بدون نگهدارنده هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات

دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات بدون نگهدارنده محلول چشمی برای کاهش فشار داخل چشمی بالا (IOP) در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا فشار خون بالا که به اندازه کافی به بتابلوکرها پاسخ نمی‌دهند (که پس از اندازه‌گیری‌های متعدد در طول زمان به هدف تعیین شده دست پیدا نکردند) نشان داده شده است. کاهش فشار داخل چشمی دورزولامید هیدروکلراید و محلول چشمی تیمولول مالئات که دو بار در روز تجویز می‌شد، اندکی کمتر از آن چیزی بود که با تجویز همزمان تیمولول 0.5% دو بار در روز و دورزولامید 2% سه بار در روز مشاهده شد [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.1). دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات بدون نگهدارنده محلول چشمی، یک مهارکننده کربنیک انیدراز با عامل مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک است که برای کاهش فشار داخل چشمی بالا (IOP) در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا فشار خون بالا چشمی که به اندازه کافی به بتا بلوک کننده مقاوم نیستند، نشان داده شده است. کاهش فشار چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات دو بار در روز کمی کمتر از آن چیزی بود که با تجویز همزمان تیمولول 0.5 درصد دو بار در روز و دورزولامید 2 درصد سه بار در روز مشاهده شد. (1)

دوز یک قطره دورزولامید هیدروکلراید و محلول محافظ چشمی تیمولول مالئات بدون نگهدارنده در چشم(های) آسیب دیده دو بار در روز است. اگر بیش از یک داروی موضعی چشمی استفاده می شود، داروها باید حداقل با فاصله پنج دقیقه تجویز شوند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. محلول یک واحد جداگانه باید بلافاصله پس از باز شدن برای تزریق به یک یا هر دو چشم استفاده شود. از آنجایی که پس از باز شدن واحد مجزا نمی توان عقیمی را حفظ کرد، محتویات باقیمانده باید بلافاصله پس از تجویز دور ریخته شود. دوز یک قطره دورزولامید هیدروکلراید و محلول محافظ چشمی تیمولول مالئات بدون نگهدارنده در چشم(های) آسیب دیده دو بار در روز است. (2)

محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات، USP (بدون مواد نگهدارنده) حاوی 20 میلی گرم در میلی لیتر دورزولامید (26/22 میلی گرم دورزولامید هیدروکلراید USP) و 5 میلی گرم در میلی لیتر تیمولول (83/6 میلی گرم تیمولول مالئات USP). محلول حاوی 20 میلی گرم در میلی لیتر دورزولامید و 5 میلی گرم در میلی لیتر تیمولول. (3)

دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات بدون نگهدارنده محلول چشمی در بیماران مبتلا به: آسم برونش یا سابقه آسم برونش، بیماری انسدادی مزمن ریوی شدید منع مصرف دارد. (4.1) برادی کاردی سینوسی، بلوک دهلیزی بطنی درجه دوم یا سوم، نارسایی آشکار قلبی، شوک قلبی. (4.2) حساسیت به هر یک از اجزای این محصول. (4.3، 5.3)

4.1 آسم، COPD دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات بدون نگهدارنده محلول چشمی در بیماران مبتلا به آسم برونش، سابقه آسم برونش یا بیماری انسدادی مزمن ریوی شدید ممنوع است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

4.2 برادی کاردی سینوسی، بلوک AV، نارسایی قلبی، شوک کاردیوژنیک دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات محلول چشمی فاقد مواد نگهدارنده در بیماران مبتلا به برادی کاردی سینوسی، بلوک دهلیزی درجه دوم یا سوم، نارسایی آشکار قلبی، و شوک قلبی وارگی [2] منع مصرف دارد.

