دوکسازوسین

سرطان پروستات عمومی کارسینوم پروستات باعث بسیاری از علائم مرتبط با BPH می شود و این دو اختلال اغلب با هم وجود دارند. بنابراین، سرطان پروستات باید قبل از شروع درمان با دوکسازوسین رد شود. جراحی آب مروارید حین عمل نشانگان فلاپی عنبیه (IFIS) در طی عمل جراحی آب مروارید در برخی از بیمارانی که قبلاً با مسدود کننده های آلفا 1 یا قبلاً با آنها درمان شده بودند، مشاهده شده است. این نوع از سندرم مردمک کوچک با ترکیب یک عنبیه شل که در پاسخ به جریان‌های آبیاری حین عمل جوش می‌زند، میوز پیشرونده حین عمل علی‌رغم اتساع قبل از عمل با داروهای استاندارد میدریاتیک، و افتادگی بالقوه عنبیه به سمت برش‌های فیکوامولسیفیکاسیون مشخص می‌شود. جراح بیمار باید برای تغییرات احتمالی در روش جراحی خود، مانند استفاده از قلاب عنبیه، حلقه های گشادکننده عنبیه، یا مواد ویسکوالاستیک آماده باشد. به نظر نمی رسد قطع درمان با مسدود کننده آلفا 1 قبل از جراحی آب مروارید فایده ای داشته باشد. هیپوتانسیون ارتواستاتیک در حالی که سنکوپ شدیدترین اثر ارتواستاتیک دوکسازوسین است، سایر علائم کاهش فشار خون، مانند سرگیجه، سبکی سر، یا سرگیجه، به ویژه در شروع درمان یا در زمان افزایش دوز، می تواند رخ دهد. الف) فشار خون بالا این علائم در کارآزمایی‌های بالینی فشار خون بالا رایج بود، که در 23 درصد از بیماران تحت درمان دیده می‌شد و در حدود 2 درصد باعث قطع درمان شد. در کارآزمایی های تیتراسیون کنترل شده با دارونما در فشار خون بالا، اثرات ارتواستاتیک با شروع درمان با 1 میلی گرم در روز و تیتراسیون هر دو هفته به 2، 4 یا 8 میلی گرم در روز به حداقل رسید. فرکانس اثرات ارتواستاتیک در بیمارانی که 8 میلی گرم یا بیشتر دریافت کردند، 10 درصد، در مقایسه با 5 درصد در 1 تا 4 میلی گرم و 3 درصد در گروه دارونما، افزایش یافت. ب) هیپرپلازی خوش خیم پروستات در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در BPH، بروز افت فشار خون ارتواستاتیک با دوکسازوسین 0.3٪ بود و با افزایش دوز (به 8 میلی گرم در روز) افزایش پیدا نکرد. بروز قطع مصرف به دلیل علائم هیپوتانسیو یا ارتواستاتیک با دوکسازوسین 3.3 درصد و با دارونما 1 درصد بود. فاصله تیتراسیون در این مطالعات یک تا دو هفته بود. بیماران در مشاغلی که افت فشار خون ارتواستاتیک ممکن است خطرناک باشد باید با احتیاط خاصی درمان شوند. از آنجایی که آنتاگونیست های آلفا 1 می توانند اثرات ارتواستاتیک ایجاد کنند، ارزیابی فشار خون در حالت ایستاده دو دقیقه پس از ایستادن بسیار مهم است و باید به بیماران توصیه شود که هنگام برخاستن از حالت خوابیده یا نشسته مراقب باشند. در صورت بروز افت فشار خون، بیمار باید در وضعیت خوابیده به پشت قرار گیرد و در صورت ناکافی بودن این معیار، می توان از افزایش حجم با مایعات داخل وریدی یا درمان وازوپرسور استفاده کرد. پاسخ گذرا به کاهش فشار خون منع مصرف دوزهای بیشتر دوکسازوسین نیست. اطلاعات برای بیماران (به درج بسته بیمار مراجعه کنید) بیماران باید از احتمال بروز علائم سنکوپال و ارتواستاتیک به ویژه در شروع درمان آگاه شوند و از رانندگی یا کارهای خطرناک به مدت 24 ساعت پس از اولین دوز، پس از افزایش دوز و پس از قطع درمان با از سرگیری درمان اجتناب کنند. باید به آنها احتیاط کرد تا از موقعیت‌هایی که ممکن است در صورت بروز سنکوپ در طول شروع درمان با دوکسازوسین منجر به آسیب شود، اجتناب کنند. همچنین باید به آنها در مورد نیاز به نشستن یا دراز کشیدن هنگام بروز علائم کاهش فشار خون توصیه شود، اگرچه این علائم همیشه ارتواستاتیک نیستند، و هنگام برخاستن از حالت نشسته یا دراز کشیدن مراقب باشند. اگر سرگیجه، سبکی سر یا تپش قلب آزاردهنده است، باید به پزشک اطلاع داده شود تا تنظیم دوز در نظر گرفته شود. همچنین باید به بیماران گفته شود که با دوکسازوسین یا هر آنتاگونیست انتخابی گیرنده آلفا 1 آدرنرژیک، خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی ممکن است رخ دهد، که در افرادی که باید رانندگی کنند یا با ماشین‌های سنگین کار کنند، باید احتیاط کرد. بیماران باید در مورد احتمال پریاپیسم در نتیجه درمان با آنتاگونیست های آلفا 1 توصیه شوند. بیماران باید بدانند که این عارضه جانبی بسیار نادر است. اگر آنها پریاپیسم را تجربه کنند، باید فورا تحت مراقبت های پزشکی قرار گیرند، زیرا اگر به موقع درمان نشود، می تواند منجر به اختلال نعوظ دائمی (ناتوانی جنسی) شود. تداخلات دارویی/آزمایشگاهی دوکسازوسین بر غلظت پلاسمایی آنتی ژن اختصاصی پروستات در بیمارانی که تا 3 سال تحت درمان قرار گرفته اند، تأثیر نمی گذارد. هم دوکسازوسین، یک مهارکننده آلفا 1، و هم فیناستراید، یک مهارکننده 5 آلفا ردوکتاز، به شدت به پروتئین متصل می شوند و از طریق کبد متابولیزه می شوند. در حال حاضر هیچ تجربه بالینی کنترل شده قطعی در مورد استفاده همزمان از مهارکننده های آلفا 1 و مهارکننده های 5 آلفا ردوکتاز وجود ندارد. اختلال در عملکرد کبد دوکسازوسین باید با احتیاط در بیمارانی که شواهدی از اختلال عملکرد کبدی دارند، یا بیمارانی که داروهایی دریافت می‌کنند که متابولیسم کبدی را تحت تأثیر قرار می‌دهند، تجویز شود (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک مراجعه کنید). لکوپنی/نوتروپنی تجزیه و تحلیل داده های خونی بیماران مبتلا به فشار خون بالا که دوکسازوسین دریافت می کردند در کارآزمایی های بالینی فشار خون کنترل شده نشان داد که میانگین WBC (N=474) و میانگین تعداد نوتروفیل ها (N=419) به ترتیب 2.4% و 1.0% کاهش یافته است. در بیماران BPH، بروز ناهنجاری های بالینی قابل توجه WBC 0.4٪ (2/459) با دوکسازوسین و 0٪ (0/147) با دارونما بود، بدون تفاوت آماری معنی داری بین دو گروه درمان. جستجو در پایگاه داده‌ای از 2400 بیمار مبتلا به فشار خون و 665 بیمار BPH، 4 بیماری فشار خون بالا را نشان داد که در آنها نوتروپنی مربوط به دارو را نمی‌توان رد کرد و یک بیمار BPH را که در آن لکوپنی مرتبط با دارو را نمی‌توان رد کرد. دو فرد پرفشاری خون در روز آخر درمان یک مقدار کم داشتند. دو فرد مبتلا به فشار خون بالا تعداد نوتروفیل های ثابت و غیر پیشرونده در محدوده 1000/mm 3 در دوره های 20 و 40 هفته ای داشتند. یک بیمار BPH در پایان مطالعه از تعداد WBC 4800/mm3 به 2700/mm3 کاهش پیدا کرد. هیچ شواهدی از اختلال بالینی وجود نداشت. در مواردی که پیگیری در دسترس بود، تعداد WBC ها و نوتروفیل ها پس از قطع دوکسازوسین به حالت عادی بازگشت. هیچ بیماری در نتیجه تعداد کم WBC یا نوتروفیل ها علامت دار نشد. تداخلات دارویی بیشتر (98%) دوکسازوسین پلاسما به پروتئین متصل است. داده های آزمایشگاهی در پلاسمای انسان نشان می دهد که دوکسازوسین هیچ تأثیری بر اتصال پروتئین دیگوکسین، وارفارین، فنی توئین یا ایندومتاسین ندارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثر سایر داروهایی که به پروتئین پلاسما متصل هستند بر اتصال دوکسازوسین وجود ندارد. دوکسازوسین بدون هیچ گونه شواهدی مبنی بر تداخل دارویی در بیمارانی که دیورتیک‌های تیازیدی، داروهای مسدودکننده بتا و داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی دریافت می‌کنند، تجویز شده است. در یک کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما در داوطلبان عادی، تجویز یک دوز 1 میلی‌گرمی دوکسازوسین در روز 1 از یک رژیم چهار روزه سایمتیدین خوراکی (400 میلی‌گرم دو بار در روز) منجر به افزایش 10 درصدی در میانگین AUC دوکسازوسین (006/0=p) و افزایش جزئی و نه به میزان قابل‌توجهی به میزان متوسط بود. دوکسازوسین اهمیت بالینی این افزایش در AUC دوکسازوسین ناشناخته است. در کارآزمایی‌های بالینی، قرص‌های دوکسازوسین برای بیمارانی که از داروهای مختلف همزمان استفاده می‌کنند، تجویز شده است. در حالی که هیچ مطالعه تعامل رسمی انجام نشده است، هیچ تعاملی مشاهده نشد. قرص دوکسازوسین با داروها یا کلاس های دارویی زیر استفاده شده است: 1) مسکن/ضد التهاب (به عنوان مثال، استامینوفن، آسپرین، کدئین و ترکیب کدئین، ایبوپروفن، ایندومتاسین)؛ 2) آنتی بیوتیک ها (به عنوان مثال، اریترومایسین، تری متوپریم و سولفامتوکسازول، آموکسی سیلین). 3) آنتی هیستامین ها (به عنوان مثال، کلرفنیرامین)؛ 4) عوامل قلبی عروقی (به عنوان مثال، آتنولول، هیدروکلروتیازید، پروپرانولول). 5) کورتیکواستروئیدها؛ 6) عوامل گوارشی (به عنوان مثال، آنتی اسیدها)؛ 7) داروهای هیپوگلیسمی و غدد درون ریز. 8) آرام بخش ها و آرام بخش ها (به عنوان مثال، دیازپام). 9) درمان سرماخوردگی و آنفولانزا. مصرف همزمان دوکسازوسین با یک مهارکننده فسفودی استراز-5 (PDE-5) می تواند منجر به اثرات افزایشی کاهش فشار خون و افت فشار خون علامتی شود (دوز و نحوه مصرف را ببینید). مسمومیت قلبی در حیوانات افزایش بروز نکروز یا فیبروز میوکارد توسط موش های صحرایی Sprague-Dawley پس از 6 ماه تجویز رژیم غذایی در غلظت های محاسبه شده برای تامین 80 میلی گرم دوکسازوسین/کیلوگرم در روز، و پس از 12 ماه تجویز رژیم غذایی در غلظت هایی که برای ارائه 40 میلی گرم گرم گرم در هر کیلوگرم دوکسازوسین در AU 8 برابر C نشان داده شد. نوردهی AUC با 12 mg/day دوز درمانی). فیبروز میوکارد هم در موش‌ها و هم در موش‌هایی که به‌مدت 18 ماه با 40 میلی‌گرم دوکسازوسین بر کیلوگرم در روز درمان شده‌اند مشاهده شد (قرار گرفتن در معرض 8 برابر AUC انسان در موش‌ها و تا حدودی معادل قرار گرفتن در معرض Cmax انسان در موش). هیچ سمیت قلبی در دوزهای پایین تر (بسته به مطالعه تا 10 یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در هر دو گونه مشاهده نشد. این ضایعات پس از 12 ماه مصرف خوراکی در سگ‌ها با دوزهای حداکثر 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز [حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) در سگ‌ها 14 برابر مواجهه با C max در انسان‌هایی که دوز درمانی 12 میلی‌گرم در روز دریافت می‌کردند] و در موش‌های صحرایی ویستار (1 میلی‌گرم بر سانتی‌گراد بار در روز 10 میلی‌گرم بار در روز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز 10 میلی‌گرم بار در روز 10 گرم در روز) مشاهده نشد. حداکثر قرار گرفتن در معرض با دوز درمانی 12 میلی گرم در روز). شواهدی وجود ندارد که ضایعات مشابهی در انسان ایجاد شود. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری مصرف رژیم غذایی مزمن (تا 24 ماه) دوکسازوسین مزیلات با حداکثر دوزهای تحمل شده 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش و 120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش هیچ شواهدی از پتانسیل سرطان زایی نشان نداد. بالاترین دوزهای ارزیابی شده در مطالعات موش و موش با AUC (معیار قرار گرفتن در معرض سیستمیک) که به ترتیب 8 برابر و 4 برابر AUC انسان با دوز 16 میلی گرم در روز است مرتبط است. مطالعات جهش زایی هیچ اثر مرتبط با دارو یا متابولیت را در سطوح کروموزومی یا ساب کروموزومی نشان نداد. مطالعات روی موش‌ها کاهش باروری را در مردان تحت درمان با دوکسازوسین در دوزهای خوراکی 20 (اما نه 5 یا 10) میلی‌گرم/کیلوگرم در روز نشان داد که حدوداً 4 برابر میزان AUC حاصل از دوز 12 میلی‌گرم در روز انسان است. این اثر در عرض دو هفته پس از قطع دارو برگشت پذیر بود. هیچ گزارشی از اثرات دوکسازوسین بر باروری مردان در انسان گزارش نشده است. اثرات تراتوژنیک بارداری، رده C بارداری. مطالعات روی خرگوش‌های باردار و موش‌های صحرایی با دوزهای خوراکی روزانه تا 41 و 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم (غلظت دارو در پلاسما 10 و 4 برابر قرار گرفتن در معرض Cmax و AUC انسان با دوز درمانی 12 میلی‌گرم در روز)، هیچ شواهدی مبنی بر آسیب به جنین نشان نداده است. رژیم دوز mg/kg/day 82 در خرگوش با کاهش بقای جنین همراه بود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولیدمثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، دوکسازوسین باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود. پس از تجویز خوراکی دوکسازوسین نشاندار شده به موش‌های باردار، رادیواکتیویته از جفت عبور می‌کند. اثرات غیرتراتوژنیک در مطالعات پس از زایمان بر روی موش‌ها، رشد پس از تولد در دوزهای 40 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم دوکسازوسین (8 برابر قرار گرفتن در معرض AUC انسان با دوز درمانی 12 میلی‌گرم در روز) به تعویق افتاد، همانطور که افزایش وزن آهسته‌تر بدن و ظاهر کمی دیرتر آناتومیک نشان می‌دهد. مادران شیرده مطالعات بر روی موش‌های شیرده که یک دوز خوراکی 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم از [2-14 C]-doxazosin دریافت کردند، نشان داد که دوکسازوسین در شیر مادر موش‌ها با حداکثر غلظت حدود 20 برابر بیشتر از غلظت پلاسمایی مادر تجمع می‌کند. مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز دوکسازوسین برای مادر شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی دوکسازوسین به عنوان یک داروی ضد فشار خون در کودکان ثابت نشده است. استفاده در سالمندان مشخصات ایمنی و اثربخشی دوکسازوسین در BPH در بیماران مسن (سن > 65 سال) و جوان تر (سن کمتر از 65 سال) مشابه بود. برای فشار خون بالا، مطالعات بالینی قرص های دوکسازوسین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان تر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

الف. هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH) بروز عوارض جانبی از آزمایشات بالینی جهانی در 965 بیمار BPH مشخص شده است. نرخ بروز ارائه شده در زیر (جدول 3) بر اساس داده های ترکیبی از هفت کارآزمایی کنترل شده با دارونما است که شامل تجویز یک بار در روز دوکسازوسین در دوزهای 1 تا 16 میلی گرم در افراد مبتلا به فشار خون بالا و 0.5 تا 8 میلی گرم در افراد مبتلا به فشار خون طبیعی است. عوارض جانبی زمانی که بروز در گروه دوکسازوسین حداقل 1% بود در جدول 3 خلاصه شده است. هیچ تفاوت معنی داری در بروز عوارض جانبی در مقایسه با دارونما مشاهده نشد به جز سرگیجه، خستگی، افت فشار خون، ادم و تنگی نفس. به نظر می رسد سرگیجه و تنگی نفس وابسته به دوز باشد. جدول 3 واکنش های نامطلوب در طول مطالعات کنترل شده با دارونما هیپرپلازی خوش خیم پروستات DOXAZOSIN PLACEBO Body System (N=665) (N=300) بدن در کل کمردرد 1.8% 2.0% چربی 2.0% 0% درد قفسه سینه ≤0.05 برای تفاوت درمان 1.7% سردرد 9.9% 9.0% علائم شبه آنفولانزا 1.1% 1.0% درد 2.0% 1.0% فشار خون سیستم قلبی عروقی 1.7% 0.0% تپش قلب SIV 1.2% DIGST0 درد شکم 2.4% 2.0% اسهال 2.3% 2.0% سوء هاضمه 1.7% 1.7% تهوع 1.5% 0.7% اختلالات متابولیک و تغذیه ادم 2.7% 0.7% 0.7% اختلالات عصبی خشکی دهان 1.4% 0.3% خواب آلودگی 3.0% 1.0% سیستم تنفسی تنگی نفس 2.6% 0.3% اختلال تنفسی 1.1% 0.7% حواس خاص دید غیر طبیعی 1.4% 0.7% UROSTEMOT1% Impence 1% UROSTEMITAL1% عفونت دستگاه ادراری 1.4% 2.3% پوست و ضمائم افزایش تعریق 1.1% 1.0% اختلالات روانپزشکی اضطراب 1.1% 0.3% بی خوابی 1.2% 0.3% در این مطالعات کنترل شده با دارونما از 665 بیمار آدکسازوسین به مدت 8 روز، واکنشهای آدکسازوسین را به مدت 8 روز گزارش کرده اند. این موارد کمتر از 1٪ هستند و از مواردی که در گروه دارونما رخ داده اند قابل تشخیص نیستند. عوارض جانبی با بروز کمتر از 1% اما مورد علاقه بالینی (دوکسازوسین در مقابل دارونما): سیستم قلبی عروقی: آنژین صدری (0.6% در مقابل 0.7%)، افت فشار خون وضعیتی (0.3% در مقابل 0.3%)، سنکوپ (0.5% در مقابل 0.0%)، تاکیکار (0.0% در مقابل 0.0%)، تاکیکار دستگاه ادراری