دوکسیتین و دوکسریبتامین

KYGEVVI برای درمان کمبود تیمیدین کیناز 2 (TK2d) در بزرگسالان و بیماران اطفال با سن شروع علائم در یا قبل از 12 سال اندیکاسیون دارد. KYGEVVI ترکیبی از دوکسیتین و دوکسریبتمین، هر دو نوکلئوزید پیریمیدین است که برای درمان کمبود تیمیدین کیناز 2 (TK2d) در بزرگسالان و بیماران کودکان با سن شروع علائم در 12 سالگی یا قبل از آن مشخص شده است. (1)

پودر محلول خوراکی: 2 گرم دوکسیتین و 2 گرم دوکسریبتمین به صورت پودر سفید تا مایل به سفید در یک بسته یکبار مصرف. پودر محلول خوراکی: 2 گرم دوکسیتین و 2 گرم دوکسریبتمین. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افزایش سطح ترانس آمیناز کبدی: قبل از شروع درمان با KYGEVVI، سطح پایه ترانس آمیناز کبدی (ALT, AST) و بیلی روبین کل را دریافت کنید. اگر علائم یا علائمی مطابق با آسیب کبدی مشاهده شد، درمان را قطع کنید. اگر علائم/علائم منطبق با آسیب کبدی باقی ماند یا بدتر شد، قطع دائم KYGEVVI را در نظر بگیرید. بیماران را به صورت سالیانه و طبق اندیکاسیون بالینی تحت نظر بگیرید. (5.1) عوارض جانبی گوارشی: دوز KYGEVVI را کاهش دهید یا درمان را بر اساس شدت اسهال و/یا استفراغ قطع کنید. اگر اسهال شدید و/یا استفراغ مداوم رخ داد، قطع دائم KYGEVVI را در نظر بگیرید. (5.2)

