دوکسپین هیدروکلراید

کپسول دوکسپین هیدروکلراید برای درمان اختلال افسردگی اساسی (MDD) در بزرگسالان اندیکاسیون دارد.

• کپسول دوکسپین هیدروکلراید یک ضد افسردگی سه حلقه ای (TCA) است که برای درمان اختلال افسردگی اساسی (MDD) در بزرگسالان نشان داده شده است.

• قبل از شروع درمان با کپسول دوکسپین هیدروکلراید، بیماران را از نظر سابقه شخصی یا خانوادگی اختلال دوقطبی، شیدایی یا هیپومانیا غربال کنید. (2.1)
• دوز اولیه توصیه شده خوراکی 25 میلی گرم سه بار در روز یا 75 میلی گرم یک بار در روز است. (2.2)
• محدوده دوز کلی هدف توصیه شده بین 75 میلی گرم در روز و 150 میلی گرم در روز است (ممکن است یک بار در روز یا در دوزهای منقسم داده شود). (2.2)
• حداکثر دوز توصیه شده 100 میلی گرم سه بار در روز است. (2.2)
• حداقل 14 روز پس از قطع یک مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) قبل از شروع درمان با کپسول های Doxepin hydrochloride صبر کنید. (2.3)
• برای تغییرات دوز با هدف کاهش خطر اثرات آنتی کولینرژیک، برای مهارکننده‌های قوی CYP2D6، و در متابولیسم‌های ضعیف شناخته شده CYP2D6 و CYP2C19، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.4، 2.5، 2.6).
• در صورت قطع مصرف کپسول دوکسپین هیدروکلراید، به تدریج دوز را کاهش دهید تا قطع شود. (2.7)

2.1 قبل از شروع مصرف کپسول دوکسپین هیدروکلراید، اختلال دوقطبی را غربال کنید.

2.2 دوز توصیه شده دوز اولیه توصیه شده خوراکی برای کپسول های دوکسپین هیدروکلراید 25 میلی گرم سه بار در روز یا 75 میلی گرم یک بار در روز است. محدوده دوز کل خوراکی هدف توصیه شده برای کپسول های دوکسپین هیدروکلراید بین 75 میلی گرم در روز تا 150 میلی گرم در روز است (ممکن است یک بار در روز یا در دوزهای منقسم داده شود). حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای کپسول دوکسپین هیدروکلراید 100 میلی گرم سه بار در روز است.

2.3 تعویض بیماران به یا از یک مهارکننده مونوآمین اکسیداز حداقل 14 روز پس از قطع یک مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) قبل از شروع درمان با کپسول دوکسپین هیدروکلراید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (7] مراجعه کنید. قبل از شروع درمان با MAOI حداقل 14 روز پس از قطع کپسول دوکسپین هیدروکلراید صبر کنید [به موارد منع مصرف (4.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

2.4 اصلاحات دوز با هدف کاهش خطر اثرات آنتی کولینرژیک اگر اثرات آنتی کولینرژیک (مانند خشکی دهان، تاری دید، یبوست) ایجاد شد، دوز کپسول هیدروکلراید دوکسپین را کاهش دهید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.5 تغییرات دوز برای مهارکننده‌های قوی CYP2D6 در صورت استفاده همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP2D6، دوز کپسول‌های هیدروکلراید دوکسپین را بر اساس غلظت پلاسمایی دوکسپین کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

2.6 تغییرات دوز در متابولایزرهای شناخته شده ضعیف CYP2D6 و CYP2C19 دوز کپسول هیدروکلراید دوکسپین را بر اساس غلظت پلاسمایی دوکسپین در بیمارانی که متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 و CYP2C19 شناخته می شوند، کاهش دهید [به استفاده در جمعیت خاص مراجعه کنید.

2.7 قطع مصرف کپسول دوکسپین هیدروکلراید درمان هنگام قطع کپسول دوکسپین هیدروکلراید، به تدریج دوز را کاهش دهید تا قطع شود [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید].

