دونانماب-ازبت

قبل از شروع درمان وجود پاتولوژی آمیلوئید بتا را تأیید کنید. (2.1) KISUNLA را به صورت انفوزیون داخل وریدی در طی تقریباً 30 دقیقه هر چهار هفته به شرح زیر تجویز کنید (2.2): انفوزیون 1: انفوزیون 350 میلی گرم 2: 700 میلی گرم انفوزیون 3: 1050 میلی گرم انفوزیون 4 و بیشتر: 1400 میلی گرم قطع دوز با KISUNLA را بر اساس کاهش پلاک های آمیلوئید به حداقل سطوح در تصویربرداری آمیلوئید PET در نظر بگیرید. (2.2) قبل از شروع درمان، یک MRI مغز پایه اخیر دریافت کنید. (2.3، 5.1) قبل از انفوزیون دوم، سوم، چهارم و هفتم MRI بگیرید. اگر ARIA مشاهده شده از طریق رادیوگرافی رخ دهد، توصیه های درمانی بر اساس نوع، شدت و وجود علائم است. (2.3، 5.1) رقیق سازی تا غلظت نهایی 4 میلی گرم در میلی لیتر تا 10 میلی گرم بر میلی لیتر با تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، قبل از تجویز لازم است. (2.4)

2.1 انتخاب بیمار وجود پاتولوژی بتا آمیلوئید را قبل از شروع درمان تأیید کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید].

2.2 دستورالعمل دوز KISUNLA را هر چهار هفته یکبار به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت تقریباً 30 دقیقه با دوز توصیه شده و برنامه دوز توصیه شده در جدول 1 تجویز کنید. KISUNLA باید قبل از تجویز رقیق شود (جدول 4 را ببینید). جدول 1: دوز توصیه شده* و برنامه دوز *رژیم دوز 2 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] انفوزیون داخل وریدی (هر 4 هفته) دوز KISUNLA (تقریباً 30 دقیقه تجویز می شود) انفوزیون 30 میلی گرم انفوزیون 1 350 میلی گرم 1050 میلی گرم انفوزیون 4 و بیشتر از 1400 میلی گرم قطع دوز KISUNLA را بر اساس کاهش پلاک های آمیلوئید به حداقل در نظر بگیرید. سطوح در تصویربرداری آمیلوئید PET در مطالعه 1 و مطالعه 2، دوز بر اساس کاهش سطح آمیلوئید زیر آستانه های از پیش تعریف شده در تصویربرداری PET متوقف شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در صورت فراموشی انفوزیون، هر 4 هفته یکبار مصرف را با همان دوز در اسرع وقت از سر بگیرید.

2.3 وقفه در دوز و نظارت برای ناهنجاری‌های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید KISUNLA می‌تواند باعث ناهنجاری‌های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید شود - ادم (ARIA-E) و رسوب هموسیدرین (ARIA-H) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی مراجعه کنید] (6.1). نظارت بر ARIA قبل از شروع درمان با KISUNLA، یک تصویربرداری رزونانس مغناطیسی مغز (MRI) جدید دریافت کنید. قبل از انفوزیون دوم، سوم، چهارم و هفتم ام آر آی بگیرید. اگر بیمار علائمی را تجربه کرد که نشان دهنده آریا است، ارزیابی بالینی باید انجام شود، از جمله MRI در صورت لزوم. توصیه هایی برای وقفه در دوز در بیماران مبتلا به ARIA ARIA-E توصیه هایی برای قطع دوز برای بیماران مبتلا به ARIA-E در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: توصیه های دوز برای بیماران مبتلا به ARIA-E c a خفیف: احساس ناراحتی، اما بدون اختلال در فعالیت عادی روزانه. متوسط: ناراحتی کافی برای کاهش یا تأثیر بر فعالیت عادی روزانه. شدید: ناتوان کننده، با ناتوانی در کار یا انجام فعالیت عادی روزانه. ب تعلیق تا زمانی که ام آر آی وضوح رادیوگرافی را نشان دهد و علائم در صورت وجود برطرف شود. یک MRI بعدی را برای ارزیابی بهبود 2 تا 4 ماه پس از شناسایی اولیه در نظر بگیرید. از سرگیری دوز باید با قضاوت بالینی هدایت شود. c برای شدت رادیوگرافی MRI به جدول 5 مراجعه کنید [هشدار و اقدامات احتیاطی (5.1)]. شدت علائم بالینی a ARIA-E شدت در MRI خفیف متوسط شدید بدون علامت ممکن است دوز را با دوز و برنامه فعلی ادامه دهد تعلیق دوز ب تعلیق دوز ب خفیف ادامه دوز بر اساس قضاوت بالینی تعلیق دوز ب متوسط یا شدید تعلیق دوز b ARIA-H توصیه‌ها برای بیماران با قطع مصرف ارائه شده است. . جدول 3: توصیه های دوز برای بیماران مبتلا به ARIA-Hc a تعلیق تا زمانی که MRI تثبیت رادیوگرافی را نشان دهد و علائم در صورت وجود برطرف شود. از سرگیری دوز باید با قضاوت بالینی هدایت شود. MRI بعدی را برای ارزیابی ثبات 2 تا 4 ماه پس از شناسایی اولیه در نظر بگیرید. ب تا زمانی که MRI تثبیت رادیوگرافی را نشان دهد و علائم در صورت وجود برطرف شود، تعلیق کنید. هنگام بررسی ادامه درمان یا قطع دائم KISUNLA از قضاوت بالینی استفاده کنید. c برای شدت رادیوگرافی MRI به جدول 5 مراجعه کنید [هشدار و اقدامات احتیاطی (5.1)]. شدت علائم بالینی ARIA-H شدت در MRI خفیف متوسط ​​شدید بدون علامت ممکن است دوز را با دوز و برنامه فعلی ادامه دهد تعلیق دوز دوز معلق ب تعلیق دوز علامتدار یک دوز معلق a در بیمارانی که خونریزی داخل مغزی با قطر بیشتر از 1 سانتی متر ایجاد می کنند، MRIIS رادیوگرافی را تا زمانی که درمان با KRIS تثبیت می کند، ثابت می کند. علائم در صورت وجود برطرف می شود. هنگام بررسی ادامه درمان یا قطع دائم KISUNLA پس از تثبیت رادیوگرافی و رفع علائم، از قضاوت بالینی استفاده کنید.

