دوراویرین، لامیوودین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های پوستی شدید، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) / نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) و راش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، گزارش شده است. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های پوستی شدید، داروی DELSTRIGO را بلافاصله قطع کنید. (5.1) شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی: قبل یا هنگام شروع DELSTRIGO، و در طول درمان با DELSTRIGO، بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه بیماران ارزیابی کنید. از تجویز دلستریگو با مصرف همزمان یا اخیر داروهای نفروتوکسیک خودداری کنید. (5.3) از دست دادن استخوان و نقص معدنی: نظارت بر BMD در بیماران با سابقه شکستگی پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا تحلیل استخوان را در نظر بگیرید. ( 5.5 ) برای سندرم بازسازی ایمنی مانیتور کنید. (5.6)

5.1 واکنش های پوستی و حساسیت بیش از حد واکنش های پوستی شدید، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) / نکرولیز اپیدرم سمی (TEN)، در طول تجربه پس از بازاریابی با رژیم های حاوی دوراویرین گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. علاوه بر این، راش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (سندرم DRESS) در یک کارآزمایی بالینی با یک رژیم دو دارویی حاوی دوراویرین گزارش شد. در صورت ایجاد بثورات دردناک همراه با درگیری مخاطی، بثورات شدید پیشرونده، یا بثورات با علائم اساسی، ائوزینوفیلی، لنفادنوپاتی یا درگیری سایر اندام ها، داروی دلستریگو و سایر داروهایی که با واکنش های شدید پوستی مرتبط هستند را بلافاصله قطع کنید. وضعیت بالینی باید به دقت بررسی شود و درمان مناسب باید شروع شود.

5.2 تشدید حاد شدید هپاتیت B در افراد مبتلا به HIV-1 و HBV همزمان همه بیماران مبتلا به HIV-1 باید قبل از شروع درمان ضدرتروویروسی از نظر وجود HBV آزمایش شوند. تشدید حاد شدید هپاتیت B (به عنوان مثال، کبد جبران نشده و نارسایی کبد) در افراد مبتلا به HIV-1 و HBV همزمان که محصولات حاوی لامیوودین و/یا TDF را قطع کرده اند گزارش شده است و ممکن است با قطع DELSTRIGO رخ دهد. بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV که مصرف دلستریگو را قطع می‌کنند، باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل برای چند ماه پس از قطع درمان با دلستریگو، تحت نظارت دقیق قرار گیرند. در صورت لزوم، شروع درمان ضد هپاتیت B ممکن است ضروری باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود.

5.3 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی، از جمله موارد نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی (آسیب لوله کلیوی با هیپوفسفاتمی شدید)، با استفاده از TDF، جزء DELSTRIGO گزارش شده است. با مصرف همزمان یا اخیر یک عامل نفروتوکسیک (مانند داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی با دوز بالا یا چندگانه [NSAIDs]) باید از DELSTRIGO اجتناب کرد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مواردی از نارسایی حاد کلیه پس از شروع دوز بالا یا چند NSAID در بیماران مبتلا به HIV با عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه که در TDF ثابت به نظر می رسید گزارش شده است. برخی از بیماران نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان جایگزینی کلیه داشتند. در صورت نیاز، در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند، باید جایگزین‌های NSAIDs در نظر گرفته شود. درد استخوانی مداوم یا بدتر، درد در اندام‌ها، شکستگی‌ها و/یا درد یا ضعف عضلانی ممکن است از تظاهرات توبولوپاتی پروگزیمال کلیه باشد و باید باعث ارزیابی عملکرد کلیه در بیماران در معرض خطر شود. قبل یا هنگام شروع DELSTRIGO و در طول درمان با DELSTRIGO، بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه بیماران ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه یا شواهدی از سندرم فانکونی دارند، داروی DELSTRIGO را قطع کنید. اجزای لامیوودین و TDF DELSTRIGO عمدتاً از طریق کلیه دفع می شوند. اگر کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه کاهش یافت، DELSTRIGO را متوقف کنید زیرا تنظیم فاصله دوز مورد نیاز برای لامیوودین و TDF با قرص ترکیبی با دوز ثابت امکان پذیر نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.4 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی استفاده همزمان از DELSTRIGO و برخی از داروهای دیگر ممکن است منجر به تداخل دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود، که برخی از آنها ممکن است منجر به [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.4)، موارد منع مصرف (2.2) و تداخلات دارویی (4). از دست دادن اثر درمانی DELSTRIGO و ایجاد مقاومت احتمالی. واکنش‌های نامطلوب بالینی مهم در اثر مواجهه بیشتر با یکی از اجزای دلستریگو. جدول 6 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با دلستریگو در نظر بگیرید، داروهای همزمان را در طول درمان با دلستریگو مرور کنید و از نظر عوارض جانبی نظارت کنید.

5.5 نقص های از دست دادن و معدنی شدن استخوان تراکم مواد معدنی استخوان در آزمایشات بالینی در بزرگسالان مبتلا به HIV، TDF (یکی از اجزای DELSTRIGO) با کاهش اندکی بیشتر در تراکم معدنی استخوان (BMD) و افزایش نشانگرهای بیوشیمیایی متابولیسم استخوان همراه بود که نشان دهنده افزایش گردش استخوان نسبت به مقایسه کننده ها است. سطح سرمی هورمون پاراتیروئید و سطح ویتامین D 1.25 نیز در شرکت کنندگانی که TDF دریافت می کردند بالاتر بود. کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی TDF در شرکت‌کنندگان در کودکان انجام شد. در شرایط عادی، BMD در بیماران اطفال به سرعت افزایش می یابد. در شرکت کنندگان 2 سال تا کمتر از 18 سال که با HIV زندگی می کردند، اثرات استخوانی مشابه آنهایی بود که در شرکت کنندگان بزرگسال مشاهده شد و نشان دهنده افزایش گردش استخوان است. افزایش کل BMD بدن در شرکت کنندگان کودکان تحت درمان با TDF که با HIV زندگی می کردند در مقایسه با گروه های کنترل کمتر بود. روندهای مشابهی در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به HBV مزمن در سنین 2 سال تا کمتر از 18 سال مشاهده شد. در تمام کارآزمایی‌های کودکان، رشد طبیعی اسکلتی (قد) در طول مدت کارآزمایی‌های بالینی تحت تأثیر قرار نگرفت. اثرات تغییرات مرتبط با TDF در BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده در بزرگسالان و شرکت کنندگان کودکان 2 سال و بالاتر ناشناخته است. اثر طولانی مدت BMD پایین ستون فقرات و کل بدن بر رشد اسکلتی در بیماران اطفال، و به ویژه، اثرات قرار گرفتن در معرض طولانی مدت در کودکان کوچکتر ناشناخته است. ارزیابی BMD باید برای بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به HIV که سابقه شکستگی استخوان پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا از دست دادن استخوان دارند در نظر گرفته شود. اگرچه تأثیر مکمل‌سازی با کلسیم و ویتامین D مورد مطالعه قرار نگرفت، اما چنین مکمل‌هایی ممکن است در همه بیماران مفید باشد. در صورت مشکوک بودن به ناهنجاری های استخوانی، باید مشاوره مناسب انجام شود. نقص‌های معدنی‌سازی مواردی از استئومالاسی مرتبط با توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال، که به صورت درد استخوان یا درد در اندام‌ها ظاهر می‌شود و ممکن است منجر به شکستگی شود، در ارتباط با استفاده از TDF گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. آرترالژی و درد یا ضعف عضلانی نیز در موارد توبولوپاتی پروگزیمال کلیه گزارش شده است. هیپوفسفاتمی و استئومالاسی ثانویه به توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال باید در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند و در حین دریافت محصولات حاوی TDF با علائم مداوم یا بدتر استخوان یا عضله تظاهر می کنند در نظر گرفته شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.6 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي درمان شده اند گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (PCP) یا سل، پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره، و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغیرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

از آنجا که DELSTRIGO یک رژیم کامل است، تجویز همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود. (7.1) برای تداخلات دارویی بالقوه مهم، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. ( 4 , 5.4 , 7 )

7.1 مصرف همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی از آنجا که DELSTRIGO یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 است، تجویز همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود. اطلاعاتی در مورد تداخلات احتمالی دارو و دارو با سایر داروهای ضد رتروویروسی ارائه نشده است.