کپسول:

• کپسول دوکسپین هیدروکلراید، USP 10 میلی گرم، یک کپسول ژلاتین سخت سایز 4 با کلاهک مات عاج و بدنه مات عاج است که با AC روی کلاه و 527 روی بدن پر از ترکیب سفید تا مایل به سفید است.
• کپسول دوکسپین هیدروکلراید، USP 25 میلی‌گرم، یک کپسول ژلاتینی سخت سایز 3 با کلاهک مات زرد روشن و بدنه مات سفید است که با AC روی کلاه و 528 روی بدن پر از ترکیب سفید تا مایل به سفید است.
• کپسول دوکسپین هیدروکلراید، USP 50 میلی گرم، یک کپسول ژلاتینی سخت سایز 2 با کلاهک مات زرد روشن و بدنه مات زرد روشن است که با AC روی کلاه و 529 روی بدن پر از ترکیب سفید تا مایل به سفید حک شده است.
• کپسول دوکسپین هیدروکلراید، USP 75 میلی گرم، یک کپسول ژلاتین سخت سایز 2 با درپوش سبز مات و بدنه مات سبز روشن است که با AC روی کلاه و 530 روی بدن پر از ترکیب سفید تا مایل به سفید است.
• کپسول Doxepin Hydrochloride، USP 100 mg، کپسول ژلاتین سخت سایز "1" با درپوش مات سبز روشن و بدنه مات سفید که با AC روی درپوش و 531 روی بدن پر از ترکیب سفید تا مایل به سفید حک شده است. مواد فعال موجود در کپسول عبارتند از: 10 میلی گرم، 25، میلی گرم، 50 میلی گرم، 75 میلی گرم و 100 میلی گرم دوکسپین.
• کپسول: 10 میلی گرم، 25 میلی گرم، 50 میلی گرم، 75 میلی گرم و 100 میلی گرم

کپسول دوکسپین هیدروکلراید در بیماران منع مصرف دارد:

• با حساسیت بیش از حد به دوکسپین (واکنش های حساسیت شامل ادم زبان و کهیر است). احتمال حساسیت متقابل با سایر دی بنزوکسپین ها را باید در نظر داشت.
• با گلوکوم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• با احتباس ادرار فعلی یا گذشته [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].
• مصرف MAOIها یا در عرض 14 روز پس از قطع MAOI (از جمله MAOIs linezolid یا متیلن بلو داخل وریدی) به دلیل افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.
• حساسیت به دوکسپین (4)
• گلوکوم (4)
• احتباس ادرار فعلی یا گذشته (4)
• مصرف MAOIها یا ظرف 14 روز پس از قطع MAOI