5.1 افزایش سطح ترانس آمیناز کبدی افزایش سطح ترانس آمیناز کبدی [آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و/یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)] در بیماران تحت درمان با KYGEVVI گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعه 1، دو بیمار درمان با KYGEVVI را پس از عود افزایش آنزیم های کبدی پس از چالش مجدد با دوز کاهش یافته، به طور دائم قطع کردند. قبل از شروع درمان با KYGEVVI، سطح پایه ترانس آمیناز کبد (ALT، AST) و بیلی روبین تام را در بیماران دریافت کنید. در صورت مشاهده علائم یا علائم منطبق با آسیب کبدی، درمان با KYGEVVI را تا زمانی که ترانس آمینازهای کبدی (ALT، AST) و سطح بیلی روبین تام به حالت اولیه بازگردند یا در یک مقدار پایه جدید تثبیت شوند، قطع کنید. در صورت تداوم یا بدتر شدن علائم و نشانه های سازگار با آسیب کبدی، قطع دائم KYGEVVI را در نظر بگیرید. ترانس آمینازهای کبدی و سطح بیلی روبین تام را سالانه و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است نظارت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 عوارض جانبی گوارشی اسهال و استفراغ منجر به بستری شدن، کاهش دوز و قطع دائمی دارو در بیماران تحت درمان با KYGEVVI گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بر اساس شدت اسهال و/یا استفراغ، دوز KYGEVVI را کاهش دهید یا درمان را تا زمانی که اسهال و/یا استفراغ بهبود یافته یا به حالت اولیه بازگردد قطع کنید. شروع مجدد KYGEVVI در آخرین دوز قابل تحمل را در نظر بگیرید و دوز را در صورت تحمل افزایش دهید. برای اسهال و/یا استفراغ مداوم یا مکرر، قطع دائم KYGEVVI را در نظر بگیرید و مراقبت های حمایتی با تکمیل الکترولیت ها را همانطور که از نظر بالینی نشان می دهد ارائه دهید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: افزایش سطح ترانس آمینازهای کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] عوارض جانبی گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی (شیوع ≥5%) عبارتند از اسهال، درد شکمی (از جمله افزایش درد آمینواز در قسمت بالای شکم) (ALT)، و آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) افزایش یافت. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با UCB، Inc. به شماره 1-844-599-2273 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی KYGEVVI در یک مطالعه آینده نگر، برچسب باز، تک بازویی در بیماران اطفال و بزرگسالان مبتلا به TK2d تایید شده ژنتیکی که قبلا با نوکلئوزیدهای پیریمیدین درمان شده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت (کارآزمایی 1). اطلاعات ایمنی اضافی از مطالعات مرور نمودار گذشته نگر (مطالعه 1، مطالعه 2) و از یک برنامه دسترسی گسترده [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] به دست آمد. قطع دائم KYGEVVI به دلیل یک واکنش جانبی در 9 درصد بیماران رخ داد (کارآزمایی 1، مطالعه 1، و مطالعه 2). عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی KYGEVVI در بیش از 2% بیماران شد، اسهال (3%) و افزایش آنزیم های کبدی (3%) بود. در برنامه دسترسی گسترده، اسهال منجر به قطع دائمی در 2 بیمار شد. کاهش دوز KYGEVVI به دلیل یک واکنش جانبی در 22٪ از بیماران رخ داد (کارآزمایی 1، مطالعه 1، و مطالعه 2). عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 2% بیماران داشتند شامل اسهال (21%) و درد شکم (3%) بود. اسهال منجر به بستری شدن 2 بیمار کودک در بیمارستان شد (مطالعه 1 و برنامه دسترسی گسترده). عوارض جانبی از کارآزمایی 1 در مجموع 47 بیمار، بین سنین 0.7 تا 74 سال در زمان ثبت نام، دوزهای KYGEVVI یا نوکلئوزیدهای پیریمیدین را تا 800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. KYGEVVI برای استفاده در بیماران با سن شروع علائم TK2d > 12 سال تایید نشده است. میانگین (SD) KYGEVVI یا قرار گرفتن در معرض نوکلئوزیدهای پیریمیدین در طول کارآزمایی 1 6.6 (2) سال بود. جدول 3 عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 5% بیماران تحت درمان با KYGEVVI یا نوکلئوزیدهای پیریمیدین را خلاصه می کند. جدول 3: عوارض جانبی که در ≥5% بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به TK2d تحت درمان با KYGEVVI یا پیریمیدین نوکلئوزیدها رخ داده است (کارآزمایی 1) عوارض جانبی بیماران تحت درمان (N=47) n (%) اسهال 34 (72) درد شکم (112) 10 (21) آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت (ALT) 10 (21) آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت (AST) 8 (17) عوارض جانبی، استفراغ و افزایش ترانس آمینازهای کبدی در درصد بیشتری از بیماران اطفال نسبت به