داکسپین

قرص داکسپین برای درمان بی خوابی که با مشکل در حفظ خواب مشخص می شود، نشان داده شده است. کارآزمایی‌های بالینی که برای حمایت از اثربخشی انجام شد تا 3 ماه طول کشید. قرص داکسپین برای درمان بی خوابی که با مشکلاتی در حفظ خواب مشخص می شود نشان داده شده است. ( 1 , 14 )

دوز قرص دوکسپین باید فردی باشد. دوز اولیه: 6 میلی گرم، یک بار در روز برای بزرگسالان (2.1) و 3 میلی گرم، یک بار در روز برای افراد مسن. (2.1، 2.2) ظرف 30 دقیقه قبل از خواب مصرف کنید. مجموع دوز روزانه نباید بیش از 6 میلی گرم باشد. (2.3) نباید ظرف 3 ساعت پس از غذا مصرف شود. ( 2.3 , 12.3 )

2.1 دوز در بزرگسالان دوز توصیه شده قرص دوکسپین برای بزرگسالان 6 میلی گرم یک بار در روز است. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، دوز 3 میلی گرم یک بار در روز ممکن است برای برخی از بیماران مناسب باشد.

2.2 دوز در افراد مسن دوز شروع توصیه شده قرص دوکسپین در بیماران مسن (بیش از 65 سال) 3 میلی گرم یک بار در روز است. در صورت نیاز بالینی، دوز روزانه را می توان تا 6 میلی گرم افزایش داد.

2.3 تجویز قرص داکسپین باید 30 دقیقه پس از خواب مصرف شود. برای به حداقل رساندن پتانسیل اثرات روز بعد، قرص دوکسپین را نباید ظرف 3 ساعت پس از غذا مصرف کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز کل قرص دوکسپین نباید بیش از 6 میلی گرم در روز باشد.

قرص دوکسپین حاوی 3.39 میلی گرم یا 6.78 میلی گرم دوکسپین هیدروکلراید، USP معادل 3 میلی گرم یا 6 میلی گرم دوکسپین به ترتیب موجود است. قرص های داکسپین امتیاز بندی نمی شوند.

• قرص‌های 3 میلی‌گرمی به رنگ آبی روشن، گرد، دو محدب، لبه‌های اریب‌دار هستند که با 161 در یک طرف قرص و ساده در طرف دیگر نشان داده شده است.
• قرص‌های 6 میلی‌گرمی به رنگ آبی، گرد، دو محدب و لبه‌های اریب هستند که با 162 در یک طرف قرص و ساده در طرف دیگر نشان داده شده است. قرص های 3 و 6 میلی گرمی. تبلت ها امتیازی ندارند. (3)

حساسیت به دوکسپین هیدروکلراید، مواد غیر فعال یا سایر دی بنزوکسپین ها. (4.1) مصرف همزمان با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs): اگر بیمار MAOI مصرف می‌کند یا در دو هفته گذشته از MAOI استفاده کرده است، دارو را تجویز نکنید. (4.2) گلوکوم با زاویه باریک درمان نشده یا احتباس شدید ادرار. (4.3)

4.1 حساسیت بیش از حد قرص داکسپین در افرادی که حساسیت مفرط به دوکسپین HCl، هر یک از مواد غیرفعال آن یا سایر دی بنزوکسپین ها نشان داده اند منع مصرف دارد.

4.2 مصرف همزمان با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) عوارض جانبی جدی و حتی مرگ به دنبال مصرف همزمان برخی داروها با مهارکننده های MAO گزارش شده است. اگر بیمار در حال حاضر از MAOI استفاده می کند یا در دو هفته گذشته از MAOI استفاده کرده است، از قرص دوکسپین استفاده نکنید. مدت زمان دقیق ممکن است بسته به دوز خاص MAOI و مدت درمان متفاوت باشد.

