دوراویرین، ایسلتراویر

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت به پوست و احتیاط‌ها (نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)). (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-877-888-4231 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش‌های نامطلوب در بزرگسالان سرکوب‌شده از نظر ویروسی که با HIV-1 زندگی می‌کنند و به IDVYNSO تغییر داده‌اند ارزیابی ایمنی IDVYNSO در شرکت‌کنندگانی که از نظر ویروسی سرکوب‌شده (HIV-1 RNA کمتر از 50 کپی در میلی‌لیتر) زندگی می‌کنند بر اساس داده‌های هفته 48 از دو فاز 3 سه‌گانه، سه‌گانه‌ای 25 آزمایشی، تصادفی سه‌گانه از فاز 3 000 انجام شد. 708 شرکت کننده IDVYNSO را یک بار در روز دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در کارآزمایی 051، یک کارآزمایی با برچسب باز با 551 شرکت‌کننده، 366 شرکت‌کننده به IDVYNSO تغییر یافتند و 185 شرکت‌کننده به درمان ضدرتروویروسی پایه خود (ART) ادامه دادند. تا هفته 48، 0.5 درصد در گروه IDVYNSO و 2 درصد در گروه ART پایه، عوارض جانبی داشتند که منجر به قطع داروی مورد مطالعه شد. در کارآزمایی 052، یک کارآزمایی دوسوکور با 513 شرکت‌کننده، 342 شرکت‌کننده به IDVYNSO تغییر یافتند و 171 شرکت‌کننده به بیکت‌گراویر/امتریسیتابین/تنوفوویر آلافنامید (BIC/FTC/TAF) ادامه دادند. تا هفته 48، 3 درصد در گروه IDVYNSO و 2 درصد در گروه BIC/FTC/TAF عوارض جانبی داشتند که منجر به قطع داروی مورد مطالعه شد. در میان شرکت‌کنندگانی که IDVYNSO دریافت کردند و حداقل یک عارضه جانبی را در کارآزمایی 051 یا کارآزمایی 052 تجربه کردند، 88 درصد فقط عوارض جانبی خفیف (درجه 1) یا متوسط ​​(درجه 2) را تجربه کردند. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (همه درجه‌ها) که در بیش از یا مساوی 2 درصد از شرکت‌کنندگان در هر گروه درمانی از کارآزمایی 051 و کارآزمایی 052 تا هفته 48 گزارش شده‌اند، در جدول 1 ارائه شده‌اند. جدول 1: فرکانس‌های واکنش‌های نامطلوب بر اساس همه عوارض جانبی منتسب به داروهای مورد مطالعه توسط محقق (همه درجات) گزارش شده در ≥2٪ از شرکت‌کنندگان در هر گروه درمانی در کارآزمایی‌های 051 و 052 در بزرگسالان سرکوب‌شده با ویروس HIV-1 (هفته 48) کارآزمایی واکنش‌های نامطلوب ART پایه N=185 IDVYNSO N=342 BIC/FTC/TAF N=171 اسهال 3% 0 1% 1% سرگیجه 2% 1% 1% 0 خستگی خستگی شامل خستگی و آستنی است. 2% 1% 1% 1% اتساع شکم 2% 0 1% 0 سردرد 2% 1% 1% 0 افزایش وزن میانگین تغییر وزن نسبت به پایه در هفته 48 0.94 کیلوگرم در گروه IDVYNSO در مقابل 0.15- کیلوگرم در گروه پایه ART51 و SOV0 در گروه پایه ID51 و 0.0 کیلوگرم بود. در مقابل 0.28 کیلوگرم در گروه BIC/FTC/TAF در آزمایشی 052. 2 درصد از 6 شرکت‌کننده با واکنش‌های نامطلوب وزنی، از یک رژیم پایه ART حاوی افاویرنز و/یا تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کارآزمایی 051 استفاده کردند. 0 <1% 0 یک مورد ترومبوسیتوپنی شدید ایمنی (تعداد پلاکت‌ها 2×109/L) که با شروع ناگهانی هماتوم زیر جلدی، پتشی و هماچوری مشخص می‌شود، در یک شرکت‌کننده 32 روز پس از شروع IDVYNSO در کارآزمایی 052 گزارش شد. همراه با درمان هایی از جمله کورتیکواستروئیدها و IVIG. در میان همه شرکت‌کنندگان در کارآزمایی 051 و کارآزمایی 052، هیچ الگوی کاهش پلاکت‌ها در طول زمان با IDVYNSO وجود نداشت و هیچ تفاوتی بین گروه‌های درمانی در میانگین تغییر تعداد پلاکت‌ها از سطح پایه وجود نداشت. عوارض جانبی کمتر شایع واکنش‌های جانبی منتخب زیر در کمتر از 2 درصد از شرکت‌کنندگانی که IDVYNSO تجویز کردند مشاهده شد: اختلالات گوارشی: درد شکم (شامل درد شکم، درد بالای شکم، درد پایین شکم و ناراحتی شکمی)، نفخ شکم، تهوع اختلالات روانپزشکی: رویاهای غیرطبیعی، بی خوابی (شامل بی خوابی، بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی و بی خوابی انتهایی، پوستی زیر پوستی و بی خوابی) خارش، راش (شامل بثورات پوستی، راش پاپولار، راش ماکولو-پاپولار و خارش راش) در یک کارآزمایی بالینی در حال انجام، یک شرکت‌کننده ده هفته پس از شروع IDVYNSO به سندرم DRESS درجه 4 مبتلا شد که با راش ماکولوپاپولار خارش‌دار منتشر که 60 درصد از بدن را پوشش می‌دهد، مشخص شد. 20000 سلول در میکرولیتر) و یک دوره افت فشار خون. این واکنش جانبی جدی با قطع IDVYNSO برطرف شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ناهنجاری های آزمایشگاهی داده های آزمایشگاهی کبدی از کارآزمایی های 051 و کارآزمایی 052 در جدول 2 ارائه شده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی کبدی عموماً بدون علامت بودند و بدون قطع IDVYNSO برطرف شدند. جدول 2: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی کبد (درجه‌های 2-4) بدتر از سطح پایه گزارش شده در بزرگسالان دریافت کننده IDVYNSO در کارآزمایی 051 و کارآزمایی 052 کارآزمایی پارامترهای آزمایشگاهی کارآزمایی 051 آلانین آمینوترانسفراز درجه 2: 2.5 - <5.0 x ULN 2% 1% 1% 1% درجه 3: 5.0 - <10.0 x ULN <1% 0 0 0 درجه 4: ≥10.0 x ULN 0 1% 1% 0 آسپارتات آمینوترانسفراز درجه 2: 2.5 - <5.0 x ULN 2% 2% 2% 1% درجه 3: 5.0 - <10.0 x ULN 0 0 <1% 0 0 <1% 0 0% UL 4 بیلی روبین درجه 2: 1.6 - <2.6 x ULN 1% 1% 1% 1% درجه 3: 2.6 - <5.0 x ULN <1% 0 1% 0 درجه 4: ≥5.0 x ULN 0 0 0 0 در سراسر برنامه توسعه بالینی برای ترکیب دوراویرین و ایسلاتراویر، 3 شرکت کننده با افزایش آلانین آمینوترانسفراز و/یا آسپارتات آمینوترانسفراز بیش از 10X ULN به داروی مورد مطالعه نسبت داده شدند که با قطع درمان برطرف شد. از 3 شرکت‌کننده، یک نفر دوراویرین 100 میلی‌گرم همراه با ایزلاتراویر 0.75 میلی‌گرم (سه برابر دوز توصیه‌شده ایزلاتراویر) دریافت کرد و افزایش گذرا در بیلی روبین کل 2X