بیماران بزرگسال مشاهده شد. در کارآزمایی 1، استفراغ در 28٪ (9/32) از بیماران اطفال در مقایسه با 7٪ (1/15) از بیماران بزرگسال رخ داد. افزایش ترانس آمینازهای کبدی در 25% (32/8) برای ALT و 22% (32/7) برای AST بیماران اطفال در مقایسه با 13% (15/2) برای ALT و 7% (15/1) برای AST بیماران بزرگسال مشاهده شد. واکنش نامطلوب آزمایشگاهی افزایش آنزیم های کبدی به عنوان یک تظاهرات بالینی TK2d مشاهده شده است. در کارآزمایی 1 و مطالعه 1، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و/یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) به ترتیب در 28٪ (14/50) و 22٪ (11/50) از بیماران رخ داد. در کارآزمایی 1، از همه بیمارانی که درمان با AST/ALT بالا را در ابتدا شروع کردند، 5 درصد آخرین مقادیر ALT پس از شروع مطالعه را داشتند که در حین ادامه درمان، شدت بالاتری نسبت به شدت پایه داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد استفاده از KYGEVVI در دوران بارداری برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. نوکلئوزیدهای پیریمیدین درون زا در سراسر جفت منتقل می شوند. خطراتی برای پیامدهای نامطلوب مادر و جنین در دوران بارداری با میوپاتی میتوکندری، از جمله کمبود TK2 وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی دوکسیتین و دوکسریبتمین به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول ارگانوژنز منجر به سمیت مادری و جنینی در خرگوش در مواجهه با دوز 1233 و 811 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 400 میلی‌گرم/کیلوگرم بر اساس mg/kg/day 4 doxecitine doxecitine و در قرار گرفتن در معرض پلاسما، اما در مشاهده نشد موش (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری میوپاتی های میتوکندریایی با افزایش پیامدهای نامطلوب پری ناتال، از جمله زایمان زودرس، پره اکلامپسی و دیابت بارداری همراه است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی در موش های باردار، دوزهای خوراکی 200، 600 و 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دوکسیتین و دوکسریبتمین در طول اندام زایی بین روزهای 7 تا 17 بارداری (GD) تجویز شد. هیچ سمیت مادری یا جنینی تا mg/kg/day 2000 مشاهده نشد (به ترتیب 1223 برابر و 425 برابر MRHD دوکسیتین و دوکسریبتمین بر اساس قرار گرفتن در معرض پلاسما). در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار، دوزهای خوراکی 200، 600 و 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دوکسیتین و دوکسریبتمین در طول اندام‌زایی بین GD 7 و GD 19 تجویز شد. سمیت قابل توجه مادر و ناهنجاری های جنینی (اتساع آئورت با تنه ریوی باریک همراه) در بالاترین دوز (به ترتیب 1233 برابر و 811 برابر MRHD دوکسیتین و دوکسریبتمین بر اساس قرار گرفتن در معرض پلاسما) مشاهده شد. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده مادر و جنین (NOAEL) در خرگوش (600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به ترتیب با مواجهه با پلاسمای مادر 729 برابر و 126 برابر MRHD 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دوکسیتین و 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دوکسریبتمین همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود دوکسیتین و دوکسریبتمین یا متابولیت های آن در شیر انسان یا حیوان، تأثیرات روی نوزاد شیرده یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. داده‌های متون منتشر شده وجود نوکلئوزیدها و نوکلئوتیدها را در شیر انسان گزارش می‌دهند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به KYGEVVI و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از KYGEVVI یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی KYGEVVI برای درمان کمبود تیمیدین کیناز 2 (TK2d) در بیماران کودکان با سن شروع علائم در 12 سالگی یا قبل از آن ثابت شده است. استفاده از KYGEVVI برای این نشانه در این جمعیت با شواهدی از دو مطالعه گذشته نگر (مطالعه 1، مطالعه 2)، یک مطالعه برچسب باز (کارآزمایی 1)، و یک برنامه دسترسی گسترده که در آن مجموعاً 68 بیمار 0.7 سال تا کمتر از 17 سال تحت درمان قرار گرفتند، پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14). در کارآزمایی 1، در مقایسه با بزرگسالان، درصد بیشتری از بیماران اطفال واکنش های نامطلوب استفراغ و افزایش ترانس آمینازهای کبدی را تجربه کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جدی در جمعیت کودکان شامل بستری شدن در بیمارستان به دلیل اسهال در دو بیمار بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی KYGEVVI شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