تناسلی: سوزش ادرار (0.5٪ در مقابل 1.3٪). و اختلالات روانپزشکی: میل جنسی کاهش یافته است (0.8٪ در مقابل 0.3٪). مشخصات ایمنی در بیمارانی که تا سه سال تحت درمان قرار گرفتند مشابه با مطالعات کنترل شده با دارونما بود. اکثر تجارب نامطلوب با دوکسازوسین خفیف بودند. ب. فشار خون بالا دوکسازوسین برای تقریباً 4000 بیمار مبتلا به فشار خون تجویز شده است که از این تعداد 1679 نفر در برنامه توسعه بالینی فشار خون بالا قرار گرفتند. در آن برنامه، عوارض جانبی جزئی مکرر بود، اما تنها در 7 درصد بیماران منجر به قطع درمان شد. در مطالعات کنترل شده با دارونما، عوارض جانبی به ترتیب در 49% و 40% از بیماران در گروه دوکسازوسین و دارونما رخ داد و در 2% از بیماران در هر گروه منجر به قطع مصرف شد. دلایل اصلی قطع، اثرات وضعیتی (2%)، ادم، ضعف/خستگی، و برخی اختلالات ضربان قلب، هر کدام حدود 0.7٪ بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده فشار خون بالا که مستقیماً دوکسازوسین را با دارونما مقایسه کردند، تفاوت معنی‌داری در بروز عوارض جانبی وجود نداشت، به جز سرگیجه (از جمله وضعیت وضعیتی)، افزایش وزن، خواب‌آلودگی و خستگی/بی‌حالی. به نظر می رسد که اثرات وضعیتی و ادم وابسته به دوز باشد. نرخ شیوع ارائه شده در زیر بر اساس داده های ترکیبی از مطالعات کنترل شده با دارونما است که شامل تجویز یک بار در روز دوکسازوسین در دوزهای مختلف از 1 تا 16 میلی گرم است. جدول 4 تجربیات نامطلوب (احتمالا/احتمالاً مرتبط) گزارش شده برای بیماران در این مطالعات فشار خون را خلاصه می کند که در آن میزان شیوع در گروه دوکسازوسین حداقل 0.5٪ بود یا در جایی که واکنش مورد توجه خاص است. جدول 4 واکنش های نامطلوب در طی مطالعات کنترل شده با دارونما فشار خون بالا دوکسازوزین پلاسبو (N=339) (N=336) سیستم قلبی عروقی سرگیجه 19% 9% سرگیجه 2% 1% ادم 03% هیپوتنشن پوسچرال. 2% 3% آریتمی 1% 0% فشار خون 1% 0% تاکی کاردی 0.3% 1% ایسکمی محیطی 0.3% 0% پوست و ضمائم راش 1% 1% خارش 1% 1% 1% اسکلتی عضلانی 1% آرتریت ضعف عضلانی 1% 0% میالژی 1% 0% N.S مرکزی و محیطی. سردرد 14% 16% پارستزی 1% 1% اختلالات جنبشی 1% 0% آتاکسی 1% 0% هیپرتونی 1% 0% گرفتگی عضلانی 1% 0% خشکی دهان خودکار 2% 2% برافروختگی 1% 0% بینایی 1% خاص ورم ملتحمه / چشم درد 1% 1% وزوز 1% 0.3% خواب‌آلودگی روانی 5% 1% عصبی 2% 2% افسردگی 1% 1% بی خوابی 1% 1% اختلالات جنسی 2% 1% اختلالات گوارشی 2% 3% گیجی 3% یبوست 1% 1% سوء هاضمه 1% 1% نفخ 1% 1% درد شکم 0% 2% استفراغ 0% 1% رینیت تنفسی 3% 1% تنگی نفس 1% 1% اپیستاکسی 1% 0% پلی یوری ادرار 2% عدم تداخل ادراری 0% ادرار 0% 2% خستگی/ناراحتی عمومی 12% 6% درد قفسه سینه 2% 2% استنی 1% 1% ادم صورت 1% 0% درد 2% 2% عوارض جانبی دیگری گزارش شده است، اما به طور کلی، این موارد قابل تشخیص نیستند علائمی که ممکن است در غیاب مواجهه با دوکسازوسین رخ داده باشد. عوارض جانبی زیر با فراوانی بین 0.5٪ تا 1٪ رخ داد: سنکوپ، هیپواستزی، افزایش تعریق، بی قراری، افزایش وزن. عوارض جانبی اضافی زیر توسط <0.5٪ از 3960 بیمار که دوکسازوسین را در مطالعات بالینی کنترل شده یا باز، کوتاه مدت یا بلند مدت، از جمله مطالعات بین المللی، دریافت کرده اند، گزارش شده است. سیستم قلبی عروقی: آنژین صدری، انفارکتوس میوکارد، حوادث عروقی مغز؛ سیستم عصبی اتونومیک: رنگ پریدگی؛ متابولیک: تشنگی، نقرس، هیپوکالمی؛ خون ساز: لنفادنوپاتی، پورپورا؛ سیستم تولید مثل: درد سینه؛ اختلالات پوستی: آلوپسی، خشکی پوست، اگزما. سیستم عصبی مرکزی: فلج، لرزش، انقباض، گیجی، میگرن، اختلال در تمرکز. روانپزشکی: پارونیری، فراموشی، ناتوانی عاطفی، تفکر غیرطبیعی، مسخ شخصیت. حواس خاص: پاروسمی، گوش درد، انحراف چشایی، فتوفوبیا، اشک ریزش غیر طبیعی. دستگاه گوارش: افزایش اشتها، بی اشتهایی، بی اختیاری مدفوع، گاستروانتریت. سیستم تنفسی: برونش اسپاسم، سینوزیت، سرفه، فارنژیت؛ سیستم ادراری: سنگ کلیه. سیستم عمومی بدن: گرگرفتگی، کمردرد، عفونت، تب / تشنج، کاهش وزن، علائم شبیه آنفولانزا. دوکسازوسین با هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در آزمایشات معمول بیوشیمیایی همراه نبوده است. هیچ اثر جانبی مرتبط بالینی بر روی پتاسیم سرم، گلوکز سرم، اسید اوریک، نیتروژن اوره خون، کراتینین یا تست های عملکرد کبد مشاهده نشد. دوکسازوسین با کاهش تعداد گلبول های سفید همراه بوده است (به احتیاط ها، لکوپنی/نوتروپنی مراجعه کنید). در تجربه پس از بازاریابی، عوارض جانبی اضافی زیر گزارش شده است: سیستم عصبی اتونومیک: پریاپیسم. سیستم عصبی مرکزی: هیپوستزی. سیستم غدد درون ریز: ژنیکوماستی؛ دستگاه گوارش: استفراغ؛ سیستم عمومی بدن: واکنش آلرژیک. ضربان قلب / ریتم: برادی کاردی. خونساز: لکوپنی، ترومبوسیتوپنی؛ کبد/سیستم صفراوی: هپاتیت، هپاتیت کلستاتیک؛ سیستم تنفسی: برونکواسپاسم تشدید می شود. اختلالات پوستی: کهیر؛ حواس خاص: سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (به اقدامات احتیاطی، جراحی آب مروارید مراجعه کنید). سیستم ادراری: هماچوری، اختلال در دفع ادرار، دفعات دفع ادرار، شب ادراری. برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک با AvKARE، Inc. به شماره 1-855-361-3993 تماس بگیرید. ایمیل drugsafety@avkare.com ; یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

