دورزولامید هیدروکلراید تیمولول مالئات

محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات برای کاهش فشار داخل چشمی بالا (IOP) در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا پرفشاری خون چشمی که به اندازه کافی به بتابلوکرها پاسخ نمی‌دهند (در رسیدن به IOP هدف تعیین شده پس از اندازه‌گیری‌های متعدد در طول زمان ناکام هستند) اندیکاسیون دارد. کاهش فشار چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات محلول چشمی که دو بار در روز تجویز می‌شد، اندکی کمتر از آن چیزی بود که با تجویز همزمان تیمولول 0.5 درصد دو بار در روز و دورزولامید 2 درصد سه بار در روز تجویز می‌شد [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14]. محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات ترکیبی از دورزولامید هیدروکلراید، یک مهارکننده کربنیک انیدراز، و تیمولول مالئات، یک عامل مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک است که برای کاهش فشار داخل چشمی بالا (IOP) در بیماران مبتلا به هیپرگلوتنوما یا گلوکولار باز چشم نشان داده شده است. به بتا بلوکرها پاسخ می دهد. کاهش فشار چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات دو بار در روز کمی کمتر از آن چیزی بود که با تجویز همزمان تیمولول 0.5 درصد دو بار در روز و دورزولامید 2 درصد سه بار در روز مشاهده شد. (1)

دوز یک قطره محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات در چشم(های) آسیب دیده دو بار در روز است. اگر بیش از یک داروی موضعی چشمی استفاده می شود، داروها باید حداقل با فاصله پنج دقیقه تجویز شوند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. دوز یک قطره محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات در چشم(های) آسیب دیده دو بار در روز است. (2)

محلول چشمی حاوی دورزولامید 20 میلی گرم در میلی لیتر (2%) معادل 26/22 میلی گرم در میلی لیتر دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول 5 میلی گرم در میلی لیتر (5/0%) معادل 83/6 میلی گرم در میلی لیتر تیمولول مالئات. محلول چشمی حاوی دورزولامید 20 میلی گرم در میلی لیتر (2%) و تیمولول 5 میلی گرم در میلی لیتر (0.5%). (3)

محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات در بیماران مبتلا به: آسم برونش یا سابقه آسم برونش، بیماری انسدادی مزمن ریوی شدید منع مصرف دارد. (4.1) برادی کاردی سینوسی، بلوک دهلیزی بطنی درجه دوم یا سوم، نارسایی آشکار قلبی، شوک قلبی. (4.2) حساسیت به هر یک از اجزای این محصول. (4.3، 5.3)

4.1 آسم، COPD دورزولامید هیدروکلراید و محلول چشمی تیمولول مالئات در بیماران مبتلا به آسم برونش، سابقه آسم برونش یا بیماری انسدادی مزمن ریوی شدید ممنوع است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

4.2 برادی کاردی سینوسی، بلوک AV، نارسایی قلبی، شوک کاردیوژنیک محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول ماله در بیماران مبتلا به برادی کاردی سینوسی، بلوک دهلیزی درجه دوم یا سوم، نارسایی آشکار قلبی، و شوک قلبی زایی منع مصرف دارد (5.2).

4.3 حساسیت مفرط محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات در بیمارانی که به هر یک از اجزای این فرآورده حساس هستند منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

اثر افزایشی بالقوه مهارکننده کربنیک انیدراز خوراکی با محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات. (7.1) اختلالات اسید-باز و الکترولیت بالقوه. (7.2) مصرف همزمان با بتا بلوکرهای سیستمیک ممکن است بلوک بتا سیستمیک را تشدید کند. (7.3) آنتاگونیست های کلسیم خوراکی یا داخل وریدی ممکن است باعث اختلال در هدایت دهلیزی، نارسایی بطن چپ و افت فشار خون شوند. (7.4) داروهای کاهش دهنده کاتکول آمین ممکن است اثرات افزایشی داشته باشند و باعث افت فشار خون و/یا برادی کاردی مشخص شوند. (7.5) دیژیتال و آنتاگونیست های کلسیم، ممکن است اثرات افزایشی در طولانی شدن زمان هدایت دهلیزی داشته باشند. (7.6) مهارکننده‌های CYP2D6 ممکن است بلوک بتا سیستمیک را تقویت کنند. (7.7)