2.4 دستورالعمل رقت قبل از تجویز، KISUNLA باید با تزریق 0.9٪ کلرید سدیم رقیق شود (جدول 4 را ببینید). هنگام تهیه محلول KISUNLA رقیق شده برای انفوزیون داخل وریدی از روش آسپتیک استفاده کنید. قبل از آماده سازی، اجازه دهید KISUNLA به دمای اتاق برسد. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. محلول KISUNLA شفاف تا مادی، بی رنگ تا کمی زرد تا کمی قهوه ای است. در صورت وجود ذرات معلق یا تغییر رنگ از آن استفاده نکنید. حجم مورد نیاز KISUNLA را برداشته و با تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، به حجم کلی توصیه شده برای غلظت نهایی 4 میلی گرم در میلی لیتر تا 10 میلی گرم در میلی لیتر مخلوط کنید (جدول 4 را ببینید). برای رقیق سازی فقط از تزریق کلرید سدیم 0.9% استفاده کنید. جدول 4: تهیه KISUNLA با غلظت نهایی 4 mg/mL تا 10 mg/mL b 2 ویال KISUNLA c 3 ویال KISUNLA d 4 ویال KISUNLA KISUNLA دوز (mg) KISUNLA حجم (mL) حجم 0.9% حجم کلرید سدیم (محلول تزریقی به محلول تزریق شده) تزریق (mL) غلظت نهایی محلول رقیق شده (mg/mL) 350 میلی گرم 20 میلی لیتر 15 میلی لیتر تا 67.5 میلی لیتر 35 میلی لیتر تا 87.5 میلی لیتر 350 میلی گرم / 87.5 میلی لیتر (4 میلی گرم در میلی لیتر) 350 میلی‌گرم/35 میلی‌لیتر (10 میلی‌گرم/میلی‌لیتر) 700 میلی‌گرم، 40 میلی‌لیتر b 30 میلی‌لیتر تا 135 میلی‌لیتر، 70 میلی‌لیتر تا 175 میلی‌لیتر، 700 میلی‌گرم در 175 میلی‌لیتر (4 میلی‌گرم/میلی‌لیتر) تا 700 میلی‌گرم/70 میلی‌لیتر (10 میلی‌گرم در میلی‌لیتر (10 میلی‌گرم در میلی‌لیتر (10 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) 1050 میلی‌لیتر m2. 105 میلی‌لیتر تا 5/262 میلی‌لیتر، 1050 میلی‌گرم/262.5 میلی‌لیتر (4 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) تا 1050 میلی‌گرم/105 میلی‌لیتر (10 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) 1400 میلی‌گرم، 80 میلی‌لیتر در روز 60 میلی‌لیتر تا 270 میلی‌لیتر، 140 میلی‌گرم در میلی‌لیتر (140 میلی‌لیتر تا 350 میلی‌لیتر) تا 1400 میلی گرم/140 میلی لیتر (10 میلی گرم در میلی لیتر) هر ویال فقط برای یک بار مصرف است. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. محلول KISUNLA رقیق شده را به آرامی برعکس کنید تا کاملا مخلوط شود. تکان نخورید. پس از رقیق شدن، استفاده فوری توصیه می شود [به توضیحات (11) مراجعه کنید]. اگر محلول رقیق شده KISUNLA بلافاصله تجویز نشد، در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) تا 72 ساعت یا در دمای اتاق (20 تا 25 درجه سانتیگراد [68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت]) تا 12 ساعت در یخچال نگهداری کنید. محلول رقیق شده KISUNLA را منجمد نکنید. زمان نگهداری شامل مدت انفوزیون است.

