگراویر پس از 14 روز درمان در افرادی که 50 میلی گرم یک بار در روز (9٪ کاهش) و 50 میلی گرم دو بار در روز (13٪ کاهش) دریافت کردند، مشاهده شد. هیچ دوز دولوتگراویر در مقایسه با دارونما تأثیر قابل توجهی بر میزان واقعی فیلتراسیون گلومرولی (تعیین شده توسط ترخیص کالا از گمرک داروی پروب، آیوهگزول) یا جریان مؤثر پلاسمای کلیوی (تعیین شده با کلیرانس داروی پروب، پاراآمینو هیپورات) نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع خواص فارماکوکینتیک (PK) اجزای JULUCA در جدول 5 ارائه شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه در جدول 6 ارائه شده است. جدول 5. خواص فارماکوکینتیکی اجزای JULUCA UGT = یوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفراز. CYP = سیتوکروم P450. یک نسبت متوسط ​​هندسی (تغذیه / ناشتا) در پارامترهای PK و (90٪ فاصله اطمینان). وعده غذایی پرکالری/پرچرب = ~ 900 کیلو کالری، 56% چربی. وعده غذایی با چربی متوسط ​​= ~ 625 کیلو کالری، 32٪ چربی. هنگامی که ریلپیویرین تنها با یک نوشیدنی مغذی غنی از پروتئین مصرف می شد، قرار گرفتن در معرض آن 50 درصد کمتر از زمانی بود که همراه با غذا مصرف می شد. b دوز در مطالعات تعادل جرم: تجویز تک دوز [14 C] دولوتگراویر یا [14 C] ریلپیویرین. دولوتگراویر ریلپیویرین جذب T max (h) 3 4 اثر وعده غذایی با چربی متوسط (نسبت به ناشتا) نسبت AUC 1.87 (1.54، 2.26) نسبت AUC 1.57 (1.24، 1.98) اثر نسبتاً روزه نسبت به AUC 1.87 (1.53، 2.29) نسبت AUC 1.72 (1.36، 2.16) % توزیع متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی ~99~99 منبع داده های اتصال پروتئین در شرایط آزمایشگاهی نسبت خون به پلاسما 0.5 0.7 متابولیسم UGT1A1 متابولیزه شده اولیه CYP3A (مینور) CYP3A حذف راه اصلی دفع متابولیسم متابولیسم متابولیسم t 1/2 (ساعت) 14 50 % از دوز به صورت کل 14 C (دارو بدون تغییر) در ادرار دفع می شود. دارو) در مدفوع b 64 (53) 85 (25) جدول 6. ویژگی‌های فارماکوکینتیک با دوزهای چندگانه اجزای JULUCA a بر اساس تجزیه و تحلیل‌های فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از داده‌های تلفیقی از بزرگسالانی که 50 میلی‌گرم دولوتگراویر یک‌بار در روز یا 25 میلی‌گرم ریلپیویرین یک‌بار در روز دریافت می‌کنند، از بزرگسالان بی‌سابقه‌ای که درمان ART نداشتند. b Cmax در یک مطالعه فرعی فارماکوکینتیک در بزرگسالان بدون درمان ART مشاهده شد که 25 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز دریافت می کردند. پارامتر میانگین (CV%) Dolutegravir a Rilpivirine a C max (mcg/mL) 3.67 (20) 0.13 (54) b AUC tau (mcg/h/mL) 53.6 (27) 2.2 (38) C trough (mcg/mL.4) (4) 11 جمعیت بیماران اطفال: فارماکوکینتیک دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین در افراد اطفال مطالعه نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. بیماران سالمند: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت از مطالعات با اجزای جداگانه نشان داد که سن هیچ اثر مرتبط بالینی بر فارماکوکینتیک دولوتگراویر یا ریلپیویرین ندارد. داده های فارماکوکینتیک در افراد 65 سال و بالاتر محدود است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​هیچ اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض دولوتگراویر ندارد. AUC، Cmax و C24 دولوتگراویر در افراد (8=n) با نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) به ترتیب 40، 23 و 43 درصد در مقایسه با افراد سالم همسان کمتر بود. اطلاعات کافی برای توصیه دوز مناسب دولوتگراویر در بیمارانی که نیاز به دیالیز دارند وجود ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که نارسایی خفیف کلیوی هیچ اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین ندارد. اطلاعات محدودی در مورد فارماکوکینتیک ریلپیویرین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید، بیماری کلیوی در مرحله نهایی یا بیمارانی که نیاز به دیالیز دارند، وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: مواجهه با دولوتگراویر در افراد (8=n) با نارسایی کبدی متوسط ​​(امتیاز Child-Pugh B) در مقایسه با افراد سالم مشابه مشابه بود. اثر نارسایی شدید کبدی (امتیاز C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک دولوتگراویر مطالعه نشده است. قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین در افراد (8 = n) با نارسایی خفیف کبدی (امتیاز Child-Pugh A) و 5٪ در افراد (n = 8) با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh Score B) در مقایسه با گروه کنترل همسان 47٪ بیشتر بود. اثر نارسایی شدید کبدی (امتیاز C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک ریلپیویرین مطالعه نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به عفونت همزمان HBV/HCV: آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که عفونت همزمان ویروس هپاتیت C هیچ اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض دولوتگراویر یا ریلپیویرین ندارد. افراد مبتلا به عفونت