4.3 حساسیت مفرط دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات محلول چشمی بدون نگهدارنده در بیمارانی که به هر یک از اجزای این محصول حساسیت مفرط دارند منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

اثر افزایشی بالقوه مهارکننده کربنیک انیدراز خوراکی با دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات بدون نگهدارنده چشمی. (7.1) اختلالات اسید-باز و الکترولیت بالقوه. (7.2) مصرف همزمان با بتابلوکرهای سیستمیک ممکن است بلوک بتا سیستمیک را تشدید کند. (7.3) آنتاگونیست های کلسیم خوراکی یا داخل وریدی ممکن است باعث اختلال در هدایت دهلیزی، نارسایی بطن چپ و افت فشار خون شوند. (7.4) داروهای کاهش دهنده کاتکولامین ممکن است اثرات افزایشی داشته باشند و باعث کاهش فشار خون و/یا برادی کاردی مشخص شوند. (7.5) دیجیتالیس و آنتاگونیست های کلسیم ممکن است اثرات افزایشی در طولانی شدن زمان هدایت دهلیزی داشته باشند. (7.6) مهارکننده های CYP2D6 ممکن است بلوک بتا سیستمیک را تقویت کنند. (7.7)

7.1 مهارکننده های خوراکی کربنیک آنهیدراز پتانسیل یک اثر افزایشی بر روی اثرات سیستمیک شناخته شده مهار کربنیک آنهیدراز در بیمارانی که یک مهارکننده خوراکی کربنیک انیدراز و دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول ماله بدون مواد نگهدارنده چشمی دریافت می کنند وجود دارد. تجویز همزمان دورزولامید هیدروکلراید و محلول تیمولول مالئات بدون نگهدارنده چشمی و مهارکننده های خوراکی کربنیک انیدراز توصیه نمی شود.

7.2 درمان با سالیسیلات با دوز بالا اگرچه اختلالات اسید-باز و الکترولیت در کارآزمایی‌های بالینی با محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید گزارش نشده است، اما این اختلالات با مهارکننده‌های خوراکی کربنیک انیدراز گزارش شده‌اند و در برخی موارد منجر به تداخل دارویی شده‌اند (مثلاً سمیت با نمک درمانی بالا). بنابراین، پتانسیل چنین تداخلات دارویی باید در بیمارانی که دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات بدون مواد نگهدارنده چشمی دریافت می کنند در نظر گرفته شود.

7.3 عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک بیمارانی که داروی مسدودکننده بتا آدرنرژیک را به صورت خوراکی و دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات فاقد محلول نگهدارنده چشمی دریافت می کنند، باید از نظر اثرات افزایشی احتمالی بتا بلوک، چه سیستمیک و چه بر روی فشار داخل چشم، تحت نظر باشند. استفاده همزمان از دو داروی مسدودکننده بتا آدرنرژیک موضعی توصیه نمی شود.

7.4 آنتاگونیست های کلسیم در مصرف همزمان عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک، مانند دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات فاقد مواد نگهدارنده چشمی، و آنتاگونیست های کلسیم خوراکی یا داخل وریدی، به دلیل احتمال نارسایی دهلیزی و اختلال در هدایت بطن چپ، باید احتیاط کرد. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلب، باید از مصرف همزمان خودداری شود.

7.5 داروهای کاهش دهنده کاتکول آمین، به دلیل اثرات افزایشی احتمالی و تولید افت فشار خون و/یا برادی کاردی مشخص که ممکن است منجر به سرگیجه، افت فشارخون یا پس از اورژانس شود، هنگام تجویز بتابلوکر برای بیمارانی که داروهای کاهش دهنده کاتکولامین مانند رزرپین مصرف می کنند، مشاهده دقیق بیمار توصیه می شود.

7.6 دیژیتال و آنتاگونیست های کلسیم استفاده همزمان از عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک با دیژیتال و آنتاگونیست های کلسیم ممکن است اثرات افزایشی در طولانی شدن زمان هدایت دهلیزی داشته باشد.

7.7 مهارکننده های CYP2D6 بلوک بتا سیستمیک تقویت شده (مانند کاهش ضربان قلب، افسردگی) در طول درمان ترکیبی با مهارکننده های CYP2D6 (مانند کینیدین، SSRIs) و تیمولول گزارش شده است.