7.2 اثر سایر داروها بر DELSTRIGO مصرف همزمان دلستریگو با یک القاء کننده CYP3A باعث کاهش غلظت دوراویرین پلاسما می شود که ممکن است اثربخشی دلستریگو را کاهش دهد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. مصرف همزمان DELSTRIGO و داروهایی که مهارکننده CYP3A هستند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی دوراویرین شود. جدول 6 تداخلات دارویی قابل توجه با اجزای DELSTRIGO را نشان می دهد. تداخلات دارویی شرح داده شده بر اساس مطالعات انجام شده با DELSTRIGO یا اجزای DELSTRIGO به عنوان عوامل فردی است. جدول 6: تداخلات دارویی با DELSTRIGO این جدول شامل کلاس دارویی همزمان نیست: اثر نام دارو بر غلظت نظر بالینی ↑ = افزایش، ↓ = کاهش همه سایر تداخلات دارویی-دارو نشان داده شده بر اساس مسیرهای متابولیک و دفع شناخته شده پیش بینی می شود. گیرنده های آندروژن انزالوتامید ↓ دوراویرین تجویز همزمان با انزالوتامید منع مصرف دارد. حداقل یک دوره قطع 4 هفته ای قبل از شروع DELSTRIGO توصیه می شود. داروهای ضد تشنج کاربامازپین اکسکاربازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓ دوراویرین مصرف همزمان با این ضد تشنج ها منع مصرف دارد. حداقل یک دوره قطع 4 هفته ای قبل از شروع DELSTRIGO توصیه می شود. ریفامپین آنتی مایکوباکتریال تعامل بین دوراویرین و داروی همزمان در یک مطالعه بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت. ریفاپنتین ↓ دوراویرین تجویز همزمان با ریفامپین یا ریفاپنتین منع مصرف دارد. حداقل یک دوره قطع 4 هفته ای قبل از شروع DELSTRIGO توصیه می شود. ریفابوتین ↓ دوراویرین اگر DELSTRIGO به همراه ریفابوتین تجویز می شود، یک قرص دوراویرین (PIFELTRO) باید تقریباً 12 ساعت پس از دوز DELSTRIGO مصرف شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. عوامل سیتوتوکسیک میتوتان ↓ دوراویرین تجویز همزمان با میتوتان منع مصرف دارد. حداقل یک دوره قطع 4 هفته ای قبل از شروع DELSTRIGO توصیه می شود. عوامل ضد ویروسی هپاتیت C ledipasvir/sofosbuvir sofosbuvir/velpatasvir ↑ تنوفوویر برای واکنش‌های نامطلوب مرتبط با TDF نظارت کنید. محصولات گیاهی خیابان. مخمر جان ↓ دوراویرین مصرف همزمان با مخمر سنت جان منع مصرف دارد. حداقل یک دوره قطع 4 هفته ای قبل از شروع DELSTRIGO توصیه می شود. سایر عوامل سوربیتول ↓ لامیوودین تجویز همزمان دوزهای منفرد لامیوودین و سوربیتول منجر به کاهش وابسته به دوز سوربیتول در مواجهه با لامیوودین شد. در صورت امکان، از مصرف داروهای حاوی سوربیتول با داروهای حاوی لامیوودین خودداری کنید. مصرف همزمان دلستریگو با داروهایی که عملکرد کلیوی را کاهش می‌دهند یا برای ترشح لوله‌ای فعال رقابت می‌کنند، ممکن است غلظت سرمی لامیوودین، تنوفوویر و/یا سایر داروهای حذف شده از طریق کلیه را افزایش دهد. برخی از نمونه‌هایی از داروهایی که با ترشح لوله‌ای فعال حذف می‌شوند عبارتند از، اما نه محدود به، آسیکلوویر، سیدوفوویر، گانسیکلوویر، والاسیکلوویر، والگانسیکلوویر، آمینوگلیکوزیدها (مانند جنتامایسین) و NSAID‌های با دوز بالا یا چندگانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) در داروشناسی مراجعه کنید. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در غلظت دوراویرین هنگام تجویز همزمان با عوامل زیر مشاهده نشد: TDF، لامیوودین، الباسویر و گرازوپرویر، لدی پاسویر و سوفوسبوویر، ریتوناویر، کتوکونازول، هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم/سایمتیکون حاوی آنتی اسید، کلارماکینتادازونولوژیکال. (12.3) ] . هنگام مصرف همزمان با تاکرولیموس یا انتکاویر، هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در غلظت برای تنوفوویر مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 اثر DELSTRIGO بر سایر داروها هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در غلظت برای عوامل زیر در هنگام تجویز همزمان با دوراویرین مشاهده نشد: لامیوودین، TDF، الباسویر و گرازوپرویر، لدی پاسویر و سوفوسبوویر، آتورواستاتین، یک ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادی، لیفورمتونرل، methinyl estradire. میدازولام هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین TDF و داروهای زیر مشاهده نشده است: انتکاویر، متادون، داروهای ضد بارداری خوراکی، سوفوسبوویر یا تاکرولیموس در مطالعات انجام شده در شرکت کنندگان سالم. لامیوودین به طور قابل توجهی توسط آنزیم های CYP متابولیزه نمی شود و این سیستم آنزیمی را مهار یا القا نمی کند. بنابراین، بعید است که تداخلات دارویی مهم بالینی از طریق این مسیرها رخ دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های پوستی و حساسیت بیش از حد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] تشدید حاد شدید هپاتیت B در افراد مبتلا به HIV-1 و HBV همزمان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و موارد پیشگیرانه]. نقص معدنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 5٪، همه درجات) سرگیجه، حالت تهوع و رویاهای غیر طبیعی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-877-888-4231 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش های نامطلوب در بزرگسالان بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی ارزیابی ایمنی DELSTRIGO بر اساس داده های هفته 96 از دو فاز 3، تصادفی، بین المللی، چند مرکزی، دوسوکور، کارآزمایی کنترل شده فعال است. در مجموع 747 شرکت‌کننده دوراویرین را یا به‌عنوان واحد در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی به‌عنوان رژیم‌های پس‌زمینه (n=383) یا به‌عنوان DELSTRIGO با دوز ثابت (n=364) دریافت کردند و در مجموع 747 شرکت‌کننده به‌طور تصادفی در گروه‌های کنترل قرار گرفتند. در DRIVE-AHEAD (پروتکل 021)، 728 شرکت‌کننده بزرگسال DELSTRIGO (n=364) یا EFV/FTC/TDF را یک‌بار در روز (n=364) دریافت کردند. در هفته 96، 3 درصد در گروه DELSTRIGO و 7 درصد در گروه EFV/FTC/TDF عوارض جانبی داشتند که منجر به قطع داروی مورد مطالعه شد. عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 5 درصد از شرکت کنندگان در هر گروه درمانی در DRIVE-AHEAD در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب فراوانی واکنش‌های نامطلوب بر اساس تمام عوارض جانبی منتسب به داروهای آزمایشی توسط محقق است. (همه درجات) در 5% ≥ گزارش شده است هیچ واکنش جانبی درجه 2 یا بالاتر (متوسط ​​یا شدید) در 2% از شرکت کنندگان تحت درمان با DELSTRIGO رخ نداده است. از شرکت کنندگان در هر گروه درمانی در بزرگسالان بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی در DRIVE-AHEAD (هفته 96) DELSTRIGO یک بار در روز N=364 EFV/FTC/TDF یک بار در روز N=364 سرگیجه 7% 32% تهوع 5% 7% 5% 5% خواب غیر طبیعی بی خوابی 4% 5% اسهال 4% 6% خواب آلودگی 3% 7% راش راش: شامل راش، بثورات اریتماتوز، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، بثورات ماکولو-پاپولار، راش پاپولار، راش خارش دار. 2% 12% اکثر (66%) عوارض جانبی مرتبط با DELSTRIGO در درجه شدت 1 (خفیف) رخ داده است. رویدادهای نامطلوب عصبی روانپزشکی برای DRIVE-AHEAD، تجزیه و تحلیل شرکت کنندگان با عوارض جانبی عصبی روانی در هفته 48 در جدول 2 ارائه شده است. نسبت شرکت کنندگانی که یک یا چند عارضه نامطلوب عصبی روانپزشکی را گزارش کردند به ترتیب در گروه های DELSTRIGO و EFV/FTC/TDF 24% و 57% بود. نسبت آماری به طور قابل توجهی کمتر از شرکت کنندگان تحت درمان با DELSTRIGO در مقایسه با شرکت کنندگان تحت درمان با EFV/FTC/TDF عوارض جانبی عصبی روانپزشکی را تا هفته 48 در سه دسته از پیش تعیین شده سرگیجه، اختلالات و اختلالات خواب، و تغییر حسی گزارش کردند. جدول 2: DRIVE-AHEAD - تجزیه و تحلیل شرکت کنندگان با عوارض جانبی عصبی - روانپزشکی همه علل علی و همه رویدادهای درجه در تجزیه و تحلیل گنجانده شدند. (هفته 48) DELSTRIGO یک بار روزانه N=364 EFV/FTC/TDF یک بار در روز N=364 تفاوت درمان (DELSTRIGO - EFV/FTC/TDF) تخمین (95% CI) 95% CI با استفاده از روش Miettinen و Nurminen محاسبه شد. مقوله های از پیش تعیین شده برای آزمون های آماری عبارت بودند از: سرگیجه (001/0p<)، اختلالات و اختلالات خواب (001/0p<)، و تغییر حسی (033/0=p). اختلالات و اختلالات خواب از پیش تعریف شده با استفاده از اصطلاحات ترجیحی MedDRA شامل: رویاهای غیر طبیعی، کم خوابی، بی خوابی اولیه، بی خوابی، کابوس، اختلال خواب، خواب آلودگی. 12% 26% -13.5 (-19.1، -7.9) سرگیجه 9% 37% -28.3 (-34.0، -22.5) حسی تغییر یافته از پیش تعریف شده با استفاده از اصطلاحات ترجیحی MedDRA شامل: تغییر حالت هوشیاری، بی حالی، خواب آلودگی، سنکوپ. 4% 8% -3.8 (-7.6، -0.3) عوارض جانبی عصبی در دسته از پیش تعریف شده افسردگی و خودکشی/خود آسیبی به ترتیب در 4% و 7% از شرکت کنندگان در گروه DELSTRIGO و EFV/FTC/TDF گزارش شد. در DRIVE-AHEAD تا 48 هفته درمان، اکثر شرکت‌کنندگانی که عوارض جانبی عصبی-روانی را گزارش کردند، حوادثی را گزارش کردند که شدت خفیف تا متوسط داشتند (97٪ [83/86] و 96٪ [198/207]، در DELSTRIGO و EFV/FTC/TDF (به ترتیب 7٪ این رویدادها را در گروه‌های اول درمان گزارش کردند) [62/86] در گروه DELSTRIGO و 86٪ [177/207] در گروه EFV/FTC/TDF). عوارض جانبی عصبی روانپزشکی به ترتیب در 1٪ (364/2) و 1٪ (364/5) از شرکت کنندگان در گروه های DELSTRIGO و EFV/FTC/TDF منجر به قطع درمان شد. نسبت شرکت کنندگانی که عوارض جانبی عصب روانپزشکی را در هفته 4 گزارش کردند، 17٪ (62/364) در گروه DELSTRIGO و 49٪ (177/364) در گروه EFV/FTC/TDF بود. در هفته 48، شیوع عوارض جانبی عصبی 12٪ (44/364) در گروه DELSTRIGO و 22٪ (81/364) در گروه EFV/FTC/TDF بود. در هفته 96، شیوع عوارض جانبی عصبی 13٪ (47/364) در گروه DELSTRIGO و 23٪ (82/364) در گروه EFV/FTC/TDF بود. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درصد شرکت‌کنندگان با ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب (که نشان‌دهنده بدتر شدن وضعیت اولیه است) که با DELSTRIGO یا EFV/FTC/TDF در DRIVE-AHEAD درمان شده‌اند در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی انتخاب شده در شرکت‌کنندگان بزرگسال بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی در DRIVE-AHEAD (هفته 96) گزارش شده است. فقط شرکت‌کنندگانی که یک مقدار پایه و حداقل یک مقدار حین درمان برای یک پارامتر آزمایشگاهی معین دارند، شامل می‌شوند. ULN = حد بالایی محدوده نرمال. بیلی روبین تام (mg/dL) 1.1 - <1.6 × ULN 5% 0% 1.6 - <2.6 × ULN 2% 0% ≥2.6 × ULN 1% <1% کراتینین (mg/dL) > 1.3 - 1.8 × 1.8 × mg/dL 3% بالاتر از %ULN. >1.8 × ULN یا افزایش ≥1.5 × بالاتر از سطح پایه 3٪ 2٪ آسپارتات آمینوترانسفراز (IU/L) 2.5 - <5.0 × ULN 3٪ 3٪ ≥5.0 × ULN 1٪ 4٪ آلانین آمینوترانسفراز .4٪ UL . ≥5.0 × ULN 1% 3% آلکالین فسفاتاز (IU/L) 2.5 - <5.0 × ULN <1٪ 1٪ ≥5.0 × ULN 0٪ <1٪ لیپاز 1.5 - <3.0 × ULN 6٪ 4٪ ≥3.0 × ULN 2٪ 3٪ کراتین کیناز (IU/L) 6.0٪ UL0 × 3.0٪ ≥10.0 × ULN 4% 6% کلسترول، ناشتا (mg/dL) ≥300 mg/dL 1% <1% کلسترول LDL، ناشتا (mg/dL) ≥190 میلی گرم در دسی لیتر <1% 2% تری گلیسیرید، ناشتا (mg/dL 3% in) لیپیدها از پایه برای DRIVE-AHEAD، تغییر از سطح پایه در هفته 48 در کلسترول LDL، کلسترول غیر HDL، کلسترول تام، تری گلیسیرید و کلسترول HDL در جدول 4 نشان داده شده است. تغییرات نسبت به سطح پایه در هفته 96 مشابه یافته های هفته 48 بود. مقایسه LDL و غیر HDL از قبل مشخص شده بود و در جدول 4 خلاصه شده است. مزایای بالینی این یافته ها نشان داده نشده است. جدول 4: میانگین تغییر از سطح پایه در لیپیدهای ناشتا در بزرگسالان بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی در DRIVE-AHEAD (هفته 48) پارامتر آزمایشگاهی ترم ترجیحی DELSTRIGO یک بار در روز N=320 EFV/FTC/TDF یک بار در روز N=307 تخمین‌های تفاوت BaseTCF/DELSTRIGO تفاوت تغییر پایه (95٪ CI) شرکت کنندگانی که در ابتدا از داروهای کاهش دهنده چربی استفاده می کردند از این موارد حذف شدند. تجزیه و تحلیل (DELSTRIGO n = 15 و EFV / FTC / TDF n = 10). شرکت‌کنندگانی که پس از شروع یک داروی کاهش‌دهنده چربی را شروع کردند، آخرین ارزش درمان ناشتا (قبل از شروع دارو) را به جلو منتقل کردند (DELSTRIGO n=3 و EFV/FTC/TDF n=8). مقدار p LDL-کلسترول (mg/dL) برای آزمایش فرضیه از پیش تعیین شده برای تفاوت درمان <0001/0 بود. 91.7 -2.1 91.3 8.3 -10.2 (-13.8، -6.7) کلسترول غیر HDL (mg/dL) 114.7 -4.1 115.3 12.7 -16.9 (20.8 -، 13.0 -) کلسترول از قبل مشخص نشده برای کلسترول کل 156.8 -2.2 156.8 21.1 - تری گلیسیرید (mg/dL) 118.7 -12.0 122.6 21.6 - HDL-کلسترول (mg/dL) 42.1 1.8 41.6 8.4 - عوارض جانبی ناخوشایند ناشی از فشار GO در ST بزرگسالان سرکوب شده از نظر ویروسی بر اساس داده های هفته 48 از 670 شرکت کننده در کارآزمایی DRIVE-SHIFT (پروتکل 024)، یک کارآزمایی تصادفی، بین المللی، چند مرکزی و برچسب باز بود که در آن انجام شد. شرکت‌کنندگانی که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند از یک رژیم پایه شامل دو مهارکننده نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTIs) در ترکیب با یک مهارکننده پروتئاز (PI) به‌علاوه ریتوناویر یا کوبی‌سیستات، یا elvitegravir به علاوه کوبی‌سیستات، یا یک NNRTI به DELSTRIGO تعویض شدند. به طور کلی، پروفایل ایمنی در شرکت‌کنندگان بزرگسالی که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند مشابه با شرکت‌کنندگانی بود که سابقه درمان ضدرتروویروسی نداشتند. ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش سرمی ALT و AST: در کارآزمایی DRIVE-SHIFT، 22% و 16% از شرکت کنندگان در گروه تعویض فوری به ترتیب افزایش ALT و AST بیش از 1.25 × ULN را طی 48 هفته در DELSTRIGO تجربه کردند. برای این ارتفاعات ALT و AST، هیچ الگوی زمانی ظاهری با توجه به زمان شروع نسبت به سوئیچ مشاهده نشد. یک درصد از شرکت کنندگان افزایش ALT یا AST بیش از 5 × ULN تا 48 هفته در DELSTRIGO داشتند. افزایش ALT و AST عموماً بدون علامت بود و با افزایش بیلی روبین مرتبط نبود. در مقایسه، 4٪ و 4٪ از شرکت کنندگان در گروه سوئیچ تاخیری افزایش ALT و AST بیش از 1.25 × ULN را تا 24 هفته در رژیم پایه خود تجربه کردند. تغییر در لیپیدها از سطح پایه تغییرات از سطح پایه در هفته 24 در کلسترول LDL، کلسترول غیر HDL، کلسترول تام، تری گلیسیرید و کلسترول HDL در شرکت کنندگانی که در یک رژیم غذایی مبتنی بر PI به علاوه ریتوناویر در ابتدای شروع می شوند، در جدول 5 نشان داده شده است. مقایسه‌های LDL و غیر HDL از قبل مشخص شده بود، و تفاوت‌ها از نظر آماری معنی‌دار بودند، که برتری را برای تغییر فوری به DELSTRIGO برای هر دو پارامتر نشان می‌داد. مزایای بالینی این یافته ها نشان داده نشده است. جدول 5: میانگین تغییر از پایه در لیپیدهای ناشتا در بزرگسالان مبتلا به سرکوب ویروسی در یک رژیم مبتنی بر PI به اضافه ریتوناویر در پایه در DRIVE-SHIFT (هفته 24) پارامتر آزمایشگاهی ترم ترجیحی DELSTRIGO (هفته 0-24) یک بار در روز N=244 PI یک بار در روز 0-244 تخمین‌های تفاوت تغییر پایه تفاوت تغییر پایه (95٪ CI) شرکت‌کنندگان در داروهای کاهش‌دهنده چربی در پایه از این تجزیه و تحلیل حذف شدند (DELSTRIGO n = 26 و PI + ریتوناویر n = 13). شرکت‌کنندگانی که داروی کاهش‌دهنده چربی را پس از شروع درمان شروع کردند، آخرین ارزش ناشتا را در هنگام درمان (قبل از شروع دارو) به جلو منتقل کردند (DELSTRIGO n=4 و PI+ritonavir n=2). مقدار p LDL-کلسترول (mg/dL) برای آزمایش فرضیه از پیش تعیین شده برای تفاوت درمان <0001/0 بود. 108.7 -16.3 110.5 -2.6 -14.5 (-18.9، -10.1) کلسترول غیر HDL (mg/dL) 138.6 -24.8 138.8 -2.1 -22.8 (27.9 -، 17.7 - از پیش تعیین شده برای کل کلسترول کل/mg/dL) تست کردن 188.5 -26.1 187.4 -0.2 - تری گلیسیرید (mg/dL) 153.1 -44.4 151.4 -0.4 - HDL-کلسترول (mg/dL) 50.0 -1.3 48.5 1.9 - عوارض جانبی DRIGOS در Pedia ارزیابی شد شرکت کنندگان کودکان 12 تا کمتر از 18 ساله مبتلا به HIV سرکوب شده از نظر ویروسی یا بدون درمان، تا هفته 24 در یک کارآزمایی با برچسب باز (IMPAACT 2014 (پروتکل 027)) [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14.3) ] . مشخصات ایمنی در شرکت کنندگان در کودکان مشابه با بزرگسالان بود. هیچ عارضه جانبی جدی یا درجه 3 یا 4 وجود نداشت. هیچ شرکت کننده ای به دلیل یک رویداد نامطلوب متوقف نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول تجربه پس از بازاریابی در بیمارانی که رژیم های حاوی دوراویرین، لامیوودین یا TDF دریافت می کردند، شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش‌های پس از بازاریابی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. دوراویرین: اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز-جانسون (SJS)/نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت بررسی ها: افزایش آنزیم کبدی لامیوودین: بدن به طور کلی: توزیع مجدد چربی/انباشتگی عمومی بدن: تجمع مجدد چربی/ تجمع چربی در بدن همیک و لنفاوی: کم خونی (شامل آپلازی گلبول قرمز خالص و کم خونی های شدید در حال پیشرفت در درمان) کبدی و لوزالمعده: اسیدوز لاکتیک و استئاتوز کبدی، تشدید پس از درمان هپاتیت B حساسیت مفرط: آنافیلاکسی، کهیر اسکلتی- عضلانی: ضعف عضلانی، افزایش CPK TDF: اختلالات سیستم ایمنی: واکنش آلرژیک، از جمله آنژیوادم اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: اسیدوز لاکتیک، هیپوکالمی، هیپوفسفاتمی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس اختلالات گوارشی: پانکراتیت، افزایش آمیلاز، درد شکمی اختلالات کبدی صفراوی: استئاتوز کبدی، هپاتیت، افزایش آنزیم‌های کبدی (معمولاً AST، ALT گاما GT) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: بثورات پوستی اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، استئومالاسی (که به صورت درد استخوان ظاهر می‌شود و ممکن است در شکستگی‌های عضلانی عضلانی من ایجاد شود)، نارسایی حاد کلیه، نارسایی کلیه، نکروز حاد توبولار، سندرم فانکونی، توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال، نفریت بینابینی (شامل موارد حاد)، دیابت بی مزه نفروژنیک، نارسایی کلیوی، افزایش کراتینین، پروتئینوری، پلی اوری اختلالات عمومی و محل تجویز: آستنیا عوارض جانبی زیر که در زیر عنوان سیستم بدن در بالا ذکر شده است، ممکن است در نتیجه توبولوپاتی پروگزیمال کلیه رخ دهد: رابدومیولیز، استئومالاسی، هیپوکالمی، ضعف عضلانی، میوپاتی، هیپوفسفاتمی.