همزمان هپاتیت B از مطالعه با دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین حذف شدند. جنسیت و نژاد: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت از مطالعات با اجزای جداگانه نشان داد که جنسیت و نژاد هیچ تأثیر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک دولوتگراویر یا ریلپیویرین ندارند. بارداری و پس از زایمان: ریلپیویرین: مواجهه (C 0h و AUC 24h) با ریلپیویرین تام پس از مصرف 25 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز به عنوان بخشی از یک رژیم ضد رتروویروسی، در طول بارداری 30 تا 40 درصد کمتر بود (مشابه برای سه ماهه دوم و سوم) در مقایسه با پس از زایمان (جدول 7 را ببینید). با این حال، قرار گرفتن در معرض در دوران بارداری تفاوت معنی‌داری با مواجهه‌های به‌دست‌آمده در کارآزمایی‌های فاز 3 رژیم‌های حاوی ریلپی‌ویرین نداشت. بر اساس رابطه مواجهه-پاسخ برای ریلپیویرین، این کاهش در بیمارانی که از نظر ویروسی سرکوب شده اند از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. اتصال پروتئین ریلپیویرین در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و پس از زایمان مشابه (> 99٪) بود. جدول 7. نتایج فارماکوکینتیک ریلپیویرین در طول سه ماهه دوم و سوم بارداری و دوره پس از زایمان a قرار گرفتن در معرض کل ریلپیویرین پس از تجویز ریلپیویرین 25 میلی گرم یک بار در روز به عنوان بخشی از یک رژیم ضد رتروویروسی. فارماکوکینتیک توتال ریلپیویرین (میانگین ± انحراف معیار) پس از زایمان (6 تا 12 هفته) (11=n) سه ماهه دوم بارداری (15=n) سه ماهه سوم بارداری (13=n) C 0h (ng/mL) 6.69 ± 6.69 ± 111. 26.2 C دقیقه (ng/mL) 84.0 ± 58.8 54.3 ± 25.8 52.9 ± 24.4 C max (ng/mL) 167 ± 101 121 ± 45.9 123 ± 47.5 T max (0 ساعت) (2.03-25.08) 4.00 (1.00-9.00) 4.00 (2.00-24.93) AUC 24h (ng)

• h/mL) 1,535 ± 2,714 , 711 ± 1,792 ± 1,762 ± 662 مطالعات تداخل دارویی کارآزمایی‌های تداخل دارویی با دولوتگراویر یا ریل‌پیویرین به عنوان اجزای منفرد و سایر داروهایی که احتمالاً برای تداخل دارویی استفاده می‌شوند انجام شد. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر (IC50 بیشتر از 50 میکرومولار) موارد زیر را مهار نکرد: CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP3A، UGT1A1، UGT2B7، P‑gp، BCRP، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، انتقال دهنده آنیون آلی pept1P3ATB OCT1، پروتئین مقاومت چند دارویی (MRP)2 یا MRP4. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 را القا نکرد. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر OCT2 کلیه (IC 50 = 1.93 میکرومولار) و MATE1 (IC 50 = 6.34 میکرومولار) را مهار کرد. در داخل بدن، دولوتگراویر با مهار OCT2 و بالقوه MATE1، ترشح لوله ای کراتینین را مهار می کند. دولوتگراویر ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای حذف شده از طریق OCT2 یا MATE1 مانند دوفتیلید، دالفامپریدین و متفورمین را افزایش دهد [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر ناقل‌های کلیوی قاعده‌ای جانبی، ناقل آنیون آلی (OAT)1 (IC 50 = 2.12 میکرومولار) و OAT3 (IC 50 = 1.97 میکرومولار) را مهار کرد. با این حال، در داخل بدن، دولوتگراویر غلظت پلاسمایی تنوفوویر یا پارا آمینو هیپورات، سوبستراهای OAT1 و OAT3 را تغییر نداد. دولوتگراویر توسط UGT1A1 با کمک CYP3A متابولیزه می شود. دولوتگراویر همچنین سوبسترای UGT1A3، UGT1A9، BCRP و P-gp در شرایط آزمایشگاهی است. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر سوبسترای OATP1B1 یا OATP1B3 نبود. ریلپیویرین در درجه اول توسط CYP3A متابولیزه می شود. ریلپیویرین 25 میلی گرم یک بار در روز احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض محصولات دارویی متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP ندارد. توصیه‌های دوز در نتیجه تداخلات دارویی-دارویی ثابت و بالقوه مهم دیگر با دولوتگراویر یا ریلپیویرین در جدول 4 ارائه شده است [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. جدول 8. خلاصه اثر دولوتگراویر بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان a تعداد افراد نشان دهنده حداکثر تعداد افراد مورد ارزیابی است. دارو(ها) و دوز دوز دولوتگراویر n میانگین هندسی نسبت (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان با/بدون اثر دولوتگراویر بدون اثر = 1.00 C max AUC C τ یا C 25 mg 3 اتینیل در روز دو بار در روز 150. 0.99 (0.91 تا 1.08) 1.03 (0.96 تا 1.11) 1.02 (0.93 تا 1.11) متفورمین 500 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم یک بار در روز 15 a 1.66 (1.53 تا 1.81) 1.75 تا 1.79 (1. 