دورزولامید هیدروکلراید

محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید در درمان فشار داخل چشمی بالا در بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا گلوکوم با زاویه باز اندیکاسیون دارد. محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید یک مهارکننده کربنیک انیدراز است که برای درمان فشار داخل چشمی بالا در بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا گلوکوم با زاویه باز تجویز می شود.

دوز یک قطره محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید در چشم(های) آسیب دیده سه بار در روز است. محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید ممکن است همزمان با سایر داروهای موضعی چشمی برای کاهش فشار داخل چشم استفاده شود. اگر بیش از یک داروی موضعی چشمی استفاده می شود، داروها باید با فاصله حداقل پنج دقیقه تجویز شوند. دوز یک قطره محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید در چشم(های) آسیب دیده سه بار در روز است. محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید 2% را می توان همزمان با سایر داروهای موضعی چشمی برای کاهش فشار داخل چشم استفاده کرد.

محلول چشمی حاوی دورزولامید 2% (20 میلی گرم در میلی لیتر) معادل 3/22 میلی گرم در میلی لیتر دورزولامید هیدروکلراید USP. محلول چشمی حاوی دورزولامید 2% (20 میلی گرم در میلی لیتر). (3)

محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید در بیمارانی که به هر یک از اجزای این محصول حساس هستند منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید 2% در بیمارانی که به هر یک از اجزای این فرآورده حساس هستند منع مصرف دارد. ( 4 , 5.1 )

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی حساسیت به سولفونامید. ( 5.1 ) کراتیت باکتریال ( 5.2 ) اندوتلیوم قرنیه ( 5.3 ) واکنش های آلرژیک ( 5.4 ) گلوکوم حاد زاویه بسته ( 5.5 )

5.1 حساسیت به سولفونامید محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید حاوی دورزولامید، یک سولفونامید است. و اگرچه به صورت موضعی تجویز می شود، اما به صورت سیستمیک جذب می شود. بنابراین، همان انواع واکنش های نامطلوب که به سولفونامیدها نسبت داده می شود ممکن است با تجویز موضعی محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید رخ دهد. به ندرت به دلیل واکنش های شدید به سولفونامیدها از جمله سندرم استیونز جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، نکروز برق آسای کبدی، آگرانولوسیتوز، کم خونی آپلاستیک و سایر دیسکرازی های خونی، مرگ و میر رخ داده است. هنگامی که یک سولفونامید مجدداً تجویز می شود، صرف نظر از مسیر مصرف، ممکن است حساسیت مجدداً عود کند. در صورت بروز علائم واکنش های جدی یا حساسیت مفرط، مصرف این دارو را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.2 کراتیت باکتریایی گزارش هایی از کراتیت باکتریایی مرتبط با استفاده از ظروف چند دوز محصولات موضعی چشمی گزارش شده است. این ظروف به طور ناخواسته توسط بیمارانی که در بیشتر موارد بیماری قرنیه همزمان یا اختلال در سطح اپیتلیال چشم داشتند، آلوده شده بودند.

5.3 اندوتلیوم قرنیه فعالیت کربنیک انیدراز هم در سیتوپلاسم و هم در اطراف غشای پلاسمایی اندوتلیوم قرنیه مشاهده شده است. پتانسیل بیشتری برای ایجاد ادم قرنیه در بیماران با تعداد سلول های اندوتلیال کم وجود دارد. هنگام تجویز محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید برای این گروه از بیماران باید احتیاط کرد.

5.4 واکنش های آلرژیک در مطالعات بالینی، اثرات نامطلوب چشمی موضعی، عمدتاً التهاب ملتحمه و واکنش های پلکی، با تجویز مزمن محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید گزارش شده است. بسیاری از این واکنش ها ظاهر بالینی و سیر یک واکنش آلرژیک داشتند که با قطع درمان دارویی برطرف شد. در صورت مشاهده چنین واکنش هایی، محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید باید قطع شود و بیمار قبل از شروع مجدد دارو مورد ارزیابی قرار گیرد [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید].