4.3 گلوکوم و احتباس ادراری قرص داکسپین در افراد مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک درمان نشده یا احتباس ادراری شدید منع مصرف دارد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نیاز به ارزیابی برای تشخیص های همراه: اگر بی خوابی بعد از 7 تا 10 روز استفاده ادامه یافت، مجدداً ارزیابی کنید. (5.1) تفکر غیرعادی، تغییرات رفتاری، رفتارهای پیچیده: ممکن است شامل "خواب رانندگی" و توهم باشد. هر گونه تغییر رفتاری شروع جدید را فورا ارزیابی کنید. (5.2) افسردگی: بدتر شدن افسردگی یا تفکر خودکشی ممکن است رخ دهد. حداقل مقدار ممکن را برای جلوگیری از مصرف بیش از حد عمدی تجویز کنید. (5.3) اثرات مضعف CNS: استفاده از آن می تواند هوشیاری و هماهنگی حرکتی را مختل کند. پس از مصرف دارو از درگیر شدن در فعالیت های خطرناک مانند کار با وسیله نقلیه موتوری یا ماشین آلات سنگین خودداری کنید. (5.4) همراه با الکل استفاده نشود. (5.4، 7.3) اثرات افزایشی بالقوه زمانی که در ترکیب با داروهای مضعف CNS یا آنتی هیستامین های آرام بخش استفاده می شود. ممکن است کاهش دوز مورد نیاز باشد. (5.4، 7.4) بیماران مبتلا به آپنه خواب شدید: قرص Doxepin معمولاً برای استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود. (8.7)

5.1 نیاز به ارزیابی برای تشخیص های همبود از آنجایی که اختلالات خواب ممکن است تظاهر کننده یک اختلال جسمی و/یا روانی باشد، درمان علامتی بی خوابی باید تنها پس از ارزیابی دقیق بیمار شروع شود. رفع نشدن بی خوابی پس از 7 تا 10 روز درمان ممکن است نشان دهنده وجود یک بیماری روانی اولیه و/یا پزشکی باشد که باید مورد ارزیابی قرار گیرد. تشدید بی خوابی یا ظهور ناهنجاری های شناختی یا رفتاری جدید ممکن است نتیجه یک اختلال روانی یا جسمی ناشناخته باشد. چنین یافته هایی در طول دوره درمان با داروهای خواب آور ظاهر شده است.

5.2 تفکر غیرعادی و تغییرات رفتاری رفتارهای پیچیده ای مانند «رانندگی در خواب» (یعنی رانندگی در حالی که کاملاً بیدار نیست پس از مصرف یک هیپنوتیزم، همراه با فراموشی برای رویداد) با هیپنوتیزم گزارش شده است. این رویدادها می تواند در افراد هیپنوتیزم ساده و همچنین در افراد با تجربه هیپنوتیزم رخ دهد. اگرچه رفتارهایی مانند "رانندگی در خواب" ممکن است با داروهای خواب آور به تنهایی در دوزهای درمانی رخ دهد، به نظر می رسد استفاده از الکل و سایر داروهای مضعف CNS همراه با خواب آور خطر چنین رفتارهایی را افزایش می دهد، همانطور که استفاده از خواب آورها در دوزهای بیش از حداکثر دوز توصیه شده را افزایش می دهد. با توجه به خطری که برای بیمار و جامعه وجود دارد، قطع قرص دوکسپین باید برای بیمارانی که یک دوره "رانندگی در خواب" را گزارش می کنند، به شدت در نظر گرفته شود. سایر رفتارهای پیچیده (مانند تهیه و خوردن غذا، برقراری تماس تلفنی یا داشتن رابطه جنسی) در بیمارانی که پس از مصرف هیپنوتیزم کاملاً بیدار نیستند گزارش شده است. مانند "رانندگی در خواب"، بیماران معمولاً این رویدادها را به خاطر نمی آورند. فراموشی، اضطراب و سایر علائم عصبی-روانی ممکن است به طور غیرقابل پیش بینی رخ دهد.

5.3 خطر خودکشی و تشدید افسردگی در بیماران عمدتاً افسرده، بدتر شدن افسردگی، از جمله افکار و اعمال خودکشی (از جمله خودکشی کامل) در ارتباط با استفاده از داروهای خواب آور گزارش شده است. دوکسپین، ماده فعال قرص دوکسپین، یک داروی ضد افسردگی با دوزهای 10 تا 100 برابر بیشتر از قرص های دوکسپین است. داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان در مطالعات کوتاه مدت اختلال افسردگی اساسی (MDD) و سایر اختلالات روانپزشکی افزایش دادند. خطر ناشی از دوز پایین تر دوکسپین در قرص های دوکسپین را نمی توان رد کرد. به ندرت می توان با قطعیت مشخص کرد که آیا یک نمونه خاص از رفتارهای غیرعادی ذکر شده در بالا ناشی از مواد مخدر است، منشا خود به خودی، یا نتیجه یک اختلال روانی یا جسمی زمینه ای است. با این وجود، ظهور هر علامت رفتاری جدید یا علامت نگرانی نیاز به ارزیابی دقیق و فوری دارد.