1.93) _ متفورمین 500 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 15 a 2.11 (1.91 تا 2.33) 2.45 (2.25 تا 2.66) _ متادون 16 تا 150 میلی گرم 50 میلی گرم دو بار در روز 11 1.00 (0.91 تا 2.33) 1.06) 0.99 (0.91 تا 1.07) میدازولام 3 میلی گرم 25 میلی گرم یک بار در روز 10 _ 0.95 (0.79 تا 1.15) _ نورلژسترومین 0.25 میلی گرم 50 میلی گرم دو بار در روز 15 0.89 (0.82 تا 0.98 تا 0.97) 0.00. (0.85 تا 1.03) جدول 9. خلاصه ای از اثر داروهای همزمان بر روی فارماکوکینتیک دولوتگراویر مقایسه ریفامپین با دولوتگراویر 50 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با دولوتگراویر 50 میلی گرم دو بار در روز است. ب مقایسه ریفامپین با دولوتگراویر 50 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز. c تعداد آزمودنی ها نشان دهنده حداکثر تعداد آزمودنی هایی است که ارزیابی شده اند. دارو(ها) و دوز مصرف همزمان دولوتگراویر n نسبت متوسط هندسی (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک دولوتگراویر با/بدون داروی همزمان بدون اثر = 1.00 C max AUC C τ یا C 24 mg ALO 6 تک اسید دوز 1 MA 0.28 (0.23 تا 0.33) 0.26 (0.22 تا 0.32) 0.26 (0.21 تا 0.31) آنتی اسید (MAALOX) 2 ساعت پس از دولوتگراویر 50 میلی گرم تک دوز 16 0.82 (0.69 تا 0.98) 0.74 (0.62 تا 0.90) 0.70 (0.58 تا 0.85) کربنات کلسیم 1200 میلی گرم تجویز همزمان (ناشتا) 50 میلی گرم تک دوز 12 0.63 (0.50 تا 0.80) (0.50 تا 0.81) 0.61 (0.47 تا 0.80) کربنات کلسیم 1200 میلی گرم تجویز همزمان (تغذیه شده) 50 میلی گرم تک دوز 11 1.07 (0.83 تا 1.38) 1.09 (0.84 تا 1.43) 1.08 (0.81 mg) 1.08 (0.81 mg) کلسیم 0.81 تا 11 پس از دولوتگراویر 50 میلی گرم تک دوز 11 1.00 (0.78 تا 1.29) 0.94 (0.72 تا 1.23) 0.90 (0.68 تا 1.19) کاربامازپین 300 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم یک بار در روز 16 c 0.67 (0.61 تا 0.5 تا 0.70) 0.27 (0.24 تا 0.31) فروس فومارات 324 میلی گرم تجویز همزمان (ناشتا) 50 میلی گرم دوز تکی 11 0.43 (0.35 تا 0.52) 0.46 (0.38 تا 0.56) 0.44 (0.34 mg) 2.34 ماراولت همزمان تجویز (تغذیه شده) 50 میلی گرم تک دوز 11 1.03 (0.84 تا 1.26) 0.98 (0.81 تا 1.20) 1.00 (0.81 تا 1.23) فروس فومارات 324 میلی گرم 2 ساعت پس از دولوتگراویر 50 میلی گرم دوز تک دوز 10 0.99 تا 1.99 تا 1.15) 0.92 (0.74 تا 1.13) مولتی ویتامین (یک روز) تجویز همزمان 50 میلی گرم تک دوز 16 0.65 (0.54 تا 0.77) 0.67 (0.55 تا 0.81) 0.68 Omg 0.86 یک بار در روز mg تک دوز 12 0.92 (0.75 تا 1.11) 0.97 (0.78 تا 1.20) 0.95 (0.75 تا 1.21) پردنیزون 60 میلی گرم یک بار در روز با Taper 50 میلی گرم یک بار در روز 12 1.06 (0.99 تا 1.14) 1.11 (1.03 تا 1.20 اینچ 1.17 تا 1.20) 1. a 600 میلی گرم یک بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 11 0.57 (0.49 تا 0.65) 0.46 (0.38 تا 0.55) 0.28 (0.23 تا 0.34) ریفامپین b 600 میلی گرم یک بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 11 1.18 تا 1.3 (1.3) 1.53) 1.22 (1.01 تا 1.48) ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز 50 میلی گرم یک بار در روز 9 1.16 (0.98 تا 1.37) 0.95 (0.82 تا 1.10) 0.70 (0.57 تا 0.87) جدول 10. خلاصه اثر ریلپیویرین بر فارماکوکینتیک افراد مصرف همزمان با تعداد حداکثر داده ها؛ NA = در دسترس نیست. a این مطالعه تداخلی با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای ریلپیویرین (25 میلی گرم یک بار در روز) انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. b N (حداکثر تعداد افراد دارای داده) برای AUC (0-∞) = 15. c AUC (0-آخرین) . دارو(ها) و دوز(های) تجویز همزمان ریلپیویرین n نسبت هندسی متوسط (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان با/بدون اثر EDURANT = 1.00 C max AUC C دقیقه استامینوفن 500 mg 90.6 mg یک بار در روز. تا 1.10) 0.91 (0.86 تا 0.97) NA آتورواستاتین 40 میلی گرم یک بار در روز 150 میلی گرم یک بار در روز 16 1.35 (1.08 تا 1.68) 1.04 (0.97 تا 1.12) 0.85 (0.69 تا 1.03) 2-هیدروکسی آتورواستاتین 1.58 (1.33 تا 1.87) 1.39 (1.29 تا 1.50) 1.32 (1.10 تا 1.58) 4-هیدروکسی آتورواستاتین 1.28 (1.15 تا 1.23 تا 1.43) NA کلرزوکسازون 500 میلی گرم تک دوز 2 ساعت بعد از ریلپیویرین 150 میلی گرم یک بار در روز مصرف می شود 16 0.98 (0.85 تا 1.13) 1.03 (0.95 تا 1.13) NA دیگوکسین 0.5 میلی گرم تک دوز 25 میلی گرم یک بار در روز 22 0.98 (0.85 تا 1.13) 22 1.98 تا 1.06 تا 1.04) c NA اتینیل استرادیول 0.035 میلی گرم یک بار در روز 25 میلی گرم یک بار در روز 17 1.17 (1.06 تا 1.30) 1.14 (1.10 تا 1.19) 1.09 (1.03 تا 1.16) نورتیندرون 1 میلی گرم یک بار در روز 0.94 (0.83 تا 1.09) (0.83 تا 1.09) 0.99 (0.90 تا 1.08) کتوکونازول 400 میلی گرم یک بار در روز 150 میلی گرم یک بار در روز 14 0.85 (0.80 تا 0.90) 0.76 (0.70 تا 0.82) 0.34 (0.25 تا 0.46) میلی گرم یک بار در روز، 10 میلی گرم یک بار در روز، 10 میلی گرم یک بار در روز. 13 R(-) متادون 0.86 (0.78 تا 0.95) 0.84 (0.74 تا 0.95) 0.78 (0.67 تا 0.91) S(+) متادون 0.87 (0.78 تا 0.97) 0.84 (0.74 تا 0.96) 0.75 تا 0.79 میلی گرم در تک دوتایی (0.6) 25 میلی گرم یک بار در روز 20 1.02 (0.95 تا 1.10-) 0.97 (0.90 تا 1.06) b NA امپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز 150 میلی گرم یک بار در روز یک 15 0.86 (0.68 تا 1.09) 0.86 (0.77 میلی گرم در روز 0.76 یک بار در روز) 0 NA 150 میلی گرم یک بار در روز 16 1.02 (0.93 تا 1.12) 0.99 (0.92) تا 1.07) NA 25-desacetylrifampin 1.00 (0.87 تا 1.15) 0.91 (0.77 تا 1.07) NA سیلدنافیل 50 میلی گرم تک دوز 75 میلی گرم یک بار در روز 16 0.93 (0.80 تا 1.08 تا 1.08 N) -دسمتیل-سیلدنافیل 0.90 (0.80 تا 1.02) 0.92 (0.85 تا 0.99) c NA سیمپرویر 150 میلی گرم یک بار در روز 25 میلی گرم یک بار در روز 21 1.10 (0.97 تا 1.26) 1.06 (0.94) (0.94) (0.94) (0.94 تا 1.01) جدول 11. خلاصه اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک ریلپیویرین n = حداکثر تعداد افراد دارای داده. NA = در دسترس نیست. ↔ = بدون تغییر. a این مطالعه تداخلی با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای ریلپیویرین (25 میلی گرم یک بار در روز) انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. ب مقایسه بر اساس کنترل های تاریخی. دارو(ها) و دوز(های) تجویز همزمان ریلپیویرین n نسبت هندسی متوسط (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک ریلپیویرین با/بدون داروی همزمان بدون اثر = 1.00 C max AUC C دقیقه استامینوفن 519 میلی گرم یک بار در روز. (1.01 تا 1.18) 1.16 (1.10 تا 1.22) 1.26 (1.16 تا 1.38) آتورواستاتین 40 میلی گرم یک بار در روز 150 میلی گرم یک بار در روز 16 0.91 (0.79 تا 1.06) 0.90 (0.81 تا 0.99) 0.90 (0.84 تا 0.96) کلرزوکسازون 500 میلی گرم دوز تک دوز مصرف شده 2 ساعت پس از ریلپیویرین 150 میلی گرم یک بار در روز 16 1.17 (1.08 تا 1.27) 1.25 (1.16 تا 1.35) (1.16 تا 1.35) E10981. نورتیندرون 0.035 میلی گرم یک بار در روز / 1 میلی گرم یک بار در روز 25 میلی گرم یک بار در روز 15 ↔ b ↔ b ↔ b فاموتیدین 40 میلی گرم دوز تک دوز 12 ساعت قبل از ریلپیویرین 150 میلی گرم یک دوز یکبار مصرف 24 0.99 (0.84 تا 1.16 (0.84 تا 1.19) 1.07) NA فاموتیدین 40 میلی گرم دوز تک دوز 2 ساعت قبل از ریلپیویرین 150 میلی گرم یک دوز یک 23 0.15 (0.12 تا 0.19) 0.24 (0.20 تا 0.28) NA فاموتیدین 40 میلی گرم دوز تک دوز 4 میلی گرم ویر 4 ساعت 1 دوز 15 ریل مصرف می شود. (1.06 تا 1.39) 1.13 (1.01 تا 1.27) NA کتوکونازول 400 میلی گرم یک بار در روز 150 میلی گرم یک بار در روز b 15 1.30 (1.13 تا 1.48) 1.49 (1.31 تا 1.70) 1.77 میلی گرم تا 1.90 میلی گرم در روز یک بار در روز، دوز انفرادی 25 میلی گرم یک بار در روز 12 ↔ b ↔ b ↔ b امپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز 150 میلی گرم یک بار در روز a 16 0.60 (0.48 تا 0.73) 0.60 (0.51 تا 0.71) 0.67 میلی گرم (0.78 0.50 بوتین) یک بار در روز 25 میلی گرم یک بار در روز 18 0.69 (0.62 تا 0.76) 0.58 (0.52 تا 0.65) 0.52 (0.46 تا 0.59) ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز 50 میلی گرم یک بار در روز 18 1.43 (1.30 تا 0.65 1.6) 0.93 (0.85 تا 1.01) (بازوی مرجع برای مقایسه 25 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز بود که به تنهایی تجویز می شد) ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز 150 میلی گرم یک بار در روز یک 16 0.31 (0.27 تا 0.36) 0.20 (0.18 تا 0.23) 0.11 میلی گرم (0.15) تا Sidenafil 0.10 75 میلی گرم یک بار در روز 16 0.92 (0.85 تا 0.99) 0.98 (0.92 تا 1.05) 1.04 (0.98 تا 1.09) سیمپرویر 150 میلی گرم یک بار در روز 25 میلی گرم یک بار در روز 23 1.04 (0.95 تا 1.13) (0.95 تا 1.13) 1.25 (1.16 تا 1.35)

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Dolutegravir با اتصال به محل فعال اینتگراز و مسدود کردن مرحله انتقال رشته ادغام DNA رتروویروسی که برای چرخه تکثیر HIV ضروری است، اینتگراز HIV را مهار می کند. سنجش‌های بیوشیمیایی انتقال رشته با استفاده از اینتگراز HIV-1 خالص و DNA سوبسترای از پیش پردازش شده منجر به مقادیر IC50 2.7 نانومولار و 12.6 نانومولار شد. ریلپیویرین یک دی آریل پیریمیدین NNRTI HIV-1 است و تکثیر HIV-1 را با مهار غیر رقابتی رونوشت معکوس HIV-1 (RT) مهار می کند. ریلپیویرین DNA سلولی پلیمرازهای α، β و γ را مهار نمی کند. فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی Dolutegravir فعالیت ضد ویروسی در برابر سویه های آزمایشگاهی نوع وحشی HIV-1 با میانگین مقادیر EC 50 0.5 نانومولار تا 2.1 نانومولار (0.21 تا 0.85 نانوگرم در میلی لیتر) در سلول های تک هسته ای خون محیطی و سلول های تک هسته ای خون محیطی (PMT-MCs) نشان داد. دولوتگراویر فعالیت ضد ویروسی را در برابر 13 جدایه کلاد B متفاوت از نظر بالینی با میانگین مقدار EC 50 0.52 نانومولار در سنجش حساسیت ویروسی اینتگراز با استفاده از ناحیه کد کننده اینتگراز از ایزوله های بالینی نشان داد. دولوتگراویر فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی را در برابر پانل ایزوله بالینی HIV-1 (3 در هر گروه از M [کلادهای A، B، C، D، E، F، و G] و 3 در گروه O) با مقادیر EC 50 از 0.02 نانومولار تا 2.14 نانومولار نشان داد. Rilpivirine