7.8 کلونیدین داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک خوراکی ممکن است فشار خون برگشتی را تشدید کنند که می تواند به دنبال قطع کلونیدین باشد. هیچ گزارشی مبنی بر تشدید فشار خون برگشتی با تیمولول مالئات چشمی گزارش نشده است.

علائم منطبق با تجویز سیستمیک بتابلوکرها یا مهارکننده‌های کربنیک انیدراز ممکن است رخ دهد، از جمله عدم تعادل الکترولیت، ایجاد حالت اسیدی، سرگیجه، سردرد، تنگی نفس، برادی کاردی، برونکواسپاسم، ایست قلبی و اثرات احتمالی سیستم عصبی مرکزی. سطح الکترولیت سرم (به ویژه پتاسیم) و سطح pH خون باید کنترل شود. [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید.] یک مطالعه روی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نشان داد که تیمولول به آسانی دیالیز نمی‌شود.

8.1 اثرات تراتوژنیک بارداری. رده C حاملگی. مطالعات مسمومیت رشدی با دورزولامید هیدروکلراید در خرگوش با دوزهای خوراکی ≥2.5 mg/kg/day (31 برابر دوز توصیه شده چشم پزشکی انسان) ناهنجاری‌های بدن مهره‌ها را نشان داد. این ناهنجاری ها در دوزهایی رخ می دهد که باعث اسیدوز متابولیک با کاهش وزن بدن در سدها و کاهش وزن جنین می شود. هیچ ناهنجاری مرتبط با درمان در mg/kg/day 1 (13 برابر دوز توصیه شده چشمی انسان) مشاهده نشد. مطالعات تراتوژنیسیته با تیمولول در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (7000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان) هیچ شواهدی از ناهنجاری‌های جنینی نشان نداد. اگرچه در این دوز استخوانی شدن جنین با تاخیر در موش‌ها مشاهده شد، اما هیچ اثر نامطلوبی بر رشد پس از تولد فرزندان مشاهده نشد. دوزهای 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (142000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان) در موش ها سمیت مادری داشتند و منجر به افزایش تعداد تحلیل های جنینی شدند. افزایش جذب جنینی نیز در خرگوش ها با دوزهای 14000 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان، در این مورد بدون سمیت ظاهری مادر مشاهده شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات بدون نگهدارنده محلول چشمی باید در دوران بارداری فقط در صورتی استفاده شوند که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند.

8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا دورزولامید در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. تیمولول مالئات پس از تجویز خوراکی و چشمی در شیر انسان شناسایی شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی ناشی از دورزولامید هیدروکلراید و محلول محافظ چشمی تیمولول مالئات بدون نگهدارنده در شیرخواران شیرخوار، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و محلول چشمی تیمولول مالئات هنگامی که به صورت جداگانه در بیماران کودکان 2 سال و بالاتر تجویز می شود ثابت شده است. استفاده از این محصولات دارویی در این کودکان با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در کودکان و بزرگسالان تایید شده است. ایمنی و کارایی آن در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است.

اثرات تراتوژنیک. رده C حاملگی. مطالعات مسمومیت رشدی با دورزولامید هیدروکلراید در خرگوش با دوزهای خوراکی ≥2.5 mg/kg/day (31 برابر دوز توصیه شده چشم پزشکی انسان) ناهنجاری‌های بدن مهره‌ها را نشان داد. این ناهنجاری ها در دوزهایی رخ می دهد که باعث اسیدوز متابولیک با کاهش وزن بدن در سدها و کاهش وزن جنین می شود. هیچ ناهنجاری مرتبط با درمان در mg/kg/day 1 (13 برابر دوز توصیه شده چشمی انسان) مشاهده نشد. مطالعات تراتوژنیسیته با تیمولول در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (7000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان) هیچ شواهدی از ناهنجاری‌های جنینی نشان نداد. اگرچه در این دوز استخوانی شدن جنین با تاخیر در موش‌ها مشاهده شد، اما هیچ اثر نامطلوبی بر رشد پس از تولد فرزندان مشاهده نشد. دوزهای 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (142000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان) در موش ها سمیت مادری داشتند و منجر به افزایش تعداد تحلیل های جنینی شدند. افزایش جذب جنینی نیز در خرگوش ها با دوزهای 14000 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان، در این مورد بدون سمیت ظاهری مادر مشاهده شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات بدون نگهدارنده محلول چشمی باید در دوران بارداری فقط در صورتی استفاده شوند که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند.