8.6 نارسایی کلیوی غلظت پلاسمایی دوکسیتین و دوکسریبتمین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید افزایش یافت. فارماکوکینتیک (PK) دوکسیتین و دوکسریبتمین در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی ارزیابی نشده است. تنظیم دوز مناسب KYGEVVI در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی را نمی توان تعیین کرد زیرا نارسایی کلیوی اثرات مشخصی بر PK دوکسیتین و PK داکسریبتمین داشت، و تنظیم دوز دوکسیتین یا دوکسریبتامین موجود در KYGEVVI به طور جداگانه امکان پذیر نیست.

خلاصه خطر داده‌ای در مورد استفاده از KYGEVVI در دوران بارداری برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. نوکلئوزیدهای پیریمیدین درون زا در سراسر جفت منتقل می شوند. خطراتی برای پیامدهای نامطلوب مادر و جنین در دوران بارداری با میوپاتی میتوکندری، از جمله کمبود TK2 وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی دوکسیتین و دوکسریبتمین به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول ارگانوژنز منجر به سمیت مادری و جنینی در خرگوش در مواجهه با دوز 1233 و 811 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 400 میلی‌گرم/کیلوگرم بر اساس mg/kg/day 4 doxecitine doxecitine و در قرار گرفتن در معرض پلاسما، اما در مشاهده نشد موش (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری میوپاتی های میتوکندریایی با افزایش پیامدهای نامطلوب پری ناتال، از جمله زایمان زودرس، پره اکلامپسی و دیابت بارداری همراه است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی در موش های باردار، دوزهای خوراکی 200، 600 و 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دوکسیتین و دوکسریبتمین در طول اندام زایی بین روزهای 7 تا 17 بارداری (GD) تجویز شد. هیچ سمیت مادری یا جنینی تا mg/kg/day 2000 مشاهده نشد (به ترتیب 1223 برابر و 425 برابر MRHD دوکسیتین و دوکسریبتمین بر اساس قرار گرفتن در معرض پلاسما). در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار، دوزهای خوراکی 200، 600 و 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دوکسیتین و دوکسریبتمین در طول اندام‌زایی بین GD 7 و GD 19 تجویز شد. سمیت قابل توجه مادر و ناهنجاری های جنینی (اتساع آئورت با تنه ریوی باریک همراه) در بالاترین دوز (به ترتیب 1233 برابر و 811 برابر MRHD دوکسیتین و دوکسریبتمین بر اساس قرار گرفتن در معرض پلاسما) مشاهده شد. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده مادر و جنین (NOAEL) در خرگوش (600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به ترتیب با مواجهه با پلاسمای مادر 729 برابر و 126 برابر MRHD 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دوکسیتین و 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دوکسریبتمین همراه بود.

ایمنی و اثربخشی KYGEVVI برای درمان کمبود تیمیدین کیناز 2 (TK2d) در بیماران اطفال با سن شروع علائم در 12 سالگی یا قبل از آن ثابت شده است. استفاده از KYGEVVI برای این نشانه در این جمعیت با شواهدی از دو مطالعه گذشته نگر (مطالعه 1، مطالعه 2)، یک مطالعه برچسب باز (کارآزمایی 1)، و یک برنامه دسترسی گسترده که در آن مجموعاً 68 بیمار 0.7 سال تا کمتر از 17 سال تحت درمان قرار گرفتند، پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14). در کارآزمایی 1، در مقایسه با بزرگسالان، درصد بیشتری از بیماران اطفال واکنش های نامطلوب استفراغ و افزایش ترانس آمینازهای کبدی را تجربه کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جدی در جمعیت کودکان شامل بستری شدن در بیمارستان به دلیل اسهال در دو بیمار بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

مطالعات بالینی KYGEVVI شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

KYGEVVI ترکیبی از دوکسیتین و دوکسریبتمین است که هر دو نوکلئوزیدهای پیریمیدین هستند. KYGEVVI پودری برای محلول خوراکی است. دوکسیتین و دوکسریبتمین هر دو پودرهای سفید تا مایل به سفید هستند و در آب محلول هستند. دوکسیتین نام شیمیایی دوکسیتین 4-Amino-1-((2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidin-2(1H)-one است. فرمول مولکولی C 9 H 13 N 3 O 4 و وزن مولکولی 227.22 گرم بر مول است. ساختار شیمیایی این است: داکسریبتمین نام شیمیایی داکسریبتمین 1-((2R,4S,5R)-4-Hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-5-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione است. فرمول مولکولی C 10 H 14 N 2 O 5 و وزن مولکولی 242.23 گرم بر مول است. ساختار شیمیایی: هر بسته پودر KYGEVVI حاوی 2 گرم دوکسیتین و 2 گرم داکسریبتمین است. مواد غیر فعال دی اکسید سیلیکون کلوئیدی و استئارات منیزیم هستند. ساختار شیمیایی ساختار شیمیایی

تجویز KYGEVVI به منظور ترکیب نوکلئوزیدهای پیریمیدین، دئوکسی سیتیدین و دئوکسی‌تیمیدین در اسید دئوکسی ریبونوکلئیک میتوکندری عضله اسکلتی (DNA) در نظر گرفته شده است. این عمل شماره کپی DNA میتوکندری را در موش های جهش یافته TK2d بازیابی می کند.

رابطه مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی KYGEVVI به طور کامل مشخص نشده است.

