دوردویپرون

MODEYSO برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 1 ساله و بالاتر با گلیومای خط میانی منتشر که دارای جهش H3 K27M با بیماری پیشرونده پس از درمان قبلی است، اندیکاسیون دارد. این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس میزان پاسخ کلی و مدت زمان پاسخ تایید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد. MODEYSO یک فعال کننده پروتئاز است که برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 1 ساله و بالاتر با گلیومای خط میانی منتشر که دارای جهش H3 K27M با بیماری پیشرونده پس از درمان قبلی است، نشان داده شده است. (1) این نشانه بر اساس میزان پاسخ و مدت زمان پاسخ تأیید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد.

کپسول ها: 125 میلی گرم، کپسول های سفید، مات، سخت که با "DDP" و "125" روی بدنه و "CMRX" روی درپوش کپسول چاپ شده اند. هر کپسول حاوی 125 میلی گرم دوردویپرون است.

• کپسول: 125 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• حساسیت بیش از حد: در صورت بروز حساسیت یا آنافیلاکسی قابل توجه بالینی، فوراً مصرف MODEYSO را قطع کرده و درمان پزشکی و مراقبت های حمایتی مناسب را آغاز کنید. (5.1)
• طولانی شدن فاصله QTc: MODEYSO باعث طولانی شدن فاصله QTc وابسته به غلظت می شود. دوز MODEYSO را در بیمارانی که دچار طولانی شدن QT می‌شوند قطع یا کاهش دهید و در بیمارانی که علائم آریتمی تهدید کننده حیات دارند، برای همیشه مصرف MODEYSO را قطع کنید. ( 5.2 , 12.2 )
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده موثر از پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.3، 8.1، 8.3)

5.1 حساسیت مفرط MODEYSO می تواند واکنش های حساسیت شدید ایجاد کند. در جمعیت ایمنی جمع‌شده [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، واکنش‌های حساسیت مفرط درجه 3 در 0.3 درصد از بیمارانی که MODEYSO دریافت می‌کردند رخ داد. علائم و نشانه های حساسیت مفرط ممکن است شامل بثورات پوستی، کهیر، تب، فشار خون پایین، خس خس سینه، یا تورم صورت یا گلو باشد. بیماران را در مورد علائم و نشانه های واکنش های حساسیت بیش از حد آگاه کنید و به آنها آموزش دهید که در صورت بروز علائم فوراً به پزشک مراجعه کنند. در صورت بروز حساسیت یا آنافیلاکسی قابل توجه بالینی، فوراً MODEYSO را قطع کرده و درمان پزشکی و مراقبت های حمایتی مناسب را آغاز کنید. بر اساس شدت واکنش نامطلوب، MODEYSO را به طور موقت قطع یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.2 طولانی شدن فاصله QTc MODEYSO باعث طولانی شدن فاصله QTc وابسته به غلظت می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]، که می تواند خطر تاکی آریتمی بطنی (مانند تورساد د پویتس) یا مرگ ناگهانی را افزایش دهد. در جمعیت ایمنی تلفیقی [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، از 82 بیمار که حداقل یک ارزیابی ECG پس از خط اولیه را انجام دادند، 6 درصد افزایش QTc بیش از 60 میلی‌ثانیه را در مقایسه با پایه پس از دریافت MODEYSO تجربه کردند و 1.2 درصد افزایش QTc به بیش از 500 میلی‌ثانیه داشتند. ECG و الکترولیت ها را قبل از شروع MODEYSO و سپس به طور دوره ای در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. طولانی شدن قابل توجه فاصله QT ممکن است زمانی رخ دهد که MODEYSO همزمان با سایر محصولاتی که پتانسیل مشخصی برای طولانی کردن فاصله QT دارند مصرف شود. از مصرف همزمان MODEYSO با محصولاتی که باعث طولانی شدن فاصله QT می شوند خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، تجویز جداگانه MODEYSO و فرآورده طولانی کننده QT [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در هنگام تجویز MODEYSO بر روی بیمارانی که محصولات دیگری مصرف می‌کنند که پتانسیل مشخصی برای طولانی‌کردن فاصله QT دارند و در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی، طولانی شدن QTc موجود، سابقه آریتمی‌های بطنی، ناهنجاری‌های الکترولیت، نارسایی قلبی یا افرادی که CYP34 قوی یا متوسط ​​مصرف می‌کنند، دفعات نظارت را افزایش دهید. دوز MODEYSO را در بیمارانی که دچار طولانی شدن QT می‌شوند قطع یا کاهش دهید، و در بیمارانی که علائم آریتمی تهدیدکننده حیات دارند، به طور دائم مصرف MODEYSO را قطع کنید.