7.1 مهارکننده های خوراکی کربنیک آنهیدراز پتانسیل یک اثر افزایشی بر اثرات سیستمیک شناخته شده مهار کربنیک انیدراز در بیمارانی که یک مهارکننده خوراکی کربنیک انیدراز و دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات محلول چشمی دریافت می کنند وجود دارد. تجویز همزمان دورزولامید هیدروکلراید و محلول چشمی تیمولول مالئات و مهارکننده های خوراکی کربنیک انیدراز توصیه نمی شود.

7.2 درمان با سالیسیلات با دوز بالا اگرچه اختلالات اسید-باز و الکترولیت در کارآزمایی‌های بالینی با محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید گزارش نشده است، اما این اختلالات با مهارکننده‌های خوراکی کربنیک انیدراز گزارش شده‌اند و در برخی موارد منجر به تداخل دارویی شده‌اند (مثلاً سمیت با نمک درمانی بالا). بنابراین، پتانسیل چنین تداخلات دارویی باید در بیمارانی که محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات دریافت می کنند در نظر گرفته شود.

7.3 عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک بیمارانی که یک عامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک را به صورت خوراکی و محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات دریافت می کنند، باید از نظر اثرات افزایشی بالقوه بتا بلوک، چه سیستمیک و چه بر روی فشار داخل چشم، تحت نظر باشند. استفاده همزمان از دو داروی مسدودکننده بتا آدرنرژیک موضعی توصیه نمی شود.

7.4 آنتاگونیست های کلسیم در مصرف همزمان عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک، مانند محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات، و آنتاگونیست های کلسیم خوراکی یا داخل وریدی، به دلیل اختلالات احتمالی هدایت دهلیزی، نارسایی رسانایی دهلیزی و افت فشارخون چپ، باید احتیاط کرد. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلب، باید از مصرف همزمان خودداری شود.

7.5 داروهای کاهش دهنده کاتکول آمین، به دلیل اثرات افزایشی احتمالی و ایجاد افت فشار خون و/یا برادی کاردی مشخص که ممکن است منجر به سرگیجه، هیپوتنشن یا سنکوپ پس از مغز شود، هنگام تجویز بتابلوکر به بیمارانی که داروهای کاهش دهنده کاتکولامین مانند رزرپین مصرف می کنند، مشاهده دقیق بیمار توصیه می شود.

7.6 دیژیتال و آنتاگونیست های کلسیم استفاده همزمان از عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک با دیژیتال و آنتاگونیست های کلسیم ممکن است اثرات افزایشی در طولانی شدن زمان هدایت دهلیزی داشته باشد.

7.7 مهارکننده های CYP2D6 بلوک بتا سیستمیک تقویت شده (مانند کاهش ضربان قلب، افسردگی) در طول درمان ترکیبی با مهارکننده های CYP2D6 (مانند کینیدین، SSRIs) و تیمولول گزارش شده است.

7.8 کلونیدین داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک خوراکی ممکن است فشار خون برگشتی را تشدید کنند که می تواند به دنبال قطع کلونیدین باشد. هیچ گزارشی مبنی بر تشدید فشار خون برگشتی با تیمولول مالئات چشمی گزارش نشده است.

علائم منطبق با تجویز سیستمیک بتابلوکرها یا مهارکننده‌های کربنیک انیدراز ممکن است رخ دهد، از جمله عدم تعادل الکترولیت، ایجاد حالت اسیدی، سرگیجه، سردرد، تنگی نفس، برادی کاردی، برونکواسپاسم، ایست قلبی و اثرات احتمالی سیستم عصبی مرکزی. سطح الکترولیت سرم (به ویژه پتاسیم) و سطح pH خون باید کنترل شود. [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. مطالعه روی بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نشان داد که تیمولول به راحتی دیالیز نمی شود.