پس از تجویز خوراکی دوکسیتین و داکسی‌تین در افراد بالغ سالم، حداکثر غلظت پلاسمایی تنظیم شده با پایه (C max) و سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC) به صورت متناسب با دوز برای دوکسیتین در دوزهای مختلف از 43 میلی‌گرم بر کیلوگرم تا 133 میلی‌گرم بر کیلوگرم بیشتر از دوزهای دوزخ ران افزایش یافت. از 43 mg/kg تا 133 mg/kg. پس از تجویز دوزهای متعدد، دوکسیتین و دوکسریبتمین تجمع حداقلی دارند یا اصلاً وجود ندارد. پس از تجویز خوراکی دوکسیتین و داکسریبتمین با دوز نگهدارنده توصیه شده 800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تحت شرایط تغذیه در 18 کودک و بزرگسال TK2d، میانگین هندسی حداکثر تنظیم نشده پایه تخمین زده شده در حالت پایدار 12 نانوگرم بر میلی لیتر و برای دوزهای دوز، دوتیمیک و 19 ng/mL و 19 ng/mL بود. میانگین هندسی AUC از زمان 0 تا 24 ساعت (AUC 0-24 ساعت) 108 بود ng∙h/mL و 191ng∙h/mL به ترتیب برای دوکسیتین و دوکسریبتمین. تنوع بین آزمودنی ها (CV هندسی) در مقادیر Cmax و AUC 0-24h دوکسیتین و دوکسریبتمین بیشتر از 70 درصد بود. جذب فراهمی زیستی مطلق دوکسیتین و دوکسریبتمین پس از مصرف خوراکی مشخص نشده است. زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax) برای دوکسیتین تقریباً 2 ساعت و برای داکسریبتمین 4 ساعت بود. اثر غذا به دنبال تجویز خوراکی 133 میلی‌گرم بر کیلوگرم دوکسیتین و 133 میلی‌گرم بر کیلوگرم داکسی‌تیمین همراه با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری در افراد بالغ سالم، C max و AUC 0-t پلاسما به ترتیب 79 درصد و 137 درصد افزایش یافت. و در مقایسه با شرایط ناشتا به ترتیب 27 و 74 درصد برای داکسریبتامین افزایش یافت [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. توزیع در شرایط آزمایشگاهی اتصال دوکسیتین و دوکسریبتمین به پروتئین پلاسما کمتر از 10 درصد در محدوده غلظت بین 0.23 میکروگرم در میلی لیتر و 23 میکروگرم در میلی لیتر بود. حذف میانگین نیمه عمر تقریباً 1 ساعت برای دوکسیتین و 5 ساعت برای داکسریبتمین پس از تجویز خوراکی 133 میلی گرم بر کیلوگرم داکسیتین و 133 میلی گرم بر کیلوگرم داکسیتین در شرایط تغذیه در افراد بالغ سالم بود. متابولیسم دوکسیتین و دوکسریبتمین در درجه اول توسط سیتیدین دآمیناز و تیمیدین فسفوریلاز تجزیه می شوند (کاتابولیز می شوند) به نوکلئوبازهای خود و نصفه 2-دئوکسی-α-D-ریبوز 1-فسفات. محصولات میانی کاتابولیسم دوکسیتین عبارتند از: دئوکسیوریدین، اوراسیل و دی هیدرواوراسیل با محصولات نهایی بتا آلانین، آمونیاک و دی اکسید کربن (CO 2 ). تیمین، نوکلئوباز پیریمیدین داکسریبتمین، متعاقبا به دی هیدروتیمین و در نهایت به γ-آمینو ایزوبوتیریک اسید و CO2 کاتابولیز می شود. دوکسیتین و دوکسریبتمین توسط ایزوفرم های سیتوکروم P450 (CYP) متابولیزه نمی شوند. دفع دفع ادراری دوکسیتین و دوکسریبتمین دست نخورده کمتر از 1٪ از دوز در افراد سالم پس از تجویز خوراکی دوکسیتین و دوکسریبتمین بود. جمعیت های خاص بیماران زن و مرد فارماکوکینتیک دوکسیتین و دوکسریبتمین بین افراد زن و مرد تفاوت معنی داری نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک دوکسیتین و داکسریبتمین در افراد با متوسط (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] ≥ 30 و ≤ 59 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) یا شدید (eGFR ≥3/m2/15 ≥3 و 15 mL/min. نارسایی کلیوی با افراد سالم با عملکرد طبیعی کلیه پس از تجویز خوراکی 133 میلی گرم بر کیلوگرم دوکسیتین و 133 میلی گرم بر کیلوگرم مقایسه شد. دوکسریبتمین AUC دوکسیتین پلاسما با پایه تنظیم شده در افراد دارای نارسایی متوسط ​​و شدید کلیوی به ترتیب 122% و 66% بیشتر از افراد کنترل مشابه با عملکرد کلیوی طبیعی بود. AUC داکسریبتیمین پلاسما تنظیم شده پایه در افراد دارای نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید به ترتیب 447% و 148% بیشتر از افراد کنترل مشابه با عملکرد کلیوی طبیعی بود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ مطالعه ای برای ارزیابی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک دوکسیتین و دوکسریبتمین انجام نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP: دوکسیتین و دوکسریبتمین القاکننده، مهارکننده یا سوبسترای ایزوآنزیم‌های CYP در غلظت‌های مرتبط بالینی نیستند. سیستم های حمل و نقل: دوکسیتین و داکسی‌بی‌تامین P-glycoprotein (P-gp)، BCRP، BSEP، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، MATE1 یا MATE2-K را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار نمی‌کنند. Doxribtimine ممکن است یک سوبسترای BCRP باشد، اما اهمیت بالینی آن ناشناخته است.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری مطالعات حیوانی برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی دوکسیتین و دوکسریبتمین انجام نشده است. جهش زایی دوکسیتین و دوکسریبتمین در یک جهش معکوس باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی (ایمز) و یک روش میکرونوکلئوس موش آزمایشگاهی جهش زا یا clastogenic نبودند. دوکسیتین و دوکسریبتمین باعث ایجاد ناهنجاری های کروموزومی در غیاب فعال سازی متابولیک در یک مطالعه سیتوژنتیکی آزمایشگاهی در لنفوسیت های انسانی شدند. یک ترکیب (آلفا هیدروکسی‌تیمیدین) که از ماده اولیه دوکسی‌تیمین نشأت می‌گیرد و در محصول نهایی دارویی موجود است، برای جهش‌زایی در روش ایمز و برای clastogenesis در لنفوسیت‌های محیطی انسان وقتی به تنهایی آزمایش شد مثبت بود. اختلال باروری دوکسیتین و دوکسریبتمین هیچ تأثیری بر باروری نر یا ماده یا رشد اولیه جنینی در دوزهای تا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها نداشت (به ترتیب 1131 برابر و 1223 برابر MRHD در نرها و ماده ها برای 400 میلی گرم بر کیلوگرم و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 4 برابر MHD25 برابر MHD25 برابر دوز سی سی مردان و زنان به ترتیب برای 400 میلی گرم / کیلوگرم / روز داکسریبتمین، بر اساس قرار گرفتن در معرض پلاسما).

