دوکسرکلسیفرول

کپسول داکسرکالسیفرول برای درمان هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 3 یا مرحله 4 (CKD) و بیماران بزرگسال مبتلا به CKD که تحت دیالیز هستند، اندیکاسیون دارد. کپسول داکسرکالسیفرول یک آنالوگ ویتامین D2 مصنوعی است: کپسول داکسرکالسیفرول برای درمان هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 3 یا مرحله 4 (CKD) و بیماران بزرگسال مبتلا به CKD که تحت دیالیز هستند، اندیکاسیون دارد. (1)

قبل از شروع درمان، مطمئن شوید که کلسیم سرم بالاتر از حد طبیعی نیست. (2.1) مقدار مصرف کپسول دوکسرکالسیفرول در بیماران مبتلا به: مرحله 3 یا 4 CKD: دوز را با 1 میکروگرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید. حداکثر دوز 3.5 میکروگرم یک بار در روز است. (2.2) CKD در دیالیز: دوز را با 10 میکروگرم خوراکی سه بار در هفته در هنگام دیالیز (نه بیشتر از یک روز در میان) شروع کنید. حداکثر دوز 20 میکروگرم سه بار در هفته برای مجموع 60 میکروگرم در هفته است. (2.3) دوز نگهدارنده دوکسرکالسیفرول را به سطوح دست نخورده هورمون پاراتیروئید (PTH) در محدوده درمانی مورد نظر و کلسیم سرم در محدوده طبیعی هدف قرار دهید. ( 2 ) برای تیتراسیون دوز، نظارت آزمایشگاهی و دستورالعمل های مهم تجویز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2)

2.1 قبل از شروع کپسول داکسرکالسیفرول، قبل از شروع درمان با کپسول داکسرکالسیفرول، مطمئن شوید که کلسیم سرم بالاتر از حد طبیعی نباشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 توصیه های دوز برای کپسول های داکسرکالسیفرول در بیماران مبتلا به CKD مرحله 3 یا 4 کپسول های داکسرکالسیفرول را با دوز 1 میکروگرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید. دوز نگهدارنده دوکسرکالسیفرول را به میزان دست نخورده هورمون پاراتیروئید (PTH) در محدوده درمانی مورد نظر و کلسیم سرم در محدوده طبیعی هدف قرار دهید. سطح کلسیم، فسفر و PTH دست نخورده سرم را حداقل هر دو هفته یکبار به مدت 3 ماه پس از شروع درمان یا تنظیم دوز، سپس هر ماه به مدت 3 ماه و پس از آن هر 3 ماه یکبار کنترل کنید. دوز کپسول دوکسرکالسیفرول را بر اساس PTH دست نخورده تیتر کنید. دوز ممکن است در فواصل 2 هفته ای 0.5 میکروگرم افزایش یابد تا به محدوده درمانی مطلوب PTH دست نخورده دست یابد. حداکثر دوز توصیه شده کپسول دوکسرکالسیفرول 3.5 میکروگرم است که یک بار در روز تجویز می شود. قبل از افزایش دوز، اطمینان حاصل کنید که کلسیم سرم در محدوده طبیعی است. اگر PTH دست نخورده به طور مداوم و غیرطبیعی کم است، دوز را به حالت تعلیق درآورید یا آن را کاهش دهید تا خطر ابتلا به بیماری استخوان پویا کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] یا اگر کلسیم سرم به طور مداوم بالاتر از محدوده طبیعی باشد تا خطر هیپرکلسمی کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.1). در صورت تعلیق، دارو باید پس از یک هفته با دوزی که حداقل 0.5 میکروگرم کمتر است مجدداً شروع شود.