5.4 اثرات مضعف CNS پس از مصرف قرص دوکسپین، بیماران باید فعالیت های خود را محدود به فعالیت های لازم برای آماده شدن برای خواب کنند. بیماران باید در شب پس از مصرف قرص دوکسپین از انجام فعالیت های خطرناک مانند کار با وسیله نقلیه موتوری یا ماشین آلات سنگین خودداری کنند و باید در مورد اختلالات احتمالی در عملکرد چنین فعالیت هایی که ممکن است در روز بعد از مصرف رخ دهد احتیاط کنند. هنگامی که با قرص دوکسپین مصرف می شود، اثرات آرام بخش نوشیدنی های الکلی، آنتی هیستامین های آرام بخش و سایر داروهای مضعف CNS ممکن است تقویت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.3، 7.4) مراجعه کنید. بیماران نباید الکل را همراه با قرص دوکسپین مصرف کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. بیماران باید در مورد اثرات افزایشی احتمالی قرص‌های دوکسپین که در ترکیب با داروهای مضعف CNS یا آنتی‌هیستامین‌های آرام‌بخش استفاده می‌شوند، هشدار داده شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید.

مهارکننده‌های MAO: قرص‌های داکسپین نباید در دو هفته گذشته در بیماران مبتلا به MAOI تجویز شود. (4.2) سایمتیدین: قرار گرفتن در معرض دوکسپین را افزایش می دهد. (7.2) الکل: اثرات آرام بخش ممکن است با دوکسپین افزایش یابد. (7.3، 5.4) داروهای مضعف CNS و آنتی هیستامین های آرام بخش: اثرات آرام بخش ممکن است با دوکسپین افزایش یابد. (7.4، 5.4) تولازامید: موردی از هیپوگلیسمی شدید گزارش شده است. (7.5)

7.1 ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 دوکسپین عمدتاً توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 کبدی CYP2C19 و CYP2D6 و به میزان کمتری توسط CYP1A2 و CYP2C9 متابولیزه می شود. مهارکننده های این ایزوآنزیم ها ممکن است قرار گرفتن در معرض دوکسپین را افزایش دهند. دوکسپین در غلظت‌های مرتبط از نظر درمانی، مهارکننده هیچ‌یک از ایزوآنزیم‌های CYP نیست. توانایی دوکسپین برای القای ایزوآنزیم های CYP شناخته شده نیست.

7.2 قرار گرفتن در معرض سایمتیدین با دوکسپین با تجویز همزمان سایمتیدین، یک مهارکننده غیراختصاصی ایزوآنزیم های CYP، دو برابر می شود. حداکثر دوز 3 میلی گرم در بزرگسالان و افراد مسن زمانی که سایمتیدین به همراه قرص های دوکسپین تجویز می شود توصیه می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] 7.3 الکل هنگامی که همراه با قرص داکسپین مصرف می شود، اثرات آرام بخش الکل ممکن است تقویت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.4).

7.4 داروهای مضعف CNS و آنتی هیستامین های آرام بخش هنگامی که همراه با قرص دوکسپین مصرف می شود، ممکن است اثرات آرام بخش آنتی هیستامین های آرام بخش و ضد CNS تقویت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4) مراجعه کنید].

7.5 تولازامید یک مورد هیپوگلیسمی شدید در یک بیمار دیابتی نوع II گزارش شده است که 11 روز پس از افزودن دوکسپین خوراکی (75 میلی گرم در روز) تولازامید (1 گرم در روز) مصرف می کرد.

9.1 ماده کنترل شده داکسپین یک ماده کنترل شده نیست.

9.2 سوء استفاده از داکسپین با احتمال سوء استفاده در حیوانات یا در انسان ارتباطی ندارد. پزشکان باید به دقت بیماران را از نظر سابقه سوءمصرف مواد مورد ارزیابی قرار دهند و چنین بیمارانی را از نزدیک دنبال کنند و آنها را از نظر علائم سوء استفاده یا سوء استفاده از دوکسپین (مانند افزایش دوز، رفتار جستجوی دارو) مشاهده کنند.