جدول 2 تداخلات دارویی مهم کپسول دوکسپین هیدروکلراید را با داروها یا کلاس های دیگر شرح می دهد. جدول 2: تداخلات دارویی مهم بالینی با کپسول های دوکسپین هیدروکلراید مهارکننده های مونوآمین اکسیداز پیشگیری یا مدیریت کپسول های داکسپین هیدروکلراید در بیمارانی که از مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) استفاده می کنند، از جمله MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی، منع مصرف دارد. استفاده از کپسول دوکسپین هیدروکلراید در 14 روز پس از قطع MAOI یا استفاده از MAOI در طی 14 روز پس از قطع کپسول دوکسپین هیدروکلراید منع مصرف دارد. شروع کپسول دوکسپین هیدروکلراید در بیمار تحت درمان با MAOI منع مصرف دارد. اثرات بالینی استفاده همزمان از کپسول های دوکسپین هیدروکلراید و MAOI ها خطر ابتلا به سندرم سروتونین را افزایش می دهد [هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)]. سایر داروهای سروتونرژیک (علاوه بر MAOI) پیشگیری یا مدیریت بیماران را از نظر علائم و نشانه های سندرم سروتونین، به ویژه در زمان شروع درمان و افزایش دوز، تحت نظر بگیرید. در صورت بروز سندرم سروتونین، قطع کپسول های دوکسپین هیدروکلراید و/یا داروهای سروتونرژیک همزمان را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مکانیسم و ​​اثرات بالینی مصرف همزمان کپسول‌های دوکسپین هیدروکلراید با سایر داروهای سروتونرژیک خطر ابتلا به سندرم سروتونین را افزایش می‌دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت مهارکننده‌های قوی CYP2D6 غلظت دوکسپین را در پلاسمایی کنترل کنید و دوز کپسول هیدروکلراید دوکسپین یا مهارکننده قوی CYP2D6 را در صورت لزوم کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. مکانیسم و ​​اثرات بالینی استفاده همزمان از کپسول‌های دوکسپین هیدروکلراید با مهارکننده‌های قوی CYP2D6 ممکن است قرار گرفتن در معرض دوکسپین را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با کپسول هیدروکلراید دوکسپین را افزایش دهد (به هشدارها و موارد قبلی مراجعه کنید). مثال‌ها برای نمونه‌هایی از مهارکننده‌های قوی CYP2D6 به www.fda.gov/CYPandTransporterInteractingDrugs مراجعه کنید. پیشگیری یا مدیریت کاربامازپین غلظت پلاسمایی دوکسپین را کنترل کنید و در بیمارانی که کاربامازپین مصرف می کنند، دوز کپسول هیدروکلراید دوکسپین را افزایش دهید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی استفاده همزمان کاربامازپین با کپسول های هیدروکلراید دوکسپین باعث کاهش قرار گرفتن در معرض دوکسپین می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که می تواند منجر به کاهش اثر درمان شود. پیشگیری یا مدیریت سایمتیدین غلظت داکسپین را در پلاسما کنترل کنید و در بیمارانی که سایمتیدین مصرف می کنند، دوز کپسول هیدروکلراید دوکسپین را کاهش دهید. مکانیسم و اثرات بالینی مصرف همزمان کپسول‌های دوکسپین هیدروکلراید با سایمتیدین ممکن است قرار گرفتن در معرض دوکسپین را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که ممکن است خطر اثرات آنتی‌کولینرژیک مرتبط با کپسول‌های هیدروکلراید دوکسپین را افزایش دهد (به عنوان مثال، خشکی دهان، تیرگی چشم، تیرگی دهان) (6.1)]. پیشگیری یا مدیریت الکل از مصرف همزمان با الکل خودداری کنید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی کپسول های Doxepin hydrochloride ممکن است اثرات آرام بخش الکل را تشدید کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت داروهای مضعف CNS بر اساس پاسخ بالینی و تحمل ممکن است کاهش دوز کپسول‌های هیدروکلراید دوکسپین و/یا مضعف CNS مورد نیاز باشد. مکانیسم و ​​اثرات بالینی هنگامی که همزمان با کپسول‌های دوکسپین هیدروکلراید تجویز می‌شود، ممکن است اثرات آرام‌بخش داروهای مضعف CNS تشدید شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت تولازامید سطوح گلوکز را کنترل کرده و دوز کپسول هیدروکلراید دوکسپین را در صورت لزوم کاهش دهید. اثرات بالینی کپسول های دوکسپین هیدروکلراید ممکن است در صورت استفاده همزمان با تولازامید باعث هیپوگلیسمی شدید شود.

• داروهای سروتونرژیک: بیماران را از نظر علائم و نشانه های سندرم سروتونین، به ویژه در زمان شروع درمان و افزایش دوز، تحت نظر بگیرید. در صورت بروز سندرم سروتونین، قطع کپسول دوکسپین هیدروکلراید و/یا داروهای سروتونرژیک همزمان را در نظر بگیرید. (5.2، 7)
• مهارکننده های قوی CYP2D6: استفاده همزمان از TCA ها با داروهایی که می توانند CYP2D6 را مهار کنند ممکن است به دوزهای پایین تر برای TCA یا داروی دیگر نیاز داشته باشد و سطح TCA پلاسما را کنترل کند. (7)
• کاربامازپین: در بیمارانی که کاربامازپین مصرف می کنند غلظت دوکسپین پلاسما را کنترل کرده و دوز کپسول هیدروکلراید دوکسپین را افزایش دهید. (7)
• سایمتیدین: غلظت دوکسپین پلاسما را کنترل کنید و در بیمارانی که سایمتیدین مصرف می کنند، دوز کپسول هیدروکلراید دوکسپین را کاهش دهید. (7)
• الکل: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7)
• داروهای مضعف CNS: ممکن است بر اساس پاسخ بالینی و تحمل به کاهش دوز نیاز باشد. (7)
• تولازامید: سطح گلوکز را کنترل کنید و دوز کپسول هیدروکلراید دوکسپین را در صورت لزوم کاهش دهید. (7)