5.5 گلوکوم حاد زاویه بسته مدیریت بیماران مبتلا به گلوکوم حاد زاویه بسته به مداخلات درمانی علاوه بر داروهای کاهش دهنده فشار خون چشمی نیاز دارد.

اثر افزایشی بالقوه مهارکننده کربنیک انیدراز خوراکی با محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید 2 درصد. (7.1) اختلالات اسید-باز و الکترولیت بالقوه. (7.2)

7.1 مهارکننده های خوراکی کربنیک آنهیدراز پتانسیل یک اثر افزایشی بر روی اثرات سیستمیک شناخته شده مهار کربنیک انیدراز در بیمارانی که یک مهارکننده خوراکی کربنیک انیدراز و محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید دریافت می کنند وجود دارد. مصرف همزمان محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و مهارکننده های خوراکی کربنیک انیدراز توصیه نمی شود.

7.2 درمان با سالیسیلات با دوز بالا اگرچه اختلالات اسید-باز و الکترولیت در کارآزمایی‌های بالینی با محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید گزارش نشده است، اما این اختلالات با مهارکننده‌های خوراکی کربنیک انیدراز گزارش شده‌اند و در برخی موارد منجر به تداخل دارویی شده‌اند (مثلاً سمیت با نمک درمانی بالا). بنابراین، پتانسیل چنین تداخلات دارویی باید در بیمارانی که محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید دریافت می کنند در نظر گرفته شود.

بیشترین عوارض جانبی گزارش شده مرتبط با محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید 2% سوزش چشم، سوزش یا ناراحتی بلافاصله پس از تجویز چشمی (تقریباً یک سوم بیماران) بود. تقریباً یک چهارم بیماران طعم تلخی را پس از تجویز مشاهده کردند. کراتیت نقطه‌ای سطحی در 10 تا 15 درصد بیماران و علائم و نشانه‌های واکنش آلرژیک چشمی در حدود 10 درصد رخ داده است. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alembic Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-866-210-9797 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی های بالینی کنترل شده: شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید سوزش چشم، سوزش یا ناراحتی بلافاصله پس از تجویز چشمی (تقریباً یک سوم بیماران) بود. تقریباً یک چهارم بیماران طعم تلخی را پس از تجویز مشاهده کردند. کراتیت نقطه‌ای سطحی در 10 تا 15 درصد بیماران و علائم و نشانه‌های واکنش آلرژیک چشمی در حدود 10 درصد رخ داده است. واکنش‌هایی که تقریباً در 1 تا 5 درصد از بیماران رخ می‌دهد، التهاب ملتحمه و واکنش‌های پلک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)]، تاری دید، قرمزی چشم، اشک‌ریزش، خشکی و فتوفوبیا بود. سایر واکنش‌های چشمی و واکنش‌های سیستمیک به ندرت گزارش شده‌اند، از جمله سردرد، حالت تهوع، آستنی/خستگی. و به ندرت بثورات پوستی، سنگ کلیه، و iridocyclitis. در یک مطالعه چند مرکزی 3 ماهه، دو نقابدار، کنترل شده با درمان فعال، در بیماران اطفال، نمایه عوارض جانبی محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید با آنچه در بیماران بزرگسال مشاهده شد، قابل مقایسه بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: علائم و نشانه های واکنش های آلرژیک سیستمیک از جمله آنژیوادم، برونکواسپاسم، خارش و کهیر؛ سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی؛ سرگیجه، پارستزی؛ درد چشم، نزدیک بینی گذرا، جدا شدن مشیمیه بدنبال جراحی فیلتراسیون، پوسته شدن پلک. تنگی نفس؛ درماتیت تماسی، اپیستاکسی، خشکی دهان و تحریک گلو.