2.3 توصیه های دوز برای کپسول های داکسرکالسیفرول در بیماران مبتلا به CKD تحت دیالیز کپسول های داکسرکالسیفرول را با دوز 10 میکروگرم به صورت خوراکی سه بار در هفته در هنگام دیالیز (نه بیشتر از یک روز در میان) شروع کنید. دوز نگهدارنده دوکسرکالسیفرول را به میزان دست نخورده هورمون پاراتیروئید (PTH) در محدوده درمانی مورد نظر و کلسیم سرم در محدوده طبیعی هدف قرار دهید. پس از شروع درمان یا تنظیم دوز، سطح سرمی کلسیم، فسفر و PTH دست نخورده را به طور مکرر (به عنوان مثال، هفتگی) کنترل کنید. دوز کپسول دوکسرکالسیفرول را بر اساس PTH دست نخورده تیتر کنید. دوز ممکن است در فواصل 8 هفته ای 2.5 میکروگرم افزایش یابد تا محدوده درمانی مطلوب PTH دست نخورده به دست آید. حداکثر دوز توصیه شده دوکسرکالسیفرول 20 میکروگرم است که سه بار در هفته در هنگام دیالیز برای دوز کلی 60 میکروگرم در هفته تجویز می شود. قبل از افزایش دوز، اطمینان حاصل کنید که کلسیم سرم در محدوده طبیعی است. اگر PTH دست نخورده به طور مداوم و غیرطبیعی کم است، دوز را به حالت تعلیق درآورید یا آن را کاهش دهید تا خطر ابتلا به بیماری استخوان پویا کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] یا اگر کلسیم سرم به طور مداوم بالاتر از محدوده طبیعی باشد تا خطر هیپرکلسمی کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.1). در صورت تعلیق، دارو باید یک هفته بعد با دوزی که حداقل 2.5 میکروگرم کمتر است مجدداً شروع شود.

2.6 تداخلات دارویی که ممکن است به تنظیم دوز دوکسرکلسیفرول نیاز داشته باشد نظارت بیشتر بر کلسیم سرم و تنظیم دوز داکسرکلسیفرول ممکن است در صورت تجویز همزمان با داروهایی که ممکن است خطر هیپرکلسمی را افزایش دهند ضروری باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. افزایش نظارت بر کلسیم سرم و PTH دست نخورده و همچنین تنظیم دوز دوکسرکالسیفرول ممکن است در صورت تجویز همزمان با مهارکننده های سیتوکروم P450 یا القا کننده های آنزیم ضروری باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

0.5 میکروگرم - کپسول های ژلاتین نرم سفید، مات، بیضی شکل. روی هر کپسول "HP 538" با جوهر مشکی حک شده است. 1 میکروگرم - کپسول های ژلاتین نرم به رنگ بژ، مات، بیضی شکل. روی هر کپسول "HP 539" با جوهر مشکی حک شده است. 2.5 میکروگرم - کپسول های ژلاتین نرم قرمز، مات، بیضی شکل. روی هر کپسول "HP 540" با جوهر مشکی حک شده است. کپسول: 0.5 میکروگرم، 1 میکروگرم و 2.5 میکروگرم (3)

دوکسرکالسیفرول در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: هیپرکلسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] سمیت ویتامین D [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] حساسیت بیش از حد شناخته شده به دوکسرکلسیفرول یا هر یک از مواد غیرفعال کپسول دوکسرکلسیفرول؛ واکنش های حساسیت مفرط جدی از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. هیپرکلسمی ( 4 ) سمیت ویتامین D ( 4 ) حساسیت مفرط به دوکسرکلسیفرول یا هر یک از مواد غیرفعال کپسول دوکسرکالسیفرول را بدانید ( 4 )