مشخص نیست که آیا دورزولامید در شیر انسان دفع می شود یا خیر. تیمولول مالئات پس از تجویز خوراکی و چشمی در شیر انسان شناسایی شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی ناشی از دورزولامید هیدروکلراید و محلول محافظ چشمی تیمولول مالئات بدون نگهدارنده در شیرخواران شیرخوار، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

ایمنی و اثربخشی محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و محلول چشمی تیمولول مالئات هنگامی که به صورت جداگانه در بیماران اطفال 2 سال و بالاتر تجویز می شود، ثابت شده است. استفاده از این محصولات دارویی در این کودکان با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در کودکان و بزرگسالان تایید شده است. ایمنی و کارایی آن در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است.

هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است.

محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات، USP (بدون مواد نگهدارنده) ترکیبی از یک مهارکننده موضعی کربنیک انیدراز و یک عامل مسدودکننده موضعی گیرنده بتا آدرنرژیک است. Dorzolamide hydrochloride USP از نظر شیمیایی به این صورت توصیف می شود: (4S,6S)-4-(Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulphonamide 7,7-dioxide monohydrochloride. هیدروکلراید دورزولامید از نظر نوری فعال است. چرخش خاص: [α] 25 درجه سانتی گراد (C=1، آب) = ~ -17 درجه است. 405 نانومتر فرمول مولکولی آن C 10 H 16 N 2 O 4 S 3 است.

• HCl و فرمول ساختاری آن این است: Dorzolamide hydrochloride USP دارای وزن مولکولی 360.91 است. این یک پودر کریستالی سفید تا مایل به سفید است که در آب و کمی محلول در متانول و اتانول است. تیمولول مالئات USP از نظر شیمیایی به این صورت توصیف می شود: (-)-1-(ترت-بوتیلامینو)-3-[(4-مورفولینو-1،2،5-تیادیازول-3-ایل) اکسی]-2-پروپانول مالئات (1:1) (نمک). تیمولول مالئات دارای یک اتم کربن نامتقارن در ساختار خود است و به عنوان لوو ایزومر ارائه می شود. چرخش نوری تیمولول ماله: [α] 25 درجه سانتی گراد در 1N HCl (C=5) = -12.2 درجه (-11.7 درجه تا 12.5-) 405 نانومتر فرمول مولکولی آن C 13 H 24 N 4 O 3 S است.
• C 4 H 4 O 4 و فرمول ساختاری آن این است: تیمولول مالئات USP دارای وزن مولکولی 432.49 است. این یک پودر سفید تا تقریباً سفید است که در آب، متانول و الکل محلول است. تیمولول مالئات در دمای اتاق پایدار است. محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات، USP (بدون مواد نگهدارنده) به صورت محلول آبی استریل، شفاف، بی رنگ تا تقریباً بی رنگ، ایزوتونیک، بافر، کمی چسبناک، عرضه می شود. pH محلول تقریباً 5.65 و اسمولاریته آن 242 تا 323 mOsM است. هر میلی لیتر محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول ماله، USP (بدون مواد نگهدارنده) حاوی 20 میلی گرم دورزولامید (22.26 میلی گرم دورزولامید هیدروکلراید USP) و 5 میلی گرم تیمولول (6.83 میلی گرم تیمولول مالئات USP) است. مواد غیر فعال هیدروکسی اتیل سلولز، مانیتول، دی هیدرات سیترات سدیم، هیدروکسید سدیم و آب تزریقی هستند. محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات، USP (بدون مواد نگهدارنده) حاوی مواد نگهدارنده نیست. ساختار شیمیایی ساختار شیمیایی