عدم تعادل الکترولیت، ایجاد حالت اسیدوتیک و اثرات احتمالی سیستم عصبی مرکزی ممکن است رخ دهد. سطح الکترولیت سرم (به ویژه پتاسیم) و سطح pH خون باید کنترل شود.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار با هیدروکلراید دورزولامید وجود ندارد. دورزولامید هنگامی که به صورت خوراکی در خرگوش ها با دوز 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (37 برابر مواجهه بالینی) تجویز شد، باعث ناهنجاری های مهره های جنینی شد. دورزولامید تجویز شده در طول دوره ارگانوژنز در خرگوش‌هایی که تا 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (15 برابر مواجهه بالینی) مصرف شده بودند، تراتوژن نبود. هیدروکلراید دورزولامید که به صورت خوراکی در اواخر بارداری و شیردهی به موش‌ها تجویز می‌شود، باعث تاخیر در رشد فرزندان با دوز 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (52 برابر مواجهه بالینی) شد. رشد در mg/kg/day 1 به تأخیر نیفتاد (8.0 برابر مواجهه بالینی). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی مطالعات سمیت رشدی در خرگوش‌های باردار انجام شد که دورزولامید هیدروکلراید خوراکی در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی با دوزهای 0.2، 1، 2.5، 5 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. کمترین سطح عوارض جانبی مشاهده شده رشدی (LOAEL) بر اساس ناهنجاری های مهره ای و کاهش وزن بدن جنین، mg/kg/day 5/2 بود. LOAEL مادر بر اساس اسیدوز متابولیک و کاهش افزایش وزن 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود. سطوح بدون عوارض جانبی مادری و رشدی (NOAELs) mg/kg/day 1 بود. دوزهای خرگوش 1 و 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نشان دهنده سطوح تخمینی Cmax پلاسما در خرگوش ها به ترتیب 15 و 37 برابر بیشتر از حد پایین تشخیص در پلاسمای انسان پس از تجویز چشمی است. دورزولامید هیدروکلراید به صورت خوراکی در اواخر بارداری و شیردهی (روز 17 بارداری تا روز 20 پس از زایمان) در دوزهای 0.1، 1 یا 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش ها تجویز شد. LOAEL رشدی 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود که بر اساس کاهش وزن هنگام تولد، کاهش افزایش وزن، و تأخیر جزئی در رشد پس از زایمان (برآمدگی دندان‌های ثنایا، کانال‌سازی واژن و منافذ چشم) ثانویه به وزن بدن پایین‌تر فرزندان بود. این دوز 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، سطح تخمینی C max پلاسما را در موش‌ها 52 برابر بیشتر از حد پایین تشخیص در پلاسمای انسان پس از تجویز چشمی نشان می‌دهد. NOAEL رشدی mg/kg/day 1 بود. LOAEL مادر بر اساس کاهش افزایش وزن بدن، mg/kg/day 1 بود. NOAEL مادر 0.1 mg/kg/day بود. دوزهای 1 و 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز موش‌ها نشان‌دهنده سطوح تخمینی Cmax پلاسما در موش‌ها تقریباً 8 برابر و تقریباً برابر (1x) به ترتیب به حد پایین‌تر تشخیص در پلاسمای انسان پس از تجویز چشمی است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود دورزولامید هیدروکلراید در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به هیدروکلراید دورزولامید و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه بر روی کودک شیرده از دورزولامید هیدروکلراید در نظر گرفته شود. دورزولامید در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). داده‌های حیوانی موش‌های شیرده به‌صورت خوراکی با 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دورزولامید هیدروکلراید تجویز شدند. دورزولامید و متابولیت N-desethyl در شیر تشخیص داده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید در بیماران اطفال در یک کارآزمایی 3 ماهه، چند مرکزی، دو نقابدار و کنترل شده با درمان فعال نشان داده شده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است.