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپرکلسمی: ممکن است در طول درمان با دوکسرکالسیفرول رخ دهد و منجر به آریتمی قلبی و تشنج شود. هیپرکلسمی شدید ممکن است نیاز به توجه اورژانسی داشته باشد. خطر ممکن است در صورت مصرف همزمان با داروهای کلسیم با دوز بالا، دیورتیک های تیازیدی یا ترکیبات ویتامین D افزایش یابد. کلسیم سرم را قبل از شروع و در طول درمان کنترل کنید و دوز را متناسب با آن تنظیم کنید. (2، 5.1) سمیت دیژیتالیس: هیپرکلسمی خطر سمیت دیژیتالیس را افزایش می دهد. در بیمارانی که از ترکیبات دیژیتالیس استفاده می کنند، کلسیم سرم و بیماران را از نظر علائم و نشانه های سمیت دیژیتال کنترل کنید. دفعات نظارت را هنگام شروع یا تنظیم دوز دوکسرکلسیفرول افزایش دهید. (5.2) واکنش‌های حساسیت شدید: آنافیلاکسی با علائم آنژیوادم، افت فشار خون، عدم پاسخگویی، ناراحتی قفسه سینه، تنگی نفس و ایست قلبی ریوی در بیماران همودیالیزی پس از تجویز دوکسرکلسیفرول گزارش شده است. بیماران را پس از شروع درمان از نظر واکنش های حساسیت بیش از حد تحت نظر بگیرید. در صورت بروز واکنش، مصرف را قطع کرده و درمان کنید. (5.3) بیماری استخوان آدینامیک: اگر سطح PTH دست نخورده به سطوح پایین غیرطبیعی سرکوب شود، ممکن است باعث ایجاد و افزایش خطر شکستگی شود. سطوح دست نخورده PTH را برای جلوگیری از سرکوب بیش از حد کنترل کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. (5.4)

5.1 هیپرکلسمی هیپرکلسمی ممکن است در طول درمان با داکسرکالسیفرول رخ دهد. هیپرکلسمی حاد ممکن است خطر آریتمی قلبی و تشنج را افزایش دهد و ممکن است اثر دیژیتال را بر قلب تقویت کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هیپرکلسمی مزمن می تواند منجر به کلسیفیکاسیون عروقی عمومی و سایر کلسیفیکاسیون بافت نرم شود. هیپرکلسمی شدید ممکن است نیاز به توجه اورژانسی داشته باشد. هیپرکلسمی ممکن است با تجویز همزمان دوزهای بالای داروهای حاوی کلسیم، دیورتیک های تیازیدی یا سایر ترکیبات ویتامین D تشدید شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. علاوه بر این، مصرف زیاد کلسیم و فسفات همزمان با ترکیبات ویتامین D ممکن است منجر به هیپرکلسیوری و هیپر فسفاتمی شود. بیماران با سابقه هیپرکلسمی قبل از شروع درمان ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به هیپرکلسمی با دوکسرکالسیفرول باشند. در این شرایط، نظارت مکرر کلسیم سرم و تنظیم دوز داکسرکالسیفرول ممکن است مورد نیاز باشد. هنگام شروع دوکسرکالسیفرول یا تنظیم دوز داکسرکالسیفرول، کلسیم سرم را به طور مکرر اندازه گیری کنید (در بیماران مبتلا به CKD تحت دیالیز هر هفته یا هر 2 هفته برای بیماران مبتلا به مرحله 3 یا 4 CKD). پس از تعیین دوز نگهدارنده، کلسیم سرم را هر ماه به مدت 3 ماه و سپس هر 3 ماه یکبار اندازه گیری کنید. اگر هیپرکلسمی رخ داد، دوز را کاهش دهید یا دوکسرکالسیفرول را تا زمانی که کلسیم سرم نرمال شود قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. بیماران را در مورد علائم افزایش کلسیم (احساس خستگی، مشکل در تفکر واضح، از دست دادن اشتها، حالت تهوع، استفراغ، یبوست، افزایش تشنگی، افزایش ادرار و کاهش وزن) آگاه کنید و به آنها آموزش دهید که در صورت بروز علائم جدید یا بدتر شده را گزارش کنند.