ULN و درجه 1 (خفیف) حالت تهوع داشت. 2 شرکت کننده دیگر IDVYNSO دریافت کردند و بدون علامت بودند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول تجربه پس از بازاریابی در بیمارانی که رژیم های حاوی دوراویرین دریافت می کنند، شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. دوراویرین: اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت بررسی ها: افزایش آنزیم کبدی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز-جانسون (SJS) / نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در افرادی که در طول بارداری در معرض IDVYNSO قرار گرفته اند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های انسانی کافی در مورد استفاده از IDVYNSO در دوران بارداری برای اطلاع از خطر نقص‌های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هنگامی که اجزای IDVYNSO به طور جداگانه در مواجهه (AUC) حداقل 8 (دوراویرین) و 500 (ایسلاتراویر) برابر قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده انسانی (RHD) از این اجزا در IDVYNSO به طور جداگانه تجویز شدند، هیچ اثر رشدی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید. جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15-20٪ است. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، افراد و نوزادان را از منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. داده‌های حیوانی دوراویرین دوراویرین به صورت خوراکی به خرگوش‌های باردار (تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در روزهای بارداری (GD) 7 تا 20) و موش‌ها (تا 450 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در GD 6 تا 20 و جداگانه از GD 6 تا روز شیردهی/20Post) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی بر روی رشد جنینی-جنی (موش و خرگوش) یا قبل از / پس از تولد (موش) در مواجهه (AUC) تقریباً 9 برابر (موش) و 8 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD مشاهده نشد. دوراویرین در مطالعات جنینی- جنینی از طریق جفت به جنین منتقل شد، با غلظت پلاسمایی جنین تا 40% (خرگوش) و 52% (موش صحرایی) که غلظت مادر در GD 20 مشاهده شد. Islatravir Islatravir به صورت خوراکی در خرگوش‌های باردار (حداکثر mg/kg 10 در روز 7 تا 20) و موش‌ها (تا 50 mg/kg/day در GD 6 تا 20 و به طور جداگانه تا mg/kg 10 از GD 6 تا روز شیردهی/پس از زایمان 2) تجویز شد. هیچ اثر سم شناسی قابل توجهی بر روی رشد جنینی-جنی (موش و خرگوش) یا قبل از / پس از تولد (موش صحرایی) در مواجهه (AUC) تقریباً 500 برابر (موش) و 1300 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD مشاهده نشد. در موش‌ها، ایزلاتراویر از طریق جفت در موش‌ها به جنین منتقل شد، با غلظت پلاسمایی جنین تا 88 درصد غلظت مادر در GD 20 مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی ناشناخته است که آیا IDVYNSO یا هر یک از اجزای IDVYNSO در شیر انسان وجود دارد، تولید شیر انسان را تحت تأثیر قرار می دهد یا بر روی نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، تأثیر می گذارد. دوراویرین در شیر موش‌های شیرده وجود دارد، در حالی که ایزلاتراویر در پلاسمای نوزادان شیرده از موش‌های شیردهی که ایزلاتراویر دریافت کرده‌اند، شناسایی شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطرات بالقوه شیردهی شامل (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان بدون HIV-1)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان مبتلا به HIV-1) و (3) واکنش های جانبی جدی در یک نوزاد شیرده مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود. داده دوراویرین: دوراویرین پس از تجویز خوراکی (450 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) از GD 6 تا روز شیردهی (LD) 14 در شیر موش‌های شیرده دفع شد، با غلظت شیر ​​تقریباً 1.5 برابر غلظت پلاسمایی مادر که 2 ساعت پس از دوز در LD 14 مشاهده شد. Islatravir: Islatravir در پلاسمای نوزادان شیرده (LD 10) از موش های شیرده به دنبال تجویز خوراکی (10 میلی گرم بر کیلوگرم) از GD 6 تا LD 10، با غلظت های 0.1٪ و 1.5٪ غلظت پلاسمایی مادر، 1 و 3 ساعت پس از دوز مشاهده شد (به ترتیب در LD 101x) مشاهده شد. ] .

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی IDVYNSO در بیماران کودکان کمتر از 18 سال ثابت نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی در شرکت‌کنندگان سرکوب‌شده از نظر ویروس‌شناسی که IDVYNSO (کارآزمایی 051 و کارآزمایی 052) را دریافت کردند، شامل 81 (11%) شرکت‌کننده 65 سال و بالاتر، از جمله 10 (1%) در سن 75 سال و بالاتر بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این شرکت کنندگان و شرکت کنندگان جوان مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به eGFR ≥30 mL/min/1.73 m2 نیازی به تنظیم دوز IDVYNSO نیست. IDVYNSO در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع توصیه نمی شود. IDVYNSO در شرکت کنندگان تحت دیالیز مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز IDVYNSO در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(کلاس A یا B Child-Pugh) توصیه نمی شود. IDVYNSO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است و بنابراین در این بیماران توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 عفونت همزمان HBV IDVYNSO فعالیتی در برابر ویروس هپاتیت B (HBV) ندارد. بیماران مبتلا به عفونت همزمان HBV که از یک رژیم ضد رتروویروسی با فعالیت علیه HBV به IDVYNSO تغییر می‌کنند و بیماران مبتلا به IDVYNSO که به تازگی با عفونت همزمان HBV تشخیص داده شده‌اند، باید به دقت تحت نظر قرار گیرند و درمان اختصاصی ضد HBV باید در نظر گرفته شود.