2.5 دستورالعمل مصرف محلول رقیق شده KISUNLA را از نظر وجود ذرات یا تغییر رنگ قبل از تجویز بصری بررسی کنید. در صورت تغییر رنگ یا مشاهده ذرات مات یا خارجی از استفاده نکنید. قبل از انفوزیون، اگر محلول رقیق شده در یخچال نگهداری شده است، اجازه دهید محلول رقیق شده KISUNLA تا دمای اتاق گرم شود. کل محلول رقیق شده را به صورت داخل وریدی در مدت تقریباً 30 دقیقه تجویز کنید. خط را فقط با تزریق کلرید سدیم 0.9% در پایان انفوزیون به ازای پروتکل نگهداری خط خاص شستشو دهید. بیمار را پس از انفوزیون حداقل به مدت 30 دقیقه مشاهده کنید و در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، دوره های طولانی تری را برای مشاهده برای ارزیابی واکنش های انفوزیون و واکنش های حساسیت مفرط در نظر بگیرید. ممکن است سرعت انفوزیون کاهش یابد یا انفوزیون قطع شود و درمان مناسب مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود. قبل از مصرف دارو را در دوزهای بعدی با آنتی هیستامین ها، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی یا کورتیکواستروئیدها در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ناهنجاری های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید (ARIA): افزایش هوشیاری بالینی برای ARIA در 24 هفته اول درمان با KISUNLA توصیه می شود. خطر ARIA، از جمله ARIA علامت دار، در هموزیگوت های آپولیپوپروتئین E ε4 (ApoE ε4) در مقایسه با هتروزیگوت ها و غیر حامل ها افزایش یافته است. خطر ARIA-E و ARIA-H در بیماران تحت درمان با KISUNLA با ریزخونریزی های قبل از درمان و/یا سیدروز سطحی افزایش می یابد. اگر بیمار علائمی را تجربه کرد که نشان دهنده آریا است، ارزیابی بالینی باید انجام شود، از جمله اسکن MRI در صورت لزوم. (2.3، 5.1) واکنش های مربوط به تزریق: ممکن است سرعت انفوزیون کاهش یابد یا انفوزیون قطع شود و درمان مناسب مطابق با اندیکاسیون بالینی شروع شود. قبل از دوز بعدی، قبل از مصرف آنتی هیستامین، استامینوفن یا کورتیکواستروئیدها پیش درمان را در نظر بگیرید. (5.3)

5.1 ناهنجاری های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید آنتی بادی های مونوکلونال علیه اشکال تجمع یافته بتا آمیلوئید، از جمله KISUNLA، می توانند ناهنجاری های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید (ARIA) را ایجاد کنند که به عنوان ARIA با ادم (ARIA-E) مشخص می شود، که می تواند در MRI به صورت ادم مغزی یا IAHARINSIDE ادم مشاهده شود. که شامل ریز خونریزی و سطحی می باشد سیدروزیس ARIA می تواند به طور خود به خود در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر رخ دهد، به ویژه در بیمارانی که یافته های MRI حاکی از آنژیوپاتی آمیلوئید مغزی هستند، مانند ریز خونریزی قبل از درمان یا سیدروز سطحی. ARIA-H همراه با آنتی بادی های مونوکلونال که علیه اشکال تجمع یافته بتا آمیلوئید هدایت می شوند، عموماً در ارتباط با وقوع ARIA-E رخ می دهد. ARIA-H به هر علتی و ARIA-E می توانند با هم رخ دهند. آریا معمولاً در اوایل درمان رخ می‌دهد و معمولاً بدون علامت است، اگرچه رویدادهای جدی و تهدیدکننده زندگی، از جمله تشنج و وضعیت صرع، ممکن است رخ دهد. ARIA می تواند کشنده باشد. در صورت وجود، علائم گزارش شده مرتبط با ARIA ممکن است شامل سردرد، گیجی، تغییرات بینایی، سرگیجه، حالت تهوع و مشکل در راه رفتن باشد، اما محدود به آنها نیست. نقایص نورولوژیک کانونی نیز ممکن است رخ دهد. علائم مرتبط با ARIA معمولاً با گذشت زمان برطرف می شوند. علاوه بر ARIA، خونریزی های داخل مغزی با قطر بیشتر از 1 سانتی متر در بیماران تحت درمان با KISUNLA رخ داده است. هنگام تصمیم گیری برای شروع درمان با KISUNLA، مزایای KISUNLA برای درمان بیماری آلزایمر و خطر احتمالی عوارض جانبی جدی مرتبط با ARIA را در نظر