12.1 Mechanism of Action Dorzolamide hydrochloride and timolol maleate ophthalmic solution preservative free is comprised of two components: dorzolamide hydrochloride and timolol maleate. Each of these two components decreases elevated intraocular pressure, whether or not associated with glaucoma, by reducing aqueous humor secretion. Elevated intraocular pressure is a major risk factor in the pathogenesis of optic nerve damage and glaucomatous visual field loss. The higher the level of intraocular pressure, the greater the likelihood of glaucomatous field loss and optic nerve damage. Dorzolamide hydrochloride is an inhibitor of human carbonic anhydrase II. Inhibition of carbonic anhydrase in the ciliary processes of the eye decreases aqueous humor secretion, presumably by slowing the formation of bicarbonate ions with subsequent reduction in sodium and fluid transport. Timolol maleate is a beta 1 and beta 2 (non-selective) adrenergic receptor blocking agent that does not have significant intrinsic sympathomimetic, direct myocardial depressant, or local anesthetic (membrane-stabilizing) activity. The combined effect of these two agents administered as dorzolamide hydrochloride and timolol maleate ophthalmic solution preservative free administered twice daily results in additional intraocular pressure reduction compared to either component administered alone, but the reduction is not as much as when dorzolamide administered three times daily and timolol twice daily are administered concomitantly. [See Clinical Studies (14) .] 12.3 Pharmacokinetics Dorzolamide Hydrochloride When topically applied, dorzolamide reaches the systemic circulation. To assess the potential for systemic carbonic anhydrase inhibition following topical administration, drug and metabolite concentrations in RBCs and plasma and carbonic anhydrase inhibition in RBCs were measured. Dorzolamide accumulates in RBCs during chronic dosing as a result of binding to CA-II. The parent drug forms a single N-desethyl metabolite, which inhibits CA-II less potently than the parent drug but also inhibits CA-I. The metabolite also accumulates in RBCs where it binds primarily to CA-I. Plasma concentrations of dorzolamide and metabolite are generally below the assay limit of quantitation (15nM). Dorzolamide binds moderately to plasma proteins (approximately 33%). Dorzolamide is primarily excreted unchanged in the urine; the metabolite also is excreted in urine. After dosing is stopped, dorzolamide washes out of RBCs nonlinearly, resulting in a rapid decline of drug concentration initially, followed by a slower elimination phase with a half-life of about four months. To simulate the systemic exposure after long-term topical ocular administration, dorzolamide was given orally to eight healthy subjects for up to 20 weeks. The oral dose of 2 mg twice daily closely approximates the amount of drug delivered by topical ocular administration of dorzolamide 2% three times daily. Steady state was reached within 8 weeks. The inhibition of CA-II and total carbonic anhydrase activities was below the degree of inhibition anticipated to be necessary for a pharmacological effect on renal function and respiration in healthy individuals. Timolol Maleate In a study of plasma drug concentrations in six subjects, the systemic exposure to timolol was determined following twice daily topical administration of timolol maleate ophthalmic solution 0.5%. The mean peak plasma concentration following morning dosing was 0.46 ng/mL.

Dorzolamide hydrochloride and timolol maleate ophthalmic solution preservative free is comprised of two components: dorzolamide hydrochloride and timolol maleate. Each of these two components decreases elevated intraocular pressure, whether or not associated with glaucoma, by reducing aqueous humor secretion. Elevated intraocular pressure is a major risk factor in the pathogenesis of optic nerve damage and glaucomatous visual field loss. The higher the level of intraocular pressure, the greater the likelihood of glaucomatous field loss and optic nerve damage. Dorzolamide hydrochloride is an inhibitor of human carbonic anhydrase II. Inhibition of carbonic anhydrase in the ciliary processes of the eye decreases aqueous humor secretion, presumably by slowing the formation of bicarbonate ions with subsequent reduction in sodium and fluid transport. Timolol maleate is a beta 1 and beta 2 (non-selective) adrenergic receptor blocking agent that does not have significant intrinsic sympathomimetic, direct myocardial depressant, or local anesthetic (membrane-stabilizing) activity. The combined effect of these two agents administered as dorzolamide hydrochloride and timolol maleate ophthalmic solution preservative free administered twice daily results in additional intraocular pressure reduction compared to either component administered alone, but the reduction is not as much as when dorzolamide administered three times daily and timolol twice daily are administered concomitantly. [See Clinical Studies (14) .]