12.1 مکانیسم عمل IDVYNSO ترکیبی با دوز ثابت از داروهای ضد رتروویروس دوراویرین و ایسلاتاویر است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک در یک کارآزمایی فاز 2 که دوراویرین را در محدوده دوز 0.25 تا 2 برابر دوز توصیه شده دوراویرین (در ترکیب با FTC و TDF) ارزیابی کرد، در شرکت کنندگانی که سابقه درمان ضد رتروویروسی نداشتند، هیچ رابطه مواجهه و پاسخ برای اثربخشی برای دوراویرین شناسایی نشد. در یک کارآزمایی فاز 2 که ایسلاتراویر را در محدوده دوز 1 تا 9 برابر دوز توصیه شده ایزلاتراویر (در ترکیب با دوراویرین و 3TC) ارزیابی می کرد، در شرکت کنندگانی که سابقه درمان ضد رتروویروسی نداشتند، هیچ رابطه مواجهه-پاسخ برای اثربخشی ایزلاتراویر شناسایی نشد. مدل‌سازی مواجهه-پاسخ داده‌های مطالعات فاز 2 و فاز 3، از جمله مطالعات ارزیابی ایزلاتراویر در دوزهای روزانه از 0.25 میلی‌گرم تا 2.25 میلی‌گرم (9 برابر دوز توصیه‌شده روزانه)، ارتباط بین قرار گرفتن در معرض ایسلاتراویر و کاهش لنفوسیت‌ها و سلول‌های T CD4+ را نشان داد. هیچ کاهش معنی‌داری در لنفوسیت‌ها یا سلول‌های CD4+ T در مواجهه با دوز توصیه شده روزانه ایسلاتراویر 0.25 میلی‌گرم مشاهده نشد. الکتروفیزیولوژی قلب در 12 برابر حداکثر دوز توصیه شده دوراویرین، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه مشاهده نشد. در 960 برابر حداکثر دوز توصیه شده ایسلاتاویر، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک تجویز تک دوز یک قرص IDVYNSO به شرکت کنندگان بالغ سالم تحت شرایط ناشتا، قرار گرفتن در معرض مشابهی از دوراویرین و ایسلاتراویر را با تجویز یک قرص دوراویرین (100 میلی گرم) به اضافه یک کپسول ایزلاتراویر (0.25 میلی گرم) فراهم کرد. هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک بین شرکت کنندگان سالم و شرکت کنندگانی که با HIV-1 زندگی می کردند مشاهده نشد. خواص فارماکوکینتیک پلاسما اجزای IDVYNSO در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: خصوصیات فارماکوکینتیکی اجزای IDVYNSO پارامتر Doravirine Islatravir اختصارات: AUC=منطقه زیر منحنی غلظت زمان. C max = حداکثر غلظت; C 24 = غلظت در 24 ساعت. T max =زمان تا C max ; Vd/F=حجم ظاهری توزیع. t 1/2 =نیمه عمر; CL/F=ترکیب ظاهری; ADA= آدنوزین دآمیناز قرار گرفتن در معرض حالت پایدار عمومی AUC 0-24 به عنوان میانگین هندسی گزارش شده (%CV: ضریب تغییرات هندسی) 37.8 (29) میکرومولار

• ساعت دوراویرین 100 میلی گرم یک بار در روز برای شرکت کنندگان مبتلا به HIV 31.4 (15.3) نانومولار
• ساعت IDVYNSO یک بار در روز برای شرکت‌کنندگانی که مبتلا به HIV هستند C max 2.26 (19) میکرومولار 3.45 (5.5) nM C 24 0.930 (63) میکرومولار 0.779 (22.3) nM زمان تا حالت پایدار (د) 2 7 نسبت تجمع انباشتگی 1.2 جذب 1.4 جذب 1.2 به 64% ناشناخته T max (ساعت) در شرایط ناشتا 4 1 اثر میانگین هندسی غذا [وعده پرچرب/ ناشتا] و (90% فاصله اطمینان) برای پارامترهای فارماکوکینتیک. وعده غذایی پرچرب تقریباً 1000 کیلو کالری و 50 درصد چربی دارد. اثر غذا از نظر بالینی مرتبط نیست. نسبت AUC 1.17 (1.10، 1.24) 1.13 (1.07، 1.19) Cmax نسبت 1.18 (1.11، 1.25) 0.80 (0.71، 0.91) توزیع V d /F (L) جمعیت Kinetic (L) بر اساس مدل سازی pharmaco%V جمعیت گزارش شده است. 162 (32.6) 264 اتصال به پروتئین پلاسما 76% 3% حذف t 1/2 (h) 15 21 به عنوان نیمه عمر موثر ایسلاتراویر گزارش شده است. نیمه عمر نهایی ایسلاتراویر تقریباً 230 ساعت است. نیمه عمر نهایی ISL-TP داخل سلولی تقریباً 186 ساعت است. CL/F (L/hr) 6.34 (35.2) 27.7 (15.1) مسیر(های) اولیه متابولیسم CYP3A دآمیناسیون اکسیداتیو توسط ADA دفع راه اصلی حذف متابولیسم متابولیسم ادرار (تغییر نشده) 6% 32% صفراوی بالینی غیر قابل توجه تفاوت در فارماکوکینتیک دوراویرین بر اساس سن (18 تا 78 سال)، جنس، نژاد/قومیت (سفید، سیاه و سفید) مشاهده شد. یا آفریقایی آمریکایی، آسیایی و غیره)، نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (کلیرانس کراتینین (CLcr) > 15 میلی لیتر در دقیقه) و نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh). فارماکوکینتیک دوراویرین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی یا تحت دیالیز یا نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) ناشناخته است. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک islatravir بر اساس سن (18 تا 83 سال)، وزن (36.6 تا 205.3 کیلوگرم)، جنس، نژاد/قومیت (سفید پوست، سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، آسیایی، و غیره)، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (eGFR m3/min ≥1.m3 و mild/m3/min/30) مشاهده نشد. نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا متوسط (کلاس Child-Pugh کلاس B). فارماکوکینتیک ایزلاتراویر در بیماران تحت دیالیز، بیماران با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) یا افراد کمتر از 18 سال ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ایسلتراویر: در مطالعه‌ای که 6 شرکت‌کننده با نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع، بدون دیالیز) را با 6 شرکت‌کننده بدون نارسایی کلیوی مقایسه کرد، قرار گرفتن در معرض تک دوز ایسلاتاویر در شرکت‌کنندگان با نارسایی شدید کلیوی تقریباً 2 برابر بیشتر بود. مطالعات تداخل دارویی از آنجایی که IDVYNSO یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 است، تجویز آن با سایر داروهای ضد رتروویروسی HIV-1 توصیه نمی شود. دوراویرین دوراویرین عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می‌شود و داروهایی که CYP3A را القا یا مهار می‌کنند ممکن است بر کلیرانس دوراویرین تأثیر بگذارند. مصرف همزمان دوراویرین و داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی دوراویرین شود. مصرف همزمان دوراویرین و داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی دوراویرین شود. دوراویرین احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض محصولات دارویی متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP ندارد. دوراویرین آنزیم‌های اصلی متابولیسم دارو را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد، از جمله CYPs 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 3A4، و UGT1A1 و احتمالاً القاکننده CYP1A2، 2B6، یا 3A4 نیست. بر اساس سنجش‌های آزمایشگاهی، دوراویرین به احتمال زیاد مهارکننده پلی‌پپتید انتقال‌دهنده آنیون آلی (OATP)1B1، OATP1B3، P-گلیکوپروتئین (P-gp)، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، انتقال‌دهنده آنیون آلی (OAT)1، OAT3، و حمل‌ونقل OCTM1، OAT3، و OCT2 MATE2K. مطالعات تداخل دارویی با دوراویرین و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند، انجام شد. اثرات مصرف همزمان با سایر داروها بر مواجهه (Cmax، AUC، و C24) دوراویرین در جدول 5 خلاصه شده است. در این مطالعات یک دوز 100 میلی‌گرمی دوراویرین تجویز شد، مگر اینکه به موارد دیگری اشاره شده باشد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. جدول 5: تداخلات دارویی: تغییرات در مقادیر پارامترهای فارماکوکینتیک دوراویرین در حضور داروی همزمان رژیم دارویی تجویز همزمان دارو N نسبت هندسی میانگین هندسی (90% CI) فارماکوکینتیک دوراویرین با/بدون داروی همزمان تجویز شده. تک دوز، AUC 0-24 برای یک بار در روز C max C 24 CI = فاصله اطمینان. QD = یک بار در روز. BID = دو بار در روز همه مطالعات با دوراویرین به عنوان یک موجودیت واحد آزول عوامل ضد قارچی کتوکونازول انجام شد. تغییرات در مقادیر فارماکوکینتیک دوراویرین از نظر بالینی مرتبط نیستند. 