اطفال: برای بیماران با وزن کمتر از 35 کیلوگرم توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض DELSTRIGO قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های بارداری آینده نگر کافی از APR برای ارزیابی کافی خطر نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود ندارد. مصرف دوراویرین در افراد در دوران بارداری ارزیابی نشده است. با این حال، استفاده از لامیوودین و TDF در طول بارداری در تعداد محدودی از افراد گزارش شده به APR ارزیابی شده است. داده‌های موجود از APR هیچ تفاوتی را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای لامیوودین و TDF در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقایص مادرزادی 2.7% در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15-20٪ است. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، افراد و نوزادان را از منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی لامیوودین به خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به مرگ جنینی در مواجهه سیستمیک (AUC) مشابه با دوز بالینی توصیه شده شد. با این حال، با تجویز خوراکی لامیوودین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در غلظت‌های پلاسما (Cmax) 35 برابر دوز بالینی توصیه‌شده، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. هنگامی که دوراویرین و TDF به طور جداگانه در دوزهای / مواجهه ≥8 (دوراویرین) و ≥14 (TDF) برابر دوز توصیه شده (RHD) DELSTRIGO (به داده ها مراجعه کنید) هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. داده‌های انسانی لامیوودین: APR در مجموع بیش از 13000 گزارش آینده‌نگر را با داده‌های پیگیری احتمال مواجهه با رژیم‌های حاوی لامیوودین دریافت کرده است. بیش از 5900 گزارش در سه ماهه اول؛ بیش از 5600 گزارش در سه ماهه دوم؛ و بیش از 1800 گزارش در سه ماهه سوم. نقایص مادرزادی در 170 مورد از 5472 تولد (3.1٪، 95٪ فاصله اطمینان: 2.7٪ تا 3.6٪) تولد زنده برای رژیم های حاوی لامیوودین (قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول) رخ داده است. و 218 از 7513 (2.9%, 95% CI: 2.5٪ تا 3.3٪ تولد زنده برای رژیم های حاوی لامیوودین (قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم). در میان مادران باردار در جمعیت مرجع ایالات متحده، میزان سابقه نقص مادرزادی 2.7٪ است. هیچ ارتباطی بین لامیوودین و نقایص کلی مادرزادی در APR مشاهده نشد. TDF: APR در مجموع بیش از 7000 گزارش آینده نگر با داده های پیگیری از قرار گرفتن در معرض احتمالی رژیم های حاوی تنوفوویر دیزوپروکسیل دریافت کرده است. بیش از 5100 گزارش در سه ماهه اول؛ بیش از 1300 گزارش در سه ماهه دوم؛ و بیش از 600 گزارش در سه ماهه سوم. نقایص مادرزادی در 113 مورد از 4576 رخ داده است (2.5٪، 95٪ CI: 2.0٪ تا 3.0٪ تولد زنده برای رژیم های حاوی TDF (قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول). و 51 مورد از 1965 (2.6٪، 95٪ فاصله اطمینان: 1.9٪ تا 3.4٪) تولد زنده برای رژیم های حاوی TDF (قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم). در میان مادران باردار در جمعیت مرجع ایالات متحده، میزان سابقه نقص مادرزادی 2.7٪ است. هیچ ارتباطی بین تنوفوویر و نقایص مادرزادی کلی مشاهده شده در APR وجود نداشت. اطلاعات حیوانی دوراویرین: دوراویرین به صورت خوراکی به خرگوش‌های باردار (تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در روزهای بارداری (GD) 7 تا 20) و موش‌ها (تا 450 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در GD 6 تا 20 و به طور جداگانه از GD 6 تا روز بعد از شیردهی) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی بر روی رشد جنینی-جنی (موش و خرگوش) یا قبل از / پس از تولد (موش) در مواجهه (AUC) تقریباً 9 برابر (موش) و 8 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD مشاهده نشد. دوراویرین از طریق جفت در مطالعات جنینی و جنینی به جنین منتقل شد، با غلظت پلاسمایی جنین تا 40% (خرگوش) و 52% (موش صحرایی) که غلظت مادر در GD 20 مشاهده شد. لامیوودین: لامیوودین به صورت خوراکی به موش‌های باردار (90، 600 و 4000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (90، 300، و 1000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز و 15، 40 و 90 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی (7 تا 1 G8) به موش‌های باردار داده شد [خرگوش]). هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی ناشی از لامیوودین در موش ها و خرگوش ها در دوزهایی که غلظت پلاسمایی (Cmax) را تقریباً 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه ایجاد می کردند، مشاهده نشد. شواهدی از مرگ و میر اولیه در خرگوش در مواجهه با سیستم (AUC) مشابه آنچه در انسان مشاهده شد مشاهده شد، اما هیچ نشانه ای از این اثر در موش در غلظت پلاسمایی (Cmax) 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه وجود نداشت. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که لامیوودین از طریق جفت به جنین منتقل می شود. در مطالعه رشد باروری/پیش و پس از تولد در موش‌ها، لامیوودین به صورت خوراکی در دوزهای 180، 900 و 4000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (از قبل از جفت‌گیری تا روز 20 پس از زایمان) تجویز شد. در این مطالعه، رشد فرزندان، از جمله باروری و عملکرد تولید مثلی، تحت تأثیر تجویز لامیوودین توسط مادر قرار نگرفت. TDF: مطالعات تولید مثل در موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای 14 و 19 برابر انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شده است و هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین نشان نداده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس اطلاعات محدود منتشر شده، لامیوودین و تنوفوویر هر دو در شیر انسان وجود دارند. مشخص نیست که آیا دوراویرین در شیر انسان وجود دارد یا خیر، اما دوراویرین در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). مشخص نیست که آیا DELSTRIGO یا اجزای DELSTRIGO بر تولید شیر انسان تأثیر می گذارد یا بر روی نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود تأثیر می گذارد. خطرات بالقوه شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان HIV-1 منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV-1 مثبت)، و (3) واکنش های جانبی جدی در یک نوزاد شیرده مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود. داده دوراویرین: دوراویرین پس از تجویز خوراکی (450 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) از GD 6 تا روز 14 شیردهی در شیر موش‌های شیرده دفع شد، با غلظت‌های شیر تقریباً 1.5 برابر غلظت‌های پلاسمایی مادر که 2 ساعت پس از دوز در روز 14 شیردهی مشاهده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی DELSTRIGO برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران کودکان با وزن حداقل 35 کیلوگرم ثابت شده است [به موارد مصرف و مصرف (1) و دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. استفاده از DELSTRIGO در این گروه با شواهدی از کارآزمایی‌های کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده‌های فارماکوکینتیک، ایمنی و اثربخشی اضافی از یک کارآزمایی با برچسب باز در شرکت‌کنندگان کودکان 12 تا کمتر از 18 سال که از نظر ویروسی سرکوب شده‌اند یا بدون درمان هستند، پشتیبانی می‌شود. ایمنی و اثربخشی DELSTRIGO در این شرکت کنندگان در کودکان مشابه بزرگسالان بود و از نظر بالینی تفاوت معنی داری در مواجهه با اجزای DELSTRIGO وجود نداشت. [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی DELSTRIGO در بیماران کودکان با وزن کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی دوراویرین، لامیوودین یا TDF تعداد کافی شرکت‌کننده 65 سال و بالاتر را شامل نشد تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از شرکت‌کنندگان جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، در تجویز DELSTRIGO در بیماران مسن که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند، باید احتیاط کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی از آنجایی که DELSTRIGO یک قرص ترکیبی با دوز ثابت است و دوز لامیوودین و TDF، هر دو جزء DELSTRIGO، قابل تغییر نیستند، DELSTRIGO در بیمارانی که کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه دارند توصیه نمی شود. ] .