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• افکار و رفتارهای خودکشی در نوجوانان و جوانان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• گلوکوم زاویه بسته [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• آرام بخش و خطرات رانندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• فعال شدن مانیا یا هیپومانیا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• خطر تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سایکوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• شایع ترین عوارض جانبی (بروز ≥ 5%) خواب آلودگی، خشکی دهان، سرگیجه، یبوست و خستگی است. (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Avet Pharmaceuticals Inc. به شماره 1-866-901-DRUG(3784) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی (≥ 2٪ از بیماران تحت درمان با کپسول دوکسپین هیدروکلراید) در 1635 کپسول دوکسپین هیدروکلراید - بیماران تحت درمان با MDD در کارآزمایی‌های بالینی شامل خواب‌آلودگی (17%)، خشکی دهان (15%)، سرگیجه (6%)، یبوست (5%)، خستگی (3%)، کبودی بینایی (5%). افت فشار خون (3%)، بی خوابی (2%)، لرزش (2%)، حالت تهوع (2%)، هیپرهیدروزیس (2%) و افزایش وزن (2%). سایر عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی سایر عوارض جانبی که با بروز کمتر از 2% در بیماران تحت درمان با کپسول دوکسپین هیدروکلراید در کارآزمایی های بالینی رخ داده اند عبارتند از:

• اختلالات گوش و لابیرنت: وزوز گوش.
• اختلالات گوارشی: اسهال، سوء هاضمه، استفراغ.
• اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: آستنی، ادم، لرز.
• اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاهش اشتها.
• اختلالات سیستم عصبی: آتاکسی، پارستزی، سردرد، اختلال خارج هرمی.
• اختلالات روانپزشکی: بی قراری، حالت گیجی، میل جنسی کاهش یافته است.
• اختلالات ریوی: تشدید آسم.
• اختلالات کلیوی و ادراری: احتباس ادرار.
• سیستم تولید مثل و اختلالات سینه: بزرگ شدن سینه.
• اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: راش، خارش.
• اختلالات عروقی: گرگرفتگی.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید کپسول های دوکسپین هیدروکلراید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

• اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: آگرانولوسیتوز، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، ائوزینوفیلی، پورپورا.
• اختلالات قلبی: اختلال هدایت، آریتمی.
• اختلالات غدد درون ریز: ترشح نامناسب هورمون ضد ادرار.
• اختلالات چشمی: گلوکوم زاویه بسته، میدریاز.
• اختلالات گوارشی: استوماتیت آفتی، درد بالای شکم.
• اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: ادم صورت، هیپرپیرکسی.
• اختلالات کبدی صفراوی: زردی.
• بررسی ها: گلوکز خون افزایش یافت.
• اختلالات سیستم عصبی: هیپوستزی، دیسگوزی، تشنج، دیسکینزی دیررس، سندرم سروتونین.
• اختلالات روانپزشکی: توهم، بی نظمی.
• اختلالات سیستم تناسلی و سینه: تورم بیضه، ژنیکوماستی، گالاکتوره.
• اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: واکنش حساسیت به نور، ادم زبان، آلوپسی، کهیر.
• اختلالات عروقی: فشار خون بالا. سندرم ترک پس از قطع کپسول دوکسپین هیدروکلراید رخ داد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید]. واکنش نامطلوب زیر با مصرف سایر داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای گزارش شده است: کاهش گلوکز خون.