فارماکودینامیک الف. هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH) هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH) یک علت شایع انسداد خروج ادرار در مردان مسن است. BPH شدید ممکن است منجر به احتباس ادرار و آسیب کلیوی شود. یک جزء استاتیک و یک مؤلفه دینامیک به علائم و کاهش سرعت جریان ادرار مرتبط با BPH کمک می کند. جزء استاتیک مربوط به افزایش اندازه پروستات است که تا حدی به دلیل تکثیر سلول های ماهیچه صاف در استرومای پروستات ایجاد می شود. با این حال، شدت علائم BPH و میزان انسداد مجرای ادرار با اندازه پروستات ارتباط خوبی ندارد. جزء دینامیکی BPH با افزایش تون عضلات صاف در پروستات و گردن مثانه مرتبط است. درجه تون در این ناحیه با واسطه گیرنده آلفا 1 آدرنرژیک است که با تراکم بالا در استرومای پروستات، کپسول پروستات و گردن مثانه وجود دارد. انسداد گیرنده آلفا 1 مقاومت مجرای ادرار را کاهش می دهد و ممکن است انسداد و علائم BPH را تسکین دهد. در پروستات انسان، دوکسازوسین با انقباضات ناشی از فنیل افرین (آگونیست آلفا 1) در شرایط آزمایشگاهی مخالفت می کند و با میل ترکیبی بالایی به گیرنده آدرنرژیک آلفا 1c متصل می شود. تصور می شود که زیرگروه گیرنده نوع عملکردی غالب در پروستات باشد. دوکسازوسین در عرض 1 تا 2 هفته برای کاهش شدت علائم BPH و بهبود سرعت جریان ادرار عمل می کند. از آنجایی که گیرنده های آلفا 1 در مثانه (به غیر از گردن مثانه) چگالی کمی دارند، دوکسازوسین باید قابلیت انقباض مثانه را حفظ کند. اثربخشی دوکسازوسین به طور گسترده در بیش از 900 بیمار مبتلا به BPH در کارآزمایی‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. درمان دوکسازوسین در بهبود علائم بیمار و سرعت جریان ادرار نسبت به دارونما برتر بود. تسکین قابل توجهی با دوکسازوسین در اوایل یک هفته پس از رژیم درمانی مشاهده شد، با بیماران تحت درمان با دوکسازوسین (N = 173) افزایش قابل توجهی (p<0.01) در حداکثر سرعت جریان 0.8 میلی لیتر در ثانیه در مقایسه با کاهش 0.5 میلی لیتر در ثانیه در گروه دارونما (N = 41). در مطالعات طولانی مدت، بهبود تا 2 سال درمان حفظ شد. در 66 تا 71 درصد بیماران، بهبودی بالاتر از سطح پایه هم در علائم و هم در حداکثر سرعت جریان ادرار مشاهده شد. در سه مطالعه کنترل شده با دارونما به مدت 14 تا 16 هفته، علائم انسدادی (تردید، متناوب، قطره چکان، جریان ادرار ضعیف، تخلیه ناقص مثانه) و علائم تحریکی (شب ادراری، دفعات روز، فوریت، سوزش) BPH در هر ویزیت علامت توسط پرسشنامه‌های بیمار ارزیابی شد. آزاردهنده بودن علائم با پرسشنامه بویارسکی اصلاح شده اندازه گیری شد. شدت / فراوانی علائم با استفاده از پرسشنامه بویارسکی اصلاح شده یا پرسشنامه مبتنی بر AUA ارزیابی شد. ارزیابی های اوروفلومتری در زمان های اوج (2 تا 6 ساعت پس از دوز) و/یا پایین (24 ساعت پس از دوز) غلظت پلاسمایی دوکسازوسین انجام شد. نتایج حاصل از سه مطالعه کنترل شده با دارونما (609=N) که اثربخشی قابل توجهی را با 4 میلی گرم و 8 میلی گرم دوکسازوسین نشان می دهد در جدول 1 خلاصه شده است. در هر سه مطالعه، دوکسازوسین منجر به تسکین آماری معنی دار علائم انسدادی و تحریکی در مقایسه با دارونما شد. بهبودهای آماری معنی داری بین 2.3 تا 3.3 میلی لیتر در ثانیه در حداکثر سرعت جریان با دوکسازوسین در مطالعات 1 و 2 در مقایسه با 0.1 تا 0.7 میلی لیتر در ثانیه با دارونما مشاهده شد. در یک مطالعه با دوز ثابت (مطالعه 2)، درمان با دوکسازوسین (4 تا 8 میلی گرم، یک بار در روز) منجر به بهبود قابل توجه و پایدار در حداکثر سرعت جریان ادرار 2.3 تا 3.3 میلی لیتر در ثانیه (جدول 1) در مقایسه با دارونما (0.1 میلی لیتر در ثانیه) شد. در این مطالعه، تنها مطالعه ای که در آن ارزیابی هفتگی انجام شد، بهبود قابل توجهی با دوکسازوسین در مقابل دارونما پس از یک هفته مشاهده شد. نسبت بیمارانی که با حداکثر بهبود سرعت جریان ≥3 میلی لیتر در ثانیه پاسخ دادند، با دوکسازوسین (34 تا 42 درصد) به طور قابل توجهی بیشتر از دارونما (13 تا 17 درصد) بود. همچنین بهبود قابل توجهی در میانگین سرعت جریان با دوکسازوسین (1.6 میلی لیتر در ثانیه) نسبت به دارونما (0.2 میلی لیتر در ثانیه) مشاهده شد. شروع و دوره زمانی کاهش علائم و افزایش جریان ادرار از مطالعه 1 در شکل 1 نشان داده شده است. در بیماران BPH (N = 450) که تا 2 سال در مطالعات برچسب باز تحت درمان قرار گرفتند، درمان با دوکسازوسین منجر به بهبود قابل توجهی بالاتر از سطح پایه در میزان جریان ادرار و علائم BPH شد. اثرات قابل توجه دوکسازوسین در کل دوره درمان حفظ شد. اگرچه انسداد گیرنده های آدرنرژیک آلفا 1 نیز فشار خون را در بیماران مبتلا به فشار خون بالا با افزایش مقاومت عروق محیطی کاهش می دهد، درمان با دوکسازوسین در مردان دارای فشار خون نرمال با BPH منجر به اثر کاهش فشار خون قابل توجه بالینی نشد (جدول 2). نسبت بیماران دارای فشار خون نرمال با فشار خون سیستولیک نشسته کمتر از 90 میلی‌متر جیوه و/یا فشار