9.3 وابستگی در یک ارزیابی کوتاه از عوارض جانبی مشاهده شده در طول قطع دوکسپین به دنبال تجویز مزمن، هیچ علامتی نشان دهنده سندرم ترک مشاهده نشد. بنابراین، به نظر نمی رسد که دوکسپین وابستگی فیزیکی ایجاد کند.

خلاصه خطر داده های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده و گزارش های پس از بازاریابی، افزایش خطر نقص مادرزادی یا سقط جنین را ثابت نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). خطرات سازگاری ضعیف نوزادان با قرار گرفتن در معرض داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (TCAs)، از جمله دوکسپین، در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز خوراکی دوکسپین به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی به ترتیب در دوزهای 65 و 23 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 6 میلی‌گرم در روز بر اساس AUC، اثرات نامطلوب رشدی ایجاد کرد. تجویز خوراکی دوکسپین به موش های باردار در دوران بارداری و شیردهی منجر به کاهش بقای توله سگ و تاخیر در رشد توله در دوزهای 60 برابر MRHD بر اساس AUC شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزاد: نوزادانی که در اواخر سه ماهه سوم در معرض TCA ها، از جمله دوکسپین قرار گرفتند، دچار عوارضی شدند که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله ای دارند. چنین عوارضی می تواند بلافاصله پس از زایمان ایجاد شود. یافته های بالینی گزارش شده شامل دیسترس تنفسی، سیانوز، آپنه، تشنج، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، استفراغ، هیپوگلیسمی، هیپوتونی، هیپررفلکسی، لرزش، بی قراری، تحریک پذیری و گریه مداوم است. این یافته‌ها با اثرات سمی مستقیم TCAs یا احتمالاً سندرم قطع دارو سازگار است. نوزادانی را که در سه ماهه سوم بارداری در معرض دوکسپین قرار گرفته اند از نظر سندرم سازگاری ضعیف نوزادان تحت نظر بگیرید. Data Human Data مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده در مورد زنان باردار در معرض TCAها، از جمله دوکسپین، ارتباطی با نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادری ایجاد نکرده است. محدودیت های روش شناختی این مطالعات مشاهده ای شامل حجم نمونه کوچک و فقدان کنترل های کافی است. داده های حیوانی هنگامی که دوکسپین (30، 100 و 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی تجویز شد، سمیت رشدی (افزایش بروز ناهنجاری های ساختاری جنین شامل استخوان های غیر استخوانی در جمجمه و وزن جنین و سمیت بدن جنین کاهش یافت) ≥100 میلی گرم/کیلوگرم در روز، که باعث ایجاد قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUCs) دوکسپین و نوردوکسپین (متابولیت اولیه در انسان) به ترتیب تقریباً 65 و 53 برابر AUCهای پلاسما در MRHD هستند. قرار گرفتن در معرض پلاسما در دوز بدون اثر برای سمیت رشد جنینی-جنی در موش (30 میلی گرم/کیلوگرم در روز) تقریباً 6 و 5 برابر AUC پلاسما برای دوکسپین و نوردوکسپین به ترتیب در MRHD است. هنگامی که دوکسپین (10، 30 و 60 میلی گرم/کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی تجویز شد، وزن بدن جنین در غیاب سمیت مادری در بالاترین دوز کاهش یافت، که باعث تولید AUC پلاسمایی دوکسپین و نوردوکسپین تقریباً 23 و 56 برابر MHD پلاسما شد. قرار گرفتن در معرض پلاسما در دوز بدون اثر برای اثرات رشدی (30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تقریباً 8 و 25 برابر AUC پلاسما برای دوکسپین و نوردوکسپین به ترتیب در MRHD است. تجویز خوراکی دوکسپین (10، 30 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در موش‌ها در طول بارداری و شیردهی منجر به کاهش بقای توله‌سوز و تأخیر رشد گذرا در بالاترین دوز شد که AUC پلاسمایی دوکسپین و نوردوکسپین را به ترتیب تقریباً 60 و 39 برابر MAUC پلاسما در RHD ایجاد کرد. قرار گرفتن در معرض پلاسما در دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها (30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) تقریباً 2 و 1 برابر AUC پلاسما برای دوکسپین و نوردوکسپین در MRHD است.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری بر اساس نتایج حاصل از مطالعات باروری حیوانات انجام شده در موش‌ها، دوکسپین ممکن است باروری را در زنان و مردان بالقوه باروری کاهش دهد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. مشخص نیست که آیا اثرات قابل برگشت هستند یا خیر.