در برابر سویه‌های آزمایشگاهی HIV-1 نوع وحشی در یک رده سلول T آلوده حاد با مقدار متوسط ​​EC 50 برای HIV-1 IIIB 0.73 نانومولار (0.27 نانوگرم در میلی‌لیتر) فعالیت نشان داد. ریلپیویرین فعالیت ضد ویروسی را در برابر پانل وسیعی از جدایه های اولیه HIV-1 گروه M (کلاد A، B، C، D، F، G، H) با مقادیر EC 50 در محدوده 0.07 nM تا 1.01 nM (0.03 تا 0.37 ng/mL) نشان داد و با مقدار O50 از گروه O88 اولیه کمتر فعال بود. تا 8.45 نانومولار (1.06 تا 3.10 نانوگرم در میلی لیتر). فعالیت ضد ویروسی در ترکیب با سایر عوامل ضد ویروسی هیچکدام از دولوتگراویر و ریلپیویرین با همه عوامل ضد HIV آزمایش شده یا با یکدیگر در هنگام آزمایش ترکیبی آنتاگونیستی نداشتند. کشت سلولی مقاوم: ویروس‌های مقاوم به دولوتگراویر در کشت سلولی از سویه‌ها و کلادهای مختلف HIV-1 نوع وحشی انتخاب شدند. جایگزینی اسید آمینه E92Q، G118R، S153F یا Y، G193E، یا R263K در پاساژهای مختلف ظاهر شد و حساسیت به دولوتگراویر را تا 4 برابر کاهش داد. سویه‌های مقاوم به ریلپی‌ویرین در کشت سلولی از نوع وحشی HIV-1 با منشأ و کلادهای مختلف و همچنین HIV-1 مقاوم به NNRTI انتخاب شدند. جایگزین‌های اسید آمینه‌ای که اغلب مشاهده می‌شوند و باعث کاهش حساسیت فنوتیپی به ریلپیویرین می‌شوند عبارتند از: L100I. K101E; V106I و A؛ V108I; E138K و G، Q، R; V179F و من؛ Y181C و من؛ V189I; G190E; H221Y; F227C; و M230I و L. افراد سرکوب شده از نظر ویروسی: در کارآزمایی‌های تلفیقی SWORD-1 و SWORD-2، 12 نفر (7 نفر در SWORD-1 و 5 در SWORD-2) شکست ویروسی (HIV-1 RNA بیش از 200 کپی در میلی‌لیتر) را در حالی که دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین را در هر زمان تا هفته 14 دریافت می‌کردند، تأیید کردند. ده مورد از شکست‌های ویروسی تایید شده دارای داده‌های مقاومت پس از خط اولیه بودند که 6 ایزوله شواهدی از مقاومت به ریلپیویرین و 2 ایزوله با شواهدی از جایگزینی مقاومت به دولوتگراویر نشان دادند. شش جدایه مقاومت ژنوتیپی و/یا فنوتیپی را نسبت به ریلپیویرین با جایگزین‌های NNRTI-مقاومت اضطراری E138E/A (تغییر 1.6 برابری ریلپی‌ویرین)، M230M/L (تغییر 2 برابری ریلپی‌ویرین)، L100L/I، تغییر K1381Q، L100L/I، E1381AQ و K1381Q نشان دادند. K101K/E (تغییر 1.2 برابری ریلپیویرین)، K101K/E، M230M/L (تغییر 2 برابری ریلپیویرین)، و L100L/V/M، M230M/L (تغییر 31 برابری ریلپیویرین). علاوه بر این، 1 مورد نارسایی ویروسی دارای جایگزینی K103N و V179I به مقاومت NNRTI در هفته 88 با تغییر فنوتیپی ریلپیویرین 5.2 بود اما هیچ نمونه پایه نداشت. یکی از ایزوله‌های شکست ویروسی دارای جایگزینی V151V/I با مقاومت INSTI اورژانسی بود که پس از شروع اولیه با جایگزین‌های N155N/H و G163G/R با مقاومت اولیه INSTI (با توالی‌یابی آرشیو DNA پروویروسی HIV اکتشافی) وجود داشت. هیچ داده فنوتیپی اینتگراز برای این ایزوله در نارسایی ویروسی در دسترس نبود. یکی دیگر از افراد جایگزین G193E مقاوم به دولوتگراویر را در ابتدا و نارسایی ویروسی داشت، اما هیچ مقاومت فنوتیپی قابل تشخیص (تغییر برابری = 1.02) در هفته 24 نداشت. هیچ جایگزینی مرتبط با مقاومت برای 2 آزمودنی که شکست ویروسی تایید شده را در بازوهای رژیم ضد رتروویروسی فعلی مقایسه کردند در هفته 48 مشاهده نشد. تعویض ها). تنها جایگزین‌های مقاومت INSTI T66K، I151L، و S153Y کاهشی بیش از 2 برابری در حساسیت دولوتگراویر ایجاد کردند (محدوده: 2.3 برابر تا 3.6 برابر از مرجع). ترکیبی از تعویض های متعدد T66K/L74M. E92Q/N155H; G140C/Q148R; G140S/Q148H، R یا K؛ Q148R/N155H; T97A/G140S/Q148، و جایگزینی در E138/G140/Q148 کاهش بیش از 2 برابری در حساسیت دولوتگراویر را نشان داد (محدوده: 2.5 برابر تا 21 برابر از مرجع). ریلپیویرین: با در نظر گرفتن همه کشت سلولی موجود و داده‌های بالینی، هر یک از جایگزین‌های اسید آمینه زیر، در صورت وجود در ابتدا، احتمالاً فعالیت ضد ویروسی ریلپی‌ویرین را کاهش می‌دهد: K101E یا P. E138A، G، K، R، یا Q؛ V179L; Y181C، I، یا V؛ Y188L; H221Y; F227C; M230I یا L. مقاومت متقاطع در ویروس جهش یافته به مکان در میان NNRTIها مشاهده شده است. جایگزین‌های تک NNRTI K101P، Y181I و Y181V به ترتیب 52 بار، 15 بار و 12 بار حساسیت به ریلپی‌ویرین را کاهش دادند. ترکیب E138K و M184I 6.7 برابر کاهش حساسیت به ریلپیویرین در مقایسه با 2.8 برابر برای E138K به تنهایی نشان داد. جایگزینی K103N به خودی خود حساسیت کمتری نسبت به ریلپیویرین نشان نداد. با این حال، ترکیب K103N و L100I منجر به کاهش 7 برابری حساسیت به ریلپیویرین شد. در مطالعه دیگری، جایگزینی Y188L منجر به کاهش حساسیت به ریلپیویرین 9 برابر برای ایزوله‌های بالینی و 6 برابر برای جهش‌یافته‌های موضعی شد. ترکیبی از 2 یا 3 جایگزینی مرتبط با مقاومت NNRTI باعث کاهش حساسیت به ریلپیویرین (محدوده تغییر برابری: 3.7 تا 554) به ترتیب در 38% و 66% از جهش‌یافته‌ها شد. مقاومت متقاطع به افاویرنز، اتراویرین و/یا نویراپین احتمالاً پس از شکست ویروسی و ایجاد مقاومت به ریلپیویرین است.

جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع خواص فارماکوکینتیک (PK) اجزای JULUCA در جدول 5 ارائه شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه در جدول 6 ارائه شده است. جدول 5. خواص فارماکوکینتیکی اجزای JULUCA UGT = یوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفراز. CYP = سیتوکروم P450. یک نسبت متوسط ​​هندسی (تغذیه / ناشتا) در پارامترهای PK و (90٪ فاصله اطمینان). وعده غذایی پرکالری/پرچرب = ~ 900 کیلو کالری، 56% چربی. وعده غذایی با چربی متوسط ​​= ~ 625 کیلو کالری، 32٪ چربی. هنگامی که ریلپیویرین تنها با یک نوشیدنی مغذی غنی از پروتئین مصرف می شد، قرار گرفتن در معرض آن 50 درصد کمتر از زمانی بود که همراه با غذا مصرف می شد. b دوز در مطالعات تعادل جرم: تجویز تک دوز [14 C] دولوتگراویر یا [14 C] ریلپیویرین. دولوتگراویر ریلپیویرین جذب T max (h) 3 4 اثر وعده غذایی با چربی متوسط (نسبت به ناشتا) نسبت AUC 1.87 (1.54، 2.26) نسبت AUC 1.57 (1.24، 1.98) اثر نسبتاً روزه نسبت به AUC 1.87 (1.53، 2.29) نسبت AUC 1.72 (1.36، 2.16) % توزیع متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی ~99~99 منبع داده های اتصال پروتئین در شرایط آزمایشگاهی نسبت خون به پلاسما 0.5 0.7 متابولیسم UGT1A1 متابولیزه شده اولیه CYP3A (مینور) CYP3A حذف راه اصلی دفع متابولیسم متابولیسم متابولیسم t 1/2 (ساعت) 14 50 % از دوز به صورت کل 14 C (دارو بدون تغییر) در ادرار دفع می شود. دارو) در مدفوع b 64 (53) 85 (25) جدول 6. ویژگی‌های فارماکوکینتیک با دوزهای چندگانه اجزای JULUCA a بر اساس تجزیه و تحلیل‌های فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از داده‌های تلفیقی از بزرگسالانی که 50 میلی‌گرم دولوتگراویر یک‌بار در روز یا 25 میلی‌گرم ریلپیویرین یک‌بار در روز دریافت می‌کنند، از بزرگسالان بی‌سابقه‌ای که درمان ART نداشتند. b Cmax در یک مطالعه فرعی فارماکوکینتیک در بزرگسالان بدون درمان ART مشاهده شد که 25 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز دریافت می کردند. پارامتر میانگین (CV%) Dolutegravir a Rilpivirine a C max (mcg/mL) 3.67 (20) 0.13 (54) b AUC tau (mcg/h/mL) 53.6 (27) 2.2 (38) C trough (mcg/mL.4) (4) 11 جمعیت بیماران اطفال: فارماکوکینتیک دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین در افراد اطفال مطالعه نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. بیماران سالمند: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت از مطالعات با اجزای جداگانه نشان داد که سن هیچ اثر مرتبط بالینی بر فارماکوکینتیک دولوتگراویر یا ریلپیویرین ندارد. داده های فارماکوکینتیک در افراد 65 سال و بالاتر محدود است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​هیچ اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض دولوتگراویر ندارد. AUC، Cmax و C24 دولوتگراویر در افراد (8=n) با نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) به ترتیب 40، 23 و 43 درصد در مقایسه با افراد سالم همسان کمتر بود. اطلاعات کافی برای توصیه دوز مناسب دولوتگراویر در بیمارانی که نیاز به دیالیز دارند وجود ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که نارسایی خفیف کلیوی هیچ اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین ندارد. اطلاعات محدودی در مورد فارماکوکینتیک ریلپیویرین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید، بیماری کلیوی در مرحله نهایی یا بیمارانی که نیاز به دیالیز دارند، وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: مواجهه با دولوتگراویر در افراد (8=n) با نارسایی کبدی متوسط ​​(امتیاز Child-Pugh B) در مقایسه با افراد سالم مشابه مشابه بود. اثر نارسایی شدید کبدی (امتیاز C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک دولوتگراویر مطالعه نشده است. قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین در افراد (8 = n) با نارسایی خفیف کبدی (امتیاز Child-Pugh A) و 5٪ در افراد (n = 8) با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh Score B) در مقایسه با گروه کنترل همسان 47٪ بیشتر بود. اثر نارسایی شدید کبدی (امتیاز C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک ریلپیویرین مطالعه نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به عفونت همزمان HBV/HCV: آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که عفونت همزمان ویروس هپاتیت C هیچ اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض دولوتگراویر یا ریلپیویرین ندارد. افراد مبتلا به عفونت همزمان هپاتیت B از مطالعه با دولوتگراویر به همراه ریلپیویرین حذف شدند. جنسیت و نژاد: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت از مطالعات با اجزای جداگانه نشان داد که جنسیت و نژاد هیچ تأثیر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک دولوتگراویر یا ریلپیویرین ندارند. بارداری و پس از زایمان: ریلپیویرین: مواجهه (C 0h و AUC 24h) با ریلپیویرین تام پس از مصرف 25 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز به عنوان بخشی از یک رژیم ضد رتروویروسی، در طول بارداری 30 تا 40 درصد کمتر بود (مشابه برای سه ماهه دوم و سوم) در مقایسه با پس از زایمان (جدول 7 را ببینید). با این حال، قرار گرفتن در معرض در دوران بارداری تفاوت معنی‌داری با مواجهه‌های به‌دست‌آمده در کارآزمایی‌های فاز 3 رژیم‌های حاوی ریلپی‌ویرین نداشت. بر اساس رابطه مواجهه-پاسخ برای ریلپیویرین، این کاهش در بیمارانی که از نظر ویروسی سرکوب شده اند از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. اتصال پروتئین ریلپیویرین در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و پس از زایمان مشابه (> 99٪) بود. جدول 7. نتایج فارماکوکینتیک ریلپیویرین در طول سه ماهه دوم و سوم بارداری و دوره پس از زایمان a قرار گرفتن در معرض کل ریلپیویرین پس از تجویز ریلپیویرین 25 میلی گرم یک بار در روز به عنوان بخشی از یک رژیم ضد رتروویروسی. فارماکوکینتیک توتال ریلپیویرین (میانگین ± انحراف معیار) پس از زایمان (6 تا 12 هفته) (11=n) سه ماهه دوم بارداری (15=n) سه ماهه سوم بارداری (13=n) C 0h (ng/mL) 6.69 ± 6.69 ± 111. 26.2 C دقیقه (ng/mL) 84.0 ± 58.8 54.3 ± 25.8 52.9 ± 24.4 C max (ng/mL) 167 ± 101 121 ± 45.9 123 ± 47.5 T max (0 ساعت) (2.03-25.08) 4.00 (1.00-9.00) 4.00 (2.00-24.93) AUC 24h (ng)