علائم، علائم و عوارض مصرف بیش از حد کپسول دوکسپین هیدروکلراید تظاهرات جدی مصرف بیش از حد داروی ضد افسردگی سه حلقه ای (TCA) شامل اختلالات ریتم قلبی، افت فشار خون شدید، تشنج و افسردگی CNS از جمله کما است. مرگ و میر ممکن است در اثر مصرف بیش از حد با TCA ها، از جمله کپسول دوکسپین هیدروکلراید رخ دهد. تغییرات در نوار قلب، به ویژه در محور یا عرض QRS، از نظر بالینی شاخص های مهم سمیت TCA هستند. حداکثر مدت زمان QRS سرب اندام ≥ 0.1 ثانیه ممکن است بهترین نشانه شدت مصرف بیش از حد TCA باشد. علائم و نشانه های سمیت TCA به سرعت پس از مصرف بیش از حد TCA ایجاد می شود. سایر علائم مصرف بیش از حد TCA ممکن است شامل گیجی، اختلال در تمرکز، توهمات بینایی گذرا، گشاد شدن مردمک ها، بی قراری، رفلکس های بیش فعال، بی حالی، خواب آلودگی، سفتی عضلانی، استفراغ، هیپوترمی، یا هیپرتکسی باشد. گزارش‌هایی مبنی بر تسلیم شدن بیماران به دیس ریتمی کشنده پس از مصرف بیش از حد TCA وجود دارد. مدیریت مصرف بیش از حد توصیه های زیر برای مدیریت مصرف بیش از حد کپسول هیدروکلراید دوکسپین ارائه شده است. برای توصیه های بیشتر برای مدیریت مصرف بیش از حد، با خط راهنمای Poison (1-800-222-1222) یا یک سم شناس پزشکی تماس بگیرید. با مصرف بیش از حد کپسول دوکسپین هیدروکلراید، ECG دریافت کنید و بلافاصله پایش قلب را در بیمارستان شروع کنید. حداقل شش ساعت مشاهده همراه با پایش قلب و مشاهده علائم افسردگی CNS، افسردگی تنفسی، افت فشار خون، دیس ریتمی قلبی، بلوک های هدایتی و تشنج توصیه می شود. در صورت بروز علائم سمیت در این دوره، نظارت طولانی مدت توصیه می شود. نظارت بر سطوح دوکسپین پلاسما نباید مدیریت مصرف بیش از حد کپسول هیدروکلراید دوکسپین را راهنمایی کند. مدیریت مسمومیت قلبی عروقی: بی کربنات سدیم داخل وریدی باید برای حفظ pH سرم در محدوده 7.45 تا 7.55 تجویز شود. اگر پاسخ pH به درمان داخل وریدی بی کربنات سدیم ناکافی باشد، ممکن است از هایپرونتیلاسیون نیز استفاده شود. با استفاده همزمان از هیپرونتیلاسیون و درمان بی کربنات سدیم، اغلب pH و pCO2 را کنترل کنید. pH> 7.6 یا pCO2 < 20 میلی متر جیوه نامطلوب است. اختلالات ریتمی که به درمان بی کربنات سدیم داخل وریدی/هیپرونتیلاسیون پاسخ نمی دهد ممکن است به درمان با لیدوکائین پاسخ دهد. داروهای ضد آریتمی نوع 1A و 1C به طور کلی منع مصرف دارند (مانند کینیدین، دیسوپیرامید و پروکائین آمید) در شرایط مصرف بیش از حد TCA. همودیالیز، دیالیز صفاقی، انتقال خون و دیورز اجباری به طور کلی در مصرف بیش از حد TCA به دلیل اتصال بالای دوکسپین به بافت و پروتئین بی اثر گزارش شده است. مدیریت سمیت CNS: در بیماران مبتلا به دوز بیش از حد TCA که دچار افسردگی CNS هستند، به دلیل احتمال بدتر شدن ناگهانی، لوله گذاری اولیه توصیه می شود. تشنج باید با بنزودیازپین ها یا در صورت بی اثر بودن، با سایر داروهای ضد تشنج (مانند فنوباربیتال، پروپوفول) کنترل شود. از مصرف فیزوستیگمین برای درمان مصرف بیش از حد TCA خودداری کنید.

9.1 ماده کنترل شده کپسول هیدروکلراید داکسپین حاوی دوکسپین است که یک ماده کنترل شده نیست.

9.2 سوء استفاده از کپسول های هیدروکلراید داکسپین با سوء مصرف همراه نیست.

9.3 وابستگی وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو ظاهر می شود. قطع ناگهانی کپسول دوکسپین هیدروکلراید پس از مصرف طولانی مدت می تواند منجر به علائم ترک شود که نشان دهنده وابستگی فیزیکی است.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی از جمله کپسول‌های دوکسپین هیدروکلراید قرار دارند، بررسی می‌کند. از ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی توصیه می شود که با تماس با ثبت ملی ثبت بارداری داروهای ضد افسردگی 1-866-961-2388 یا مراجعه آنلاین به آدرس https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants، به بیماران توصیه کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، افزایش خطر نقص مادرزادی یا سقط جنین را با استفاده از کپسول‌های دوکسپین هیدروکلراید نشان نداده است (به داده‌ها مراجعه کنید). خطراتی وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید):