ایمنی و اثربخشی قرص دوکسپین در بیماران اطفال ارزیابی نشده است.

در مجموع 362 نفر با 65 سال ≥ و 86 فرد بالای 75 سال قرص دوکسپین را در مطالعات بالینی کنترل شده دریافت کردند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد بالغ جوان مشاهده نشد. حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. داروهای خواب‌آور ممکن است باعث سردرگمی و آرام‌بخشی بیش از حد در سالمندان شوند. دوز شروع 3 میلی گرم در این جمعیت توصیه می شود و ارزیابی قبل از در نظر گرفتن افزایش دوز توصیه می شود [به دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید].

قرص داکسپین در دوزهای 3 و 6 میلی گرم برای تجویز خوراکی موجود است. هر قرص حاوی 3.39 میلی گرم یا 6.78 میلی گرم دوکسپین هیدروکلراید است که به ترتیب معادل 3 میلی گرم و 6 میلی گرم دوکسپین است. از نظر شیمیایی، دوکسپین هیدروکلراید یک مخلوط هندسی و ایزومر (E) و (Z) از 1-پروپانامین، 3-دی بنز[b,e]oxepin-11(6H)ylidene-N، N-دی متیل هیدروکلراید است. دارای ساختار زیر است: دوکسپین هیدروکلراید USP یک پودر کریستالی سفید با بوی خفیف آمین مانند است که به راحتی در آب محلول است. دارای وزن مولکولی 315.84 و فرمول مولکولی C 19 H 21 NO

• HCl. هر قرص دوکسپین شامل مواد غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، دریاچه آلومینیومی شماره 1 آبی FD&C، استئارات منیزیم و سلولز میکروکریستالی. توضیحات

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر دوکسپین در حفظ خواب نامشخص است. با این حال، اثر دوکسپین می تواند از طریق تضاد گیرنده H1 واسطه شود.