8.1 اثرات تراتوژنیک بارداری. مطالعات سمیت رشدی با هیدروکلراید دورزولامید در خرگوش در دوزهای خوراکی ≥ 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (37 برابر دوز توصیه شده چشم پزشکی انسان) ناهنجاری های بدن مهره ها را نشان داد. این ناهنجاری ها در دوزهایی رخ می دهد که باعث اسیدوز متابولیک با کاهش وزن بدن در سدها و کاهش وزن جنین می شود. هیچ ناهنجاری مرتبط با درمان در mg/kg/day 1 (15 برابر دوز توصیه شده چشمی انسان) مشاهده نشد. مطالعات تراتوژنیسیته با تیمولول در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (7000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان) هیچ شواهدی از ناهنجاری‌های جنینی نشان نداد. اگرچه در این دوز استخوانی شدن جنین با تاخیر در موش‌ها مشاهده شد، اما هیچ اثر نامطلوبی بر رشد پس از تولد فرزندان مشاهده نشد. دوزهای 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (142000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک به دنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان) در موش ها سمیت مادری داشتند و منجر به افزایش تعداد دفعات جنینی شدند. افزایش جذب جنینی نیز در خرگوش ها با دوزهای 14000 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان، در این مورد بدون سمیت ظاهری مادر مشاهده شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول ماله‌آت تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند.

8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا دورزولامید در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. تیمولول مالئات پس از تجویز خوراکی و چشمی در شیر انسان شناسایی شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی از محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول ماله‌آت در شیرخواران، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم‌گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع دارو اتخاذ شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و محلول چشمی تیمولول مالئات هنگامی که به صورت جداگانه در بیماران کودکان 2 سال و بالاتر تجویز می شود ثابت شده است. استفاده از این محصولات دارویی در این کودکان با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در کودکان و بزرگسالان تایید شده است. ایمنی و کارایی آن در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است.

اثرات تراتوژنیک. مطالعات سمیت رشدی با هیدروکلراید دورزولامید در خرگوش در دوزهای خوراکی ≥ 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (37 برابر دوز توصیه شده چشم پزشکی انسان) ناهنجاری های بدن مهره ها را نشان داد. این ناهنجاری ها در دوزهایی رخ می دهد که باعث اسیدوز متابولیک با کاهش وزن بدن در سدها و کاهش وزن جنین می شود. هیچ ناهنجاری مرتبط با درمان در mg/kg/day 1 (15 برابر دوز توصیه شده چشمی انسان) مشاهده نشد. مطالعات تراتوژنیسیته با تیمولول در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (7000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان) هیچ شواهدی از ناهنجاری‌های جنینی نشان نداد. اگرچه در این دوز استخوانی شدن جنین با تاخیر در موش‌ها مشاهده شد، اما هیچ اثر نامطلوبی بر رشد پس از تولد فرزندان مشاهده نشد. دوزهای 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (142000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک به دنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان) در موش ها سمیت مادری داشتند و منجر به افزایش تعداد دفعات جنینی شدند. افزایش جذب جنینی نیز در خرگوش ها با دوزهای 14000 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان، در این مورد بدون سمیت ظاهری مادر مشاهده شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول ماله‌آت تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند.

مشخص نیست که آیا دورزولامید در شیر انسان دفع می شود یا خیر. تیمولول مالئات پس از تجویز خوراکی و چشمی در شیر انسان شناسایی شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی از محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول ماله‌آت در شیرخواران، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم‌گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع دارو اتخاذ شود.

ایمنی و اثربخشی محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و محلول چشمی تیمولول مالئات هنگامی که به صورت جداگانه در بیماران اطفال 2 سال و بالاتر تجویز می شود، ثابت شده است. استفاده از این محصولات دارویی در این کودکان با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در کودکان و بزرگسالان تایید شده است. ایمنی و کارایی آن در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است.

هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است.

محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات، USP ترکیبی از یک مهارکننده موضعی کربنیک انیدراز و یک عامل مسدود کننده موضعی گیرنده بتا آدرنرژیک است. هیدروکلراید دورزولامید از نظر شیمیایی به این صورت توصیف می شود: (4S-trans)-4-(ethylamino)-5،6-dihydro-6-methyl-4 H-thieno[2،3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7،7-دی اکسید مونوهیدروکلرید. هیدروکلراید دورزولامید از نظر نوری فعال است. چرخش خاص عبارت است از: [a] 25 درجه سانتیگراد (C=1، آب) = ~ -17 درجه. 405nm فرمول تجربی آن C 10 H 16 N 2 O 4 S 3 است

• HCl و فرمول ساختاری آن این است: هیدروکلراید دورزولامید دارای وزن مولکولی 360.91 است. این یک پودر کریستالی سفید تا مایل به سفید است که در آب و کمی محلول در متانول و اتانول است. تیمولول مالئات از نظر شیمیایی به این صورت توصیف می شود: (-)-1-(ترت-بوتیلامین)-3-[(4-مورفولینو-1،2،5-تیادیازول-3-ایل)اکسی]-2-پروپانول مالئات (1:1) (نمک). تیمولول مالئات دارای یک اتم کربن نامتقارن در ساختار خود است و به عنوان لوو ایزومر ارائه می شود. چرخش نوری تیمولول ماله: [a] 25 درجه سانتی گراد در 1N HCl (C = 5) = -12.2 درجه (-11.7 درجه تا -12.5 درجه). 405 نانومتر فرمول مولکولی آن C 13 H 24 N 4 O 3 S است
• C 4 H 4 O 4 و فرمول ساختاری آن این است: تیمولول مالئات دارای وزن مولکولی 432.50 است. این پودر سفید، بی بو و کریستالی است که در آب، متانول و الکل محلول است. تیمولول مالئات در دمای اتاق پایدار است. محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات USP به صورت محلول استریل، ایزوتونیک، بافر، کمی چسبناک و آبی عرضه می شود. pH محلول تقریباً 5.65 و اسمولاریته آن 242 تا 323 mOsM است. هر میلی لیتر محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات USP حاوی 20 میلی گرم دورزولامید (معادل 26/22 میلی گرم هیدروکلراید دورزولامید) و 5 میلی گرم تیمولول (معادل 83/6 میلی گرم تیمولول مالئات) است. مواد غیر فعال عبارتند از سیترات سدیم، هیدروکسی اتیل سلولز، هیدروکسید سدیم، مانیتول و آب برای تزریق. بنزالکونیوم کلرید 0.0075% به عنوان نگهدارنده اضافه می شود. دورزولامید تیمولول 1