• به مادر مرتبط با افسردگی درمان نشده در بارداری.
• Poor neonate adaptation from exposure to tricyclic antidepressants (TCAs), including doxepin hydrochloride capsules, during the third trimester of pregnancy. Animal reproduction toxicity of doxepin has not been fully characterized. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of major birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated Maternal and/or Embryofetal Risk Women who discontinue antidepressants during pregnancy are more likely to experience a relapse of MDD than women who continue antidepressants. This finding is from a prospective longitudinal study of 201 pregnant women with a history of MDD who were euthymic and taking antidepressants at the beginning of pregnancy. Consider the risk of untreated MDD when considering discontinuation of doxepin hydrochloride capsules drugs during pregnancy and the postpartum period. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Neonates previously exposed to TCAs, including doxepin hydrochloride capsules, late in the third trimester during pregnancy have developed complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, and tube feeding. Such complications can arise immediately upon delivery. Reported clinical findings have included respiratory distress, cyanosis, apnea, seizures, temperature instability, feeding difficulty, vomiting, hypoglycemia, hypotonia, hypertonia, hyperreflexia, tremor, jitteriness, irritability, and constant crying. These findings are consistent with either direct toxic effects of TCAs or possibly a drug discontinuation syndrome. Monitor neonates who were exposed to doxepin hydrochloride capsules in the third trimester of pregnancy for poor neonatal adaptation syndrome. Data Human Data: Published epidemiological studies of pregnant women exposed to TCAs, including doxepin hydrochloride capsules, have not established an association with major birth defects, miscarriage, or adverse maternal outcomes. Methodological limitations of these observational studies include small sample size and lack of adequate controls.

The safety and effectiveness of doxepin hydrochloride capsules in pediatric patients have not been established. Antidepressants increase the risk of suicidal thoughts and behaviors in pediatric patients [see Warnings and Precautions (5.1)].

Clinical studies of doxepin hydrochloride capsules did not include sufficient numbers of patients 65 years of age and older to determine whether they respond differently from younger adult patients. Sedating drugs, including doxepin hydrochloride capsules, may cause confusion and oversedation in geriatric patients. The recommended starting doxepin hydrochloride capsules dosage in geriatric patients is generally lower than those of younger adult patients.

Doxepin is a tricyclic antidepressant. The molecular formula of doxepin hydrochloride is C19H21NO

• HCl with a molecular weight of 315.84. It is a white crystalline solid soluble in water, lower alcohols and chloroform. Doxepin is a dibenzoxepin derivative. Specifically, it is an isomeric mixture of: 1-Propanamine, 3-dibenz[b,e]oxepin-11(6H)ylidene-N,N-dimethyl-, hydrochloride. The structural formula of doxepin is shown below. Doxepin hydrochloride capsules (doxepin hydrochloride) are for oral administration. Active ingredients for the capsules include: 10 mg, 25, mg, 50 mg, 75 mg and 100 mg of doxepin (equivalent to 11.31 mg, 28.26 mg, 56.53 mg, 84.79 mg and 113.05 mg of doxepin hydrochloride, respectively). Capsule inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch (corn) and sodium lauryl sulfate. The empty gelatin capsule shells contain gelatin, sodium lauryl sulfate and titanium dioxide. In addition, the 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg empty gelatin capsule shells contain D&C Yellow No. 10. The 25 mg, 50 mg empty gelatin capsule shells contain FD&C Yellow No. 6. The 75 mg and 100 mg empty gelatin capsule shells contain FD&C Green No. 3. The 10 mg empty gelatin capsule shells contain Iron Oxide Yellow. The imprint ink contains black iron oxide, potassium hydroxide, propylene glycol and shellac. doxepin-spl-structure

12.1 Mechanism of Action The mechanism of action of the doxepin hydrochloride capsules in the treatment of MDD in adult patients is not well understood.

12.2 Pharmacodynamics The exposure-response relationship and time course of pharmacodynamic response for the safety and effectiveness of doxepin have not been fully characterized.