12.2 فارماکودینامیک داکسپین میل اتصال بالایی به گیرنده H 1 دارد (Ki < 1 نانومولار). الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه بالینی طولانی مدت QTc در افراد سالم، دوکسپین هیچ تاثیری بر فواصل QT یا سایر پارامترهای الکتروکاردیوگرافی پس از دوزهای متعدد روزانه تا 50 میلی گرم نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک جذب زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت (Tmax) دوکسپین 3.5 ساعت پس از مصرف خوراکی پس از تجویز خوراکی دوز 6 میلی گرم در افراد سالم ناشتا رخ داد. اوج غلظت پلاسمایی (Cmax) دوکسپین تقریباً به صورت متناسب با دوز برای دوزهای 3 و 6 میلی گرم افزایش یافت. هنگامی که قرص دوکسپین 6 میلی گرمی همراه با یک وعده غذایی پرچرب تجویز شد، AUC 41 درصد و Cmax تا 15 درصد افزایش یافت. علاوه بر این، در مقایسه با حالت ناشتا، T max تقریباً 3 ساعت به تاخیر افتاد. بنابراین، برای شروع سریع‌تر و به حداقل رساندن پتانسیل اثرات روز بعد، توصیه می‌شود که قرص‌های دوکسپین را در عرض 3 ساعت پس از غذا مصرف نکنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. توزیع داکسپین به طور گسترده در سراسر بافت های بدن توزیع می شود. میانگین حجم ظاهری توزیع پس از یک دوز خوراکی 6 میلی گرمی قرص دوکسپین به افراد سالم 11930 لیتر بود. دوکسپین تقریباً 80٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متابولیسم پس از تجویز خوراکی، دوکسپین به طور گسترده توسط اکسیداسیون و دی متیلاسیون متابولیزه می شود. متابولیت اولیه N-desmethyldoxepin (nordoxepin) است. متابولیت اولیه تحت تبدیل زیستی بیشتری به کونژوگه های گلوکورونید قرار می گیرد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که CYP2C19 و CYP2D6 آنزیم های اصلی درگیر در متابولیسم دوکسپین هستند و CYP1A2 و CYP2C9 به میزان کمتری درگیر هستند. به نظر می رسد دوکسپین در غلظت های درمانی اثرات مهاری بر آنزیم های CYP انسانی ندارد. پتانسیل دوکسپین برای القای آنزیم های متابولیزه کننده مشخص نیست. Doxepin یک بستر Pgp نیست. دفع داکسپین عمدتاً به شکل کونژوگه های گلوکورونید از طریق ادرار دفع می شود. کمتر از 3٪ از دوز دوکسپین به عنوان ترکیب اصلی یا نوردوکسپین از طریق ادرار دفع می شود. نیمه عمر نهایی ظاهری (t½) دوکسپین 15.3 ساعت و برای نوردوکسپین 31 ساعت بود. تداخلات دارویی از آنجایی که دوکسپین توسط CYP2C19 و CYP2D6 متابولیزه می شود، مهارکننده های این ایزوآنزیم های CYP ممکن است قرار گرفتن در معرض دوکسپین را افزایش دهند. سایمتیدین اثر سایمتیدین، یک مهارکننده غیر اختصاصی CYP1A2، 2C19، 2D6، و 3A4، بر غلظت پلاسمایی داکسپین در افراد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. هنگامی که سایمتیدین 300 میلی گرم BID با یک دوز منفرد از قرص های دوکسپین 6 میلی گرم تجویز شد، افزایش تقریباً 2 برابری در دوکسپین C max و AUC در مقایسه با دوکسپین به تنهایی مشاهده شد. حداکثر دوز دوکسپین در بزرگسالان و افراد مسن باید 3 میلی گرم باشد، زمانی که دوکسپین با سایمتیدین تجویز می شود. سرترالین اثر سرترالین HCl، یک مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین، بر غلظت دوکسپین پلاسما در یک مطالعه در طول روز با 24 فرد سالم مورد بررسی قرار گرفت. پس از تجویز همزمان دوکسپین 6 میلی گرم با سرترالین 50 میلی گرم (در حالت پایدار)، میانگین AUC و C max دوکسپین به ترتیب تقریباً 21% و 32% بیشتر از مقادیر بدست آمده پس از تجویز دوکسپین به تنهایی بود. عملکرد روانی حرکتی که با آزمون جایگزینی نماد رقم و عملکرد تست کپی نماد اندازه‌گیری شد، در 2 تا 4 ساعت پس از دوز برای ترکیب سرترالین و دوکسپین در مقایسه با دوکسپین به تنهایی کاهش بیشتری داشت، اما معیارهای ذهنی هوشیاری برای دو درمان قابل مقایسه بود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی اثرات نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک دوکسپین مطالعه نشده است. از آنجایی که فقط مقادیر کمی از دوکسپین و نوردوکسپین از طریق ادرار دفع می شوند، انتظار نمی رود که نارسایی کلیوی منجر به تغییر قابل توجه غلظت دوکسپین شود. نارسایی کبدی اثرات دوکسپین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. از آنجایی که دوکسپین به طور گسترده توسط آنزیم های کبدی متابولیزه می شود، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ممکن است غلظت دوکسپین بالاتری نسبت به افراد سالم نشان دهند. متابولیزه کننده های ضعیف CYP ها متابولیزه کننده های ضعیف CYP2C19 و CYP2D6 ممکن است سطوح پلاسمایی دوکسپین بالاتری نسبت به افراد عادی داشته باشند.

مکانیسم اثر دوکسپین در حفظ خواب نامشخص است. با این حال، اثر دوکسپین می تواند از طریق تضاد گیرنده H1 واسطه شود.

دوکسپین میل اتصال بالایی به گیرنده H 1 دارد (Ki < 1 نانومولار). الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه بالینی طولانی مدت QTc در افراد سالم، دوکسپین هیچ تاثیری بر فواصل QT یا سایر پارامترهای الکتروکاردیوگرافی پس از دوزهای متعدد روزانه تا 50 میلی گرم نداشت.