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز DELSTRIGO نیست. DELSTRIGO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض DELSTRIGO قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های بارداری آینده نگر کافی از APR برای ارزیابی کافی خطر نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود ندارد. مصرف دوراویرین در افراد در دوران بارداری ارزیابی نشده است. با این حال، استفاده از لامیوودین و TDF در طول بارداری در تعداد محدودی از افراد گزارش شده به APR ارزیابی شده است. داده‌های موجود از APR هیچ تفاوتی را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای لامیوودین و TDF در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقایص مادرزادی 2.7% در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15-20٪ است. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، افراد و نوزادان را از منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی لامیوودین به خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به مرگ جنینی در مواجهه سیستمیک (AUC) مشابه با دوز بالینی توصیه شده شد. با این حال، با تجویز خوراکی لامیوودین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در غلظت‌های پلاسما (Cmax) 35 برابر دوز بالینی توصیه‌شده، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. هنگامی که دوراویرین و TDF به طور جداگانه در دوزهای / مواجهه ≥8 (دوراویرین) و ≥14 (TDF) برابر دوز توصیه شده (RHD) DELSTRIGO (به داده ها مراجعه کنید) هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. داده‌های انسانی لامیوودین: APR در مجموع بیش از 13000 گزارش آینده‌نگر را با داده‌های پیگیری احتمال مواجهه با رژیم‌های حاوی لامیوودین دریافت کرده است. بیش از 5900 گزارش در سه ماهه اول؛ بیش از 5600 گزارش در سه ماهه دوم؛ و بیش از 1800 گزارش در سه ماهه سوم. نقایص مادرزادی در 170 مورد از 5472 تولد (3.1٪، 95٪ فاصله اطمینان: 2.7٪ تا 3.6٪) تولد زنده برای رژیم های حاوی لامیوودین (قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول) رخ داده است. و 218 از 7513 (2.9%, 95% CI: 2.5٪ تا 3.3٪ تولد زنده برای رژیم های حاوی لامیوودین (قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم). در میان مادران باردار در جمعیت مرجع ایالات متحده، میزان سابقه نقص مادرزادی 2.7٪ است. هیچ ارتباطی بین لامیوودین و نقایص کلی مادرزادی در APR مشاهده نشد. TDF: APR در مجموع بیش از 7000 گزارش آینده نگر با داده های پیگیری از قرار گرفتن در معرض احتمالی رژیم های حاوی تنوفوویر دیزوپروکسیل دریافت کرده است. بیش از 5100 گزارش در سه ماهه اول؛ بیش از 1300 گزارش در سه ماهه دوم؛ و بیش از 600 گزارش در سه ماهه سوم. نقایص مادرزادی در 113 مورد از 4576 رخ داده است (2.5٪، 95٪ CI: 2.0٪ تا 3.0٪ تولد زنده برای رژیم های حاوی TDF (قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول). و 51 مورد از 1965 (2.6٪، 95٪ فاصله اطمینان: 1.9٪ تا 3.4٪) تولد زنده برای رژیم های حاوی TDF (قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم). در میان مادران باردار در جمعیت مرجع ایالات متحده، میزان سابقه نقص مادرزادی 2.7٪ است. هیچ ارتباطی بین تنوفوویر و نقایص مادرزادی کلی مشاهده شده در APR وجود نداشت. اطلاعات حیوانی دوراویرین: دوراویرین به صورت خوراکی به خرگوش‌های باردار (تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در روزهای بارداری (GD) 7 تا 20) و موش‌ها (تا 450 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در GD 6 تا 20 و به طور جداگانه از GD 6 تا روز بعد از شیردهی) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی بر روی رشد جنینی-جنی (موش و خرگوش) یا قبل از / پس از تولد (موش) در مواجهه (AUC) تقریباً 9 برابر (موش) و 8 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD مشاهده نشد. دوراویرین از طریق جفت در مطالعات جنینی و جنینی به جنین منتقل شد، با غلظت پلاسمایی جنین تا 40% (خرگوش) و 52% (موش صحرایی) که غلظت مادر در GD 20 مشاهده شد. لامیوودین: لامیوودین به صورت خوراکی به موش‌های باردار (90، 600 و 4000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (90، 300، و 1000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز و 15، 40 و 90 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی (7 تا 1 G8) به موش‌های باردار داده شد [خرگوش]). هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی ناشی از لامیوودین در موش ها و خرگوش ها در دوزهایی که غلظت پلاسمایی (Cmax) را تقریباً 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه ایجاد می کردند، مشاهده نشد. شواهدی از مرگ و میر اولیه در خرگوش در مواجهه با سیستم (AUC) مشابه آنچه در انسان مشاهده شد مشاهده شد، اما هیچ نشانه ای از این اثر در موش در غلظت پلاسمایی (Cmax) 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه وجود نداشت. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که لامیوودین از طریق جفت به جنین منتقل می شود. در مطالعه رشد باروری/پیش و پس از تولد در موش‌ها، لامیوودین به صورت خوراکی در دوزهای 180، 900 و 4000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (از قبل از جفت‌گیری تا روز 20 پس از زایمان) تجویز شد. در این مطالعه، رشد فرزندان، از جمله باروری و عملکرد تولید مثلی، تحت تأثیر تجویز لامیوودین توسط مادر قرار نگرفت. TDF: مطالعات تولید مثل در موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای 14 و 19 برابر انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شده است و هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین نشان نداده است.