8.6 نارسایی کلیوی و کبدی دورزولامید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl < 30 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفته است. از آنجایی که دورزولامید و متابولیت آن عمدتاً از طریق کلیه دفع می شوند، محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید در چنین بیمارانی توصیه نمی شود. دورزولامید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است، بنابراین در چنین بیمارانی باید با احتیاط مصرف شود.

خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار با هیدروکلراید دورزولامید وجود ندارد. دورزولامید هنگامی که به صورت خوراکی در خرگوش ها با دوز 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (37 برابر مواجهه بالینی) تجویز شد، باعث ناهنجاری های مهره های جنینی شد. دورزولامید تجویز شده در طول دوره ارگانوژنز در خرگوش‌هایی که تا 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (15 برابر مواجهه بالینی) مصرف شده بودند، تراتوژن نبود. هیدروکلراید دورزولامید که به صورت خوراکی در اواخر بارداری و شیردهی به موش‌ها تجویز می‌شود، باعث تاخیر در رشد فرزندان با دوز 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (52 برابر مواجهه بالینی) شد. رشد در mg/kg/day 1 به تأخیر نیفتاد (8.0 برابر مواجهه بالینی). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی مطالعات سمیت رشدی در خرگوش‌های باردار انجام شد که دورزولامید هیدروکلراید خوراکی در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی با دوزهای 0.2، 1، 2.5، 5 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. کمترین سطح عوارض جانبی مشاهده شده رشدی (LOAEL) بر اساس ناهنجاری های مهره ای و کاهش وزن بدن جنین، mg/kg/day 5/2 بود. LOAEL مادر بر اساس اسیدوز متابولیک و کاهش افزایش وزن 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود. سطوح بدون عوارض جانبی مادری و رشدی (NOAELs) mg/kg/day 1 بود. دوزهای خرگوش 1 و 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نشان دهنده سطوح تخمینی Cmax پلاسما در خرگوش ها به ترتیب 15 و 37 برابر بیشتر از حد پایین تشخیص در پلاسمای انسان پس از تجویز چشمی است. دورزولامید هیدروکلراید به صورت خوراکی در اواخر بارداری و شیردهی (روز 17 بارداری تا روز 20 پس از زایمان) در دوزهای 0.1، 1 یا 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش ها تجویز شد. LOAEL رشدی 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود که بر اساس کاهش وزن هنگام تولد، کاهش افزایش وزن، و تأخیر جزئی در رشد پس از زایمان (برآمدگی دندان‌های ثنایا، کانال‌سازی واژن و منافذ چشم) ثانویه به وزن بدن پایین‌تر فرزندان بود. این دوز 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، سطح تخمینی C max پلاسما را در موش‌ها 52 برابر بیشتر از حد پایین تشخیص در پلاسمای انسان پس از تجویز چشمی نشان می‌دهد. NOAEL رشدی mg/kg/day 1 بود. LOAEL مادر بر اساس کاهش افزایش وزن بدن، mg/kg/day 1 بود. NOAEL مادر 0.1 mg/kg/day بود. دوزهای 1 و 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز موش‌ها نشان‌دهنده سطوح تخمینی Cmax پلاسما در موش‌ها تقریباً 8 برابر و تقریباً برابر (1x) به ترتیب به حد پایین‌تر تشخیص در پلاسمای انسان پس از تجویز چشمی است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود دورزولامید هیدروکلراید در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به هیدروکلراید دورزولامید و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه بر روی کودک شیرده از دورزولامید هیدروکلراید در نظر گرفته شود. دورزولامید در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). داده‌های حیوانی موش‌های شیرده به‌صورت خوراکی با 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دورزولامید هیدروکلراید تجویز شدند. دورزولامید و متابولیت N-desethyl در شیر تشخیص داده شد.

ایمنی و اثربخشی محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید در بیماران اطفال در یک کارآزمایی 3 ماهه، چند مرکزی، دو ماسک و کنترل شده با درمان فعال نشان داده شده است.

هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است.

محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید، USP یک مهارکننده کربنیک انیدراز است که برای استفاده موضعی چشمی فرموله شده است. هیدروکلراید دورزولامید، USP از نظر شیمیایی به این صورت توصیف می شود: (4S,6S)-4-(اتیلامین)-5,6-دی هیدرو-6-متیل-4H-thieno[2,3-b]تیوپیران-2-سولفونامید 7،7-دی اکسید مونوهیدروکلراید. هیدروکلراید دورزولامید، USP از نظر نوری فعال است. چرخش خاص α 25 درجه (C=1، آب) = ~ -17 درجه است. 405 فرمول تجربی آن C 10 H 16 N 2 O 4 S 3 · HCl و فرمول ساختاری آن: هیدروکلراید دورزولامید، USP دارای وزن مولکولی 360.9 و نقطه ذوب حدود 259 درجه سانتی گراد تا 267 درجه سانتی گراد است. این یک پودر کریستالی سفید تا مایل به سفید است که محلول در آب، کمی محلول در متانول، بسیار کمی محلول در اتانول بی آب است. محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید، USP به صورت محلول کمی مادی، تقریباً بی رنگ، کمی چسبناک، عاری از ذرات مرئی خارجی عرضه می شود. pH محلول بین 5.50 تا 5.85 و اسمولاریته 260-330 mOsm/L است. هر میلی لیتر محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید USP 2% حاوی 20 میلی گرم دورزولامید (معادل 22.3 میلی گرم دورزولامید هیدروکلراید USP) است. مواد غیر فعال هیدروکسی اتیل سلولز، مانیتول، دی هیدرات سیترات سدیم، هیدروکسید سدیم (برای تنظیم pH) و آب برای تزریق هستند. بنزالکونیوم کلرید 0.0075% به عنوان نگهدارنده اضافه می شود. ساختار دورزولامید

12.1 مکانیسم عمل کربنیک انیدراز (CA) آنزیمی است که در بسیاری از بافت های بدن از جمله چشم یافت می شود. این واکنش برگشت پذیر شامل هیدراتاسیون دی اکسید کربن و کم آبی اسید کربنیک را کاتالیز می کند. در انسان، کربنیک انیدراز به صورت تعدادی ایزوآنزیم وجود دارد که فعال‌ترین آنها کربنیک انیدراز II (CA-II) است که عمدتاً در گلبول‌های قرمز خون (RBC) یافت می‌شود، اما در بافت‌های دیگر نیز یافت می‌شود. مهار کربنیک انیدراز در فرآیندهای مژگانی چشم باعث کاهش ترشح زلالیه می‌شود که احتمالاً با کند کردن تشکیل یون‌های بی‌کربنات همراه با کاهش متعاقب سدیم و انتقال مایع است. نتیجه کاهش فشار داخل چشم (IOP) است. محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید حاوی هیدروکلراید دورزولامید است که یک مهارکننده کربنیک انیدراز II انسانی است. پس از تجویز موضعی چشمی، محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید فشار داخل چشمی بالا را کاهش می دهد. افزایش فشار داخل چشم یک عامل خطر اصلی در پاتوژنز آسیب عصب بینایی و از دست دادن میدان بینایی گلوکوماتوز است.