12.3 Pharmacokinetics Absorption In healthy volunteers, a single oral doxepin hydrochloride capsules dose of 75 mg resulted in peak plasma doxepin concentrations that ranged from 8.8 ng/mL to 45.8 ng/mL (mean 26.1 ng/mL). Peak levels were reached between 2 and 4 hours (mean 2.9 hours) after doxepin hydrochloride capsules administration. Peak levels for the primary active metabolite N-desmethyldoxepin (nordoxepin) ranged from 4.8 ng/mL to 14.5 ng/mL (mean 9.7 ng/mL) and were achieved between 2 and 10 hours after doxepin hydrochloride capsules administration. Distribution The mean apparent volume of distribution for doxepin was approximately 20 L/kg. The protein binding for doxepin was approximately 76%. Elimination In healthy volunteers, the plasma elimination half-life of doxepin ranged from 8 to 24 hours (mean 17 hours). The half-life of nordoxepin ranged from 33 to 80 hours (mean 51 hours). The mean plasma clearance for doxepin was approximately 0.84 L/hour/kg. Metabolism After oral doxepin hydrochloride capsules administration, approximately 55% to 87% of doxepin undergoes first-pass metabolism in the liver, forming the primary active metabolite nordoxepin. Metabolic pathways of doxepin include demethylation, N-oxidation, hydroxylation and glucuronide formation. Excretion Doxepin is excreted primarily in the urine, mainly as its metabolites, either free or in conjugate form. Specific Populations Patients with Hepatic Impairment: Specific clinical studies have not been performed to evaluate the pharmacokinetics of doxepin in patients with hepatic impairment. Patients with hepatic impairment may have a greater systemic doxepin exposure than those with normal liver function [see Use in Specific Populations (8.6)]. Patients with Renal Impairment: The extent of renal excretion of doxepin is unknown. Specific clinical studies have not been performed to evaluate the pharmacokinetics of doxepin in patients with renal impairment compared to those with normal renal function. Drug Interaction Studies Carbamazepine: After concomitant use of doxepin hydrochloride capsules and carbamazepine, the combined exposure of doxepin and nordoxepin (12 hours after the last dose) was decreased by 55% compared to that after the use of doxepin hydrochloride capsules alone [see Drug Interactions (7)]. Strong CYP2D6 Inhibitors: CYP2D6 contributes to the metabolism of doxepin and concomitant use of doxepin hydrochloride capsules with strong CYP2D6 inhibitors may increase doxepin exposure [see Drug Interactions (7)]. Cimetidine: Cimetidine is a non-specific inhibitor of CYP1A2, 2C19, 2D6, and 3A4. When cimetidine 300 mg twice daily was administered concomitantly with a single 6 mg dose of another oral doxepin product, there was approximately a 2-fold increase in doxepin Cmax and AUC compared to doxepin without cimetidine [see Drug Interactions (7)]. CYP2D6 Substrates: Concomitant use of doxepin hydrochloride capsules and other CYP2D6 substrates may have impact on the plasma doxepin concentrations. The clinical significance of this possible impact is unknown.

The mechanism of action of the doxepin hydrochloride capsules in the treatment of MDD in adult patients is not well understood.

The exposure-response relationship and time course of pharmacodynamic response for the safety and effectiveness of doxepin have not been fully characterized.