بگیرید. مطالعه 1 و مطالعه 2 بررسی اجمالی [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] در مطالعه 1، ایمنی در بیمارانی که رژیم دوز KISUNLA 1 دریافت کردند (n = 853) در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت کردند (n = 874) ارزیابی شد. در مطالعه 2، اثر رژیم های دوز مختلف KISUNLA بر ARIA، از جمله در بیمارانی که رژیم دوز KISUNLA 2 دریافت کردند (212=n)، که دوز توصیه شده است و در زیر توضیح داده شده است، ارزیابی شد. بروز ARIA با رژیم دوز 2 در مقایسه با رژیم دوز 1، بروز ARIA کمتر مشاهده شد. بنابراین، رژیم دوز 2 دوز توصیه شده برای KISUNLA است. در مطالعه 1، ARIA-E علامتدار در 6٪ از بیماران در طول 18 ماه درمان با KISUNLA رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. علائم بالینی مرتبط با ARIA-E تقریباً در 85٪ از این بیماران برطرف شد. از جمله وقایع رادیوگرافی بدون علامت، ARIA، ARIA-E و ARIA-H به ترتیب در 36، 24 درصد و 31 درصد از بیماران تحت درمان با KISUNLA، در مقایسه با 14، 2 درصد و 13 درصد بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، مشاهده شد. هیچ افزایشی در ARIA-H ایزوله (یعنی ARIA-H در بیمارانی که ARIA-E را نیز تجربه نکردند) برای KISUNLA در مقایسه با دارونما مشاهده نشد. در مطالعه 2، ARIA-E علامت دار در 3 درصد از بیماران و ARIA-H علامت دار در کمتر از 1 درصد از بیماران طی 12 ماه درمان با KISUNLA رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. علائم بالینی مرتبط با ARIA-E تقریباً در 67 درصد بیماران در 12 ماهگی برطرف شد. از جمله وقایع رادیوگرافی بدون علامت، ARIA، ARIA-E و ARIA-H در 29%، 16% و 25% بیماران تحت درمان با KISUNLA مشاهده شد. بروز خونریزی داخل مغزی خونریزی داخل مغزی با قطر بیشتر از 1 سانتی متر در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با KISUNLA در مقایسه با 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما در مطالعه 1، و در 1٪ از بیماران تحت درمان با KISUNLA در مطالعه 2 گزارش شد. وقایع مرگبار خونریزی داخل مغزی در بیمارانی که KISUNLA مصرف می کنند مشاهده شده است. عوامل خطر ARIA و خونریزی داخل مغزی ApoE ε4 وضعیت ناقل خطر ARIA، از جمله ARIA علامت دار و جدی، در هموزیگوت های آپولیپوپروتئین E ε4 (ApoE ε4) که تقریباً 15 درصد از بیماران مبتلا به آلزایمر را شامل می شود، افزایش می یابد. در مطالعه 1، از بیماران در بازوی KISUNLA (850=n)، 17٪ هموزیگوت ApoE ε4، 53٪ هتروزیگوت و 30٪ غیر ناقل بودند. بروز ARIA در 18 ماهگی در هموزیگوت های ApoE ε4 (55٪ در KISUNLA در مقابل 22٪ در دارونما) بیشتر از هتروزیگوت ها (36٪ در KISUNLA در مقابل 13٪ در دارونما) و افراد غیر حامل (25٪ در KISUNLA در مقابل 12٪ در دارونما) بود. در بین بیماران تحت درمان با KISUNLA، ARIA-E علامتدار در 8 درصد از هموزیگوت های ApoE ε4 در مقایسه با 7 درصد از هتروزیگوت ها و 4 درصد از افراد غیر ناقل رخ داد. رویدادهای جدی ARIA در 3 درصد از هموزیگوت های ApoE ε4، 2 درصد از هتروزیگوت ها و 1 درصد از افراد غیر حامل رخ داده است. در مطالعه 2، از بیماران تحت درمان با رژیم دوز KISUNLA 2 (n=211)، 10٪ هموزیگوت ApoE ε4، 55٪ هتروزیگوت و 36٪ غیر ناقل بودند. ARIA-E علامت دار در 0% از هموزیگوت های ApoE ε4 در مقایسه با 4% از هتروزیگوت ها و 3% در افراد غیر حامل رخ داد. تعداد کم رویدادها و قرار گرفتن در معرض محدود در زیر گروه های ApoE ε4 نتیجه گیری قطعی در مورد خطر ARIA-E را محدود می کند. توصیه‌ها برای مدیریت ARIA بر اساس وضعیت حامل ApoE ε4 تفاوتی ندارند [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. آزمایش وضعیت ApoE ε4 باید قبل از شروع درمان انجام شود تا خطر ابتلا به ARIA مطلع شود. قبل از آزمایش، تجویز