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. دستورالعمل های آماده سازی و مصرف محلول KYGEVVI به بیمار توصیه کنید از کیت تجویز ZX2000 ارائه شده توسط داروخانه برای تهیه و تجویز محلول KYGEVVI استفاده کند. به بیمار اطلاع دهید که هر روز صبح یک منبع یک روزه از محلول KYGEVVI تهیه کند و هر دوز جداگانه را با غذا مصرف کند [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. افزایش سطح ترانس آمیناز کبدی به بیمار اطلاع دهید که KYGEVVI ممکن است باعث افزایش آنزیم های کبدی شود. به بیمار دستور دهید که فوراً از دست دادن اشتها، درد شکم، ادرار تیره یا یرقان را به پزشک خود گزارش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی دستگاه گوارش به بیمار اطلاع دهید که KYGEVVI ممکن است باعث اسهال و استفراغ شود. به بیمار توصیه کنید که اسهال و استفراغی که بیش از چند روز طول می کشد در حین مصرف KYGEVVI فوراً به پزشک خود گزارش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

بسته های KYGEVVI را در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار بین 15 درجه سانتیگراد تا 30 درجه سانتیگراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. محلول بازسازی شده KYGEVVI را در دمای اتاق کنترل شده یا در یخچال نگهداری کنید. محلول KYGEVVI را 16 ساعت پس از آماده سازی مجدد یا پس از مصرف یا دادن 3 دوز دور بریزید، هر کدام که زودتر بیاید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].