12.3 فارماکوکینتیک هنگامی که به صورت موضعی استفاده می شود، دورزولامید به گردش خون سیستمیک می رسد. برای ارزیابی پتانسیل مهار سیستمیک کربنیک انیدراز پس از تجویز موضعی، غلظت دارو و متابولیت در گلبول های قرمز و مهار پلاسما و کربنیک انیدراز در گلبول های قرمز اندازه گیری شد. دورزولامید در طی دوزهای مزمن در نتیجه اتصال به CA-II در گلبول های قرمز تجمع می یابد. داروی اصلی یک متابولیت N-desethyl منفرد را تشکیل می دهد که CA-II را با قدرت کمتری نسبت به داروی اصلی مهار می کند اما CA-I را نیز مهار می کند. متابولیت همچنین در گلبول‌های قرمز تجمع می‌یابد که در ابتدا به CA-I متصل می‌شود. غلظت پلاسمایی دورزولامید و متابولیت به طور کلی کمتر از حد سنجش کمی (15 نانومولار) است. دورزولامید نسبتاً به پروتئین های پلاسما متصل می شود (تقریباً 33٪). دورزولامید عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. متابولیت نیز از طریق ادرار دفع می شود. پس از قطع دوز، دورزولامید به صورت غیر خطی از گلبول های قرمز خارج می شود که منجر به کاهش سریع غلظت دارو در ابتدا و به دنبال آن مرحله حذف کندتر با نیمه عمر حدود چهار ماه می شود. برای شبیه سازی مواجهه سیستمیک پس از تجویز چشمی موضعی طولانی مدت، دورزولامید به مدت 20 هفته به صورت خوراکی به هشت فرد سالم داده شد. دوز خوراکی 2 میلی گرم دو بار در روز تقریباً به مقدار داروی تحویل شده با تجویز موضعی چشمی دورزولامید 2٪ سه بار در روز نزدیک است. حالت پایدار در عرض 8 هفته به دست آمد. مهار فعالیت‌های CA-II و کل کربنیک انیدراز کمتر از میزان مهار پیش‌بینی‌شده برای اثر دارویی بر عملکرد کلیه و تنفس در افراد سالم بود.

کربنیک انیدراز (CA) آنزیمی است که در بسیاری از بافت‌های بدن از جمله چشم یافت می‌شود. این واکنش برگشت پذیر شامل هیدراتاسیون دی اکسید کربن و کم آبی اسید کربنیک را کاتالیز می کند. در انسان، کربنیک انیدراز به صورت تعدادی ایزوآنزیم وجود دارد که فعال‌ترین آنها کربنیک انیدراز II (CA-II) است که عمدتاً در گلبول‌های قرمز خون (RBC) یافت می‌شود، اما در بافت‌های دیگر نیز یافت می‌شود. مهار کربنیک انیدراز در فرآیندهای مژگانی چشم باعث کاهش ترشح زلالیه می‌شود که احتمالاً با کند کردن تشکیل یون‌های بی‌کربنات همراه با کاهش متعاقب سدیم و انتقال مایع است. نتیجه کاهش فشار داخل چشم (IOP) است. محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید حاوی هیدروکلراید دورزولامید است که یک مهارکننده کربنیک انیدراز II انسانی است. پس از تجویز موضعی چشمی، محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید فشار داخل چشمی بالا را کاهش می دهد. افزایش فشار داخل چشم یک عامل خطر اصلی در پاتوژنز آسیب عصب بینایی و از دست دادن میدان بینایی گلوکوماتوز است.

در صورت استفاده موضعی، دورزولامید به گردش خون سیستمیک می رسد. برای ارزیابی پتانسیل مهار سیستمیک کربنیک انیدراز پس از تجویز موضعی، غلظت دارو و متابولیت در گلبول های قرمز و مهار پلاسما و کربنیک انیدراز در گلبول های قرمز اندازه گیری شد. دورزولامید در طی دوزهای مزمن در نتیجه اتصال به CA-II در گلبول های قرمز تجمع می یابد. داروی اصلی یک متابولیت N-desethyl منفرد را تشکیل می دهد که CA-II را با قدرت کمتری نسبت به داروی اصلی مهار می کند اما CA-I را نیز مهار می کند. متابولیت همچنین در گلبول‌های قرمز تجمع می‌یابد که در ابتدا به CA-I متصل می‌شود. غلظت پلاسمایی دورزولامید و متابولیت به طور کلی کمتر از حد سنجش کمی (15 نانومولار) است. دورزولامید نسبتاً به پروتئین های پلاسما متصل می شود (تقریباً 33٪). دورزولامید عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. متابولیت نیز از طریق ادرار دفع می شود. پس از قطع دوز، دورزولامید به صورت غیر خطی از گلبول های قرمز خارج می شود که منجر به کاهش سریع غلظت دارو در ابتدا و به دنبال آن مرحله حذف کندتر با نیمه عمر حدود چهار ماه می شود. برای شبیه سازی مواجهه سیستمیک پس از تجویز چشمی موضعی طولانی مدت، دورزولامید به مدت 20 هفته به صورت خوراکی به هشت فرد سالم داده شد. دوز خوراکی 2 میلی گرم دو بار در روز تقریباً به مقدار داروی تحویل شده با تجویز موضعی چشمی دورزولامید 2٪ سه بار در روز نزدیک است. حالت پایدار در عرض 8 هفته به دست آمد. مهار فعالیت‌های CA-II و کل کربنیک انیدراز کمتر از میزان مهار پیش‌بینی‌شده برای اثر دارویی بر عملکرد کلیه و تنفس در افراد سالم بود.