کنندگان باید با بیماران در مورد خطر ARIA در ژنوتیپ ها و پیامدهای نتایج آزمایش ژنتیکی صحبت کنند. تجویزکنندگان باید به بیماران اطلاع دهند که اگر آزمایش ژنوتیپ انجام نشود، همچنان می‌توانند با KISUNLA درمان شوند. با این حال، نمی توان تعیین کرد که آیا آنها هموزیگوت ApoE ε4 هستند و در معرض خطر بالاتری برای ARIA هستند. یک آزمایش مجاز FDA برای تشخیص آلل ApoE ε4 برای شناسایی بیماران در معرض خطر ARIA در صورت درمان با KISUNLA در حال حاضر در دسترس نیست. آزمایش‌های موجود در حال حاضر برای شناسایی آلل‌های ApoE ε4 ممکن است از نظر دقت و طراحی متفاوت باشند. یافته‌های رادیوگرافیک آنژیوپاتی آمیلوئید مغزی (CAA) یافته‌های تصویربرداری عصبی که ممکن است نشان‌دهنده CAA باشد، شامل شواهدی از خونریزی داخل مغزی قبلی، ریزخون‌ریزی مغزی و سیدروز سطحی قشر مغز است. CAA خطر خونریزی داخل مغزی را افزایش می دهد. وجود یک آلل ApoE ε4 نیز با آنژیوپاتی آمیلوئید مغزی مرتبط است. در مطالعه 1، حضور حداقل 2 ریز خونریزی یا وجود حداقل 1 ناحیه سیدروز سطحی در MRI، که ممکن است نشان دهنده CAA باشد، به عنوان عوامل خطر ARIA شناسایی شدند. بیماران از ثبت‌نام در مطالعه 1 برای یافته‌های مربوط به تصویربرداری عصبی از خونریزی داخل مغزی قبلی با قطر بیشتر از 1 سانتی‌متر، بیش از 4 ریز خونریزی، بیش از 1 ناحیه سیدروز سطحی، بیماری ماده سفید شدید و ادم وازوژنیک حذف شدند. مصرف همزمان داروهای ضد ترومبوتیک یا ترومبولیتیک در مطالعه 1، استفاده از داروهای ضد ترومبوتیک (آسپرین، سایر داروهای ضد پلاکت، یا ضد انعقادها) مجاز بود. اکثر قرار گرفتن در معرض داروهای ضد ترومبوتیک مربوط به آسپرین بود. بروز ARIA-H 30٪ (106/349) در بیمارانی بود که KISUNLA را با یک داروی ضد ترومبوتیک همزمان در مدت 30 روز مصرف می کردند در مقایسه با 29٪ (148/504) که ظرف 30 روز پس از یک رویداد ARIA-H آنتی ترومبوتیک دریافت نکردند. بروز خونریزی داخل مغزی با قطر بیشتر از 1 سانتی متر در بیمارانی که KISUNLA را با داروهای ضد ترومبوتیک مصرف می کردند 0.6٪ (2/349 بیمار) در مقایسه با 0.4٪ (2/504) در افرادی که آنتی ترومبوتیک دریافت نکردند، بود. تعداد وقایع و مواجهه محدود با داروهای ضد ترومبوتیک غیر آسپرین نتیجه گیری قطعی در مورد خطر ARIA یا خونریزی داخل مغزی در بیمارانی که داروهای ضد ترومبوتیک مصرف می کنند را محدود می کند. یک خونریزی داخل مغزی کشنده در بیمار مصرف کننده KISUNLA در زمینه علائم نورولوژیک کانونی ARIA و استفاده از یک عامل ترومبولیتیک در مطالعه 1، و یک خونریزی داخل مغزی کشنده در زمینه ARIA و استفاده از یک عامل ترومبولیتیک در مطالعه 2 رخ داد. هنگام در نظر گرفتن تجویز آنتی ترومبوتیک ها یا یک عامل ترومبولیتیک (به عنوان مثال، فعال کننده پلاسمینوژن بافتی) برای بیمار که قبلاً با KISUNLA درمان شده است، باید احتیاط بیشتری به عمل آید. از آنجایی که ARIA-E می‌تواند باعث نقص‌های عصبی کانونی شود که می‌تواند یک سکته مغزی ایسکمیک را تقلید کند، پزشکان معالج باید قبل از انجام درمان ترومبولیتیک در بیمار تحت درمان با KISUNLA، بررسی کنند که آیا چنین علائمی می‌تواند ناشی از ARIA-E باشد یا خیر. هنگام در نظر گرفتن استفاده از KISUNLA در بیماران مبتلا به عواملی که نشان دهنده افزایش خطر خونریزی داخل مغزی هستند و به ویژه برای بیمارانی که نیاز به درمان ضد انعقادی دارند یا بیمارانی که یافته های MRI دارند که نشان دهنده آنژیوپاتی آمیلوئید مغزی است، باید احتیاط کرد. شدت رادیوگرافی شدت رادیوگرافی ARIA مرتبط با KISUNLA بر اساس معیارهای نشان داده شده در جدول 5 طبقه بندی شد. جدول 5: معیارهای طبقه بندی ARIA MRI a شامل سیدروزیس سطحی جدید یا بدتر می شود. نوع ARIA شدت رادیوگرافی خفیف متوسط ​​شدید شدت FLAIR ARIA-E محدود به ماده سفید شیار و/یا قشر/زیر قشر