Dorzolamide Hydrochloride When topically applied, dorzolamide reaches the systemic circulation. To assess the potential for systemic carbonic anhydrase inhibition following topical administration, drug and metabolite concentrations in RBCs and plasma and carbonic anhydrase inhibition in RBCs were measured. Dorzolamide accumulates in RBCs during chronic dosing as a result of binding to CA-II. The parent drug forms a single N-desethyl metabolite, which inhibits CA-II less potently than the parent drug but also inhibits CA-I. The metabolite also accumulates in RBCs where it binds primarily to CA-I. Plasma concentrations of dorzolamide and metabolite are generally below the assay limit of quantitation (15nM). Dorzolamide binds moderately to plasma proteins (approximately 33%). Dorzolamide is primarily excreted unchanged in the urine; the metabolite also is excreted in urine. After dosing is stopped, dorzolamide washes out of RBCs nonlinearly, resulting in a rapid decline of drug concentration initially, followed by a slower elimination phase with a half-life of about four months. To simulate the systemic exposure after long-term topical ocular administration, dorzolamide was given orally to eight healthy subjects for up to 20 weeks. The oral dose of 2 mg twice daily closely approximates the amount of drug delivered by topical ocular administration of dorzolamide 2% three times daily. Steady state was reached within 8 weeks. The inhibition of CA-II and total carbonic anhydrase activities was below the degree of inhibition anticipated to be necessary for a pharmacological effect on renal function and respiration in healthy individuals. Timolol Maleate In a study of plasma drug concentrations in six subjects, the systemic exposure to timolol was determined following twice daily topical administration of timolol maleate ophthalmic solution 0.5%. The mean peak plasma concentration following morning dosing was 0.46 ng/mL.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility In a two-year study of dorzolamide hydrochloride administered orally to male and female Sprague-Dawley rats, urinary bladder papillomas were seen in male rats in the highest dosage group of 20 mg/kg/day (250 times the recommended human ophthalmic dose). Papillomas were not seen in rats given oral doses equivalent to approximately 12 times the recommended human ophthalmic dose. No treatment-related tumors were seen in a 21-month study in female and male mice given oral doses up to 75 mg/kg/day (~900 times the recommended human ophthalmic dose). The increased incidence of urinary bladder papillomas seen in the high-dose male rats is a class-effect of carbonic anhydrase inhibitors in rats. Rats are particularly prone to developing papillomas in response to foreign bodies, compounds causing crystalluria, and diverse sodium salts. No changes in bladder urothelium were seen in dogs given oral dorzolamide hydrochloride for one year at 2 mg/kg/day (25 times the recommended human ophthalmic dose) or monkeys dosed topically to the eye at 0.4 mg/kg/day (~5 times the recommended human ophthalmic dose) for one year. In a two-year study of timolol maleate administered orally to rats, there was a statistically significant increase in the incidence of adrenal pheochromocytomas in male rats administered 300 mg/kg/day (approximately 42,000 times the systemic exposure following the maximum recommended human ophthalmic dose). Similar differences were not observed in rats administered oral doses equivalent to approximately 14,000 times the maximum recommended human ophthalmic dose. In a lifetime oral study of timolol maleate in mice, there were statistically significant increases in the incidence of benign and malignant pulmonary tumors, benign uterine polyps and mammary adenocarcinomas in female mice at 500 mg/kg/day, (approximately 71,000 times the systemic exposure following the maximum recommended human ophthalmic dose), but not at 5 or 50 mg/kg/day (approximately 700 or 7,000, respectively, times the systemic exposure following the maximum recommended human ophthalmic dose). In a subsequent study in female mice, in which post-mortem examinations were limited to the uterus and the lungs, a statistically significant increase in the incidence of pulmonary tumors was again observed at 500 mg/kg/day. The increased occurrence of mammary adenocarcinomas was associated with elevations in serum prolactin which occurred in female mice administered oral timolol at 500 mg/kg/day, but not at doses of 5 or 50 mg/kg/day. An increased incidence of mammary adenocarcinomas in rodents has been associated with administration of several other therapeutic agents that elevate serum prolactin, but no correlation between serum prolactin levels and mammary tumors has been established in humans. Furthermore, in adult human female subjects who received oral dosages of up to 60 mg of timolol maleate (the maximum recommended human oral dosage), there were no clinically meaningful changes in serum prolactin. The following tests for mutagenic potential were negative for dorzolamide: (1) in vivo (mouse) cytogenetic assay; (2) in vitro chromosomal aberration assay; (3) alkaline elution assay; (4) V-79 assay; and (5) Ames test. Timolol maleate was devoid of mutagenic potential when tested in vivo (mouse) in the micronucleus test and cytogenetic assay (doses up to 800 mg/kg) and in vitro in a neoplastic cell transformation assay (up to 100 mcg/mL). In Ames tests the highest concentrations of timolol employed, 5,000 or 10,000 mcg/plate, were associated with statistically significant elevations of revertants observed with tester strain TA100 (in seven replicate assays), but not in the remaining three strains. In the assays with tester strain TA100, no consistent dose response relationship was observed, and the ratio of test to control revertants did not reach 2. A ratio of 2 is usually considered the criterion for a positive Ames test. Reproduction and fertility studies in rats with either timolol maleate or dorzolamide hydrochloride demonstrated no adverse effect on male or female fertility at doses up to approximately 100 times the systemic exposure following the maximum recommended human ophthalmic dose.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION See FDA-Approved Patient Labeling (Patient Information) .