• h/mL) 1,535 ± 2,714 , 711 ± 1,792 ± 1,762 ± 662 مطالعات تداخل دارویی کارآزمایی‌های تداخل دارویی با دولوتگراویر یا ریل‌پیویرین به عنوان اجزای منفرد و سایر داروهایی که احتمالاً برای تداخل دارویی استفاده می‌شوند انجام شد. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر (IC50 بیشتر از 50 میکرومولار) موارد زیر را مهار نکرد: CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP3A، UGT1A1، UGT2B7، P‑gp، BCRP، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، انتقال دهنده آنیون آلی pept1P3ATB OCT1، پروتئین مقاومت چند دارویی (MRP)2 یا MRP4. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 را القا نکرد. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر OCT2 کلیه (IC 50 = 1.93 میکرومولار) و MATE1 (IC 50 = 6.34 میکرومولار) را مهار کرد. در داخل بدن، دولوتگراویر با مهار OCT2 و بالقوه MATE1، ترشح لوله ای کراتینین را مهار می کند. دولوتگراویر ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای حذف شده از طریق OCT2 یا MATE1 مانند دوفتیلید، دالفامپریدین و متفورمین را افزایش دهد [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر ناقل‌های کلیوی قاعده‌ای جانبی، ناقل آنیون آلی (OAT)1 (IC 50 = 2.12 میکرومولار) و OAT3 (IC 50 = 1.97 میکرومولار) را مهار کرد. با این حال، در داخل بدن، دولوتگراویر غلظت پلاسمایی تنوفوویر یا پارا آمینو هیپورات، سوبستراهای OAT1 و OAT3 را تغییر نداد. دولوتگراویر توسط UGT1A1 با کمک CYP3A متابولیزه می شود. دولوتگراویر همچنین سوبسترای UGT1A3، UGT1A9، BCRP و P-gp در شرایط آزمایشگاهی است. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر سوبسترای OATP1B1 یا OATP1B3 نبود. ریلپیویرین در درجه اول توسط CYP3A متابولیزه می شود. ریلپیویرین 25 میلی گرم یک بار در روز احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض محصولات دارویی متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP ندارد. توصیه‌های دوز در نتیجه تداخلات دارویی-دارویی ثابت و بالقوه مهم دیگر با دولوتگراویر یا ریلپیویرین در جدول 4 ارائه شده است [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. جدول 8. خلاصه اثر دولوتگراویر بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان a تعداد افراد نشان دهنده حداکثر تعداد افراد مورد ارزیابی است. دارو(ها) و دوز دوز دولوتگراویر n میانگین هندسی نسبت (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان با/بدون اثر دولوتگراویر بدون اثر = 1.00 C max AUC C τ یا C 25 mg 3 اتینیل در روز دو بار در روز 150. 0.99 (0.91 تا 1.08) 1.03 (0.96 تا 1.11) 1.02 (0.93 تا 1.11) متفورمین 500 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم یک بار در روز 15 a 1.66 (1.53 تا 1.81) 1.75 تا 1.79 (1. 1.93) _ متفورمین 500 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 15 a 2.11 (1.91 تا 2.33) 2.45 (2.25 تا 2.66) _ متادون 16 تا 150 میلی گرم 50 میلی گرم دو بار در روز 11 1.00 (0.91 تا 2.33) 1.06) 0.99 (0.91 تا 1.07) میدازولام 3 میلی گرم 25 میلی گرم یک بار در روز 10 _ 0.95 (0.79 تا 1.15) _ نورلژسترومین 0.25 میلی گرم 50 میلی گرم دو بار در روز 15 0.89 (0.82 تا 0.98 تا 0.97) 0.00. (0.85 تا 1.03) جدول 9. خلاصه ای از اثر داروهای همزمان بر روی فارماکوکینتیک دولوتگراویر مقایسه ریفامپین با دولوتگراویر 50 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با دولوتگراویر 50 میلی گرم دو بار در روز است. ب مقایسه ریفامپین با دولوتگراویر 50 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز. c تعداد آزمودنی ها نشان دهنده حداکثر تعداد آزمودنی هایی است که ارزیابی شده اند. دارو(ها) و دوز مصرف همزمان دولوتگراویر n نسبت متوسط هندسی (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک دولوتگراویر با/بدون داروی همزمان بدون اثر = 1.00 C max AUC C τ یا C 24 mg ALO 6 تک اسید دوز 1 MA 0.28 (0.23 تا 0.33) 0.26 (0.22 تا 0.32) 0.26 (0.21 تا 0.31) آنتی اسید (MAALOX) 2 ساعت پس از دولوتگراویر 50 میلی گرم تک دوز 16 0.82 (0.69 تا 0.98) 0.74 (0.62 تا 0.90) 0.70 (0.58 تا 0.85) کربنات کلسیم 1200 میلی گرم تجویز همزمان (ناشتا) 50 میلی گرم تک دوز 12 0.63 (0.50 تا 0.80) (0.50 تا 0.81) 0.61 (0.47 تا 0.80) کربنات کلسیم 1200 میلی گرم تجویز همزمان (تغذیه شده) 50 میلی گرم تک دوز 11 1.07 (0.83 تا 1.38) 1.09 (0.84 تا 1.43) 1.08 (0.81 mg) 1.08 (0.81 mg) کلسیم 0.81 تا 11 پس از دولوتگراویر 50 میلی گرم تک دوز 11 1.00 (0.78 تا 1.29) 0.94 (0.72 تا 1.23) 0.90 (0.68 تا 1.19) کاربامازپین 300 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم یک بار در روز 16 c 0.67 (0.61 تا 0.5 تا 0.70) 0.27 (0.24 تا 0.31) فروس فومارات 324 میلی گرم تجویز همزمان (ناشتا) 50 میلی گرم دوز تکی 11 0.43 (0.35 تا 0.52) 0.46 (0.38 تا 0.56) 0.44 (0.34 mg) 2.34 ماراولت همزمان تجویز (تغذیه شده) 50 میلی گرم تک دوز 11 1.03 (0.84 تا 1.26) 0.98 (0.81 تا 1.20) 1.00 (0.81 تا 1.23) فروس فومارات 324 میلی گرم 2 ساعت پس از دولوتگراویر 50 میلی گرم دوز تک دوز 10 0.99 تا 1.99 تا 1.15) 0.92 (0.74 تا 1.13) مولتی ویتامین (یک روز) تجویز همزمان 50 میلی گرم تک دوز 16 0.65 (0.54 تا 0.77) 0.67 (0.55 تا 0.81) 0.68 Omg 0.86 یک بار در روز mg تک دوز 12 0.92 (0.75 تا 1.11) 0.97 (0.78 تا 1.20) 0.95 (0.75 تا 1.21) پردنیزون 60 میلی گرم یک بار در روز با Taper 50 میلی گرم یک بار در روز 12 1.06 (0.99 تا 1.14) 1.11 (1.03 تا 1.20 اینچ 1.17 تا 1.20) 1. a 600 میلی گرم یک بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 