در یک مکان کمتر از 5 سانتی متر است. شدت FLAIR 5 تا 10 سانتی‌متر در بزرگ‌ترین بعد منفرد، یا بیش از 1 محل درگیری، هر کدام کمتر از 10 سانتی‌متر اندازه‌گیری می‌شود. شدت FLAIR > 10 سانتی‌متر همراه با تورم حلقه‌ای و افاسمان سولکال. ممکن است یک یا چند مکان مجزا/مستقل از درگیری ذکر شود. ریزخون‌ریزی ARIA-H کمتر یا مساوی با 4 ریز خونریزی حادثه جدید 5 تا 9 ریزخون‌ریزی جدید اتفاقی 10 یا بیشتر میکروخون‌ریزی جدید حادثه ARIA-H سیدروزیس سطحی 1 ناحیه کانونی سیدروز سطحی جدید 2 ناحیه کانونی جدید سیدروزیس سطحی 2 ناحیه کانونی جدید سیدروز سطحی، اکثریت سیدروز سطحی جدید بیشتر از 2 حوادث رادیوگرافی ARIA-E در اوایل اتفاق افتاد درمان (در 24 هفته اول)، اگرچه ARIA ممکن است در هر زمانی رخ دهد و بیماران می توانند بیش از یک دوره داشته باشند. وضوح در MRI پس از اولین رویداد ARIA-E در 63٪ از بیماران تحت درمان با KISUNLA در 12 هفته، 80٪ در هفته 20، و 83٪ به طور کلی پس از تشخیص رخ داد. در میان بیماران تحت درمان با KISUNLA، میزان ARIA-E رادیوگرافی شدید در هموزیگوت های ApoE ε4 (n=143) در مقایسه با هتروزیگوت ها (n=452) یا غیر حامل (n=255) به ترتیب با نرخ های 3%، 2% و 0.4% بالاتر بود. در میان بیماران تحت درمان با KISUNLA، میزان ARIA-H رادیوگرافی شدید در هموزیگوت های ApoE ε4 (n=143) در مقایسه با هتروزیگوت ها (n=452) یا غیر حامل (n=255) به ترتیب با نرخ های 22%، 8% و 4% بالاتر بود. جدول 6 حداکثر شدت رادیوگرافیک را برای ریزخونریزی ARIA-E، ARIA-H و سیدروز سطحی ARIA-H در مطالعه 1 و مطالعه 2 نشان می دهد. جدول 6: حداکثر شدت رادیوگرافی در بیماران تحت درمان با KISUNLA در مطالعه 1 مطالعه 2 * به عنوان رژیم دوز 2 در طی 12 ماه درمان تجویز شد. 0 میکرو خونریزی ARIA-H 17 4 5 17 3 2 سیدروز سطحی ARIA-H 6 4 5 4 3 1 رهنمودهای نظارت و مدیریت دوز توصیه ها برای دوز در بیماران مبتلا به ARIA-E به علائم بالینی و شدت رادیوگرافی بستگی دارد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. توصیه ها برای دوز در بیماران مبتلا به ARIA-H به نوع ARIA-H و شدت رادیوگرافی بستگی دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. از قضاوت بالینی در بررسی ادامه دوز در بیماران مبتلا به ARIA-E راجعه استفاده کنید. MRI اولیه مغز و نظارت دوره‌ای با MRI توصیه می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. افزایش هوشیاری بالینی برای ARIA در طول 24 هفته اول درمان با KISUNLA توصیه می شود. اگر بیمار علائمی را تجربه کند که نشان دهنده آریا است، ارزیابی بالینی باید انجام شود، از جمله MRI در صورت لزوم. اگر ARIA در MRI مشاهده شد، ارزیابی بالینی دقیق باید قبل از ادامه درمان انجام شود. تجربه محدودی در بیمارانی وجود دارد که دوز را از طریق ARIA-E بدون علامت اما از نظر رادیوگرافی خفیف تا متوسط ​​ادامه دادند. داده های محدودی برای دوز کردن بیمارانی که دوره های مکرر ARIA-E را تجربه کرده اند وجود دارد. ارائه دهندگان باید بیماران را تشویق کنند تا در جمع آوری داده های دنیای واقعی (به عنوان مثال، ثبت نام) شرکت کنند تا به درک بیشتر بیماری آلزایمر و تأثیر درمان های بیماری آلزایمر کمک کنند. ارائه دهندگان و بیماران می توانند برای لیستی از برنامه های در حال ثبت نام با شماره 1-800-LillyRx (1-800-545-5979) تماس بگیرند.

5.2 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم، در بیمارانی که با KISUNLA درمان شده اند، رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بلافاصله پس از مشاهده هر گونه علائم و نشانه های منطبق با واکنش حساسیت مفرط، انفوزیون را قطع کنید و درمان مناسب را شروع کنید. KISUNLA در بیماران با سابقه حساسیت مفرط جدی به donanemab-azbt یا هر یک از مواد کمکی KISUNLA منع مصرف دارد.