400 میلی گرم QD 10 3.06 (2.85، 3.29) 1.25 (1.05، 1.49) 2.75 (2.54، 2.98) آنتی مایکوباکتریال ریفامپین 600 میلی گرم QD 10 0.12 (0.10، 0.4) (0.10، 0.4) 0.03 (0.02، 0.04) ریفابوتین 300 میلی گرم QD 12 0.50 (0.45، 0.55) 0.99 (0.85، 1.15) 0.32 (0.28، 0.35) 300 میلی گرم QD QD در مقایسه با دوراویرین mg1D با مقدار مشابه pharmacoID0 با pharmaco 10 mg QD بدون ریفابوتین. 15 1.03 (0.94، 1.14) 0.97 (0.87، 1.08) 0.98 (0.88، 1.10) عوامل ضد ویروس HIV ریتوناویر، دوز دوراویرین 50 میلی گرمی (0.5 برابر دوز توصیه شده) تجویز شد. 100 میلی گرم BID 8 3.54 (3.04، 4.11) 1.31 (1.17، 1.46) 2.91 (2.33، 3.62) efavirenz 600 mg QD اولین روز پس از قطع درمان با افاویرنز و شروع درمان با افاویرنز و شروع 7.30 mg Q30D1. 0.45) 0.65 (0.58، 0.73) 0.15 (0.10، 0.23) 600 میلی گرم QD 14 روز پس از قطع درمان با افاویرنز و شروع دوراویرین 100 میلی گرم QD 17 0.68 (0.58، 0.8، 0.8) (0.7، 0.8) 0.50 (0.39، 0.64) islatravir 2.25 mg QD 9 1.13 (1.01، 1.28) 1.11 (0.99، 1.25) 1.12 (0.95، 1.32) بر اساس مطالعات تداخل دارویی انجام شده با دوراویرین، هیچ تداخل دارویی بالینی قابل توجهی از داروی دوراویرین و دوراویرین مشاهده نشده است. ایزلاتراویر، دولوتگراویر، ریتوناویر، TDF، لامیوودین، الباسویر و گرازوپرویر، لدی پاسویر و سوفوسبوویر، کتوکونازول، هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم/سیمتیکون حاوی آنتی اسید، پانتوپرازول، آتورواستاتین، یک ضد بارداری خوراکی حاوی اترواستاتین و استرالووئنورول متفورمین، متادون و میدازولام. Islatravir Islatravir اساساً توسط ADA متابولیزه می شود تا یک متابولیت غیر فعال دئوکسی اینوزین را تشکیل دهد. Islatravir برای فسفوریلاسیون و فعال شدن به dCK وابسته است. Islatravir به طور قابل توجهی توسط آنزیم های CYP متابولیزه نمی شود. بنابراین، انتظار نمی رود که هدف از تعاملات با واسطه CYP باشد. ایسلاتاویر سوبسترای ناقلین اصلی کبدی یا کلیوی مانند OAT1، OAT3، OCT2، MATE1، MATE2K یا P-gp نیست و پیش بینی نمی شود که هدف تداخلات دارویی با واسطه این ناقلان باشد. Islatravir به عنوان سوبسترای پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) تعیین شد. با این حال، با توجه به جذب بالای آن و عدم دفع قابل توجه صفراوی مشاهده شده در گونه های بالینی، انتظار نمی رود که ایسلاتراویر هدف تداخلات دارویی با واسطه BCRP باشد. ایسلاتاویر احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض محصولات دارویی متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP ندارد، زیرا هیچ آنزیم متابولیزه کننده اصلی دارو از جمله CYPs 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 3A، UGT1A1، یا UGT1A1، یا UGT1A1 را مهار نمی کند. ایسلاتاویر OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OAT1، MATE1، MATE2K، P-gp، BSEP، MRP2، MRP3 یا MRP4 را در غلظت های ≥75 میکرومولار مهار نکرد، غلظتی بیش از 10000 برابر Cmax در دوز درمانی. Islatravir OCT2، OAT3 و BCRP را 15% تا 35% در 100 میکرومولار مهار کرد، اما نه در غلظت‌های مرتبط بالینی (<1μM). ایسلاتاویر CYP3A4، 1A2 یا 2B6 را در شرایط آزمایشگاهی القا نمی کند. اثرات مصرف همزمان سایر داروها بر مقادیر C max، AUC و C 24 ایسلاتراویر در جدول 6 خلاصه شده است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. جدول 6: تداخلات دارویی: تغییرات در مقادیر پارامترهای فارماکوکینتیک Islatravir در حضور داروی همزمان رژیم دارویی رژیم دارویی همزمان با تجویز Islatravir N نسبت هندسی میانگین (90٪ CI) Islatravir فارماکوکینتیک با / بدون Druga1 همزمان (NoC = 0) 0-24 C max C 24 همه مطالعات به جز پانتوپرازول با ایسلاتراویر به عنوان یک موجودیت واحد انجام شد. CI = فاصله اطمینان. QD= یک بار در روز. SD= تک دوز; TDF= تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات HIV عوامل ضد ویروسی دوراویرین 100 میلی گرم QD 2.25 میلی گرم QD 9 1.06 (1.01، 1.12) 1.08 (0.91، 1.27) -- دولوتگراویر + TDF 50 mg QD2 50 mg QD2 + TDF 1. (1.19، 1.37) گزارش شده به عنوان AUC 0-∞ 1.07 (0.93، 1.22) - لامیوودین بر اساس غلظت داخل سلولی ISL-TP 300 میلی گرم QD 2 میلی گرم SD 20 0.13 (0.12، 0.15، 2.2، 0.2) 0.2 (0.18، 0.26) بازدارنده های پمپ پروتون پانتوپرازول 40 میلی گرم QD 0.75 میلی گرم SD 6 1.05 (0.94، 1.16) 0.99 (0.72، 1.35) - بر اساس مطالعات تداخل دارویی انجام شده با ایسلاتراویر، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی به دنبال مصرف همزمان ایسلتراویر و داروهای زیر مشاهده نشده است. دوراویرین، دولوتگراویر و TDF، یک قرص ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و لوونورژسترل، متادون، آتورواستاتین، متفورمین. در یک مطالعه تداخل دارویی بالینی در شرکت کنندگان سالم، تجویز همزمان دوزهای متعدد روزانه 300 میلی گرم لامیوودین و یک دوز واحد 2 میلی گرم ایسلاتراویر (8 برابر دوز توصیه شده) سطح ISL-TP AUC 0-∞ را تا 87 درصد و C max را 76 درصد نسبت به ایسلاتاویر به تنهایی کاهش داد. اثر مشابهی زمانی پیش بینی می شود که ایزلاتراویر همزمان با FTC تجویز شود. اثر سایر سوبستراهای dCK (از جمله مهارکننده‌های متابولیک نوکلئوزیدی ضد نئوپلاستیک، به عنوان مثال، کلادریبین، کلوفارابین، سیتارابین، فلودارابین، و جمسیتابین) بر روی PK ISL-TP ناشناخته است. با این حال، مصرف همزمان آنها با ایزلاتراویر ممکن است منجر به کاهش مواجهه با ISL-TP شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. تداخل دارویی برای تجویز همزمان IDVYNSO با مهارکننده های ADA از نظر بالینی ارزیابی نشده است. با این حال، از آنجایی که ایزلاتراویر از طریق دفع کلیوی (تقریباً 32٪) و متابولیسم با واسطه ADA (تقریباً 53٪) از بین می رود، مصرف همزمان مهارکننده های ADA (از جمله پنتواستاتین) با ایزلاتراویر ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی ایزلاتراویر شود. ].