خون دیاستولیک کمتر از 60 میلی‌گرم در هر زمان در طول درمان با دوکسازوسین 1 تا 8 میلی‌گرم یک بار در روز، با دوکسازوسین 7/6 درصد بود و تفاوت معنی‌داری (از نظر آماری) با دارونما (5 درصد) نداشت. جدول 2 میانگین تغییرات فشار خون از پایه تا میانگین فاز اثربخشی نهایی در افراد عادی (BP دیاستولیک <90 میلی‌متر جیوه) در دو مطالعه دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما با دوکسازوسین 1 تا 8 میلی‌گرم یک بار در روز. دارونما (N=85) قرص DOXAZOSIN (N=183) BP نشسته (mmHg) تغییر خط پایه تغییر سیستولیک 128.4 -1.4 128.8 -4.9* p ≤0.05 ≤0.05 در مقایسه با دارونما دیاستولیک 72.2-27.6.6. (mmHg) تغییر خط پایه تغییر سیستولیک 128.5 -0.6 128.5 -5.3 دیاستولیک 80.5 -0.7 80.4 -2.6 جدول-1 شکل-1-مطالعه1 ب. فشار خون بالا مکانیسم اثر دوکسازوسین مسدود کردن انتخابی زیرگروه آلفا 1 (پس از اتصال) گیرنده های آدرنرژیک است. مطالعات بر روی افراد عادی نشان داده است که دوکسازوسین به طور رقابتی با اثرات فشار دهنده فنیل افرین (آگونیست آلفا 1) و اثر فشار دهنده سیستولیک نوراپی نفرین مخالفت می کند. دوکسازوسین و پرازوسین توانایی های مشابهی برای مقابله با فنیل افرین دارند. اثر کاهنده فشار خون دوکسازوسین ناشی از کاهش مقاومت عروقی سیستمیک است. ترکیب اصلی دوکسازوسین در درجه اول مسئول فعالیت ضد فشار خون است. غلظت پایین پلاسمایی متابولیت های فعال و غیرفعال شناخته شده دوکسازوسین (ترکیبات 2-پیپرازینیل، 6'- و 7'-هیدروکسی و 6- و 7-O-desmethyl) در مقایسه با داروی اصلی نشان می دهد که سهم حتی قوی ترین ترکیب (6'-هیدروکسی) در اثر ضد فشار خون در من دوکسازوسین احتمالاً اندک است. متابولیت های 6'- و 7'-هیدروکسی خواص آنتی اکسیدانی را در غلظت 5 mcM در شرایط آزمایشگاهی نشان داده اند. تجویز دوکسازوسین منجر به کاهش مقاومت عروقی سیستمیک می شود. در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، تغییر کمی در برون ده قلبی وجود دارد. حداکثر کاهش فشار خون معمولاً 2 تا 6 ساعت پس از مصرف رخ می دهد و با افزایش اندکی در ضربان قلب ایستاده همراه است. مانند سایر داروهای مسدودکننده آلفا 1 آدرنرژیک، دوکسازوسین تأثیر بیشتری بر فشار خون و ضربان قلب در حالت ایستاده دارد. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات فشار خون کنترل شده با دارونما با حدود 300 بیمار مبتلا به فشار خون در هر گروه درمانی، دوکسازوسین، با دوزهای 1 تا 16 میلی گرم یک بار در روز، فشار خون را در 24 ساعت حدود 10/8 میلی متر جیوه در مقایسه با دارونما در وضعیت ایستاده و حدود 9/5 میلی متر جیوه در وضعیت خوابیده به پشت کاهش داد. اثرات اوج فشار خون (1 تا 6 ساعت) حدود 50 تا 75 درصد بزرگتر بود (یعنی مقادیر پایین حدود 55 تا 70 درصد اوج اثر بودند)، با تفاوت‌های پیک پایین‌تر در فشار سیستولیک مشاهده شد. تفاوت آشکاری در پاسخ فشار خون قفقازی ها و سیاه پوستان یا بیماران بالای 65 سال و زیر 65 سال وجود نداشت. در این بیماران عمدتاً نرموکولسترولمیک، دوکسازوسین کاهش اندکی در کلسترول تام سرم (2 تا 3٪)، کلسترول LDL (4٪) و افزایش مشابهی در نسبت HDL به کلسترول کل (4٪) ایجاد کرد. اهمیت بالینی این یافته ها نامشخص است. در همان جمعیت بیمار، بیماران دریافت کننده دوکسازوسین به طور میانگین 0.6 کیلوگرم در مقایسه با میانگین کاهش 0.1 کیلوگرم برای بیماران دارونما افزایش یافتند. فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی دوزهای درمانی، حداکثر سطوح پلاسمایی دوکسازوسین در حدود 2 تا 3 ساعت رخ می دهد. فراهمی زیستی تقریباً 65 درصد است که منعکس کننده متابولیسم گذر اول دوکسازوسین توسط کبد است. تأثیر غذا بر فارماکوکینتیک دوکسازوسین در یک مطالعه متقاطع با دوازده فرد مبتلا به فشار خون مورد بررسی قرار گرفت. کاهش 18 درصدی در میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی و 12 درصدی در ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان زمانی که دوکسازوسین همراه با غذا تجویز شد، رخ داد. هیچ یک از این تفاوت ها از نظر آماری یا بالینی معنی دار نبود. دوکسازوسین به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود، عمدتاً توسط O-demethylation هسته کینازولین یا هیدروکسیلاسیون قسمت بنزودیوکسان. اگرچه چندین متابولیت فعال دوکسازوسین شناسایی شده است، فارماکوکینتیک این متابولیت ها مشخص نشده است. در یک مطالعه بر روی دو نفر که دوگزازوسین نشاندار شده رادیویی 2 میلی گرم خوراکی و 1 میلی گرم به صورت داخل وریدی در دو نوبت جداگانه تجویز کردند، تقریباً 63 درصد از دوز در مدفوع و 9 درصد از دوز در ادرار یافت شد. به طور متوسط ​​تنها 4.8 درصد از دوز به صورت دارو بدون تغییر از طریق مدفوع دفع شد و تنها اثری از کل رادیواکتیویته در ادرار به داروی بدون تغییر نسبت داده شد. در غلظت های پلاسمایی حاصل از دوزهای درمانی، تقریباً 98٪ از دارو در گردش به پروتئین های پلاسما متصل می شود. حذف پلاسمایی دوکسازوسین دو فازی است و نیمه عمر حذف نهایی آن حدود 22 ساعت است. مطالعات حالت پایدار در بیماران مبتلا به فشار خون بالا که دوزهای دوکسازوسین 2 تا 16 