5.3 واکنش های مربوط به انفوزیون در مطالعه 1، واکنش های مربوط به انفوزیون در 9 درصد از بیماران تحت درمان با KISUNLA مشاهده شد که اکثریت (70 درصد) آنها در 4 انفوزیون اول، در مقایسه با 0.5 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، مشاهده شد. واکنش‌های مربوط به انفوزیون عمدتاً خفیف (57%) یا متوسط ​​(39%) شدت داشتند. واکنش های مربوط به انفوزیون در 4 درصد از بیماران تحت درمان با KISUNLA منجر به قطع مصرف شد. در مطالعه 2، واکنش های مربوط به انفوزیون مرتبط با KISUNLA در 16٪ از بیماران رخ داد. اکثریت (88٪) در 4 تزریق اول رخ داده است. واکنش‌های مربوط به انفوزیون عمدتاً خفیف (47%) یا متوسط ​​(50%) شدت داشتند. واکنش های مربوط به انفوزیون در 2.8 درصد از بیماران تحت درمان با KISUNLA منجر به قطع مصرف شد. بیشتر واکنش‌های مربوط به انفوزیون مرتبط با KISUNLA در طول انفوزیون یا ظرف 30 دقیقه پس از اتمام انفوزیون رخ داده است، اما برخی از آنها ساعت‌ها پس از انفوزیون رخ داده‌اند. علائم و نشانه های واکنش های مربوط به انفوزیون شامل لرز، اریتم، تهوع/استفراغ، گرگرفتگی، مشکل در تنفس/تنگی نفس، تعریق، افزایش فشار خون، سردرد، درد قفسه سینه و فشار خون پایین است. در صورت بروز واکنش مربوط به انفوزیون، ممکن است سرعت انفوزیون کاهش یابد یا انفوزیون قطع شود و درمان مناسب طبق اندیکاسیون بالینی آغاز شود. قبل از دوز بعدی، قبل از مصرف آنتی هیستامین، استامینوفن یا کورتیکواستروئیدها پیش درمان را در نظر بگیرید.

12.1 مکانیسم اثر Donanemab-azbt یک آنتی بادی مونوکلونال ایمونوگلوبولین گاما 1 (IgG1) انسانی است که علیه آمیلوئید بتا پیروگلوتامات ناقص N-نا محلول است. تجمع پلاک های آمیلوئید بتا در مغز یکی از مشخصه های پاتوفیزیولوژیک بیماری آلزایمر است. Donanemab-azbt پلاک های بتا آمیلوئید را کاهش می دهد، همانطور که در مطالعه 1 ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

12.2 اثر فارماکودینامیک KISUNLA بر آسیب شناسی بتا آمیلوئید اثر KISUNLA بر سطوح پلاک بتا آمیلوئید در مغز با استفاده از تصویربرداری آمیلوئید توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) (18 F-florbetapir tracer) ارزیابی شد. سیگنال PET با استفاده از روش نسبت ارزش جذب استاندارد (SUVR) برای تخمین سطوح مغز پلاک بتا آمیلوئید در کامپوزیت‌های نواحی مغزی که انتظار می‌رود به‌طور گسترده تحت تأثیر آسیب‌شناسی بیماری آلزایمر قرار گیرند (پیکونوئوس، پیشانی، سینگولیت قدامی، سینگولیت خلفی، قسمت‌های جداری مغزی و قسمت‌های پاریتال مغزی مورد انتظار با پاتولوژی مورد انتظار مقایسه شود) تعیین شد. (مخچه). نتایج آمیلوئید PET نیز در مقیاس سنتیلوئید بیان شد. در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، KISUNLA که در رژیم دوز 1 تجویز شد، سطوح پلاک بتا آمیلوئید را در مغز به روشی وابسته به زمان کاهش داد، از هفته 24 شروع شد و تا هفته 76 ادامه یافت (0001/0p<)، در مقایسه با دارونما 1 و شکل 7 را ببینید. در مطالعه 2، رژیم دوز 2 منجر به کاهش پلاک آمیلوئید مشابه در مقایسه با رژیم دوز 1 در هفته 24 شد. در مطالعات فارماکولوژی بالینی، KISUNLA کاهش وابسته به دوز و زمان را در پلاک آمیلوئید بتا نشان داد، با شروع کاهش مشاهده شده از هفته 12. شکل 1: کاهش پلاک بتای آمیلوئید مغز (تغییر از پایه) در کامپوزیت تصویربرداری آمیلوئید بتا PET (SUVR و Centiloids) در مطالعه 1 a a ****p<0.0001. در طول یک دوره خارج از درمان، مقادیر PET آمیلوئید با نرخ متوسط ​​2.80 سنتیلوئید در سال شروع به افزایش کرد. شکل 1 اثر KISUNLA بر پاتوفیزیولوژی تاو کاهش p-tau217 پلاسما با KISUNLA در مقایسه با دارونما در مطالعه 1 مشاهده شد (جدول 8 را ببینید). جدول 8: نتایج نشانگر زیستی KISUNLA در مطالعه 1 (AACI) N تعداد بیماران با ارزش پایه است. a به دلیل عدم قطعیت در تجزیه و تحلیل زیستی، نتایج باید با احتیاط تفسیر شوند. نقطه پایانی نشانگر زیستی در هفته 76 KISUNLA دارونما آمیلوئید بتا PET SUVR N = 712 N = 754 میانگین خط پایه 