5.2 سمیت دیجیتالی داکسرکلسیفرول می تواند باعث هیپرکلسمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] که خطر سمیت دیژیتال را افزایش می دهد. در بیمارانی که از دوکسرکالسیفرول همزمان با ترکیبات دیژیتال استفاده می کنند، هم کلسیم سرم و هم بیماران را از نظر علائم و نشانه های مسمومیت با دیژیتال کنترل کنید. فرکانس نظارت را هنگام شروع یا تنظیم دوز دوکسرکلسیفرول افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.3 واکنش های حساسیت شدید واکنش های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی با علائم آنژیوادم (شامل صورت، لب ها، زبان و راه های هوایی)، افت فشار خون، عدم پاسخگویی، ناراحتی قفسه سینه، تنگی نفس و ایست قلبی ریوی است. این واکنش ها ممکن است به طور جداگانه یا با هم رخ دهند. بیماران دریافت کننده دوکسرکالسیفرول را در شروع درمان برای واکنش های حساسیت بیش از حد تحت نظر بگیرید. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، مصرف دوکسرکالسیفرول را قطع کنید، نظارت کنید و در صورت لزوم درمان کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 بیماری استخوان آدینامیک اگر سطوح دست نخورده PTH توسط دوکسرکالسیفرول به سطوح پایین غیرطبیعی سرکوب شود، بیماری استخوان آدینامیک با افزایش خطر شکستگی بعدی ممکن است ایجاد شود. سطوح دست نخورده PTH را برای جلوگیری از سرکوب بیش از حد کنترل کنید و در صورت نیاز دوز دوکسرکالسیفرول را تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید].