12.1 مکانیسم اثر DELSTRIGO ترکیبی با دوز ثابت از داروهای ضد رتروویروس دوراویرین، لامیوودین و TDF است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک در یک کارآزمایی فاز 2 که دوراویرین را در محدوده دوز 0.25 تا 2 برابر دوز توصیه شده دوراویرین در DELSTRIGO (در ترکیب با FTC/TDF) در شرکت‌کنندگانی که با HIV زندگی می‌کردند بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی ارزیابی کرد، هیچ رابطه مواجهه-پاسخ برای اثربخشی دوراویرین شناسایی نشد. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 1200 میلی گرم دوراویرین، که تقریباً 4 برابر حداکثر غلظت مشاهده شده به دنبال دوز توصیه شده دوراویرین در DELSTRIGO را فراهم می کند، فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک تجویز تک دوز یک قرص DELSTRIGO به شرکت کنندگان سالم، قرار گرفتن در معرض مشابهی از دوراویرین، لامیوودین و تنوفوویر را با تجویز قرص دوراویرین (100 میلی گرم) به همراه قرص لامیوودین (300 میلی گرم) به همراه قرص TDF (300 میلی گرم) فراهم کرد. فارماکوکینتیک دوراویرین در شرکت کنندگان سالم و شرکت کنندگانی که مبتلا به HIV هستند مشابه است. خواص فارماکوکینتیکی اجزای DELSTRIGO در جدول 7 ارائه شده است. AUC=منطقه زیر منحنی غلظت زمان. C max = حداکثر غلظت; C 24 = غلظت در 24 ساعت. T max =زمان تا C max ; V dss = حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار. t 1/2 = نیمه عمر حذف; CL/F=ترکیب ظاهری; کلیوی CL = کلیرانس کلیوی عمومی قرار گرفتن در معرض حالت پایدار به صورت میانگین هندسی (%CV: ضریب تغییرات هندسی) یا میانگین ± SD ارائه می شود. AUC 0-24 (mcg∙h/mL) 16.1 (29) دوراویرین 100 میلی گرم یک بار در روز برای شرکت کنندگان مبتلا به HIV. 83/1 ± 87/8 لامیوودین 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز برای 60 شرکت کننده سالم. 0.69 ± 2.29 دوز 300 میلی گرمی TDF برای شرکت کنندگانی که با HIV در حالت ناشتا زندگی می کنند. C max (mcg/mL) 0.962 (19) 2.04 ± 0.54 0.30 ± 0.09 C 24 (mcg/mL) 0.396 (63) NA NA جذب فراهمی زیستی مطلق 64% 86% NA 25% اثر ژئومتریک نسبت [وعده غذایی پرچرب/ ناشتا] و (فاصله اطمینان 90 درصد) برای پارامترهای PK. وعده غذایی پرچرب تقریباً 1000 کیلو کالری و 50 درصد چربی دارد. اثر غذا از نظر بالینی مرتبط نیست. نسبت AUC 1.10 (1.01، 1.20) 0.93 (0.84، 1.03) 1.27 (1.17، 1.37) C max نسبت 0.95 (0.80، 1.12) 0.81 (0.65، 1.01، 0.65، 1.01) 24 نسبت 1.26 (1.13، 1.41) NA NA توزیع V dss بر اساس دوز IV .

60.5 L 1.3 L/kg 1.3 L/kg پروتئین پلاسما اتصال 76% < 36% <0.7% حذف t 1/2 (ساعت) 15 5-7 17 CL/F (mL/min) 106 (35.2) 398.5 ± 1.1 ± 1.604. کلیوی (mL/min) 9.3 (18.6) 199.7 ± 56.9 243.5 ± 33.3 متابولیسم مسیر(های) اولیه CYP3A مینور بدون CYP متابولیسم دفع مسیر اصلی حذف متابولیسم متابولیسم فیلتراسیون گلومرولی فعال و فیلتراسیون لوله‌ای فعال ترشح لوله ای ادرار (تغییر نشده) 6% 71% 70-80% صفراوی/ مدفوع (تغییر نشده) جمعیت های خاص NA جزئی در بزرگسالان، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک برخی از اجزای DELSTRIGO بر اساس سن ≥65 سال (برای دورودویرین، دورانو، جنس) مشاهده نشد. نژاد/قومیت (برای دوراویرین، لامیوودین). اثرات سن (≥65 سال) بر فارماکوکینتیک لامیوودین و تنوفوویر، و اثر نژاد بر فارماکوکینتیک تنوفوویر ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه دوراویرین: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک دوراویرین در شرکت کنندگان با نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (کلیرانس کراتینین (CLcr) > 15 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault) مشاهده نشد. دوراویرین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی یا در بیماران تحت دیالیز مطالعه نشده است. لامیوودین: AUC ∞، C max و نیمه عمر لامیوودین افزایش یافت و CL/F به میزان قابل توجهی از نظر بالینی با کاهش عملکرد کلیه کاهش یافت (CLcr 111 تا < 10 میلی لیتر در دقیقه). TDF: افزایش بالینی قابل توجهی در Cmax و AUC تنوفوویر در شرکت کنندگان با CLcr کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه یا با بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به دیالیز دارند مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوراویرین: هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک دوراویرین در شرکت کنندگان با نارسایی کبدی متوسط ​​(نمره B Child-Pugh) در مقایسه با شرکت کنندگان بدون نارسایی کبدی مشاهده نشد. دوراویرین در شرکت کنندگان با نارسایی شدید کبدی (نمره C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است. لامیوودین: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک لامیوودین با کاهش عملکرد کبد مشاهده نشد. ایمنی و اثربخشی لامیوودین در حضور بیماری کبدی جبران نشده ثابت نشده است. TDF: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک تنوفوویر بین شرکت کنندگان با هر درجه ای از نارسایی کبدی و شرکت کنندگان بدون اختلال مشاهده نشد. بیماران اطفال میانگین قرار گرفتن در معرض دوراویرین در 54 شرکت کننده کودک 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 35 کیلوگرم که در IMPAACT 2014 (پروتکل 027) دوراویرین یا دلستریگو دریافت کردند نسبت به بزرگسالان پس از تجویز دوراویرین یا دلستریگو مشابه بود. مواجهه با لامیوودین و تنوفوویر در شرکت کنندگان اطفال پس از تجویز DELSTRIGO مشابه با بزرگسالان پس از تجویز لامیوودین و تنوفوویر بود (جدول 8). برای شرکت کنندگان اطفال با وزن ≥ 35 کیلوگرم و کمتر از 45 کیلوگرم که دوراویرین 100 میلی گرم یا DELSTRIGO دریافت می کنند، میانگین C 24 دوراویرین پیش بینی شده توسط مدل فارماکوکینتیک جمعیت با آن در بزرگسالان قابل مقایسه بود، در حالی که میانگین AUC 0-24 و C max از دوراویرین 32 درصد بالاتر بود. با این حال، افزایش AUC 0-24 و C max پیش‌بینی‌شده از نظر بالینی قابل توجه نیست. جدول 8: فارماکوکینتیک حالت پایدار برای دوراویرین، لامیوودین، و تنوفوویر به دنبال تجویز دوراویرین یا دلستریگو در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به HIV در سنین 12 تا کمتر از 18 سال و با وزن حداقل 35 کیلوگرم پارامتر ارائه شده به صورت میانگین هندسی: ضریب تغییرات هندسی) دوراویرین از تجزیه و تحلیل PK جمعیت (n=53 با وزن ≥45 کیلوگرم، n=1 با وزن ≥35 کیلوگرم تا <45 کیلوگرم) Lamivudine از تجزیه و تحلیل فشرده PK (n=10) تنوفوویر مخففات: NA=ناکاربرد. AUC=منطقه زیر منحنی غلظت زمان. C max = حداکثر غلظت; C 24 = غلظت در 24 ساعت AUC 0-24 (mcg