جهش زایی، اختلال در باروری در یک مطالعه دو ساله از دورزولامید هیدروکلراید به صورت خوراکی در موش های صحرایی نر و ماده نژاد Sprague-Dawley، پاپیلوم مثانه ادراری در موش های صحرایی نر در بالاترین گروه دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. پاپیلوم ها در موش هایی که دوز خوراکی mg/kg/day 1 دریافت کردند دیده نشد. این دوزها سطوح تخمینی C پلاسما را در موش‌ها نشان می‌دهند که به ترتیب حداکثر 138 و 7 برابر بالاتر از حد پایین تشخیص در پلاسمای انسان پس از تجویز چشمی است. هیچ تومور مرتبط با درمان در یک مطالعه 21 ماهه در موش های ماده و نر که دوز خوراکی تا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند، مشاهده نشد. این دوز نشان دهنده سطح تخمینی Cmax پلاسما در موش است که 582 برابر بیشتر از حد پایین تشخیص در پلاسمای انسان پس از تجویز چشمی است. افزایش بروز پاپیلوم های مثانه ادراری که در موش های صحرایی نر با دوز بالا مشاهده می شود، یک اثر کلاسی مهارکننده های کربنیک انیدراز در موش ها است. موش ها به ویژه در پاسخ به اجسام خارجی، ترکیبات ایجاد کننده کریستالوری و نمک های سدیم مختلف مستعد ایجاد پاپیلوم هستند. هیچ تغییری در یوروتلیوم مثانه در سگ‌هایی که به مدت یک سال دوز دوزولامید هیدروکلراید خوراکی با دوز mg/kg/day 2 یا میمون‌ها به‌مدت یک سال به‌صورت موضعی در چشم مصرف می‌کردند، مشاهده نشد. دوز خوراکی mg/kg/day 2 در سگ‌ها نشان‌دهنده سطح C max تخمینی پلاسما است که 137 برابر بیشتر از حد پایین تشخیص در پلاسمای انسان پس از تجویز چشمی است. دوز موضعی چشمی در میمون ها تقریباً معادل دوز موضعی چشمی انسان بود. تست های زیر برای پتانسیل جهش زایی منفی بود: (1) در داخل بدن (موش) سنجش سیتوژنتیک. (2) سنجش انحراف کروموزومی در شرایط آزمایشگاهی. (3) روش شستشو قلیایی. (4) سنجش V-79. و (5) آزمون ایمز. در مطالعات باروری دورزولامید هیدروکلراید در موش‌های صحرایی، هیچ اثر نامطلوبی بر ظرفیت تولیدمثلی نرها یا ماده‌ها در دوزهای mg/kg/day 15 و 7.5 مشاهده نشد. این دوزها سطوح تخمینی C پلاسما را در موش‌ها نشان می‌دهند که به ترتیب 103 و 52 برابر بالاتر از حد پایین حداکثر تشخیص در پلاسمای انسان پس از تجویز چشمی هستند.