جداول 3 و 4 شامل تداخلات دارویی مهم با دوکسرکلسیفرول است. جدول 3: تداخلات دارویی مهم بالینی با کپسول های دوکسرکلسیفرول داروهایی که ممکن است خطر هیپرکلسمی را افزایش دهند. دیورتیک های تیازیدی با کاهش دفع کلسیم در ادرار باعث ایجاد هیپرکلسمی می شوند. نمونه‌ها محصولات حاوی کلسیم، سایر ترکیبات ویتامین D یا دیورتیک‌های تیازیدی مداخله غلظت کلسیم سرم را بیشتر کنترل کنید و دوز دوکسرکالسیفرول را در صورت لزوم تنظیم کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تاثیر بالینی ترکیبات دیژیتالیس داکسرکالسیفرول می تواند باعث هیپرکلسمی شود که می تواند خطر سمیت دیژیتالیس را تشدید کند. مداخله بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های سمیت دیژیتالیس تحت نظر بگیرید و دفعات نظارت بر کلسیم سرم را هنگام شروع یا تنظیم دوز دوکسرکالسیفرول در بیمارانی که ترکیبات دیژیتالیس دریافت می‌کنند، افزایش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مهارکننده های سیتوکروم P450 تاثیر بالینی داکسرکلسیفرول توسط CYP 27 در کبد فعال می شود. مهارکننده های سیتوکروم P450 ممکن است 25-هیدروکسیلاسیون دوکسرکلسیفرول را مهار کنند و در نتیجه تشکیل نیمه فعال دوکسرکلسیفرول را کاهش دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مثال‌ها مداخله کتوکونازول و اریترومایسین اگر بیمار درمان را با مهارکننده سیتوکروم P450 شروع یا قطع کند، ممکن است تنظیم دوز دوکسرکالسیفرول ضروری باشد. غلظت PTH دست نخورده و کلسیم سرم را به دقت کنترل کنید. تأثیر بالینی القاء کننده آنزیم دوکسرکلسیفرول توسط CYP 27 در کبد فعال می شود. القاء کننده های آنزیمی ممکن است بر 25-هیدروکسیلاسیون دوکسرکلسیفرول تأثیر بگذارند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مثال‌ها مداخله گلوتتیماید و فنوباربیتال اگر بیمار درمان را با القاکننده آنزیم شروع یا قطع کند، ممکن است تنظیم دوز دوکسرکالسیفرول ضروری باشد. غلظت PTH دست نخورده و کلسیم سرم را به دقت کنترل کنید. اثرات بالینی محصولات حاوی منیزیم مصرف همزمان دوکسرکالسیفرول و دوزهای بالای محصولات حاوی منیزیم ممکن است خطر هیپرمنیزیمی را افزایش دهد. نمونه ها محصولات حاوی منیزیم مانند آنتی اسیدها مداخله از مصرف محصولات حاوی منیزیم و دوکسرکلسیفرول در بیماران تحت دیالیز مزمن کلیه خودداری کنید. جدول 4: تداخلات دارویی مهم بالینی با کپسول دوکسرکالسیفرول کلستیرامین تأثیر بالینی کلستیرامین گزارش شده است که جذب روده ای ویتامین های محلول در چربی را کاهش می دهد. بنابراین، ممکن است جذب روده ای کپسول دوکسرکالسیفرول را مختل کند. مداخله کپسول دوکسرکالسیفرول را حداقل 1 ساعت قبل یا 4 تا 6 ساعت پس از مصرف کلستیرامین تجویز کنید. روغن معدنی یا سایر موادی که ممکن است بر جذب چربی تأثیر بگذارد تأثیر بالینی استفاده از روغن معدنی یا سایر موادی که ممکن است بر جذب چربی تأثیر بگذارد ممکن است بر جذب و در دسترس بودن دوکسرکلسیفرول تأثیر بگذارد. مداخله کپسول های داکسرکالسیفرول را حداقل 1 ساعت قبل یا 4 تا 6 ساعت پس از مصرف روغن معدنی یا سایر موادی که ممکن است بر جذب چربی تأثیر بگذارد، تجویز کنید. مهارکننده های سیتوکروم P450: تشکیل بخش فعال دوکسرکلسیفرول ممکن است مانع شود و ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد. غلظت PTH دست نخورده و کلسیم سرم را به دقت کنترل کنید. ( 7 ) القاء کننده های آنزیمی: تشکیل بخش فعال دوکسرکالسیفرول ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد و ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد. غلظت PTH دست نخورده و کلسیم سرم را به دقت کنترل کنید. ( 7 ) محصولات حاوی منیزیم: استفاده ترکیبی ممکن است باعث هیپرمنیزیمی شود. غلظت سرمی منیزیم را بیشتر کنترل کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. ( 7 ) کلستیرامین: ممکن است جذب کپسول دوکسرکالسیفرول را مختل کند. کپسول دوکسرکالسیفرول را حداقل 1 ساعت قبل یا 4 تا 6 ساعت پس از مصرف کلستیرامین تجویز کنید. (7) روغن معدنی یا سایر موادی که ممکن است بر جذب چربی تأثیر بگذارد: ممکن است جذب کپسول دوکسرکالسیفرول را مختل کند. کپسول های داکسرکالسیفرول را حداقل 1 ساعت قبل یا 4 تا 6 ساعت پس از مصرف موادی که ممکن است بر جذب تأثیر بگذارند تجویز کنید.