12.1 مکانیسم اثر محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات از دو جزء تشکیل شده است: هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات. هر یک از این دو جزء با کاهش ترشح زلالیه، فشار داخل چشمی بالا را، خواه با گلوکوم مرتبط باشد یا نداشته باشد، کاهش می دهد. افزایش فشار داخل چشم یک عامل خطر اصلی در پاتوژنز آسیب عصب بینایی و از دست دادن میدان بینایی گلوکوماتوز است. هر چه سطح فشار داخل چشم بالاتر باشد، احتمال از دست دادن میدان گلوکوماتوز و آسیب عصب بینایی بیشتر است. دورزولامید هیدروکلراید یک مهار کننده کربنیک انیدراز II انسانی است. مهار کربنیک انیدراز در فرآیندهای مژگانی چشم باعث کاهش ترشح زلالیه می‌شود که احتمالاً با کند کردن تشکیل یون‌های بی‌کربنات همراه با کاهش متعاقب سدیم و انتقال مایع است. تیمولول مالئات یک عامل مسدودکننده گیرنده آدرنرژیک بتا1 و بتا2 (غیر انتخابی) است که فعالیت سمپاتومیمتیک ذاتی قابل توجهی، کاهش دهنده مستقیم میوکارد یا بی حس کننده موضعی (تثبیت کننده غشاء) ندارد. اثر ترکیبی این دو عامل به عنوان محلول دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات دو بار در روز باعث کاهش فشار داخل چشمی اضافی در مقایسه با هر یک از اجزای تجویز شده به تنهایی می شود، اما این کاهش به اندازه زمانی نیست که دورزولامید سه بار در روز تجویز شود و تیمولول دو بار در روز به طور همزمان تجویز شود. [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک دورزولامید هیدروکلراید هنگامی که به صورت موضعی استفاده می شود، دورزولامید به گردش خون سیستمیک می رسد. برای ارزیابی پتانسیل مهار سیستمیک کربنیک انیدراز پس از تجویز موضعی، غلظت دارو و متابولیت در گلبول های قرمز و مهار پلاسما و کربنیک انیدراز در گلبول های قرمز اندازه گیری شد. دورزولامید در طی دوزهای مزمن در نتیجه اتصال به CA-II در گلبول های قرمز تجمع می یابد. داروی اصلی یک متابولیت N-desethyl منفرد را تشکیل می دهد که CA-II را با قدرت کمتری نسبت به داروی اصلی مهار می کند اما CA-I را نیز مهار می کند. متابولیت همچنین در گلبول‌های قرمز تجمع می‌یابد که در ابتدا به CA-I متصل می‌شود. غلظت پلاسمایی دورزولامید و متابولیت عموماً کمتر از حد سنجش کمی (15 نانومولار) است. دورزولامید نسبتاً به پروتئین های پلاسما متصل می شود (تقریباً 33٪). دورزولامید عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. متابولیت نیز از طریق ادرار دفع می شود. پس از قطع دوز، دورزولامید به صورت غیر خطی از گلبول های قرمز خارج می شود که منجر به کاهش سریع غلظت دارو در ابتدا و به دنبال آن مرحله حذف کندتر با نیمه عمر حدود چهار ماه می شود. برای شبیه سازی مواجهه سیستمیک پس از تجویز چشمی موضعی طولانی مدت، دورزولامید به مدت 20 هفته به صورت خوراکی به هشت فرد سالم داده شد. دوز خوراکی 2 میلی گرم دو بار در روز تقریباً به مقدار داروی تحویل شده با تجویز موضعی چشمی دورزولامید 2٪ سه بار در روز نزدیک است. حالت پایدار در عرض 8 هفته به دست آمد. مهار فعالیت‌های CA-II و کل کربنیک انیدراز کمتر از میزان مهار پیش‌بینی‌شده برای اثر دارویی بر عملکرد کلیه و تنفس در افراد سالم بود. تیمولول مالئات در یک مطالعه بر روی غلظت پلاسمایی دارو در شش نفر، مواجهه سیستمیک با تیمولول پس از تجویز موضعی محلول چشمی تیمولول مالئات دو بار در روز به میزان 0.5 درصد تعیین شد. میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی پس از مصرف صبحانه 0.46 نانوگرم در میلی لیتر بود.

محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات از دو جزء تشکیل شده است: هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات. هر یک از این دو جزء با کاهش ترشح زلالیه، فشار داخل چشمی بالا را، خواه با گلوکوم مرتبط باشد یا نداشته باشد، کاهش می دهد. افزایش فشار داخل چشم یک عامل خطر اصلی در پاتوژنز آسیب عصب بینایی و از دست دادن میدان بینایی گلوکوماتوز است. هر چه سطح فشار داخل چشم بالاتر باشد، احتمال از دست دادن میدان گلوکوماتوز و آسیب عصب بینایی بیشتر است. دورزولامید هیدروکلراید یک مهار کننده کربنیک انیدراز II انسانی است. مهار کربنیک انیدراز در فرآیندهای مژگانی چشم باعث کاهش ترشح زلالیه می‌شود که احتمالاً با کند کردن تشکیل یون‌های بی‌کربنات همراه با کاهش متعاقب سدیم و انتقال مایع است. تیمولول مالئات یک عامل مسدودکننده گیرنده آدرنرژیک بتا1 و بتا2 (غیر انتخابی) است که فعالیت سمپاتومیمتیک ذاتی قابل توجهی، کاهش دهنده مستقیم میوکارد یا بی حس کننده موضعی (تثبیت کننده غشاء) ندارد. اثر ترکیبی این دو عامل به عنوان محلول دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات دو بار در روز باعث کاهش فشار داخل چشمی اضافی در مقایسه با هر یک از اجزای تجویز شده به تنهایی می شود، اما این کاهش به اندازه زمانی نیست که دورزولامید سه بار در روز تجویز شود و تیمولول دو بار در روز به طور همزمان تجویز شود. [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