Absorption In healthy volunteers, a single oral doxepin hydrochloride capsules dose of 75 mg resulted in peak plasma doxepin concentrations that ranged from 8.8 ng/mL to 45.8 ng/mL (mean 26.1 ng/mL). Peak levels were reached between 2 and 4 hours (mean 2.9 hours) after doxepin hydrochloride capsules administration. Peak levels for the primary active metabolite N-desmethyldoxepin (nordoxepin) ranged from 4.8 ng/mL to 14.5 ng/mL (mean 9.7 ng/mL) and were achieved between 2 and 10 hours after doxepin hydrochloride capsules administration. Distribution The mean apparent volume of distribution for doxepin was approximately 20 L/kg. The protein binding for doxepin was approximately 76%. Elimination In healthy volunteers, the plasma elimination half-life of doxepin ranged from 8 to 24 hours (mean 17 hours). The half-life of nordoxepin ranged from 33 to 80 hours (mean 51 hours). The mean plasma clearance for doxepin was approximately 0.84 L/hour/kg. Metabolism After oral doxepin hydrochloride capsules administration, approximately 55% to 87% of doxepin undergoes first-pass metabolism in the liver, forming the primary active metabolite nordoxepin. Metabolic pathways of doxepin include demethylation, N-oxidation, hydroxylation and glucuronide formation. Excretion Doxepin is excreted primarily in the urine, mainly as its metabolites, either free or in conjugate form. Specific Populations Patients with Hepatic Impairment: Specific clinical studies have not been performed to evaluate the pharmacokinetics of doxepin in patients with hepatic impairment. Patients with hepatic impairment may have a greater systemic doxepin exposure than those with normal liver function [see Use in Specific Populations (8.6)]. Patients with Renal Impairment: The extent of renal excretion of doxepin is unknown. Specific clinical studies have not been performed to evaluate the pharmacokinetics of doxepin in patients with renal impairment compared to those with normal renal function. Drug Interaction Studies Carbamazepine: After concomitant use of doxepin hydrochloride capsules and carbamazepine, the combined exposure of doxepin and nordoxepin (12 hours after the last dose) was decreased by 55% compared to that after the use of doxepin hydrochloride capsules alone [see Drug Interactions (7)]. Strong CYP2D6 Inhibitors: CYP2D6 contributes to the metabolism of doxepin and concomitant use of doxepin hydrochloride capsules with strong CYP2D6 inhibitors may increase doxepin exposure [see Drug Interactions (7)]. Cimetidine: Cimetidine is a non-specific inhibitor of CYP1A2, 2C19, 2D6, and 3A4. When cimetidine 300 mg twice daily was administered concomitantly with a single 6 mg dose of another oral doxepin product, there was approximately a 2-fold increase in doxepin Cmax and AUC compared to doxepin without cimetidine [see Drug Interactions (7)]. CYP2D6 Substrates: Concomitant use of doxepin hydrochloride capsules and other CYP2D6 substrates may have impact on the plasma doxepin concentrations. The clinical significance of this possible impact is unknown.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis The carcinogenic potential of doxepin in animals has not been fully characterized. Mutagenesis The mutagenetic potential of doxepin in animals has not been fully characterized. Impairment of Fertility Doxepin had no effect on female fertility in rats at oral doses up to 25 mg/kg/day (1.6x the human dose of 150 mg/day on a mg/m2 basis for a 60 kg human). Insemination and conception were reduced in untreated female rats mated with male rats administered doxepin at 25 mg/kg/day for a period of ≥ 7 months.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise patients to read FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Suicidal Thoughts and Behaviors Advise patients and caregivers to look for the emergence of suicidal thoughts and behaviors, especially early during doxepin hydrochloride capsules treatment and when the dosage is increased or decreased, and instruct them to report suicidal thinking and behavior to their health care provider [see Warnings and Precautions (5.1)]. Serotonin Syndrome Caution patients about the risk of serotonin syndrome particularly with the concomitant use of doxepin hydrochloride capsules and other serotonergic drugs (e.g., other TCAs, SSRIs, SNRIs, triptans, opioids), lithium, tryptophan, buspirone, and St. John’s Wort and with drugs that impair metabolism of serotonin (in particular, MAOIs, both those intended to treat psychiatric disorders and also others, such as linezolid) [see Warnings and Precautions (5.2) , Drug Interactions (7)] . Instruct patients to contact their health care provider or report to the emergency room if they experience signs or symptoms of serotonin syndrome. Angle-Closure Glaucoma Advise patients that taking doxepin hydrochloride capsules can cause pupillary dilation, which in susceptible individuals, can trigger angle closure glaucoma. Patients may wish to be examined to determine whether they are susceptible to angle closure, and have a prophylactic procedure (e.g., iridectomy), if they are susceptible [see Warnings and Precautions (5.3)]. Effects on Driving and Operating Heavy Machinery Inform patients that doxepin hydrochloride capsules can cause sedation and caution them against driving a car or operating dangerous machinery while taking doxepin hydrochloride capsules. [see Warnings and Precautions (5.4)]. Activation of Mania or Hypomania Advise patients to observe for signs of mania/hypomania activation and instruct them to report such symptoms to the healthcare provider. Drug Interactions Inform patients that the use of doxepin hydrochloride capsules and certain other drugs increases the risk of doxepin hydrochloride capsules -associated adverse reactions or alternatively lower doxepin hydrochloride capsules effectiveness. Instruct patients to inform their healthcare provider about all the drugs that they are taking before taking doxepin hydrochloride capsules. Alcohol Use Advise patients to avoid the use of alcohol while taking doxepin hydrochloride capsules [see Drug Interactions (7.5)]. Pregnancy Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to doxepin hydrochloride capsules during pregnancy. Advise women to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during doxepin hydrochloride capsules treatment. Advise pregnant women that doxepin hydrochloride capsules use late in pregnancy may increase the risk for neonatal complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, or tube feeding [see Use in Specific Populations (8.1)]. Lactation Advise patients that breastfeeding is not recommended during doxepin hydrochloride capsules treatment [see Use in Specific Populations (8.2)]. Distributed by: Avet Pharmaceuticals Inc. East Brunswick, NJ 08816.