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند، سینتیک خطی و تناسب دوز را نشان داد. در دو مطالعه، به دنبال تجویز 2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، میانگین نسبت های تجمع (AUC حالت پایدار در مقابل AUC اولین دوز) 1.2 و 1.7 بود. بازیافت انتروهپاتیک با افزایش ثانویه غلظت دوکسازوسین پلاسما پیشنهاد می شود. در یک مطالعه متقاطع روی 24 فرد مبتلا به فشار خون طبیعی، فارماکوکینتیک و ایمنی دوکسازوسین با رژیم‌های دوز صبح و عصر مشابه بود. با این حال، ناحیه زیر منحنی بعد از دوز صبحگاهی 11٪ کمتر از آن پس از دوز عصر بود و زمان رسیدن به حداکثر غلظت بعد از دوز عصر به طور قابل توجهی دیرتر از بعد از دوز صبح (5.6 ساعت در مقابل 3.5 ساعت) رخ داد. فارماکوکینتیک دوکسازوسین در افراد جوان (<65 سال) و افراد مسن (≥65 سال) برای مقادیر نیمه عمر پلاسما و کلیرانس خوراکی مشابه بود. مطالعات فارماکوکینتیک در بیماران مسن و بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ تغییر قابل توجهی را در مقایسه با بیماران جوان با عملکرد طبیعی کلیه نشان نداده است. تجویز یک دوز 2 میلی گرمی به بیماران مبتلا به سیروز (کلاس Child-Pugh A) افزایش 40 درصدی در مواجهه با دوکسازوسین را نشان داد. تنها اطلاعات محدودی در مورد اثرات داروهایی وجود دارد که بر متابولیسم کبدی دوکسازوسین تأثیر می‌گذارند [به عنوان مثال، سایمتیدین (به احتیاط‌ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید)]. مانند هر دارویی که به طور کامل توسط کبد متابولیزه می شود، استفاده از دوکسازوسین در بیماران با عملکرد کبدی تغییر یافته باید با احتیاط انجام شود. در دو مطالعه کنترل شده با دارونما بر روی بیماران با فشار خون نرمال و فشار خون بالا، که در آنها دوکسازوسین در صبح و فاصله تیتراسیون به ترتیب دو هفته و یک هفته بود، غلظت های پایین پلاسمایی دوکسازوسین در دو جمعیت مشابه بود. سینتیک خطی و تناسب دوز مشاهده شد.

الف. هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH) هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH) یک علت شایع انسداد خروج ادرار در مردان مسن است. BPH شدید ممکن است منجر به احتباس ادرار و آسیب کلیوی شود. یک جزء استاتیک و یک مؤلفه دینامیک به علائم و کاهش سرعت جریان ادرار مرتبط با BPH کمک می کند. جزء استاتیک مربوط به افزایش اندازه پروستات است که تا حدی به دلیل تکثیر سلول های ماهیچه صاف در استرومای پروستات ایجاد می شود. با این حال، شدت علائم BPH و میزان انسداد مجرای ادرار با اندازه پروستات ارتباط خوبی ندارد. جزء دینامیکی BPH با افزایش تون عضلات صاف در پروستات و گردن مثانه مرتبط است. درجه تون در این ناحیه با واسطه گیرنده آلفا 1 آدرنرژیک است که با تراکم بالا در استرومای پروستات، کپسول پروستات و گردن مثانه وجود دارد. انسداد گیرنده آلفا 1 مقاومت مجرای ادرار را کاهش می دهد و ممکن است انسداد و علائم BPH را تسکین دهد. در پروستات انسان، دوکسازوسین با انقباضات ناشی از فنیل افرین (آگونیست آلفا 1) در شرایط آزمایشگاهی مخالفت می کند و با میل ترکیبی بالایی به گیرنده آدرنرژیک آلفا 1c متصل می شود. تصور می شود که زیرگروه گیرنده نوع عملکردی غالب در پروستات باشد. دوکسازوسین در عرض 1 تا 2 هفته برای کاهش شدت علائم BPH و بهبود سرعت جریان ادرار عمل می کند. از آنجایی که گیرنده های آلفا 1 در مثانه (به غیر از گردن مثانه) چگالی کمی دارند، دوکسازوسین باید قابلیت انقباض مثانه را حفظ کند. اثربخشی دوکسازوسین به طور گسترده در بیش از 900 بیمار مبتلا به BPH در کارآزمایی‌های دوسوکور کنترل‌شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. درمان دوکسازوسین در بهبود علائم بیمار و سرعت جریان ادرار نسبت به دارونما برتر بود. تسکین قابل توجهی با دوکسازوسین در اوایل یک هفته پس از رژیم درمانی مشاهده شد، با بیماران تحت درمان با دوکسازوسین (N = 173) افزایش قابل توجهی (p<0.01) در حداکثر سرعت جریان 0.8 میلی لیتر در ثانیه در مقایسه با کاهش 0.5 میلی لیتر در ثانیه در گروه دارونما (N = 41). در مطالعات طولانی مدت، بهبود تا 2 سال درمان حفظ شد. در 66 تا 71 درصد بیماران، بهبودی بالاتر از سطح پایه هم در علائم و هم در حداکثر سرعت جریان ادرار مشاهده شد. در سه مطالعه کنترل شده با دارونما به مدت 14 تا 16 هفته، علائم انسدادی (تردید، متناوب، قطره چکان، جریان ادرار ضعیف، تخلیه ناقص مثانه) و علائم تحریکی (شب ادراری، دفعات روز، فوریت، سوزش) BPH در هر ویزیت علامت توسط پرسشنامه‌های بیمار ارزیابی شد. آزاردهنده بودن علائم با پرسشنامه بویارسکی اصلاح شده اندازه گیری شد. شدت / فراوانی علائم با استفاده از پرسشنامه بویارسکی اصلاح شده یا پرسشنامه مبتنی بر AUA ارزیابی شد. ارزیابی های اوروفلومتری در زمان های اوج (2 تا 6 ساعت پس از دوز) و/یا پایین (24 ساعت پس از دوز) غلظت پلاسمایی دوکسازوسین انجام شد. نتایج حاصل از سه مطالعه کنترل شده با دارونما (609=N) که اثربخشی قابل توجهی را با 4 میلی گرم و 8 میلی گرم دوکسازوسین نشان می دهد در جدول 1 خلاصه شده است. در هر سه مطالعه، دوکسازوسین منجر به تسکین آماری معنی دار علائم انسدادی و تحریکی در مقایسه با دارونما شد. بهبودهای