• h/mL) 16.4 (24) 11.3 (28) 2.55 (14) C max (mcg/mL) 1.03 (16) 2.1 (24) 0.293 (37) C 24 (mcg/mL) 0.379 (42) DELST رژیم درمانی کامل برای مطالعات DELST NA عفونت HIV-1؛ بنابراین، DELSTRIGO توصیه نمی شود که همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی HIV-1 تجویز شود. اطلاعاتی در مورد تداخلات احتمالی دارو و دارو با سایر داروهای ضد رتروویروسی ارائه نشده است. کارآزمایی‌های تداخل دارویی توصیف‌شده با دوراویرین، لامیوودین و/یا TDF، به‌عنوان واحدهای منفرد انجام شد. هیچ کارآزمایی تداخل دارویی با استفاده از ترکیب دوراویرین، لامیوودین و TDF انجام نشده است. هیچ تداخل دارویی مرتبط بالینی بین دوراویرین، لامیوودین و TDF مشاهده نشد. دوراویرین: دوراویرین عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شود و داروهایی که CYP3A را القا یا مهار می کنند ممکن است بر کلیرانس دوراویرین تأثیر بگذارند. مصرف همزمان دوراویرین و داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی دوراویرین شود. مصرف همزمان دوراویرین و داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی دوراویرین شود. دوراویرین احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض محصولات دارویی متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP ندارد. دوراویرین آنزیم‌های اصلی متابولیسم دارو را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد، از جمله CYPs 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 3A4، و UGT1A1 و احتمالاً القاکننده CYP1A2، 2B6، یا 3A4 نیست. بر اساس سنجش‌های آزمایشگاهی، دوراویرین احتمالاً مهارکننده OATP1B1، OATP1B3، P-گلیکوپروتئین، BSEP، OAT1، OAT3، OCT2، MATE1 و MATE2K نیست. مطالعات تداخل دارویی با دوراویرین و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند، انجام شد. اثرات مصرف همزمان با سایر داروها بر قرار گرفتن در معرض (Cmax، AUC و C24) دوراویرین در جدول 9 خلاصه شده است. یک دوز 100 میلی گرم دوراویرین در این مطالعات تجویز شد، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. جدول 9: تداخلات دارویی: تغییرات در مقادیر پارامترهای فارماکوکینتیک دوراویرین در حضور رژیم دارویی همزمان با تجویز داروی همزمان N نسبت هندسی میانگین هندسی (90% CI) فارماکوکینتیک دوراویرین با/بدون AUC1. 0-∞ برای تک دوز، AUC 0-24 برای یک بار در روز. C max C 24 CI = فاصله اطمینان. QD = یک بار در روز. BID = دو بار در روز عوامل ضد قارچ آزول کتوکونازول تغییرات در مقادیر فارماکوکینتیک دوراویرین از نظر بالینی مرتبط نیستند. 400 میلی گرم QD 10 3.06 (2.85، 3.29) 1.25 (1.05، 1.49) 2.75 (2.54، 2.98) آنتی مایکوباکتریال ریفامپین 600 میلی گرم QD 10 0.12 (0.10، 0.4) (0.10، 0.4) 0.03 (0.02، 0.04) ریفابوتین 300 میلی گرم QD 12 0.50 (0.45، 0.55) 0.99 (0.85، 1.15) 0.32 (0.28، 0.35) 300 میلی گرم QD QD در مقایسه با دوراویرین mg1D با مقدار مشابه pharmacoID0 با pharmaco 10 mg QD بدون ریفابوتین. 15 1.03 (0.94، 1.14) 0.97 (0.87، 1.08) 0.98 (0.88، 1.10) عوامل ضد ویروس HIV ریتوناویر، دوز دوراویرین 50 میلی گرمی (0.5 برابر دوز توصیه شده) تجویز شد. 100 میلی گرم BID 8 3.54 (3.04، 4.11) 1.31 (1.17، 1.46) 2.91 (2.33، 3.62) efavirenz 600 mg QD اولین روز پس از قطع درمان با افاویرنز و شروع 00 mg QD1. 17 0.38 (0.33، 0.45) 0.65 (0.58، 0.73) 0.15 (0.10، 0.23) 600 میلی گرم QD 14 روز پس از قطع درمان با افاویرنز و شروع دوراویرین 100 میلی گرم QD. 17 0.68 (0.58، 0.80) 0.86 (0.77، 0.97) 0.50 (0.39، 0.64) بر اساس مطالعات تداخل دارویی انجام شده با دوراویرین، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی به دنبال مصرف همزمان دوراویرین و داروهای زیر مشاهده نشده است: دولوتگراویر، TDF، لامیوودین، الباسویر و گرازوپرویر، لدی پاسویر و سوفوسبوویر، کتوکونازول، ریتوناویر، هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم/سایمتیکون حاوی آنتی اسید، پانتوپرازول، آتورواستاتین، یک ضد بارداری خوراکی حاوی ethonardiolt، ethinolt. متادون و میدازولام لامیوودین: تری متوپریم/سولفامتوکسازول: مصرف همزمان TMP/SMX با لامیوودین منجر به افزایش 23±43% (میانگین ±SD) در AUC∞ لامیوودین، کاهش 13±29% در کلیرانس خوراکی لامیوودین و کاهش 30% ± 36% در کلیرانس کلیوی لامیوودین شد. خواص فارماکوکینتیک TMP و SMX با تجویز همزمان با لامیوودین تغییر نکرد. سوربیتول (ماده کمکی): مصرف همزمان لامیوودین با یک دوز واحد 3.2 گرم، 10.2 گرم یا 13.4 گرم سوربیتول منجر به کاهش وابسته به دوز 14٪، 32٪ و 36٪ در AUC∞ شد. و 28%، 52% و 55% در C max لامیوودین، به ترتیب. TDF: هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با تنوفوویر هنگام تجویز همزمان با تاکرولیموس یا انتکاویر مشاهده نشد. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با داروهای زیر در هنگام تجویز همزمان با تنوفوویر مشاهده نشد: تاکرولیموس، انتکاویر، متادون، یا اتینیل استرادیول/نورژستیمات.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی دوراویرین: دوراویرین یک مهارکننده پیریدینونی ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی HIV-1 است و تکثیر HIV-1 را با مهار غیر رقابتی رونوشت معکوس HIV-1 (RT) مهار می کند. غلظت مهاری در 50٪ (IC50) دوراویرین برای پلیمریزاسیون DNA وابسته به RNA از نوع وحشی نوترکیب HIV-1 RT در یک سنجش بیوشیمیایی 2.0 ± 12.2 نانومولار (n=3) بود. دوراویرین DNA پلیمراز سلولی انسان α، β و DNA پلیمراز γ میتوکندری را مهار نمی کند. لامیوودین: لامیوودین یک آنالوگ نوکلئوزیدی مصنوعی است. در داخل سلولی، لامیوودین به متابولیت 5'-تری فسفات فعال خود، لامیوودین تری فسفات (3TC-TP) فسفریله می شود. روش اصلی عمل 3TC-TP مهار RT از طریق خاتمه زنجیره DNA پس از ادغام آنالوگ نوکلئوتیدی است. لامیوودین تری فسفات (3TC-TP) یک مهار کننده ضعیف DNA پلیمرازهای پستانداران α، β و DNA پلیمراز γ میتوکندری است. TDF: TDF یک آنالوگ دی استر نوکلئوزیدی فسفونات غیر حلقوی آدنوزین مونوفسفات است. TDF به هیدرولیز اولیه دی استر برای تبدیل به تنوفوویر و فسفریلاسیون بعدی توسط آنزیم های سلولی برای تشکیل تنوفوویر دی فسفات نیاز دارد. تنوفوویر دی فسفات با رقابت با سوبسترای طبیعی دئوکسی آدنوزین 5'-تری فسفات و پس از ادغام در DNA، با پایان دادن به زنجیره DNA، فعالیت HIV-1 RT را مهار می کند. تنوفوویر دی فسفات یک مهارکننده ضعیف DNA پلیمرازهای پستانداران α، β و DNA پلیمراز γ میتوکندری است. فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی دوراویرین: دوراویرین در حضور 100% سرم طبیعی انسان (NHS) با استفاده از سلول‌های گزارشگر MT4-GFP و مقدار متوسط EC 50 برای HIV-1 زیرگروه: nM4: ran18 اولیه، مقدار EC50 4.4±12.0 نانومتر را در برابر سویه‌های آزمایشگاهی نوع وحشی HIV-1 نشان داد. 1.0 nM-16.0 nM). دوراویرین فعالیت ضد ویروسی را در برابر پانل وسیعی از ایزوله‌های HIV-1 اولیه (A، A1، AE، AG، B، BF، C، D، G، H) با مقادیر EC 50 از 1.2 نانومولار تا 10.0 نانومولار نشان داد. فعالیت ضد ویروسی دوراویرین هنگامی که با لامیوودین و TDF ترکیب می شود آنتاگونیست نبود. لامیوودین: فعالیت ضد ویروسی لامیوودین علیه HIV-1 در تعدادی از رده های سلولی از جمله مونوسیت ها و سلول های تک هسته ای خون محیطی (PBMCs) با استفاده از سنجش حساسیت استاندارد ارزیابی شد. مقادیر EC 50 در محدوده 3 تا 15000 نانومولار (1000 نانومولار = 230 نانوگرم در میلی لیتر) بود. مقادیر متوسط ​​EC 50 لامیوودین 60 نانومولار (محدوده: 20 تا 70 نانومولار)، 35 نانومولار (محدوده: 30 تا 40 نانومولار)، 30 نانومولار (محدوده: 20 تا 90 نانومتر)، 20 نانومتر (محدوده: 3 تا 40 نانومولار)، 30 نانومتر (محدوده: 1 تا 60 نانومولار)، 30 نانومتر (محدوده: 20 تا 70 نانومولار)، 30 نانومتر (محدوده: 3 تا 70 نانومتر) و 2 نانومولار (محدوده: 0 تا 9: 30) HIV-1 ویروس های A-G و گروه O را به ترتیب (n = 3 به جز n = 2 برای کلاد B) جدا می کند. ریباویرین (50000 نانومولار) مورد استفاده در درمان عفونت مزمن HCV، فعالیت ضد HIV-1 لامیوودین را 3.5 برابر در سلول های MT-4 کاهش داد. TDF: فعالیت ضد ویروسی تنوفوویر علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید T، سلول‌های مونوسیت/ماکروفاژ اولیه و لنفوسیت‌های خون محیطی ارزیابی شد. مقادیر EC 50 برای تنوفوویر در محدوده 40-8500 نانومولار بود. تنوفوویر فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی علیه HIV-1 clades A، B، C، D، E، F، G و O نشان داد (مقادیر EC 50 بین 500-2200 نانومولار بود). مقاومت در کشت سلولی دوراویرین: سویه های مقاوم به دوراویرین در کشت سلولی از نوع وحشی HIV-1 با منشاء و زیرگروه های مختلف و همچنین HIV-1 مقاوم به NNRTI انتخاب شدند. جایگزینی اسید آمینه اضطراری مشاهده شده در RT شامل: V106A، V106I، V106M، V108I، H221Y، F227C، F227I، F227L، F227V، M230I، L234I، P236L، و Y318F. جایگزینی های V106A، V106M، V108I، H221Y، F227C، M230I، P236L، و Y318F باعث کاهش حساسیت به دوراویرین 3.4 تا 70 برابر شدند. Y318F در ترکیب با V106A، V106M، V108I، یا F227C باعث کاهش بیشتر حساسیت به دوراویرین نسبت به Y318F به تنهایی شد، که باعث کاهش 10 برابری حساسیت به دوراویرین شد. لامیوودین: انواع مقاوم به لامیوودین HIV-1 در کشت سلولی و شرکت کنندگان تحت درمان با لامیوودین انتخاب شده است. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی نشان داد که جایگزینی M184I یا V باعث مقاومت به لامیوودین می شود. TDF: ایزوله های HIV-1 انتخاب شده توسط تنوفوویر در کشت سلولی، جایگزینی K65R را در HIV-1 RT بیان کردند و کاهش 2 تا 4 برابری در حساسیت به تنوفوویر را نشان دادند. علاوه بر این، یک جایگزین K70E در HIV-1 RT توسط تنوفوویر انتخاب شده است و منجر به کاهش حساسیت در سطح پایین به آباکاویر، امتریسیتابین، لامیوودین و تنوفوویر می شود. در کارآزمایی‌های بالینی، نتایج کارآزمایی بالینی در بزرگسالان بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی دوراویرین: در بازوی درمان دوراویرین کارآزمایی DRIVE-AHEAD (n=364) تا 96 هفته، 10 شرکت‌کننده ظهور جایگزین‌های مرتبط با مقاومت دوراویرین را در بین 24 (42%) شرکت‌کننده در زیرمجموعه تجزیه و تحلیل مقاومت (شرکت‌کنندگان با HIV-1 RNA بیش از 400 کپی در هر میلی‌لیتر و نمونه‌برداری اولیه با شکست ویروسی پس از مطالعه دیسکی نشان دادند). جایگزین‌های اضطراری مرتبط با مقاومت دوراویرین در RT شامل یک یا چند مورد از موارد زیر است: V90V/G، A98G، V106A، V106I، V106M/T، V108I، E138G، Y188L، H221Y، P225H، P225L/S، F227R، F22C، F227P/S. Y318Y/F و Y318Y/S. شش نفر از 10 شرکت‌کننده با جایگزین‌های اضطراری مرتبط با مقاومت دوراویرین، مقاومت فنوتیپی به دوراویرین را نشان دادند و همه آنها بیش از 100 برابر کاهش حساسیت به دوراویرین را داشتند (محدوده >103 تا >211). 4 شکست ویروسی دیگر که فقط مخلوط‌های اسید آمینه جایگزین‌های مقاومت NNRTI داشتند، تغییرات فنوتیپی دوراویرین کمتر از 2 برابر نشان دادند. در بازوی درمان EFV/FTC/TDF کارآزمایی DRIVE-AHEAD (n=364) تا هفته 96، 15 شرکت‌کننده ظهور جایگزین‌های مرتبط با مقاومت افاویرنز را در بین 25 (60%) شرکت‌کننده در زیرمجموعه تحلیل مقاومت نشان دادند. لامیوودین و TDF: در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از شرکت‌کنندگانی که دوراویرین، لامیوودین، و TDF دریافت کرده‌اند، ژنوتیپ‌سازی روی جدایه‌های HIV-1 پلاسما از همه شرکت‌کنندگان با HIV-1 RNA بیش از 400 کپی در هر میلی‌لیتر در نارسایی ویروسی تایید شده یا در زمان قطع اولیه داروی مورد مطالعه انجام شد. مقاومت ژنوتیپی در 8 شرکت‌کننده قابل ارزیابی ایجاد شد که DOR/3TC/TDF را تا هفته 96 دریافت کردند. جایگزین‌های مرتبط با مقاومت که ظاهر شدند عبارت بودند از RT M41L (n=1)، A62A/V (n=1)، K65R (n=2)، T69T/A (n=1)، V75V/I (n=1)، V71V/I (n=4). در مقایسه، مقاومت ژنوتیپی به امتریسیتابین یا تنوفوویر در 5 شرکت کننده قابل ارزیابی که EFV/FTC/TDF را در DRIVE-AHEAD دریافت کردند، ایجاد شد. جایگزین‌های مرتبط با مقاومت اضطراری عبارت بودند از RT K65R (1=n)، D67G/K70E (1=n)، L74V/V75M/V118I (n=1)، M184I یا V (n=5)، و K219K/E (n=1). نتایج کارآزمایی بالینی در بزرگسالان سرکوب‌شده از نظر ویروسی در کارآزمایی بالینی DRIVE-SHIFT [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، 6 شرکت‌کننده در گروه تغییر فوری (447n=) و 2 شرکت‌کننده در گروه سوئیچ تاخیری (n=209) بودند که معیارهای قطعی پروتکل-defin RNA را برآورده کردند. 50 کپی در میلی لیتر). دو نفر از 6 شرکت‌کننده نارسایی ویروسی در گروه تغییر فوری، داده‌های مقاومتی در دسترس داشتند و در طول درمان با DELSTRIGO، مقاومت ژنوتیپی یا فنوتیپی قابل تشخیصی به دوراویرین، لامیوودین یا تنوفوویر ایجاد نکردند. یکی از دو شرکت کننده نارسایی ویروسی در گروه سوئیچ تاخیری که داده‌های مقاومتی در دسترس داشت، جایگزینی RT M184M/I و مقاومت فنوتیپی به امتریسیتابین و لامیوودین را در طول درمان با رژیم پایه خود ایجاد کرد. مقاومت متقاطع هیچ مقاومت متقاطع قابل توجهی بین انواع HIV-1 مقاوم به دوراویرین و لامیوودین/امتریسیتابین یا تنوفوویر یا بین انواع مقاوم به لامیوودین یا تنوفوویر و دوراویرین نشان داده نشده است. دوراویرین: مقاومت متقاطع در بین NNRTIها مشاهده شده است. جایگزین‌های اورژانسی مرتبط با مقاومت دوراویرین می‌تواند مقاومت متقاطع را به افاویرنز، اتراویرین، نویراپین و ریلپیویرین ایجاد کند. از 6 شرکت کننده نارسایی ویروسی که مقاومت فنوتیپی دوراویرین را ایجاد کردند، همه مقاومت فنوتیپی به افاویرنز و نویراپین، 4 نفر مقاومت فنوتیپی به ریلپیویرین و 4 مورد مقاومت به اتراویرین در سنجش مونوگرام PhenoSense داشتند. از 11 شرکت کننده نارسایی ویروسی که از نظر فنوتیپی به افاویرنز مقاوم بودند، 2 نفر (18%) حساسیت به دوراویرین را کاهش دادند (18 و 36 برابر). جایگزینی مرتبط با مقاومت دوراویرین اورژانسی Y318F حساسیت کمتری نسبت به efavirenz، etravirine یا rilpivirine ایجاد نکرد. پانلی از 96 ایزوله بالینی متنوع حاوی جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI برای حساسیت به دوراویرین مورد ارزیابی قرار گرفت. ایزوله های بالینی حاوی جایگزینی Y188L به تنهایی یا در ترکیب با K103N یا V106I، V106A در ترکیب با G190A و F227L، یا E138K در ترکیب با Y181C و M230L بیش از 100 برابر کاهش حساسیت به دوراویرین را نشان دادند. لامیوودین: مقاومت متقاطع در بین NRTIها مشاهده شده است. جایگزینی مرتبط با مقاومت به لامیوودین M184I/V به آباکاویر، دیدانوزین و امتریسیتابین مقاومت می کند. لامیوودین همچنین حساسیت کمتری نسبت به جایگزینی K65R دارد. TDF: مقاومت متقاطع در بین NRTIها مشاهده شده است. جایگزینی K65R در HIV-1 RT انتخاب شده توسط تنوفوویر نیز در برخی از بیماران مبتلا به HIV تحت درمان با آباکاویر یا دیدانوزین انتخاب شده است. ایزوله های HIV-1 با جایگزینی K65R نیز حساسیت کمتری نسبت به امتریسیتابین و لامیوودین نشان دادند. بنابراین، مقاومت متقاطع در میان این NRTIها ممکن است در بیمارانی که ویروس آنها دارای جایگزینی K65R است، رخ دهد. جایگزینی K70E که از نظر بالینی توسط TDF انتخاب شده است منجر به کاهش حساسیت به آباکاویر، دیدانوزین، امتریسیتابین، لامیوودین و تنوفوویر می شود. ایزوله‌های HIV-1 از بیماران (20 نفر) که HIV-1 آنها میانگین 3 جایگزینی مرتبط با مقاومت به زیدوودین را بیان می‌کرد (M41L، D67N، K70R، L210W، T215Y/F، یا K219Q/E/N) کاهش 3.1 برابری در حساسیت به بیماری‌زایی را نشان دادند. شرکت‌کنندگانی که ویروس آن‌ها جایگزینی RT L74V را بدون تعویض‌های مرتبط با مقاومت زیدوودین بیان کرد (8=n) پاسخ کمتری به TDF داشتند. داده‌های محدودی برای بیمارانی در دسترس است که ویروس آن‌ها جایگزینی Y115F (n=3)، جایگزینی Q151M (n=2)، یا درج T69 (n=4) در HIV-1 RT را بیان کرد، که همگی در آزمایش‌های بالینی پاسخ کمتری داشتند.