دورزولامید هیدروکلراید هنگامی که به صورت موضعی استفاده می شود، دورزولامید به گردش خون سیستمیک می رسد. برای ارزیابی پتانسیل مهار سیستمیک کربنیک انیدراز پس از تجویز موضعی، غلظت دارو و متابولیت در گلبول های قرمز و مهار پلاسما و کربنیک انیدراز در گلبول های قرمز اندازه گیری شد. دورزولامید در طی دوزهای مزمن در نتیجه اتصال به CA-II در گلبول های قرمز تجمع می یابد. داروی اصلی یک متابولیت N-desethyl منفرد را تشکیل می دهد که CA-II را با قدرت کمتری نسبت به داروی اصلی مهار می کند اما CA-I را نیز مهار می کند. متابولیت همچنین در گلبول‌های قرمز تجمع می‌یابد که در ابتدا به CA-I متصل می‌شود. غلظت پلاسمایی دورزولامید و متابولیت عموماً کمتر از حد سنجش کمی (15 نانومولار) است. دورزولامید نسبتاً به پروتئین های پلاسما متصل می شود (تقریباً 33٪). دورزولامید عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. متابولیت نیز از طریق ادرار دفع می شود. پس از قطع دوز، دورزولامید به صورت غیر خطی از گلبول های قرمز خارج می شود که منجر به کاهش سریع غلظت دارو در ابتدا و به دنبال آن مرحله حذف کندتر با نیمه عمر حدود چهار ماه می شود. برای شبیه سازی مواجهه سیستمیک پس از تجویز چشمی موضعی طولانی مدت، دورزولامید به مدت 20 هفته به صورت خوراکی به هشت فرد سالم داده شد. دوز خوراکی 2 میلی گرم دو بار در روز تقریباً به مقدار داروی تحویل شده با تجویز موضعی چشمی دورزولامید 2٪ سه بار در روز نزدیک است. حالت پایدار در عرض 8 هفته به دست آمد. مهار فعالیت‌های CA-II و کل کربنیک انیدراز کمتر از میزان مهار پیش‌بینی‌شده برای اثر دارویی بر عملکرد کلیه و تنفس در افراد سالم بود. تیمولول مالئات در یک مطالعه بر روی غلظت پلاسمایی دارو در شش نفر، مواجهه سیستمیک با تیمولول پس از تجویز موضعی محلول چشمی تیمولول مالئات دو بار در روز به میزان 0.5 درصد تعیین شد. میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی پس از مصرف صبحانه 0.46 نانوگرم در میلی لیتر بود.