آماری معنی داری بین 2.3 تا 3.3 میلی لیتر در ثانیه در حداکثر سرعت جریان با دوکسازوسین در مطالعات 1 و 2 در مقایسه با 0.1 تا 0.7 میلی لیتر در ثانیه با دارونما مشاهده شد. در یک مطالعه با دوز ثابت (مطالعه 2)، درمان با دوکسازوسین (4 تا 8 میلی گرم، یک بار در روز) منجر به بهبود قابل توجه و پایدار در حداکثر سرعت جریان ادرار 2.3 تا 3.3 میلی لیتر در ثانیه (جدول 1) در مقایسه با دارونما (0.1 میلی لیتر در ثانیه) شد. در این مطالعه، تنها مطالعه ای که در آن ارزیابی هفتگی انجام شد، بهبود قابل توجهی با دوکسازوسین در مقابل دارونما پس از یک هفته مشاهده شد. نسبت بیمارانی که با حداکثر بهبود سرعت جریان ≥3 میلی لیتر در ثانیه پاسخ دادند، با دوکسازوسین (34 تا 42 درصد) به طور قابل توجهی بیشتر از دارونما (13 تا 17 درصد) بود. همچنین بهبود قابل توجهی در میانگین سرعت جریان با دوکسازوسین (1.6 میلی لیتر در ثانیه) نسبت به دارونما (0.2 میلی لیتر در ثانیه) مشاهده شد. شروع و دوره زمانی کاهش علائم و افزایش جریان ادرار از مطالعه 1 در شکل 1 نشان داده شده است. در بیماران BPH (N = 450) که تا 2 سال در مطالعات برچسب باز تحت درمان قرار گرفتند، درمان با دوکسازوسین منجر به بهبود قابل توجهی بالاتر از سطح پایه در میزان جریان ادرار و علائم BPH شد. اثرات قابل توجه دوکسازوسین در کل دوره درمان حفظ شد. اگرچه انسداد گیرنده های آدرنرژیک آلفا 1 نیز فشار خون را در بیماران مبتلا به فشار خون بالا با افزایش مقاومت عروق محیطی کاهش می دهد، درمان با دوکسازوسین در مردان دارای فشار خون نرمال با BPH منجر به اثر کاهش فشار خون قابل توجه بالینی نشد (جدول 2). نسبت بیماران دارای فشار خون نرمال با فشار خون سیستولیک نشسته کمتر از 90 میلی‌متر جیوه و/یا فشار خون دیاستولیک کمتر از 60 میلی‌گرم در هر زمان در طول درمان با دوکسازوسین 1 تا 8 میلی‌گرم یک بار در روز، با دوکسازوسین 7/6 درصد بود و تفاوت معنی‌داری (از نظر آماری) با دارونما (5 درصد) نداشت. جدول 2 میانگین تغییرات فشار خون از پایه تا میانگین فاز اثربخشی نهایی در افراد عادی (BP دیاستولیک <90 میلی‌متر جیوه) در دو مطالعه دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما با دوکسازوسین 1 تا 8 میلی‌گرم یک بار در روز. دارونما (N=85) قرص DOXAZOSIN (N=183) BP نشسته (mmHg) تغییر خط پایه تغییر سیستولیک 128.4 -1.4 128.8 -4.9* p ≤0.05 ≤0.05 در مقایسه با دارونما دیاستولیک 72.2-27.6.6. (mmHg) تغییر خط پایه تغییر سیستولیک 128.5 -0.6 128.5 -5.3 دیاستولیک 80.5 -0.7 80.4 -2.6 جدول-1 شکل-1-مطالعه1 ب. فشار خون بالا مکانیسم اثر دوکسازوسین مسدود کردن انتخابی زیرگروه آلفا 1 (پس از اتصال) گیرنده های آدرنرژیک است. مطالعات بر روی افراد عادی نشان داده است که دوکسازوسین به طور رقابتی با اثرات فشار دهنده فنیل افرین (آگونیست آلفا 1) و اثر فشار دهنده سیستولیک نوراپی نفرین مخالفت می کند. دوکسازوسین و پرازوسین توانایی های مشابهی برای مقابله با فنیل افرین دارند. اثر کاهنده فشار خون دوکسازوسین ناشی از کاهش مقاومت عروقی سیستمیک است. ترکیب اصلی دوکسازوسین در درجه اول مسئول فعالیت ضد فشار خون است. غلظت پایین پلاسمایی متابولیت های فعال و غیرفعال شناخته شده دوکسازوسین (ترکیبات 2-پیپرازینیل، 6'- و 7'-هیدروکسی و 6- و 7-O-desmethyl) در مقایسه با داروی اصلی نشان می دهد که سهم حتی قوی ترین ترکیب (6'-هیدروکسی) در اثر ضد فشار خون در من دوکسازوسین احتمالاً اندک است. متابولیت های 6'- و 7'-هیدروکسی خواص آنتی اکسیدانی را در غلظت 5 mcM در شرایط آزمایشگاهی نشان داده اند. تجویز دوکسازوسین منجر به کاهش مقاومت عروقی سیستمیک می شود. در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، تغییر کمی در برون ده قلبی وجود دارد. حداکثر کاهش فشار خون معمولاً 2 تا 6 ساعت پس از مصرف رخ می دهد و با افزایش اندکی در ضربان قلب ایستاده همراه است. مانند سایر داروهای مسدودکننده آلفا 1 آدرنرژیک، دوکسازوسین تأثیر بیشتری بر فشار خون و ضربان قلب در حالت ایستاده دارد. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات فشار خون کنترل شده با دارونما با حدود 300 بیمار مبتلا به فشار خون در هر گروه درمانی، دوکسازوسین، با دوزهای 1 تا 16 میلی گرم یک بار در روز، فشار خون را در 24 ساعت حدود 10/8 میلی متر جیوه در مقایسه با دارونما در وضعیت ایستاده و حدود 9/5 میلی متر جیوه در وضعیت خوابیده به پشت کاهش داد. اثرات اوج فشار خون (1 تا 6 ساعت) حدود 50 تا 75 درصد بزرگتر بود (یعنی مقادیر پایین حدود 55 تا 70 درصد اوج اثر بودند)، با تفاوت‌های پیک پایین‌تر در فشار سیستولیک مشاهده شد. تفاوت آشکاری در پاسخ فشار خون قفقازی ها و سیاه پوستان یا بیماران بالای 65 سال و زیر 65 سال وجود نداشت. در این بیماران عمدتاً نرموکولسترولمیک، دوکسازوسین کاهش اندکی در کلسترول تام سرم (2 تا 3٪)، کلسترول LDL (4٪) و افزایش مشابهی در نسبت HDL به کلسترول کل (4٪) ایجاد کرد. اهمیت بالینی این یافته ها نامشخص است. در همان جمعیت بیمار، بیماران دریافت کننده دوکسازوسین به طور میانگین 0.6 کیلوگرم در مقایسه با میانگین کاهش 0.1 کیلوگرم برای بیماران دارونما افزایش یافتند.