11 0.57 (0.49 تا 0.65) 0.46 (0.38 تا 0.55) 0.28 (0.23 تا 0.34) ریفامپین b 600 میلی گرم یک بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 11 1.18 تا 1.3 (1.3) 1.53) 1.22 (1.01 تا 1.48) ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز 50 میلی گرم یک بار در روز 9 1.16 (0.98 تا 1.37) 0.95 (0.82 تا 1.10) 0.70 (0.57 تا 0.87) جدول 10. خلاصه اثر ریلپیویرین بر فارماکوکینتیک افراد مصرف همزمان با تعداد حداکثر داده ها؛ NA = در دسترس نیست. a این مطالعه تداخلی با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای ریلپیویرین (25 میلی گرم یک بار در روز) انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. b N (حداکثر تعداد افراد دارای داده) برای AUC (0-∞) = 15. c AUC (0-آخرین) . دارو(ها) و دوز(های) تجویز همزمان ریلپیویرین n نسبت هندسی متوسط (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان با/بدون اثر EDURANT = 1.00 C max AUC C دقیقه استامینوفن 500 mg 90.6 mg یک بار در روز. تا 1.10) 0.91 (0.86 تا 0.97) NA آتورواستاتین 40 میلی گرم یک بار در روز 150 میلی گرم یک بار در روز 16 1.35 (1.08 تا 1.68) 1.04 (0.97 تا 1.12) 0.85 (0.69 تا 1.03) 2-هیدروکسی آتورواستاتین 1.58 (1.33 تا 1.87) 1.39 (1.29 تا 1.50) 1.32 (1.10 تا 1.58) 4-هیدروکسی آتورواستاتین 1.28 (1.15 تا 1.23 تا 1.43) NA کلرزوکسازون 500 میلی گرم تک دوز 2 ساعت بعد از ریلپیویرین 150 میلی گرم یک بار در روز مصرف می شود 16 0.98 (0.85 تا 1.13) 1.03 (0.95 تا 1.13) NA دیگوکسین 0.5 میلی گرم تک دوز 25 میلی گرم یک بار در روز 22 0.98 (0.85 تا 1.13) 22 1.98 تا 1.06 تا 1.04) c NA اتینیل استرادیول 0.035 میلی گرم یک بار در روز 25 میلی گرم یک بار در روز 17 1.17 (1.06 تا 1.30) 1.14 (1.10 تا 1.19) 1.09 (1.03 تا 1.16) نورتیندرون 1 میلی گرم یک بار در روز 0.94 (0.83 تا 1.09) (0.83 تا 1.09) 0.99 (0.90 تا 1.08) کتوکونازول 400 میلی گرم یک بار در روز 150 میلی گرم یک بار در روز 14 0.85 (0.80 تا 0.90) 0.76 (0.70 تا 0.82) 0.34 (0.25 تا 0.46) میلی گرم یک بار در روز، 10 میلی گرم یک بار در روز، 10 میلی گرم یک بار در روز. 13 R(-) متادون 0.86 (0.78 تا 0.95) 0.84 (0.74 تا 0.95) 0.78 (0.67 تا 0.91) S(+) متادون 0.87 (0.78 تا 0.97) 0.84 (0.74 تا 0.96) 0.75 تا 0.79 میلی گرم در تک دوتایی (0.6) 25 میلی گرم یک بار در روز 20 1.02 (0.95 تا 1.10-) 0.97 (0.90 تا 1.06) b NA امپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز 150 میلی گرم یک بار در روز یک 15 0.86 (0.68 تا 1.09) 0.86 (0.77 میلی گرم در روز 0.76 یک بار در روز) 0 NA 150 میلی گرم یک بار در روز 16 1.02 (0.93 تا 1.12) 0.99 (0.92) تا 1.07) NA 25-desacetylrifampin 1.00 (0.87 تا 1.15) 0.91 (0.77 تا 1.07) NA سیلدنافیل 50 میلی گرم تک دوز 75 میلی گرم یک بار در روز 16 0.93 (0.80 تا 1.08 تا 1.08 N) -دسمتیل-سیلدنافیل 0.90 (0.80 تا 1.02) 0.92 (0.85 تا 0.99) c NA سیمپرویر 150 میلی گرم یک بار در روز 25 میلی گرم یک بار در روز 21 1.10 (0.97 تا 1.26) 1.06 (0.94) (0.94) (0.94) (0.94 تا 1.01) جدول 11. خلاصه اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک ریلپیویرین n = حداکثر تعداد افراد دارای داده. NA = در دسترس نیست. ↔ = بدون تغییر. a این مطالعه تداخلی با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای ریلپیویرین (25 میلی گرم یک بار در روز) انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. ب مقایسه بر اساس کنترل های تاریخی. دارو(ها) و دوز(های) تجویز همزمان ریلپیویرین n نسبت هندسی متوسط (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک ریلپیویرین با/بدون داروی همزمان بدون اثر = 1.00 C max AUC C دقیقه استامینوفن 519 میلی گرم یک بار در روز. (1.01 تا 1.18) 1.16 (1.10 تا 1.22) 1.26 (1.16 تا 1.38) آتورواستاتین 40 میلی گرم یک بار در روز 150 میلی گرم یک بار در روز 16 0.91 (0.79 تا 1.06) 0.90 (0.81 تا 0.99) 0.90 (0.84 تا 0.96) کلرزوکسازون 500 میلی گرم دوز تک دوز مصرف شده 2 ساعت پس از ریلپیویرین 150 میلی گرم یک بار در روز 16 1.17 (1.08 تا 1.27) 1.25 (1.16 تا 1.35) (1.16 تا 1.35) E10981. نورتیندرون 0.035 میلی گرم یک بار در روز / 1 میلی گرم یک بار در روز 25 میلی گرم یک بار در روز 15 ↔ b ↔ b ↔ b فاموتیدین 40 میلی گرم دوز تک دوز 12 ساعت قبل از ریلپیویرین 150 میلی گرم یک دوز یکبار مصرف 24 0.99 (0.84 تا 1.16 (0.84 تا 1.19) 1.07) NA فاموتیدین 40 میلی گرم دوز تک دوز 2 ساعت قبل از ریلپیویرین 150 میلی گرم یک دوز یک 23 0.15 (0.12 تا 0.19) 0.24 (0.20 تا 0.28) NA فاموتیدین 40 میلی گرم دوز تک دوز 4 میلی گرم ویر 4 ساعت 1 دوز 15 ریل مصرف می شود. (1.06 تا 1.39) 1.13 (1.01 تا 1.27) NA کتوکونازول 400 میلی گرم یک بار در روز 150 میلی گرم یک بار در روز b 15 1.30 (1.13 تا 1.48) 1.49 (1.31 تا 1.70) 1.77 میلی گرم تا 1.90 میلی گرم در روز یک بار در روز، دوز انفرادی 25 میلی گرم یک بار در روز 12 ↔ b ↔ b ↔ b امپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز 150 میلی گرم یک بار در روز a 16 0.60 (0.48 تا 0.73) 0.60 (0.51 تا 0.71) 0.67 میلی گرم (0.78 0.50 بوتین) یک بار در روز 25 میلی گرم یک بار در روز 18 0.69 (0.62 تا 0.76) 0.58 (0.52 تا 0.65) 0.52 (0.46 تا 0.59) ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز 50 میلی گرم یک بار در روز 18 1.43 (1.30 تا 0.65 1.6) 0.93 (0.85 تا 1.01) (بازوی مرجع برای مقایسه 25 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز بود که به تنهایی تجویز می شد) ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز 150 میلی گرم یک بار در روز یک 16 0.31 (0.27 تا 0.36) 0.20 (0.18 تا 0.23) 0.11 میلی گرم (0.15) تا Sidenafil 0.10 75 میلی گرم یک بار در روز 16 0.92 (0.85 تا 0.99) 0.98 (0.92 تا 1.05) 1.04 (0.98 تا 1.09) سیمپرویر 150 میلی گرم یک بار در روز 25 میلی گرم یک بار در روز 23 1.04 (0.95 تا 1.13) (0.95 تا 1.13) 1.25 (1.16 تا 1.35)