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش دیگری از برچسب مورد بحث قرار گرفته است: هیپرکلسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های حساسیت شدید شدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] بیماری استخوان آدینامیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب در بیماران مبتلا به عفونت در مرحله 5، عفونت دستگاه ادراری > CK، در مرحله 3 یا 4 بود. درد قفسه سینه، آنژین صدری، یبوست، سوء هاضمه، کم خونی، لکوپنی، کم آبی، ادم، افسردگی، هیپرتونی، بی خوابی، آستنی، پارستزی، افزایش سرفه، تنگی نفس، خارش، سینوزیت و رینیت. (6.1) شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران مبتلا به CKD در دیالیز (شود بیش از 5٪) سردرد، ضعف، ادم، تهوع/استفراغ، تنگی نفس، سرگیجه، خارش و برادی کاردی بود. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Avet Pharmaceuticals تماس بگیرید. در 1-866-901-DRUG (3784) یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی در بیماران مبتلا به مرحله 3 یا 4 CKD کپسول داکسرکالسیفرول در دو مطالعه 24 هفته ای دوسوکور کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به CKD مرحله 3 یا 4 مورد ارزیابی قرار گرفته است. بیماران با کپسول دوکسرکالسیفرول (n=27) یا دارونما (n=28) درمان شدند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی که در گروه کپسول دوکسرکالسیفرول با فراوانی 5 درصد یا بیشتر و بیشتر از گروه دارونما رخ می دهد در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب در بیماران تحت درمان با کپسول دوکسرکالسیفرول ≥5٪ با CKD در پیش دیالیز و بیشتر از دارونما در دو مطالعه بالینی دوسوکور واکنش نامطلوب داده‌های ادغام شده در مورد واکنش‌های جانبی از گزارش‌های مطالعات بالینی (مطالعات BCI-CH-115 و BCI-CH). دوکسرکالسیفرول (n=27) % دارونما (n=28) % عفونت/عفونت باکتریایی/عفونت ویروسی 30 25 یبوست 26 11 رینیت 22 11 کم خونی 19 4 سرفه 19 4 تنگی نفس 19 11 پارستزی 15 15 15 15 15 15 15 15 15 هیپرتونی 11 4 آنژین صدری 8 0 کم آبی 7 4 افسردگی 7 0 سوء هاضمه 7 4 ادم 7 4 عفونت ادراری 7 4 لکوپنی 7 0 درد قفسه سینه 7 4 خارش 7 4 سینوزیت 7 4 عوارض جانبی واکنش‌های بیماران مبتلا به CKD تحت دیالیز کپسول‌های Doxercalciferol در دو مطالعه دوسوکور کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به CKD تحت همودیالیز ارزیابی شده است. بیماران با کپسول دوکسرکالسیفرول (n=61) یا دارونما (n=61) درمان شدند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. پس از تصادفی سازی به دو گروه، بیماران واجد شرایط تحت یک دوره شستشوی 8 هفته ای قرار گرفتند که طی آن هیچ مشتقات ویتامین D به هیچ یک از گروه ها تجویز نشد. متعاقباً، همه بیماران کپسول دوکسرکلسیفرول را به صورت برچسب باز به مدت 16 هفته دریافت کردند و پس از آن یک دوره دوسوکور 8 هفته ای که طی آن بیماران یا کپسول داکسرکالسیفرول یا دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی که در گروه‌های کپسول دوکسرکالسیفرول با فرکانس 2% یا بیشتر و بیشتر از گروه دارونما رخ می‌دهد، در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: واکنش‌های نامطلوب در 2% بیماران تحت درمان با کپسول داکسرکالسیفرول مبتلا به CKD تحت دیالیز و بیشتر از دارونما در دو مطالعه بالینی دوسوکور واکنش نامطلوب بیماری که یک اصطلاح پزشکی را بیش از یک بار گزارش کرده بود، فقط یک بار برای آن اصطلاح پزشکی شمارش شد. دوکسرکالسیفرول (61=n) % دارونما (61=n) % ادم 34 21 ضعف 28 20 سردرد 28 18 تهوع/استفراغ 21 20 سرگیجه 12 10 تنگی نفس 12 7 خارش 8 7 5 برادی کاردی 28 آرترالژی 5 0 افزایش وزن 5 0 آبسه 3 0 اختلال خواب 3 0 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول مصرف پس از تایید دوکسرکلسیفرول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های حساسیت بیش از حد شامل آنافیلاکسی با علائم آنژیوادم (شامل صورت، لب ها، زبان و راه های هوایی)، افت فشار خون، عدم پاسخگویی، ناراحتی قفسه سینه، تنگی نفس، ایست قلبی ریوی، خارش و احساس سوزش پوست است.