تجویز تک دوز یک قرص DELSTRIGO به شرکت کنندگان سالم، قرار گرفتن در معرض مشابهی از دوراویرین، لامیوودین، و تنوفوویر را با تجویز قرص دوراویرین (100 میلی گرم) به همراه قرص لامیوودین (300 میلی گرم) به همراه قرص TDF (300 میلی گرم) فراهم کرد. فارماکوکینتیک دوراویرین در شرکت کنندگان سالم و شرکت کنندگانی که مبتلا به HIV هستند مشابه است. خواص فارماکوکینتیکی اجزای DELSTRIGO در جدول 7 ارائه شده است. AUC=منطقه زیر منحنی غلظت زمان. C max = حداکثر غلظت; C 24 = غلظت در 24 ساعت. T max =زمان تا C max ; V dss = حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار. t 1/2 = نیمه عمر حذف; CL/F=ترکیب ظاهری; کلیوی CL = کلیرانس کلیوی عمومی قرار گرفتن در معرض حالت پایدار به صورت میانگین هندسی (%CV: ضریب تغییرات هندسی) یا میانگین ± SD ارائه می شود. AUC 0-24 (mcg∙h/mL) 16.1 (29) دوراویرین 100 میلی گرم یک بار در روز برای شرکت کنندگان مبتلا به HIV. 83/1 ± 87/8 لامیوودین 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز برای 60 شرکت کننده سالم. 0.69 ± 2.29 دوز 300 میلی گرمی TDF برای شرکت کنندگانی که با HIV در حالت ناشتا زندگی می کنند. C max (mcg/mL) 0.962 (19) 2.04 ± 0.54 0.30 ± 0.09 C 24 (mcg/mL) 0.396 (63) NA NA جذب فراهمی زیستی مطلق 64% 86% NA 25% اثر ژئومتریک نسبت [وعده غذایی پرچرب/ ناشتا] و (فاصله اطمینان 90 درصد) برای پارامترهای PK. وعده غذایی پرچرب تقریباً 1000 کیلو کالری و 50 درصد چربی دارد. اثر غذا از نظر بالینی مرتبط نیست. نسبت AUC 1.10 (1.01، 1.20) 0.93 (0.84، 1.03) 1.27 (1.17، 1.37) C max نسبت 0.95 (0.80، 1.12) 0.81 (0.65، 1.01، 0.65، 1.01) 24 نسبت 1.26 (1.13، 1.41) NA NA توزیع V dss بر اساس دوز IV .