جذب میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت (Tmax) دوکسپین 3.5 ساعت پس از مصرف خوراکی دوز 6 میلی گرم در افراد سالم ناشتا بود. اوج غلظت پلاسمایی (Cmax) دوکسپین تقریباً به صورت متناسب با دوز برای دوزهای 3 و 6 میلی گرم افزایش یافت. هنگامی که قرص دوکسپین 6 میلی گرمی همراه با یک وعده غذایی پرچرب تجویز شد، AUC 41 درصد و Cmax تا 15 درصد افزایش یافت. علاوه بر این، در مقایسه با حالت ناشتا، T max تقریباً 3 ساعت به تاخیر افتاد. بنابراین، برای شروع سریع‌تر و به حداقل رساندن پتانسیل اثرات روز بعد، توصیه می‌شود که قرص‌های دوکسپین را در عرض 3 ساعت پس از غذا مصرف نکنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. توزیع داکسپین به طور گسترده در سراسر بافت های بدن توزیع می شود. میانگین حجم ظاهری توزیع پس از یک دوز خوراکی 6 میلی گرمی قرص دوکسپین به افراد سالم 11930 لیتر بود. دوکسپین تقریباً 80٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متابولیسم پس از تجویز خوراکی، دوکسپین به طور گسترده توسط اکسیداسیون و دی متیلاسیون متابولیزه می شود. متابولیت اولیه N-desmethyldoxepin (nordoxepin) است. متابولیت اولیه تحت تبدیل زیستی بیشتری به کونژوگه های گلوکورونید قرار می گیرد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که CYP2C19 و CYP2D6 آنزیم های اصلی درگیر در متابولیسم دوکسپین هستند و CYP1A2 و CYP2C9 به میزان کمتری درگیر هستند. به نظر می رسد دوکسپین در غلظت های درمانی اثرات مهاری بر آنزیم های CYP انسانی ندارد. پتانسیل دوکسپین برای القای آنزیم های متابولیزه کننده مشخص نیست. Doxepin یک بستر Pgp نیست. دفع داکسپین عمدتاً به شکل کونژوگه های گلوکورونید از طریق ادرار دفع می شود. کمتر از 3٪ از دوز دوکسپین به عنوان ترکیب اصلی یا نوردوکسپین از طریق ادرار دفع می شود. نیمه عمر نهایی ظاهری (t½) دوکسپین 15.3 ساعت و برای نوردوکسپین 31 ساعت بود. تداخلات دارویی از آنجایی که دوکسپین توسط CYP2C19 و CYP2D6 متابولیزه می شود، مهارکننده های این ایزوآنزیم های CYP ممکن است قرار گرفتن در معرض دوکسپین را افزایش دهند. سایمتیدین اثر سایمتیدین، یک مهارکننده غیر اختصاصی CYP1A2، 2C19، 2D6، و 3A4، بر غلظت پلاسمایی داکسپین در افراد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. هنگامی که سایمتیدین 300 میلی گرم BID با یک دوز منفرد از قرص های دوکسپین 6 میلی گرم تجویز شد، افزایش تقریباً 2 برابری در دوکسپین C max و AUC در مقایسه با دوکسپین به تنهایی مشاهده شد. حداکثر دوز دوکسپین در بزرگسالان و افراد مسن باید 3 میلی گرم باشد، زمانی که دوکسپین با سایمتیدین تجویز می شود. سرترالین اثر سرترالین HCl، یک مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین، بر غلظت دوکسپین پلاسما در یک مطالعه در طول روز با 24 فرد سالم مورد بررسی قرار گرفت. پس از تجویز همزمان دوکسپین 6 میلی گرم با سرترالین 50 میلی گرم (در حالت پایدار)، میانگین AUC و C max دوکسپین به ترتیب تقریباً 21% و 32% بیشتر از مقادیر بدست آمده پس از تجویز دوکسپین به تنهایی بود. عملکرد روانی حرکتی که با آزمون جایگزینی نماد رقم و عملکرد تست کپی نماد اندازه‌گیری شد، در 2 تا 4 ساعت پس از دوز برای ترکیب سرترالین و دوکسپین در مقایسه با دوکسپین به تنهایی کاهش بیشتری داشت، اما معیارهای ذهنی هوشیاری برای دو درمان قابل مقایسه بود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی اثرات نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک دوکسپین مطالعه نشده است. از آنجایی که فقط مقادیر کمی از دوکسپین و نوردوکسپین از طریق ادرار دفع می شوند، انتظار نمی رود که نارسایی کلیوی منجر به تغییر قابل توجه غلظت دوکسپین شود. نارسایی کبدی اثرات دوکسپین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. از آنجایی که دوکسپین به طور گسترده توسط آنزیم های کبدی متابولیزه می شود، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ممکن است غلظت دوکسپین بالاتری نسبت به افراد سالم نشان دهند. متابولیزه کننده های ضعیف CYP ها متابولیزه کننده های ضعیف CYP2C19 و CYP2D6 ممکن است سطوح پلاسمایی دوکسپین بالاتری نسبت به افراد عادی داشته باشند.