و جهش زایی و اختلال باروری در یک مطالعه دو ساله در مورد هیدروکلراید دورزولامید که به صورت خوراکی در موش های صحرایی نر و ماده Sprague-Dawley تجویز شد، پاپیلوم های مثانه در موش های صحرایی نر در بالاترین گروه دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (250 برابر دوز توصیه شده در انسان) مشاهده شد. پاپیلوم‌ها در موش‌هایی که دوز خوراکی معادل تقریباً 12 برابر دوز توصیه‌شده چشمی انسان دریافت کردند، مشاهده نشد. هیچ تومور مرتبط با درمان در یک مطالعه 21 ماهه روی موش‌های ماده و نر که دوز خوراکی تا 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 900 برابر دوز توصیه‌شده چشمی انسان) دریافت کردند، مشاهده نشد. افزایش بروز پاپیلوم های مثانه ادراری که در موش های صحرایی نر با دوز بالا مشاهده می شود، یک اثر کلاسی مهارکننده های کربنیک انیدراز در موش ها است. موش ها به ویژه در پاسخ به اجسام خارجی، ترکیبات ایجاد کننده کریستالوری و نمک های سدیم مختلف مستعد ایجاد پاپیلوم هستند. هیچ تغییری در یوروتلیوم مثانه در سگ‌هایی که دوزولامید هیدروکلراید خوراکی به مدت یک سال با دوز 2 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (25 برابر دوز توصیه‌شده چشمی انسان) یا میمون‌هایی که به‌صورت موضعی با دوز 0.4 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 5 برابر دوز توصیه‌شده چشمی انسان) به مدت یک سال مصرف می‌کردند، مشاهده نشد. در یک مطالعه دو ساله روی تیمولول ماله که به صورت خوراکی روی موش‌ها تجویز شد، افزایش آماری معنی‌داری در بروز فئوکروموسیتوم آدرنال در موش‌های صحرایی نر که 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 42000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک به دنبال حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی) دریافت کردند، مشاهده شد. تفاوت‌های مشابهی در موش‌هایی که دوزهای خوراکی معادل تقریباً 14000 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان مصرف کردند، مشاهده نشد. در یک مطالعه خوراکی مادام‌العمر در موش‌ها، افزایش آماری معنی‌داری در بروز تومورهای خوش‌خیم و بدخیم ریوی، پولیپ‌های خوش‌خیم رحم و آدنوکارسینوم پستانی در موش‌های ماده با دوز 500 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، (تقریباً 71000 برابر بیش‌ترین میزان توصیه‌شده در معرض قرار گرفتن در معرض سیستم انسانی) مشاهده شد. 5 یا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 700 یا به ترتیب 7000 برابر مواجهه سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان). در مطالعه بعدی روی موش‌های ماده، که در آن معاینات پس از مرگ به رحم و ریه‌ها محدود می‌شد، افزایش آماری معنی‌داری در بروز تومورهای ریوی با mg/kg/day 500 مشاهده شد. افزایش بروز آدنوکارسینوم پستان با افزایش پرولاکتین سرم همراه بود که در موش‌های ماده که تیمولول خوراکی با دوز 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند، اما نه در دوزهای 5 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، رخ داد. افزایش بروز آدنوکارسینوم پستانی در جوندگان با تجویز چندین عامل درمانی دیگر که پرولاکتین سرم را افزایش می‌دهند مرتبط است، اما هیچ ارتباطی بین سطح پرولاکتین سرم و تومورهای پستانی در انسان ایجاد نشده است. علاوه بر این، در افراد زن انسان بالغ که دوزهای خوراکی تا 60 میلی گرم تیمولول مالئات (حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای انسان) را دریافت کردند، هیچ تغییر معنی دار بالینی در پرولاکتین سرم مشاهده نشد. آزمایش‌های زیر برای پتانسیل جهش‌زایی برای دورزولامید منفی بود: (1) سنجش سیتوژنتیکی در داخل بدن (موش). (2) سنجش انحراف کروموزومی در شرایط آزمایشگاهی. (3) روش شستشو قلیایی. (4) سنجش V-79. و (5) آزمون ایمز. تیمولول مالئات وقتی در داخل بدن (موش) در آزمایش میکرونوکلئوس و سنجش سیتوژنتیک (دوزهای تا 800 میلی‌گرم بر کیلوگرم) و در شرایط آزمایشگاهی در روش تبدیل سلولی نئوپلاستیک (تا 100 میکروگرم بر میلی‌لیتر) آزمایش شد، فاقد پتانسیل جهش‌زایی بود. در آزمایش‌های ایمز، بالاترین غلظت تیمولول به کار گرفته شده، 5000 یا 10000 میکروگرم بر پلیت، با افزایش آماری معنی‌دار برگشت‌کننده‌های مشاهده‌شده با سویه آزمایش‌کننده TA100 (در هفت سنجش تکراری) همراه بود، اما نه در سه سویه باقی‌مانده. در سنجش با سویه آزمایشگر TA100، هیچ رابطه پاسخ دوز ثابتی مشاهده نشد، و نسبت آزمون به رورتانت های کنترل به 2 نرسید. نسبت 2 معمولاً معیاری برای مثبت بودن تست ایمز در نظر گرفته می شود. مطالعات تولید مثل و باروری در موش‌های صحرایی با تیمولول مالئات یا دورزولامید هیدروکلراید هیچ اثر نامطلوبی بر باروری نر یا ماده در دوزهای تقریباً 100 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان نشان نداد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. پتانسیل تشدید آسم و COPD محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات ممکن است باعث بدتر شدن شدید علائم آسم و COPD از جمله مرگ ناشی از اسپاسم برونش شود. به بیماران مبتلا به آسم برونش، سابقه آسم برونش یا بیماری انسدادی مزمن ریه توصیه کنید که این فرآورده را مصرف نکنند. [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. پتانسیل اثرات قلبی عروقی دورزولامید هیدروکلراید و محلول چشمی تیمولول مالئات ممکن است باعث بدتر شدن علائم قلبی شوند. به بیماران مبتلا به برادی کاردی سینوسی، بلوک دهلیزی بطنی درجه دو یا سه یا نارسایی قلبی توصیه کنید که این محصول را مصرف نکنند. [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]. واکنش های سولفونامید محلول چشمی هیدروکلراید دورزولامید و تیمولول مالئات حاوی دورزولامید (که یک سولفونامید است) است و اگرچه به صورت موضعی تجویز می شود، اما به صورت سیستمیک جذب می شود. بنابراین، همان انواع عوارض جانبی که به سولفونامیدها نسبت داده می شود، ممکن است با مصرف موضعی، از جمله واکنش های پوستی شدید، رخ دهد. به بیماران توصیه کنید که در صورت بروز واکنش های جدی یا غیرعادی یا علائم حساسیت مفرط، مصرف محصول را قطع کرده و با پزشک خود مشورت کنند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. استفاده از محلول های چشمی به بیماران آموزش دهید که اگر محلول های چشمی به درستی استفاده نشود یا نوک ظرف توزیع کننده با چشم یا ساختارهای اطراف تماس پیدا کند، ممکن است توسط باکتری های معمولی که باعث عفونت های چشمی می شوند آلوده شوند. آسیب جدی به چشم و متعاقب آن از دست دادن بینایی ممکن است در اثر استفاده از محلول های آلوده ایجاد شود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. شرایط چشمی تداخلی به بیماران توصیه کنید که در صورت انجام عمل جراحی چشمی یا ایجاد یک وضعیت چشمی بین‌درآمد (مانند ضربه یا عفونت)، باید فوراً از پزشک خود در مورد استفاده مداوم از ظرف چند دوز حاضر مشورت کنند. چشم‌درمانی موضعی همزمان اگر بیش از یک داروی چشمی موضعی استفاده می‌شود، داروها باید با فاصله حداقل پنج دقیقه تجویز شوند. استفاده از لنزهای تماسی به بیماران توصیه کنید که محلول چشمی دورزولامید هیدروکلراید و تیمولول مالئات حاوی بنزالکونیوم کلرید است که ممکن است توسط لنزهای تماسی نرم جذب شود. لنزهای تماسی باید قبل از تجویز محلول برداشته شوند. لنزها را می‌توان 15 دقیقه پس از تجویز دورزولامید هیدروکلراید و محلول چشمی تیمولول مالئات دوباره وارد کرد. تولید شده برای: Florida Pharmaceutical Products, LLC Boca Raton, FL 33487 رایگان # 1-833-856-0880 بازبینی شده: ژوئن 2026 florida-logo