60.5 L 1.3 L/kg 1.3 L/kg پروتئین پلاسما اتصال 76% < 36% <0.7% حذف t 1/2 (ساعت) 15 5-7 17 CL/F (mL/min) 106 (35.2) 398.5 ± 1.1 ± 1.604. کلیوی (mL/min) 9.3 (18.6) 199.7 ± 56.9 243.5 ± 33.3 متابولیسم مسیر(های) اولیه CYP3A مینور بدون CYP متابولیسم دفع مسیر اصلی حذف متابولیسم متابولیسم فیلتراسیون گلومرولی فعال و فیلتراسیون لوله‌ای فعال ترشح لوله ای ادرار (تغییر نشده) 6% 71% 70-80% صفراوی/ مدفوع (تغییر نشده) جمعیت های خاص NA جزئی در بزرگسالان، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک برخی از اجزای DELSTRIGO بر اساس سن ≥65 سال (برای دورودویرین، دورانو، جنس) مشاهده نشد. نژاد/قومیت (برای دوراویرین، لامیوودین). اثرات سن (≥65 سال) بر فارماکوکینتیک لامیوودین و تنوفوویر، و اثر نژاد بر فارماکوکینتیک تنوفوویر ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه دوراویرین: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک دوراویرین در شرکت کنندگان با نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (کلیرانس کراتینین (CLcr) > 15 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault) مشاهده نشد. دوراویرین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی یا در بیماران تحت دیالیز مطالعه نشده است. لامیوودین: AUC ∞، C max و نیمه عمر لامیوودین افزایش یافت و CL/F به میزان قابل توجهی از نظر بالینی با کاهش عملکرد کلیه کاهش یافت (CLcr 111 تا < 10 میلی لیتر در دقیقه). TDF: افزایش بالینی قابل توجهی در Cmax و AUC تنوفوویر در شرکت کنندگان با CLcr کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه یا با بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به دیالیز دارند مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوراویرین: هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک دوراویرین در شرکت کنندگان با نارسایی کبدی متوسط ​​(نمره B Child-Pugh) در مقایسه با شرکت کنندگان بدون نارسایی کبدی مشاهده نشد. دوراویرین در شرکت کنندگان با نارسایی شدید کبدی (نمره C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است. لامیوودین: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک لامیوودین با کاهش عملکرد کبد مشاهده نشد. ایمنی و اثربخشی لامیوودین در حضور بیماری کبدی جبران نشده ثابت نشده است. TDF: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک تنوفوویر بین شرکت کنندگان با هر درجه ای از نارسایی کبدی و شرکت کنندگان بدون اختلال مشاهده نشد. بیماران اطفال میانگین قرار گرفتن در معرض دوراویرین در 54 شرکت کننده کودک 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 35 کیلوگرم که در IMPAACT 2014 (پروتکل 027) دوراویرین یا دلستریگو دریافت کردند نسبت به بزرگسالان پس از تجویز دوراویرین یا دلستریگو مشابه بود. مواجهه با لامیوودین و تنوفوویر در شرکت کنندگان اطفال پس از تجویز DELSTRIGO مشابه با بزرگسالان پس از تجویز لامیوودین و تنوفوویر بود (جدول 8). برای شرکت کنندگان اطفال با وزن ≥ 35 کیلوگرم و کمتر از 45 کیلوگرم که دوراویرین 100 میلی گرم یا DELSTRIGO دریافت می کنند، میانگین C 24 دوراویرین پیش بینی شده توسط مدل فارماکوکینتیک جمعیت با آن در بزرگسالان قابل مقایسه بود، در حالی که میانگین AUC 0-24 و C max از دوراویرین 32 درصد بالاتر بود. با این حال، افزایش AUC 0-24 و C max پیش‌بینی‌شده از نظر بالینی قابل توجه نیست. جدول 8: فارماکوکینتیک حالت پایدار برای دوراویرین، لامیوودین، و تنوفوویر به دنبال تجویز دوراویرین یا دلستریگو در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به HIV در سنین 12 تا کمتر از 18 سال و با وزن حداقل 35 کیلوگرم پارامتر ارائه شده به صورت میانگین هندسی: ضریب تغییرات هندسی) دوراویرین از تجزیه و تحلیل PK جمعیت (n=53 با وزن ≥45 کیلوگرم، n=1 با وزن ≥35 کیلوگرم تا <45 کیلوگرم) Lamivudine از تجزیه و تحلیل فشرده PK (n=10) تنوفوویر مخففات: NA=ناکاربرد. AUC=منطقه زیر منحنی غلظت زمان. C max = حداکثر غلظت; C 24 = غلظت در 24 ساعت AUC 0-24 (mcg

• h/mL) 16.4 (24) 11.3 (28) 2.55 (14) C max (mcg/mL) 1.03 (16) 2.1 (24) 0.293 (37) C 24 (mcg/mL) 0.379 (42) DELST رژیم درمانی کامل برای مطالعات DELST NA عفونت HIV-1؛ بنابراین، DELSTRIGO توصیه نمی شود که همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی HIV-1 تجویز شود. اطلاعاتی در مورد تداخلات احتمالی دارو و دارو با سایر داروهای ضد رتروویروسی ارائه نشده است. کارآزمایی‌های تداخل دارویی توصیف‌شده با دوراویرین، لامیوودین و/یا TDF، به‌عنوان واحدهای منفرد انجام شد. هیچ کارآزمایی تداخل دارویی با استفاده از ترکیب دوراویرین، لامیوودین و TDF انجام نشده است. هیچ تداخل دارویی مرتبط بالینی بین دوراویرین، لامیوودین و TDF مشاهده نشد. دوراویرین: دوراویرین عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شود و داروهایی که CYP3A را القا یا مهار می کنند ممکن است بر کلیرانس دوراویرین تأثیر بگذارند. مصرف همزمان دوراویرین و داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی دوراویرین شود. مصرف همزمان دوراویرین و داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی دوراویرین شود. دوراویرین احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض محصولات دارویی متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP ندارد. دوراویرین آنزیم‌های اصلی متابولیسم دارو را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد، از جمله CYPs 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 3A4، و UGT1A1 و احتمالاً القاکننده CYP1A2، 2B6، یا 3A4 نیست. بر اساس سنجش‌های آزمایشگاهی، دوراویرین احتمالاً مهارکننده OATP1B1، OATP1B3، P-گلیکوپروتئین، BSEP، OAT1، OAT3، OCT2، MATE1 و MATE2K نیست. مطالعات تداخل دارویی با دوراویرین و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند، انجام شد. اثرات مصرف همزمان با سایر داروها بر قرار گرفتن در معرض (Cmax، AUC و C24) دوراویرین در جدول 9 خلاصه شده است. یک دوز 100 میلی گرم دوراویرین در این مطالعات تجویز شد، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. جدول 9: تداخلات دارویی: تغییرات در مقادیر پارامترهای فارماکوکینتیک دوراویرین در حضور رژیم دارویی همزمان با تجویز داروی همزمان N نسبت هندسی میانگین هندسی (90% CI) فارماکوکینتیک دوراویرین با/بدون AUC1. 0-∞ برای تک دوز، AUC 0-24 برای یک بار در روز. C max C 24 CI = فاصله اطمینان. QD = یک بار در روز. BID = دو بار در روز عوامل ضد قارچ آزول کتوکونازول تغییرات در مقادیر فارماکوکینتیک دوراویرین از نظر بالینی مرتبط نیستند. 400 میلی گرم QD 10 3.06 (2.85، 3.29) 1.25 (1.05، 1.49) 2.75 (2.54، 2.98) آنتی مایکوباکتریال ریفامپین 600 میلی گرم QD 10 0.12 (0.10، 0.4) (0.10، 0.4) 0.03 (0.02، 0.04) ریفابوتین 300 میلی گرم QD 12 0.50 (0.45، 0.55) 0.99 (0.85، 1.15) 0.32 (0.28، 0.35) 300 میلی گرم QD QD در مقایسه با دوراویرین mg1D با مقدار مشابه pharmacoID0 با pharmaco 10 mg QD بدون ریفابوتین. 15 1.03 (0.94، 1.14) 0.97 (0.87، 1.08) 0.98 (0.88، 1.10) عوامل ضد ویروس HIV ریتوناویر، دوز دوراویرین 50 میلی گرمی (0.5 برابر دوز توصیه شده) تجویز شد. 100 میلی گرم BID 8 3.54 (3.04، 4.11) 1.31 (1.17، 1.46) 2.91 (2.33، 3.62) efavirenz 600 mg QD اولین روز پس از قطع درمان با افاویرنز و شروع 00 mg QD1. 17 0.38 (0.33، 0.45) 0.65 (0.58، 0.73) 0.15 (0.10، 0.23) 600 میلی گرم QD 14 روز پس از قطع درمان با افاویرنز و شروع دوراویرین 100 میلی گرم QD. 17 0.68 (0.58، 0.80) 0.86 (0.77، 0.97) 0.50 (0.39، 0.64) بر اساس مطالعات تداخل دارویی انجام شده با دوراویرین، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی به دنبال مصرف همزمان دوراویرین و داروهای زیر مشاهده نشده است: دولوتگراویر، TDF، لامیوودین، الباسویر و گرازوپرویر، لدی پاسویر و سوفوسبوویر، کتوکونازول، ریتوناویر، هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم/سایمتیکون حاوی آنتی اسید، پانتوپرازول، آتورواستاتین، یک ضد بارداری خوراکی حاوی ethonardiolt، ethinolt. متادون و میدازولام لامیوودین: تری متوپریم/سولفامتوکسازول: مصرف همزمان TMP/SMX با لامیوودین منجر به افزایش 23±43% (میانگین ±SD) در AUC∞ لامیوودین، کاهش 13±29% در کلیرانس خوراکی لامیوودین و کاهش 30% ± 36% در کلیرانس کلیوی لامیوودین شد. خواص فارماکوکینتیک TMP و SMX با تجویز همزمان با لامیوودین تغییر نکرد. سوربیتول (ماده کمکی): مصرف همزمان لامیوودین با یک دوز واحد 3.2 گرم، 10.2 گرم یا 13.4 گرم سوربیتول منجر به کاهش وابسته به دوز 14٪، 32٪ و 36٪ در AUC∞ شد. و 28%، 52% و 55% در C max لامیوودین، به ترتیب. TDF: هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با تنوفوویر هنگام تجویز همزمان با تاکرولیموس یا انتکاویر مشاهده نشد. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با داروهای زیر در هنگام تجویز همزمان با تنوفوویر مشاهده نشد: تاکرولیموس، انتکاویر، متادون، یا اتینیل استرادیول/نورژستیمات.