1.53 1.52 میانگین تغییر تنظیم شده از پایه -0.47 -0.00 - تفاوت با دارونما -0.47، p<0.0001 N = 0.0001 N 0.0001 N = C 812 میانگین خط پایه 104.0 101.8 میانگین تغییر تنظیم شده از پایه -87.0 -0.7 تفاوت با دارونما -86.4، p<0.0001 p-tau217 پلاسما (log10 تبدیل شده) a N = 758 N = 786 میانگین تغییر پایه 0.67 0.66 میانگین تغییر تنظیم شده از پایه -0.19 - 0.03 تفاوت با دارونما -0.22، p<0.0001 روابط مواجهه-پاسخ تحلیل های مواجهه-پاسخ مبتنی بر مدل برای مطالعه 1 نشان داد که قرار گرفتن در معرض کاهش بالینی iADb در دونانما با کاهش iADb در ارتباط بود. CDR-SB. ارتباط بین کاهش پلاک آمیلوئید بتا از ابتدای شروع و کاهش بالینی در iADRS و CDR-SB نیز مشاهده شد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک (PK) KISUNLA با استفاده از تجزیه و تحلیل PK جمعیت با داده های غلظت جمع آوری شده از 2131 بیمار مبتلا به بیماری آلزایمر که KISUNLA را در دوزهای تک یا چندگانه دریافت کردند، مشخص شد. تجمع کمتر از 1.3 برابر با دوز هر 4 هفته رخ می دهد. قرار گرفتن در معرض حالت پایدار، که مشابه با رژیم های دوز 1 و 2 بود، پس از یک دوز واحد حاصل می شود. در دوزهای منفرد از 350 تا 2800 میلی گرم (2 برابر دوز توصیه شده 1400 میلی گرم) و دوزهای متعدد 350 تا 1400 میلی گرم، قرار گرفتن در معرض (Cmax و AUC) به طور متناسب افزایش یافت. توزیع حجم مرکزی توزیع 3.36 لیتر است. از بین بردن KISUNLA انتظار می رود که توسط آنزیم های پروتئولیتیک به همان روشی که IgG درون زا تجزیه می شود. میانگین نیمه عمر نهایی donanemab-azbt تقریباً 12.1 روز است. کلیرانس Donanemab-azbt 0.0255 L/h است. جمعیت های خاص سن، جنس، یا نژاد بر فارماکوکینتیک دانانماب-ازبت تأثیری نداشتند. در حالی که وزن بدن بر روی ترخیص کالا از گمرک و حجم توزیع تأثیر می گذارد، تغییرات حاصل از نظر بالینی معنی دار نبود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی فارماکوکینتیک دونانماب-ازبت در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی انجام نشده است. Donanemab-azbt توسط آنزیم‌های پروتئولیتیک تجزیه می‌شود و انتظار نمی‌رود که توسط آنزیم‌های کبدی از بین برود یا متابولیسم کلیوی شود.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو (ADA) به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز ADA در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز ADAs در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات donanemab-azbt یا سایر محصولات donanemab، جلوگیری می‌کند. در حداکثر 18 ماه درمان در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، 87٪ (691/792) از بیمارانی که رژیم دوز KISUNLA 1 دریافت کردند، آنتی بادی های ضد دونانماب-azbt ایجاد کردند و از این تعداد، 100٪ آنتی بادی های خنثی کننده داشتند. در حداکثر 12 ماه درمان در مطالعه 2، 87٪ (176/202) از بیمارانی که رژیم دوز KISUNLA 2 دریافت کردند، آنتی بادی های ضد دونانماب-azbt ایجاد کردند و از این تعداد، 100٪ آنتی بادی های خنثی کننده داشتند. تشکیل آنتی بادی ضد دونانماب-azbt با بروز بیشتر واکنش های مربوط به انفوزیون در مقایسه با دارونما همراه بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اثرات آنتی بادی ضد دارو بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک حضور آنتی بادی های ضد دونانماب-آزبت باعث افزایش ترخیص کالا از گمرک دونانماب-ازبت شد. در میان بیماران تحت درمان با KISUNLA در مطالعات کنترل شده با دارونما که آنتی بادی‌های ضد دونانماب-آزبت تولید کردند، میانگین غلظت سرمی دونانماب-آزبت در مقاطع زمانی مختلف در مقایسه با بیمارانی که آنتی‌بادی‌های ضد دونانماب-ازبت تولید نکرده بودند، کمتر بود. بیماران با تیتر ADA بالا کاهش کمتری در پلاک آمیلوئید در مقایسه با بیماران با تیتر ADA پایین نشان دادند. با این حال، هیچ اثر بالینی قابل توجهی از آنتی بادی های ضد دونانماب-azbt بر اثربخشی KISUNLA در طول مدت درمان 18 ماهه وجود نداشت.