17.1 Potential for Exacerbation of Asthma and COPD Dorzolamide hydrochloride and timolol maleate ophthalmic solution preservative free may cause severe worsening of asthma and COPD symptoms including death due to bronchospasm. Patients with bronchial asthma, a history of bronchial asthma, severe chronic obstructive pulmonary disease should be advised not to take this product. [See Contraindications (4.1) .] 17.2 Potential of Cardiovascular Effects Dorzolamide hydrochloride and timolol maleate ophthalmic solution preservative free may cause worsening of cardiac symptoms. Patients with sinus bradycardia, second or third degree atrioventricular block, or cardiac failure should be advised not to take this product. [See Contraindications (4.2) .] 17.3 Sulfonamide Reactions Dorzolamide hydrochloride and timolol maleate ophthalmic solution preservative free contains dorzolamide (which is a sulfonamide) and, although administered topically, is absorbed systemically. Therefore the same types of adverse reactions that are attributable to sulfonamides may occur with topical administration, including severe skin reactions. Patients should be advised that if serious or unusual reactions or signs of hypersensitivity occur, they should discontinue the use of the product and seek their physician's advice. [See Warnings and Precautions (5.3) .] 17.4 Handling the Single-Use Container Dorzolamide hydrochloride and timolol maleate ophthalmic solution preservative free is a sterile solution that does not contain a preservative. The solution from one individual unit is to be used immediately after opening for administration to one or both eyes. Since sterility cannot be maintained after the individual unit is opened, the remaining contents should be discarded immediately after administration.

17.5 Intercurrent Ocular Conditions Patients also should be advised that if they have ocular surgery or develop an intercurrent ocular condition (e.g., trauma or infection), they should immediately seek their physician's advice concerning the continued use of this product.

17.6 Concomitant Topical Ocular Therapy If more than one topical ophthalmic drug is being used, the drugs should be administered at least five minutes apart.