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی دوراویرین دوراویرین یک مهارکننده پیریدینونی رونوشت معکوس غیر نوکلئوزیدی HIV-1 است و تکثیر HIV-1 را با مهار غیر رقابتی رونوشت معکوس HIV-1 (RT) مهار می کند. غلظت مهاری در 50٪ (IC50) دوراویرین برای پلیمریزاسیون DNA وابسته به RNA از نوع وحشی نوترکیب HIV-1 RT در یک سنجش بیوشیمیایی 2.0 ± 12.2 نانومولار (n=3) بود. دوراویرین DNA پلیمراز سلولی انسان α، β و DNA پلیمراز γ میتوکندری را مهار نمی کند. Islatravir Islatravir یک مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس آنالوگ دئوکسی آدنوزین نوکلئوزیدی است. ایسلاتاویر توسط کینازهای سلولی فسفریله می شود تا ایزلاتراویر-تری فسفات فعال دارویی را تشکیل دهد. Islatravir-triphosphate با مسدود کردن جابجایی (خاتمه زنجیره فوری) و با ایجاد تغییرات ساختاری در DNA ویروسی که از ادغام بیشتر نوکلئوتیدها جلوگیری می‌کند (RT) پس از الحاق به DNA ویروسی نوپا، ترانس کریپتاز معکوس (RT) را مهار می‌کند. Islatravir-triphosphate HIV-1 RT را در یک سنجش بیوشیمیایی با مقدار IC50 59 ± 346 نانومولار (17=n) مهار کرد. Islatravir-triphosphate DNA پلیمراز سلولی انسان β و DNA پلیمراز γ میتوکندری را مهار نمی کند. Islatravir-triphosphate مهار ضعیف DNA پلیمراز α انسانی را در یک سنجش بیوشیمیایی نشان می دهد (مقدار IC50 = 29.6 میکرومولار). فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی ترکیب دوراویرین و ایسلاتاویر با توجه به فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی آنتاگونیستی نداشت. دوراویرین دوراویرین ارزش EC50 برابر با 4.4±12.0 نانومولار در برابر سویه‌های آزمایشگاهی نوع وحشی HIV-1 نشان داد که در حضور 100٪ سرم طبیعی انسانی با استفاده از سلول‌های گزارشگر MT4-GFP و یک مقدار EC 50 متوسط برای HIV-1 زیرگروه (4 جدایه‌های اولیه B:B118) آزمایش شد. 1.0 nM-16.0 nM). دوراویرین فعالیت ضد ویروسی را در برابر پانل گسترده ای از ایزوله های اولیه HIV-1 (زیرگروه های A، A1، AE، AG، B، BF، C، D، G، H) با مقادیر EC 50 در محدوده 1.2 نانومولار تا 10.0 نانومولار نشان داد. Islatravir Islatravir مقادیر EC 50 <1nM را در برابر سویه‌های آزمایشگاهی نوع وحشی HIV-1 در سلول‌های MT-4، PBMCs و ماکروفاژهای مشتق از مونوسیت نشان داد. Islatravir فعالیت ضد ویروسی را در برابر پانل 50 ایزوله اولیه HIV-1 (زیرگروه های A، A1، AE، AG، B، BF، C، D، F1، G، H) با مقادیر EC 50 از 2.4 نانومولار تا 6.9 نانومولار نشان داد. میانه مقدار EC 50 در برابر جدایه های زیرگروه B 4.3 نانومولار (محدوده 3.0 nM-5.3 نانومولار) بود (n=6). مقاومت در کشت سلولی سویه‌های مقاوم به دوراویرین در کشت سلولی از نوع وحشی HIV-1 با منشأ و زیرگروه‌های مختلف و همچنین HIV-1 مقاوم به NNRTI انتخاب شدند. جایگزین‌های اسید آمینه اضطراری مشاهده‌شده در RT شامل: V106A، V106I، V106M، V108I، H221Y، F227C، F227I، F227L، F227V، M230I، L234I، P236L، و Y318F بودند. جایگزینی های V106A، V106M، V108I، H221Y، F227C، M230I، P236L، و Y318F باعث کاهش حساسیت به دوراویرین 3.4 تا 70 برابر شدند. Y318F در ترکیب با V106A، V106M، V108I، یا F227C باعث کاهش بیشتر حساسیت به دوراویرین نسبت به Y318F به تنهایی شد، که باعث کاهش 10 برابری حساسیت به دوراویرین شد. Islatravir در کشت سلولی، M184I و M184V جایگزین‌های اسید آمینه اصلی بودند که در RT با islatravir در نوع وحشی HIV-1 با منشاء و زیرگروه‌های مختلف انتخاب شدند. جایگزینی M184I باعث کاهش حساسیت به islatravir 3 تا 7 برابر و جایگزینی M184V کاهش حساسیت به islatravir را 4 تا 10 برابر کرد. جایگزین‌های زیر نیز در آزمایش‌های انتخاب islatravir مشاهده شد: M41L، L74I، V90I، A114S، I142V، A158T، C162Y، T165A یا R، H221Y، و A400T. اگرچه جایگزینی A114S به تنهایی باعث کاهش 2 برابری حساسیت به islatravir شد، اما زمانی که A114S در ترکیب با M184V و جایگزین‌های دیگر (مانند A114S/M184V، M41L/A114S/M184V، و M41L/M1010V islatravir بود)، 38 تا 65 برابر کاهش حساسیت. جایگزینی های دیگر باعث کاهش ≤2 برابری حساسیت به islatravir شد. در کارآزمایی‌های بالینی در بازوی IDVYNSO کارآزمایی 051 (n=366)، 5 شرکت‌کننده RNA HIV-1 ≥50 کپی در میلی‌لیتر در هفته 48 داشتند. دو شرکت‌کننده نارسایی ویروسی با HIV-1 RNA بیش از 20000 نسخه در میلی‌لیتر در هفته 4 داشتند و به دلیل سابقه نارسایی ویروسی/میلی‌لیتر برای ثبت‌نام قبلی واجد شرایط نبودند. تعویض های مرتبط با مقاومت هر دو جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI (A98A/G، K101A، K103K/N، V106V/I یا M، Y188Y/L یا L/W، ​​F227L، و/یا L228L/R)، جایگزین‌های آنالوگ تیمیدین (بسیاری به عنوان مخلوط‌هایی با خط پایه وحشی/M. تا هفته 4، جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI و جایگزین‌های مقاومت آنالوگ تیمیدین به جایگزینی کامل بدون مخلوط با نوع وحشی توسعه یافته بودند و با M184V یا I/T وجود داشتند. تجزیه و تحلیل فنوتیپی مقاومت به دوراویرین را با حساسیت کمتر از 74 تا 93 برابر و 8 تا 25 برابر کاهش حساسیت به ایسلاتراویر نشان داد. دو شرکت‌کننده دیگر هیچ شواهدی مبنی بر ظهور مقاومت ژنوتیپی یا فنوتیپی نداشتند و یک شرکت‌کننده تمام نمونه‌ها را آزمایش مقاومت شکست خوردند. هیچ شرکت‌کننده‌ای در گروه ART پایه با HIV-1 RNA ≥50 کپی در میلی‌لیتر در هفته 48 که نمونه‌هایی را برای تجزیه و تحلیل مقاومت پس از شروع اولیه ارسال کرده بودند، وجود نداشت. در بازوی IDVYNSO کارآزمایی 052 (n=342)، 5 شرکت‌کننده HIV-1 RNA ≥50 کپی در میلی‌لیتر در هفته 48 داشتند. یک شرکت‌کننده جایگزین‌های مرتبط با مقاومت T69T/S، K70K/R، K101K/E، K103K/M، و K103K/M، و MV4 در پایه، K103K/M، و MV4 در پایه K103K/M، و MV4 در بازه 052 داشتند. H221Y، M230L و L234I در هفته 24. تجزیه و تحلیل فنوتیپی در هفته 24 مقاومت به دوراویرین را با حساسیت کمتر از 104 برابر و حساسیت به islatravir 7 برابر نشان داد. شرکت‌کننده دیگری که جایگزین‌های مرتبط با مقاومت M41L، V106V/I، Y181Y/C، M184M/V، و T215E را در ابتدا داشت، در هفته 60 دارای RNA HIV-1 کمتر از 50 نسخه در میلی‌لیتر بود و هیچ آزمایش مقاومتی پس از خط پایه انجام نشد. برای 3 شرکت‌کننده دیگر، هیچ مدرکی دال بر مقاومت پس از خط پایه وجود نداشت (یکی شواهدی از مقاومت ژنوتیپی یا فنوتیپی نداشت، یکی بار ویروسی زیر حد تعیین شده برای آزمایش مقاومت داشت، و یکی در تست مقاومت ناموفق بود). هیچ شرکت‌کننده‌ای در گروه BIC/FTC/TAF با HIV-1 RNA ≥50 کپی در میلی‌لیتر در هفته 48 که نمونه‌هایی را برای تجزیه و تحلیل مقاومت پس از خط پایه ارسال کرده بودند، وجود نداشت. جایگزین‌های اولیه مرتبط با مقاومت NNRTI و NRTI از نارسایی ویروسی در رژیم‌های قبلی ART احتمالاً در نتیجه درمان (HIV-1 RNA ≥50 کپی/میلی‌لیتر) در هفته 48 در 4 شرکت‌کننده که IDVYNSO را در کارآزمایی 051 و کارآزمایی 052 دریافت کرده‌اند، با تأکید بر عدم اولویت درمان ویروس‌شناسی در IDVYNSO کمک کرده است. وجود جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI و/یا M184I، V، یا T در پایه از 598 شرکت‌کننده سرکوب شده از نظر ویروسی که IDVYNSO را در کارآزمایی 051 و کارآزمایی 052 با داده‌های مقاومت در شروع و داده‌های ویروسی در هفته 48 دریافت کردند، 152 جایگزین (25٪) NNRTI دارای مقاومت اجتماعی بودند (25%) M184I، V یا T در ابتدا. در گروه‌های IDVYNSO، 4 شرکت‌کننده که جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI و M184I، V یا T در ابتدا داشتند و 1 شرکت‌کننده که تنها در ابتدا جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI داشتند، RNA HIV-1 ≥50 کپی در میلی‌لیتر در هفته 48 داشتند. در گروه‌های مقایسه‌کننده در کارآزمایی 051 و کارآزمایی 052، هیچ یک از شرکت‌کنندگانی که جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI و M184I، V یا T در ابتدا داشتند و 2 شرکت‌کننده که جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI را تنها در ابتدا داشتند، HIV-1 RNA ≥50 ≥50 کپی/میلی‌لیتر Crossvirances را در هفته دریافت نکردند. در میان NNRTI ها مشاهده شد. جایگزین‌های اورژانسی مرتبط با مقاومت دوراویرین می‌تواند مقاومت متقاطع را به افاویرنز، اتراویرین، نویراپین و ریلپیویرین ایجاد کند. جایگزینی مرتبط با مقاومت دوراویرین Y318F به تنهایی باعث کاهش حساسیت به افاویرنز، اتراویرین یا ریلپیویرین نشد. پانلی از 96 ایزوله بالینی متنوع حاوی جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI برای حساسیت به دوراویرین مورد ارزیابی قرار گرفت. ایزوله های بالینی حاوی جایگزینی Y188L به تنهایی یا در ترکیب با K103N یا V106I، V106A در ترکیب با G190A و F227L، یا E138K در ترکیب با Y181C و M230L بیش از 100 برابر کاهش حساسیت به دوراویرین را نشان دادند. دوراویرین فعالیت ضد ویروسی را در برابر انواع حاوی جایگزین‌های M184I و M184V مرتبط با مقاومت NRTI حفظ کرد. Islatravir Islatravir در کشت سلولی در برابر پانلی متشکل از 94 ایزوله بالینی متنوع حاوی جایگزینی در HIV-1 RT برای فعالیت ضد ویروسی مورد ارزیابی قرار گرفت. جایگزینی M184I و M184V باعث کاهش 5 برابری حساسیت به islatravir شد. جایگزینی آنالوگ تیمیدین باعث کاهش 3 تا 4 برابری در حساسیت به ایزلاتراویر شد. انواع با درج در موقعیت RT 69 (69 اینچ) باعث کاهش 10 برابری در حساسیت به islatravir شد. افزودن جایگزین‌های M184I یا V در گونه‌های حاوی جایگزین‌های آنالوگ تیمیدین یا 69 اینچ، حساسیت به ایسلاتاویر را به ترتیب 11 تا 18 و 21 برابر کاهش داد. Islatravir فعالیت ضد ویروسی را در برابر انواع حاوی جایگزین های مرتبط با مقاومت NNRTI حفظ کرد.