مصرف بیش از حد دوکسرکالسیفرول ممکن است به هیپرکلسمی، هیپرکلسیوری و هیپرفسفاتمی منجر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. درمان مصرف بیش از حد حاد باید شامل اقدامات حمایتی و قطع مصرف دوکسرکالسیفرول باشد. سطح کلسیم سرم باید تا حد طبیعی اندازه گیری شود. بر اساس شباهت بین دوکسرکلسیفرول و متابولیت فعال آن، 1α,25-(OH) 2 D 2، انتظار می رود که دوکسرکالسیفرول از خون با دیالیز خارج نشود.

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات محدود موجود در مورد دوکسرکالسیفرول در زنان باردار برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با بیماری مزمن کلیوی در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولیدمثلی در موش‌ها و خرگوش‌ها، دوکسرکالسیفرول در طول اندام‌زایی تا حداکثر mcg/kg/day 20 و mcg/kg/day 0.1 تجویز شد (تقریباً 25 برابر (موش) و کمتر از (خرگوش) حداکثر دوز توصیه‌شده خوراکی انسان 60 m2/week. اثرات رشدی مشاهده شد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری بیماری مزمن کلیوی در بارداری خطر فشار خون و پره اکلامپسی مادر، سقط جنین، پلی هیدرآمنیوس زایمان زودرس، مرده زایی و نوزادان کم وزن را افزایش می دهد. داده‌ها داده‌های حیوانی هنگامی که دوکسرکالسیفرول در دوزهای حداکثر ۲۰ میکروگرم بر کیلوگرم در روز در موش‌های باردار یا دوزهای تا ۱/۰ میکروگرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود دوکسرکالسیفرول در شیر انسان، اثرات دارو بر روی نوزاد شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض دوکسرکالسیفرول قرار می گیرند باید از نظر علائم و نشانه های هیپرکلسمی تحت نظر باشند [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به دوکسرکالسیفرول و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از داکسرکالسیفرول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نظارت بر کلسیم سرم در نوزاد باید در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی دوکسرکالسیفرول برای درمان هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه در بیماران کودکان مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 3 یا مرحله 4 (CKD) و مبتلا به CKD در دیالیز ثابت نشده است. اثربخشی در یک کارآزمایی با برچسب باز تصادفی 12 هفته ای بر روی 14 بیمار تحت درمان با دوکسرکالسیفرول، 5 تا 17 ساله مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (نه دیالیز) و هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه نشان داده نشد.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی دوکسرکالسیفرول شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله یا بیشتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، نمی شود. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ممکن است دوکسرکالسیفرول را به طور مناسب متابولیزه نکنند. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، نظارت مکرر بر سطوح دست نخورده PTH، کلسیم و فسفر باید انجام شود.

خلاصه خطر اطلاعات محدود موجود در مورد دوکسرکالسیفرول در زنان باردار برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با بیماری مزمن کلیوی در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولیدمثلی در موش‌ها و خرگوش‌ها، دوکسرکالسیفرول در طول اندام‌زایی تا حداکثر mcg/kg/day 20 و mcg/kg/day 0.1 تجویز شد (تقریباً 25 برابر (موش) و کمتر از (خرگوش) حداکثر دوز توصیه‌شده خوراکی انسان 60 m2/week. اثرات رشدی مشاهده شد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری بیماری مزمن کلیوی در بارداری خطر فشار خون و پره اکلامپسی مادر، سقط جنین، پلی هیدرآمنیوس زایمان زودرس، مرده زایی و نوزادان کم وزن را افزایش می دهد. داده‌ها داده‌های حیوانی هنگامی که دوکسرکالسیفرول در دوزهای حداکثر ۲۰ میکروگرم بر کیلوگرم در روز در موش‌های باردار یا دوزهای تا ۱/۰ میکروگرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی دوکسرکالسیفرول برای درمان هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه در کودکان مبتلا به بیماری مزمن کلیه مرحله 3 یا مرحله 4 (CKD) و مبتلا به CKD در دیالیز ثابت نشده است. اثربخشی در یک کارآزمایی با برچسب باز تصادفی 12 هفته ای بر روی 14 بیمار تحت درمان با دوکسرکالسیفرول، 5 تا 17 ساله مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (نه دیالیز) و هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه نشان داده نشد.

مطالعات بالینی داکسرکالسیفرول شامل تعداد کافی از بیماران 65 سال یا بیشتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