5.3 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، MODEYSO می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. در مطالعات رشد جنین و جنین، تجویز خوراکی دوردویپرون به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث مرگ و میر جنینی-جنین، تغییرات در رشد و ناهنجاری‌های ساختاری در تماس‌های کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان با بالاترین دوز توصیه شده شد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با MODEYSO و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با MODEYSO و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

• مهارکننده‌های CYP3A4: از مصرف همزمان مهارکننده‌های CYP3A4 قوی و متوسط ​​با MODEYSO خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان برای بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 52.5 کیلوگرم خودداری کرد، دوز MODEYSO را طبق توصیه کاهش دهید. ( 2.5 , 7.1 )
• القاء کننده های CYP3A4: از مصرف همزمان القا کننده های CYP3A4 قوی و متوسط با MODEYSO خودداری کنید. (7.1)
• داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QTc: از مصرف همزمان MODEYSO با محصولات شناخته شده برای طولانی کردن فاصله QTc خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان خودداری کرد، داروی MODEYSO و فرآورده طولانی کننده QT را جداگانه تجویز کنید. (5.2، 7.2، 12.2)

7.1 اثر سایر داروها بر MODEYSO جدول 6 تداخلات دارویی را که در آن مصرف همزمان داروی دیگری بر MODEYSO تأثیر می گذارد، توضیح می دهد. جدول 6: اثر سایر داروها بر پیشگیری یا مدیریت مهارکننده های CYP3A4 قوی و متوسط MODEYSO

• از مصرف همزمان مهارکننده های CYP3A4 قوی و متوسط با MODEYSO خودداری کنید.
• اگر نمی توان از مصرف همزمان برای بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 52.5 کیلوگرم اجتناب کرد، دوز MODEYSO را طبق توصیه شده کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. مکانیسم و اثرات بالینی
• دوردویپرون یک سوبسترای CYP3A4 است.
• مهارکننده‌های قوی و متوسط ​​CYP3A4 قرار گرفتن در معرض دوردویپرون را افزایش می‌دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با MODEYSO را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت القاء کننده CYP3A4 قوی یا متوسط
• از مصرف همزمان القا کننده های CYP3A4 قوی و متوسط با MODEYSO خودداری کنید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی
• دوردویپرون یک سوبسترای CYP3A4 است.
• القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4 قرار گرفتن در معرض دوردویپرون را کاهش می دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است فعالیت ضد توموری MODEYSO را کاهش دهد.

7.2 داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QTc جدول 7 تداخلات دارویی مرتبط با طولانی شدن فاصله QTc را هنگام استفاده همزمان با MODEYSO شرح می دهد. جدول 7: محصولاتی که فاصله QTc را طولانی می کنند محصولاتی که فاصله QTc را طولانی می کنند پیشگیری یا مدیریت

• از مصرف همزمان MODEYSO با محصولاتی که باعث طولانی شدن فاصله QTc می شوند خودداری کنید.
• اگر نمی توان از مصرف همزمان خودداری کرد، تجویز جداگانه MODEYSO و فرآورده طولانی کننده QT را به طور جداگانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. تاثیر بالینی
• MODEYSO باعث طولانی شدن فاصله QTc وابسته به غلظت می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].
• مصرف همزمان MODEYSO با سایر محصولات طولانی کننده QT ممکن است خطر آریتمی های مرتبط با QTc را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

• شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، MODEYSO می‌تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف MODEYSO در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات رشد جنین و جنین حیوانی، تجویز خوراکی دوردویپرون به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز باعث مرگ و میر جنینی، تغییرات در رشد و ناهنجاری‌های ساختاری در مواجهه‌های کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در بالاترین دوز توصیه شده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، دوردویپرون به صورت خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی از روز 7 تا 17 حاملگی در دوزهای 25، 62.5 و 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. دوردویپرون باعث مرگ و میر مادر، از دست دادن قبل از لانه گزینی و مسمومیت جنینی در چشم و پاپیلاهای کوچک کلیه در دوز 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (≥2 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) شد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین، دوردویپرون به صورت خوراکی به خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 19 بارداری در دوزهای 10، 25، 62.5 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. دوردویپرون با دوزهای ≥10 میلی گرم/کیلوگرم در روز (≥0.4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در بالاترین دوز توصیه شده بر اساس Cmax) باعث مرگ و میر مادر، مرگ و میر جنینی، وزن کمتر جنین و ناهنجاری های ساختاری صورت، اندام ها، عروق، مغز و قلب شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود دوردویپرون یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آنها بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده از MODEYSO، به زنان توصیه کنید در طول درمان با MODEYSO و تا یک هفته پس از آخرین دوز، شیر مادر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری MODEYSO می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع MODEYSO بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با MODEYSO و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. مردان به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با MODEYSO و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس مکانیسم اثر دوردویپرون (مهار گیرنده دوپامین D2 و تغییرات در عملکرد میتوکندری)، درمان با MODEYSO ممکن است بر باروری در مردان و زنان تأثیر منفی بگذارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی MODEYSO در بیماران کودکان 1 ساله و بالاتر برای درمان گلیومای منتشر شده خط میانی که دارای جهش H3 K27M است ثابت شده است [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اثربخشی MODEYSO در 4 بیمار کودک 9 تا 17 ساله مبتلا به گلیومای خط وسط منتشر که دارای جهش H3 K27M بود، بررسی شد. ایمنی در 154 بیمار کودک مبتلا به گلیوم 3 تا 17 ساله که MODEYSO را با دوز توصیه شده در چهار مطالعه بالینی باز (ONC006، ONC013، ONC014 و ONC018) دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. از این 154 بیمار، 73 درصد 3 تا 11 سال و 27 درصد 12 تا 17 سال بودند. هیچ سیگنال ایمنی اضافی در بیماران اطفال مشاهده نشد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پیش بینی می شود که قرار گرفتن در معرض دوردویپرون در بیماران کودکان با وزن 10 کیلوگرم و بالاتر در محدوده مواجهه پیش بینی شده در بزرگسالان در دوز توصیه شده باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی MODEYSO در کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 376 بیمار مبتلا به گلیوما که MODEYSO را با دوز توصیه شده در چهار مطالعه بالینی برچسب باز دریافت کردند (ONC006، ONC013، ONC014، و ONC018)، 3.7٪ از بیماران بالای 65 سال سن داشتند و 0.5٪ بیشتر از 75 سال سن داشتند. مطالعات بالینی MODEYSO شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، MODEYSO می‌تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف MODEYSO در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات رشد جنین و جنین حیوانی، تجویز خوراکی دوردویپرون به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز باعث مرگ و میر جنینی، تغییرات در رشد و ناهنجاری‌های ساختاری در مواجهه‌های کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در بالاترین دوز توصیه شده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، دوردویپرون به صورت خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی از روز 7 تا 17 حاملگی در دوزهای 25، 62.5 و 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. دوردویپرون باعث مرگ و میر مادر، از دست دادن قبل از لانه گزینی و مسمومیت جنینی در چشم و پاپیلاهای کوچک کلیه در دوز 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (≥2 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) شد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین، دوردویپرون به صورت خوراکی به خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 19 بارداری در دوزهای 10، 25، 62.5 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. دوردویپرون با دوزهای ≥10 میلی گرم/کیلوگرم در روز (≥0.4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در بالاترین دوز توصیه شده بر اساس Cmax) باعث مرگ و میر مادر، مرگ و میر جنینی، وزن کمتر جنین و ناهنجاری های ساختاری صورت، اندام ها، عروق، مغز و قلب شد.

ایمنی و اثربخشی MODEYSO در بیماران اطفال 1 سال و بالاتر برای درمان گلیوما منتشر خط میانی که دارای جهش H3 K27M است ثابت شده است [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اثربخشی MODEYSO در 4 بیمار کودک 9 تا 17 ساله مبتلا به گلیومای خط وسط منتشر که دارای جهش H3 K27M بود، بررسی شد. ایمنی در 154 بیمار کودک مبتلا به گلیوم 3 تا 17 ساله که MODEYSO را با دوز توصیه شده در چهار مطالعه بالینی باز (ONC006، ONC013، ONC014 و ONC018) دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. از این 154 بیمار، 73 درصد 3 تا 11 سال و 27 درصد 12 تا 17 سال بودند. هیچ سیگنال ایمنی اضافی در بیماران اطفال مشاهده نشد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پیش بینی می شود که قرار گرفتن در معرض دوردویپرون در بیماران کودکان با وزن 10 کیلوگرم و بالاتر در محدوده مواجهه پیش بینی شده در بزرگسالان در دوز توصیه شده باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی MODEYSO در کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است.