تجویز تک دوز یک قرص IDVYNSO به شرکت کنندگان بالغ سالم تحت شرایط ناشتا، مواجهه قابل مقایسه ای از دوراویرین و ایسلاتراویر را با تجویز یک قرص دوراویرین (100 میلی گرم) به اضافه یک کپسول ایزلاتراویر (0.25 میلی گرم) فراهم کرد. هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک بین شرکت کنندگان سالم و شرکت کنندگانی که با HIV-1 زندگی می کردند مشاهده نشد. خواص فارماکوکینتیک پلاسما اجزای IDVYNSO در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: خصوصیات فارماکوکینتیکی اجزای IDVYNSO پارامتر Doravirine Islatravir اختصارات: AUC=منطقه زیر منحنی غلظت زمان. C max = حداکثر غلظت; C 24 = غلظت در 24 ساعت. T max =زمان تا C max ; Vd/F=حجم ظاهری توزیع. t 1/2 =نیمه عمر; CL/F=ترکیب ظاهری; ADA= آدنوزین دآمیناز قرار گرفتن در معرض حالت پایدار عمومی AUC 0-24 به عنوان میانگین هندسی گزارش شده (%CV: ضریب تغییرات هندسی) 37.8 (29) میکرومولار

• ساعت دوراویرین 100 میلی گرم یک بار در روز برای شرکت کنندگان مبتلا به HIV 31.4 (15.3) نانومولار
• ساعت IDVYNSO یک بار در روز برای شرکت‌کنندگانی که مبتلا به HIV هستند C max 2.26 (19) میکرومولار 3.45 (5.5) nM C 24 0.930 (63) میکرومولار 0.779 (22.3) nM زمان تا حالت پایدار (د) 2 7 نسبت تجمع انباشتگی 1.2 جذب 1.4 جذب 1.2 به 64% ناشناخته T max (ساعت) در شرایط ناشتا 4 1 اثر میانگین هندسی غذا [وعده پرچرب/ ناشتا] و (90% فاصله اطمینان) برای پارامترهای فارماکوکینتیک. وعده غذایی پرچرب تقریباً 1000 کیلو کالری و 50 درصد چربی دارد. اثر غذا از نظر بالینی مرتبط نیست. نسبت AUC 1.17 (1.10، 1.24) 1.13 (1.07، 1.19) Cmax نسبت 1.18 (1.11، 1.25) 0.80 (0.71، 0.91) توزیع V d /F (L) جمعیت Kinetic (L) بر اساس مدل سازی pharmaco%V جمعیت گزارش شده است. 162 (32.6) 264 اتصال به پروتئین پلاسما 76% 3% حذف t 1/2 (h) 15 21 به عنوان نیمه عمر موثر ایسلاتراویر گزارش شده است. نیمه عمر نهایی ایسلاتراویر تقریباً 230 ساعت است. نیمه عمر نهایی ISL-TP داخل سلولی تقریباً 186 ساعت است. CL/F (L/hr) 6.34 (35.2) 27.7 (15.1) مسیر(های) اولیه متابولیسم CYP3A دآمیناسیون اکسیداتیو توسط ADA دفع راه اصلی حذف متابولیسم متابولیسم ادرار (تغییر نشده) 6% 32% صفراوی بالینی غیر قابل توجه تفاوت در فارماکوکینتیک دوراویرین بر اساس سن (18 تا 78 سال)، جنس، نژاد/قومیت (سفید، سیاه و سفید) مشاهده شد. یا آفریقایی آمریکایی، آسیایی و غیره)، نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (کلیرانس کراتینین (CLcr) > 15 میلی لیتر در دقیقه) و نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh). فارماکوکینتیک دوراویرین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی یا تحت دیالیز یا نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) ناشناخته است. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک islatravir بر اساس سن (18 تا 83 سال)، وزن (36.6 تا 205.3 کیلوگرم)، جنس، نژاد/قومیت (سفید پوست، سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، آسیایی، و غیره)، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (eGFR m3/min ≥1.m3 و mild/m3/min/30) مشاهده نشد. نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا متوسط (کلاس Child-Pugh کلاس B). فارماکوکینتیک ایزلاتراویر در بیماران تحت دیالیز، بیماران با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) یا افراد کمتر از 18 سال ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ایسلتراویر: در مطالعه‌ای که 6 شرکت‌کننده با نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع، بدون دیالیز) را با 6 شرکت‌کننده بدون نارسایی کلیوی مقایسه کرد، قرار گرفتن در معرض تک دوز ایسلاتاویر در شرکت‌کنندگان با نارسایی شدید کلیوی تقریباً 2 برابر بیشتر بود. مطالعات تداخل دارویی از آنجایی که IDVYNSO یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 است، تجویز آن با سایر داروهای ضد رتروویروسی HIV-1 توصیه نمی شود. دوراویرین دوراویرین عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می‌شود و داروهایی که CYP3A را القا یا مهار می‌کنند ممکن است بر کلیرانس دوراویرین تأثیر بگذارند. مصرف همزمان دوراویرین و داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی دوراویرین شود. مصرف همزمان دوراویرین و داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی دوراویرین شود. دوراویرین احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض محصولات دارویی متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP ندارد. دوراویرین آنزیم‌های اصلی متابولیسم دارو را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد، از جمله CYPs 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 3A4، و UGT1A1 و احتمالاً القاکننده CYP1A2، 2B6، یا 3A4 نیست. بر اساس سنجش‌های آزمایشگاهی، دوراویرین به احتمال زیاد مهارکننده پلی‌پپتید انتقال‌دهنده آنیون آلی (OATP)1B1، OATP1B3، P-گلیکوپروتئین (P-gp)، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، انتقال‌دهنده آنیون آلی (OAT)1، OAT3، و حمل‌ونقل OCTM1، OAT3، و OCT2 MATE2K. مطالعات تداخل دارویی با دوراویرین و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند، انجام شد. اثرات مصرف همزمان با سایر داروها بر مواجهه (Cmax، AUC، و C24) دوراویرین در جدول 5 خلاصه شده است. در این مطالعات یک دوز 100 میلی‌گرمی دوراویرین تجویز شد، مگر اینکه به موارد دیگری اشاره شده باشد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. جدول 5: تداخلات دارویی: تغییرات در مقادیر پارامترهای فارماکوکینتیک دوراویرین در حضور داروی همزمان رژیم دارویی تجویز همزمان دارو N نسبت هندسی میانگین هندسی (90% CI) فارماکوکینتیک دوراویرین با/بدون داروی همزمان تجویز شده. تک دوز، AUC 0-24 برای یک بار در روز C max C 24 CI = فاصله اطمینان. QD = یک بار در روز. BID = دو بار در روز همه مطالعات با دوراویرین به عنوان یک موجودیت واحد آزول عوامل ضد قارچی کتوکونازول انجام شد. تغییرات در مقادیر فارماکوکینتیک دوراویرین از نظر بالینی مرتبط نیستند. 