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی هنگامی که دوکسپین به صورت خوراکی به موش های Tg.rasH2 همزیگوت به مدت 26 هفته در دوزهای 25، 50، 75 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، هیچ مدرکی دال بر پتانسیل سرطان زایی مشاهده نشد. جهش زایی دوکسپین در آزمایشات in vitro (جهش معکوس باکتریایی، انحراف کروموزومی در لنفوسیت های انسانی) و در داخل بدن (ریز هسته موش) منفی بود. اختلال در باروری هنگامی که دوکسپین (10، 30 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در موش های نر و ماده قبل، در حین و بعد از جفت گیری تجویز شد، اثرات نامطلوب بر باروری (افزایش فاصله جفتی و کاهش اجسام زرد، لانه گزینی، افزایش اندازه جنین ها و درصد جنین ها) افزایش یافت. اسپرم غیر طبیعی و کاهش تحرک اسپرم) مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) برای دوکسپین و نوردوکسپین در دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر عملکرد تولیدمثلی و باروری در موش‌ها (10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) کمتر از آن در انسان با حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان 6 میلی‌گرم در روز است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. رانندگی در خواب و سایر رفتارهای پیچیده گزارش‌هایی مبنی بر اینکه افراد پس از مصرف یک هیپنوتیزم از رختخواب بلند می‌شوند و در حالی که کاملاً بیدار نیستند، رانندگی می‌کنند، و اغلب بدون خاطره‌ای از این رویداد گزارش شده است. اگر بیمار چنین اپیزودی را تجربه کند، باید فوراً به پزشک خود اطلاع داده شود، زیرا "رانندگی در خواب" می تواند خطرناک باشد. این رفتار زمانی که یک هیپنوتیزم همراه با الکل یا سایر داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی مصرف می شود، بیشتر رخ می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4) و تداخلات دارویی (7.3، 7.4) مراجعه کنید. سایر رفتارهای پیچیده (مانند تهیه و خوردن غذا، برقراری تماس تلفنی یا داشتن رابطه جنسی) در بیمارانی که پس از مصرف هیپنوتیزم کاملاً بیدار نیستند گزارش شده است. مانند "رانندگی در خواب"، بیماران معمولاً این رویدادها را به خاطر نمی آورند. علاوه بر این، باید به بیماران توصیه شود که تمام داروهای همزمان را به تجویز کننده گزارش دهند. باید به بیماران آموزش داده شود که رویدادهایی مانند «رانندگی در خواب» و سایر رفتارهای پیچیده را فوراً به تجویزکننده گزارش دهند. خطر خودکشی و بدتر شدن افسردگی بیماران، خانواده‌های آنها و مراقبان آنها باید تشویق شوند تا نسبت به تشدید افسردگی، از جمله افکار و اعمال خودکشی، هوشیار باشند. چنین علائمی باید به تجویز کننده بیمار یا متخصص بهداشت گزارش شود. دستورالعمل‌های تجویز به بیماران توصیه می‌شود که قرص‌های دوکسپین را ظرف 30 دقیقه قبل از خواب مصرف کنند و باید فعالیت‌های خود را به موارد ضروری برای آماده شدن برای خواب محدود کنند. قرص های داکسپین را نباید همراه با غذا یا بلافاصله بعد از آن مصرف کرد [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید هنگام نوشیدن الکل از قرص دوکسپین استفاده نکنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. بارداری به بیماران توصیه کنید که قرص دوکسپین را در اواخر بارداری استفاده کنند، ممکن است خطر عوارض نوزادی را که نیاز به بستری طولانی مدت در بیمارستان، حمایت تنفسی یا تغذیه لوله ای دارند، افزایش دهد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شیردهی به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با قرص دوکسپین، شیردهی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به بیماران اطلاع دهید که قرص دوکسپین ممکن است باعث کاهش باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری برگشت پذیر هستند [به کاربرد در جمعیت های خاص (8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. تولید شده برای: تولید کننده: Northstar Rx LL APPCO Pharma LLC Memphis, TN 38141 Piscataway, NJ 08854

در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. از نور محافظت کنید. در یک ظرف محکم و مقاوم در برابر نور همانطور که در USP تعریف شده است با استفاده از یک درب ضد کودک توزیع کنید. راهنمای دارو در www.northstarrxllc.com/products موجود است یا با شماره 1-800-206-7821 تماس بگیرید.