از 376 بیمار مبتلا به گلیوما که MODEYSO را با دوز توصیه شده در چهار مطالعه بالینی باز (ONC006، ONC013، ONC014، و ONC018) دریافت کردند، 3.7٪ از بیماران بالای 65 سال و 0.5٪ بالای 75 سال سن داشتند. مطالعات بالینی MODEYSO شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

دوردویپرون یک فعال کننده پروتئاز است. دوردویپرون به صورت دوردویپرون هیدروکلراید با فرمول مولکولی C 24 H 26 N 4 O وجود دارد.

• 2HCl. وزن مولکولی 459.41 است. نام شیمیایی کامل دوردویپرون هیدروکلراید 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-1,2,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(4H)-one دی هیدروکلراید است. دوردویپرون هیدروکلراید دارای ساختار شیمیایی زیر است: دوردویپرون هیدروکلراید یک جامد سفید تا مایل به سفید است که آزادانه در آب محلول است. محلول 1% دوردویپرون هیدروکلراید با pH 3.3 اندازه گیری می شود. کپسول های MODEYSO (dordaviprone) به صورت کپسول های قدرتی 125 میلی گرمی در فرمول خوراکی با رهش فوری عرضه می شوند. هر کپسول MODEYSO حاوی 125 میلی گرم دوردویپرون (معادل 148.8 میلی گرم دوردویپرون هیدروکلراید) است. مواد غیرفعال موجود در کپسول شامل استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی و گلیکولات نشاسته سدیم است. پوسته کپسول از هیپروملوز و دی اکسید تیتانیوم تشکیل شده است. جوهر چاپ سیاه حاوی الکل، D&C زرد #10، FD&C آبی #1، FD&C آبی #2، FD&C قرمز #40، اکسید فروسوفریک، متیل الکل، الکل N- بوتیل، پروپیلن گلیکول، و لعاب شلاک (20٪ استری شده) است. ساختار شیمیایی

Dordaviprone is a protease activator of the mitochondrial caseinolytic protease P (ClpP). Dordaviprone also inhibits the dopamine D2 receptor. Diffuse midline gliomas harboring an H3 K27M mutation are associated with the loss of H3 K27 trimethylation. In-vitro, dordaviprone activated the integrated stress response, induced apoptosis, and altered mitochondrial metabolism leading to restored histone H3 K27 trimethylation in H3 K27M-mutant diffuse glioma models. Dordaviprone exhibited antitumor activity in cell-based assays and in vivo models of H3 K27M-mutant diffuse glioma.

Cardiac Electrophysiology At 1.2 times the maximum recommended dose, the estimated mean QTcF change was 11.8 msec (90% CI: 9.8, 13.7) [see Warnings and Precautions ( 5.2 ) and Drug Interactions ( 7.2 )] . Pharmacodynamics The exposure-response relationship and time course of pharmacodynamic response for the safety and effectiveness of dordaviprone have not been fully characterized.