400 میلی گرم QD 10 3.06 (2.85، 3.29) 1.25 (1.05، 1.49) 2.75 (2.54، 2.98) آنتی مایکوباکتریال ریفامپین 600 میلی گرم QD 10 0.12 (0.10، 0.4) (0.10، 0.4) 0.03 (0.02، 0.04) ریفابوتین 300 میلی گرم QD 12 0.50 (0.45، 0.55) 0.99 (0.85، 1.15) 0.32 (0.28، 0.35) 300 میلی گرم QD QD در مقایسه با دوراویرین mg1D با مقدار مشابه pharmacoID0 با pharmaco 10 mg QD بدون ریفابوتین. 15 1.03 (0.94، 1.14) 0.97 (0.87، 1.08) 0.98 (0.88، 1.10) عوامل ضد ویروس HIV ریتوناویر، دوز دوراویرین 50 میلی گرمی (0.5 برابر دوز توصیه شده) تجویز شد. 100 میلی گرم BID 8 3.54 (3.04، 4.11) 1.31 (1.17، 1.46) 2.91 (2.33، 3.62) efavirenz 600 mg QD اولین روز پس از قطع درمان با افاویرنز و شروع درمان با افاویرنز و شروع 7.30 mg Q30D1. 0.45) 0.65 (0.58، 0.73) 0.15 (0.10، 0.23) 600 میلی گرم QD 14 روز پس از قطع درمان با افاویرنز و شروع دوراویرین 100 میلی گرم QD 17 0.68 (0.58، 0.8، 0.8) (0.7، 0.8) 0.50 (0.39، 0.64) islatravir 2.25 mg QD 9 1.13 (1.01، 1.28) 1.11 (0.99، 1.25) 1.12 (0.95، 1.32) بر اساس مطالعات تداخل دارویی انجام شده با دوراویرین، هیچ تداخل دارویی بالینی قابل توجهی از داروی دوراویرین و دوراویرین مشاهده نشده است. ایزلاتراویر، دولوتگراویر، ریتوناویر، TDF، لامیوودین، الباسویر و گرازوپرویر، لدی پاسویر و سوفوسبوویر، کتوکونازول، هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم/سیمتیکون حاوی آنتی اسید، پانتوپرازول، آتورواستاتین، یک ضد بارداری خوراکی حاوی اترواستاتین و استرالووئنورول متفورمین، متادون و میدازولام. Islatravir Islatravir اساساً توسط ADA متابولیزه می شود تا یک متابولیت غیر فعال دئوکسی اینوزین را تشکیل دهد. Islatravir برای فسفوریلاسیون و فعال شدن به dCK وابسته است. Islatravir به طور قابل توجهی توسط آنزیم های CYP متابولیزه نمی شود. بنابراین، انتظار نمی رود که هدف از تعاملات با واسطه CYP باشد. ایسلاتاویر سوبسترای ناقلین اصلی کبدی یا کلیوی مانند OAT1، OAT3، OCT2، MATE1، MATE2K یا P-gp نیست و پیش بینی نمی شود که هدف تداخلات دارویی با واسطه این ناقلان باشد. Islatravir به عنوان یک سوبسترا از پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) تعیین شد. با این حال، با توجه به جذب بالای آن و عدم دفع قابل توجه صفراوی مشاهده شده در گونه های بالینی، انتظار نمی رود که ایسلاتراویر هدف تداخلات دارویی با واسطه BCRP باشد. ایسلاتاویر احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض محصولات دارویی متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP ندارد، زیرا هیچ آنزیم متابولیزه کننده اصلی دارو از جمله CYPs 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 3A، UGT1A1، یا UGT1A1، یا UGT1A1 را مهار نمی کند. ایسلاتاویر OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OAT1، MATE1، MATE2K، P-gp، BSEP، MRP2، MRP3 یا MRP4 را در غلظت های ≥75 میکرومولار مهار نکرد، غلظتی بیش از 10000 برابر Cmax در دوز درمانی. Islatravir OCT2، OAT3 و BCRP را 15% تا 35% در 100 میکرومولار مهار کرد، اما نه در غلظت‌های مرتبط بالینی (<1μM). ایسلاتاویر CYP3A4، 1A2، یا 2B6 را در شرایط آزمایشگاهی القا نمی کند. اثرات مصرف همزمان سایر داروها بر مقادیر C max، AUC و C 24 ایسلاتراویر در جدول 6 خلاصه شده است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. جدول 6: تداخلات دارویی: تغییرات در مقادیر پارامترهای فارماکوکینتیک Islatravir در حضور داروی همزمان رژیم دارویی رژیم دارویی همزمان با تجویز Islatravir N نسبت هندسی میانگین (90٪ CI) Islatravir فارماکوکینتیک با / بدون Druga1 همزمان (NoC = 0) 0-24 C max C 24 همه مطالعات به جز پانتوپرازول با ایسلاتراویر به عنوان یک موجودیت واحد انجام شد. CI = فاصله اطمینان. QD= یک بار در روز. SD= تک دوز; TDF= تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات HIV عوامل ضد ویروسی دوراویرین 100 میلی گرم QD 2.25 میلی گرم QD 9 1.06 (1.01، 1.12) 1.08 (0.91، 1.27) -- دولوتگراویر + TDF 50 mg QD2 50 mg QD2 + TDF 1. (1.19، 1.37) گزارش شده به عنوان AUC 0-∞ 1.07 (0.93، 1.22) - لامیوودین بر اساس غلظت داخل سلولی ISL-TP 300 میلی گرم QD 2 میلی گرم SD 20 0.13 (0.12، 0.15، 2.2، 0.2) 0.2 (0.18، 0.26) بازدارنده های پمپ پروتون پانتوپرازول 40 میلی گرم QD 0.75 میلی گرم SD 6 1.05 (0.94، 1.16) 0.99 (0.72، 1.35) - بر اساس مطالعات تداخل دارویی انجام شده با ایسلاتراویر، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی به دنبال مصرف همزمان ایسلتراویر و داروهای زیر مشاهده نشده است. دوراویرین، دولوتگراویر و TDF، یک قرص ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و لوونورژسترل، متادون، آتورواستاتین، متفورمین. در یک مطالعه تداخل دارویی بالینی در شرکت کنندگان سالم، تجویز همزمان دوزهای متعدد روزانه 300 میلی گرم لامیوودین و یک دوز واحد 2 میلی گرم ایسلاتراویر (8 برابر دوز توصیه شده) سطح ISL-TP AUC 0-∞ را تا 87 درصد و C max را 76 درصد نسبت به ایسلاتاویر به تنهایی کاهش داد. اثر مشابهی زمانی پیش بینی می شود که ایزلاتراویر همزمان با FTC تجویز شود. اثر سایر سوبستراهای dCK (از جمله مهارکننده‌های متابولیک نوکلئوزیدی ضد نئوپلاستیک، به عنوان مثال، کلادریبین، کلوفارابین، سیتارابین، فلودارابین، و جمسیتابین) بر روی PK ISL-TP ناشناخته است. با این حال، مصرف همزمان آنها با ایزلاتراویر ممکن است منجر به کاهش مواجهه با ISL-TP شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. تداخل دارویی برای تجویز همزمان IDVYNSO با مهارکننده های ADA از نظر بالینی ارزیابی نشده است. با این حال، از آنجایی که ایزلاتراویر از طریق دفع کلیوی (تقریباً 32٪) و متابولیسم با واسطه ADA (تقریباً 53٪) از بین می رود، مصرف همزمان مهارکننده های ADA (از جمله پنتواستاتین) با ایزلاتراویر ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی ایزلاتراویر شود. ].