Dordaviprone pharmacokinetics were predicted following a single dose in patients at the approved recommended dosage and are presented as mean (CV%) unless otherwise specified. Dordaviprone maximum concentration (C max ) is 2.8 mcg/mL (42%), and total systemic exposure (AUC) is 23 hr·mcg/mL (48%). Dordaviprone C max and AUC increased in a dose proportional manner over the dose range of 125 to 625 mg. No accumulation is observed following once weekly dosing. Absorption Dordaviprone median (min, max) time to maximum plasma concentration (T max ) is 1.4 hours (0.5, 5.6 hours). Food Effect Dordaviprone C max decreased by 40% with no change on AUC following administration with a high-fat meal (800 to 1,000 calories, 50% fat). Distribution Dordaviprone apparent (oral) volume of distribution is 450 L (40%). Dordaviprone plasma protein binding is 95% to 97% and independent of concentrations in vitro. The median blood-to-plasma ratio is 0.67 in vitro. Metabolism Dordaviprone is primarily metabolized by CYP3A4 with minor contribution from CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, and CYP3A5. Excretion Dordaviprone mean terminal half-life is 11 hours (30%), and the apparent clearance is approximately 27 L/hr (48%). Following a single dose of radiolabeled dordaviprone, 70% of the dose was recovered in urine and 20% in feces with no notable unchanged dordaviprone in urine or feces. Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of dordaviprone were observed based on age (3 to 90 years), sex, race (74% White, 9% Black or African American, or 5% Asian) or mild hepatic impairment (total bilirubin ≤ULN with AST >ULN or total bilirubin >1 to 1.5 times ULN with any AST). The effect of severe hepatic impairment (total bilirubin >3 times ULN with any AST) on dordaviprone pharmacokinetics is unknown. Pediatric Patients The exposure of dordaviprone in pediatrics weighing 10 kg and higher is predicted to be within the range of exposures predicted in adults at the recommended dosage. Renal Impairment Following a single oral dose of 375 mg (0.6 times the maximum approved recommended dose), dordaviprone AUC increased by 1.5-fold and C max by 1.1-fold in subjects with severe renal impairment (CLcr <30 mL/min, estimated by the Cockcroft-Gault equation). Hepatic Impairment Following a single oral dose of 125 mg (0.2 times the maximum approved recommended dose) dordaviprone AUC increased by 1.5-fold and C max by 1.2-fold in subjects with moderate hepatic impairment (Child Pugh class B). Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches CYP3A4 Inhibitors: Dordaviprone C max increased by 2-fold and AUC increased by 4-fold following concomitant administration of itraconazole (strong CYP3A4 inhibitor) 200 mg once daily for 8 days. Dordaviprone C max is predicted to increase by ~1.5-fold and AUC by 2.5-fold following concomitant administration of fluconazole or erythromycin (moderate CYP3A4 inhibitor). CYP3A4 Inducers : Dordaviprone C max is predicted to decrease by 68% and AUC by 83% following concomitant administration of rifampin (strong CYP3A4 inducer) and dordaviprone C max is predicted to decrease by 44% and AUC by 65% following concomitant administration of efavirenz (moderate CYP3A4 inducer). Other Drugs : No clinically significant difference in dordaviprone pharmacokinetics is predicted when used concomitantly with cimetidine (weak CYP3A4 inhibitor). No clinically significant difference in dordaviprone pharmacokinetics is observed with multiple doses of a rabeprazole (proton-pump inhibitor). No clinically significant differences in the pharmacokinetics of the following drugs are predicted following concomitant use with MODEYSO: dabigatran etixelate (P-gp substrate), rosuvastatin (BCRP substrate), midazolam (CYP3A substrate), desipramine (CYP2D6 substrate) and repaglinide (CYP2C8 substrate). In Vitro Studies CYP Enzymes : Dordaviprone inhibits CYP1A2, CYP2B6, and CYP2C19 and induces CYP2B6. Transporter Systems : Dordaviprone inhibits MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, and OCT1.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Carcinogenicity studies with dordaviprone were not conducted. Mutagenesis Dordaviprone was not genotoxic in in vitro (Ames and micronucleus assay) and in vivo (mouse micronucleus) assays. Impairment of Fertility Dedicated fertility studies were not conducted with dordaviprone.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient and caregiver to read the FDA-approved patient labeling ( Patient Information and Instructions for Use ). Hypersensitivity Advise patients that MODEYSO can cause hypersensitivity. Inform patients about the signs and symptoms of hypersensitivity reactions and instruct patients or caregivers to seek immediate medical attention if symptoms occur [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . QTc Interval Prolongation Advise patients that MODEYSO can cause QTc interval prolongation. Inform patients of the signs and symptoms of QTc prolongation and instruct patients or caregivers to seek immediate medical attention if symptoms occur [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Drug Interactions Inform patients that MODEYSO may interact with some drugs. Advise patients to inform their healthcare provider about all medications they are taking, including prescription and over-the-counter drugs, vitamins, and herbal products. Additionally, patients should consult their healthcare provider before starting or stopping any prescription drug, nonprescription drug, or supplement [see Drug Interactions ( 7 )] . Administration Instruct patients and caregivers to read the Instructions for Use before taking MODEYSO, and each time the patient gets a refill as there may be new information they need to know. Patients should take MODEYSO orally once weekly on an empty stomach, at least 1 hour before or 3 hours after food intake. Take the prescribed dose at the same time on the same day of the week [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Instruct patients to swallow capsules whole. For patients unable to swallow capsules whole, instruct patients to open capsules and mix contents with approximately 15 to 30 mL of liquid (sports drink, apple juice, lemonade, or water). Instruct patients to drink the mixture. After drinking the mixture, instruct patients to add another 15 to 30 mL of the liquid to the container, swirl to dissolve any remaining medication, and then drink the remaining contents [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Instructions for Use] . Embryo-fetal Toxicity Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to a fetus. Advise females to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.3 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 )] . Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with MODEYSO and for 1 month after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with MODEYSO and for 1 month after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with MODEYSO and for 1 week after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Distributed by: Jazz Pharmaceuticals, Inc. Palo Alto, CA 94306