کپسول داکسرکالسیفرول حاوی دوکسرکالسیفرول است که یک آنالوگ ویتامین D2 مصنوعی است. دوکسرکالسیفرول در داخل بدن تحت فعال سازی متابولیک قرار می گیرد تا 1α،25-دی هیدروکسی ویتامین D2 (1α،25-(OH) 2D2) را تشکیل دهد که یک شکل طبیعی و بیولوژیکی فعال از ویتامین D2 است. Doxercalciferol یک ترکیب کریستالی بی رنگ با وزن مولکولی محاسبه شده 412.66 و فرمول مولکولی C 28 H 44 O 2 است. در روغن ها و حلال های آلی محلول است، اما در آب نسبتا نامحلول است. از نظر شیمیایی، دوکسرکلسیفرول (1α، 3β، 5Z، 7E، 22E) -9،10-secoergosta-5،7،10 (19)، 22-تترائن-1،3-دیول است. فرمول ساختاری این است: کپسول های داکسرکالسیفرول کپسول های ژلاتینی نرم حاوی 0.5 میکروگرم، 1 میکروگرم یا 2.5 میکروگرم دوکسرکالسیفرول برای مصرف خوراکی هستند. هر کپسول همچنین حاوی هیدروکسی آنیزول بوتیله (BHA)، اتانول و تری گلیسیرید با زنجیره متوسط ​​است. پوسته کپسول حاوی ژلاتین، گلیسیرین، اکسید آهن سیاه و دی اکسید تیتانیوم است. علاوه بر این، پوسته کپسول 0.5 mcg حاوی لعاب شلاک، پوسته کپسول 1 mcg حاوی FD&C آبی شماره 1، FD&C زرد شماره 6، پوسته پوسته و پوسته کپسول 2.5 mcg حاوی FD&C قرمز شماره 40 و شلاک است. فرمول ساختاری

12.1 مکانیسم اثر Doxercalciferol یک آنالوگ ویتامین D 2 مصنوعی است که برای تشکیل متابولیت فعال 1α,25-(OH) 2 D 2 نیاز به فعال سازی متابولیک دارد که به گیرنده ویتامین D (VDR) متصل می شود تا منجر به فعال شدن انتخابی مسیرهای پاسخگو به ویتامین D شود. ویتامین D و دوکسرکالسیفرول با مهار سنتز و ترشح PTH باعث کاهش سطح PTH می شوند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب در داوطلبان سالم، حداکثر سطوح خونی 1α,25-(OH) 2 D 2، متابولیت اصلی دوکسرکلسیفرول، 8 ساعت پس از یک دوز داخل وریدی دوکسرکلسیفرول و 11 تا 12 ساعت پس از کپسول به دست می آید. دفع میانگین نیمه عمر حذف 1α,25-(OH) 2 D 2 پس از دوز خوراکی تقریباً 32 تا 37 ساعت با دامنه تا 96 ساعت است. متابولیسم Doxercalciferol توسط CYP 27 در کبد فعال می شود و 1α,25-(OH) 2D2 (متابولیت اصلی) و 1α,24-دی هیدروکسی ویتامین D2 (متابولیت جزئی) را تشکیل می دهد. فعال سازی دوکسرکالسیفرول نیازی به درگیری کلیه ها ندارد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به نظر می رسد میانگین نیمه عمر حذف 1α,25-(OH) 2 D 2 در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله پایانی (ESRD) و در داوطلبان سالم پس از دوز خوراکی مشابه باشد. همودیالیز باعث افزایش موقت غلظت میانگین 1α,25- (OH) 2 D 2 می شود که احتمالاً به دلیل انقباض حجم است. 1α،25-(OH) 2D2 در طول همودیالیز از خون خارج نمی شود.

داکسرکالسیفرول یک آنالوگ ویتامین D2 مصنوعی است که برای تشکیل متابولیت فعال 1α,25-(OH) 2D2 نیاز به فعال سازی متابولیک دارد که به گیرنده ویتامین D (VDR) متصل می شود تا منجر به فعال شدن انتخابی مسیرهای پاسخگو به ویتامین D شود. ویتامین D و دوکسرکالسیفرول با مهار سنتز و ترشح PTH باعث کاهش سطح PTH می شوند.

جذب در داوطلبان سالم، حداکثر سطوح خونی 1α,25-(OH) 2 D 2، متابولیت اصلی دوکسرکلسیفرول، 8 ساعت پس از یک دوز داخل وریدی داکسرکلسیفرول و 11 تا 12 ساعت پس از دوزهای کپسول به دست می آید. دفع میانگین نیمه عمر حذف 1α,25-(OH) 2 D 2 پس از دوز خوراکی تقریباً 32 تا 37 ساعت با دامنه تا 96 ساعت است. متابولیسم Doxercalciferol توسط CYP 27 در کبد فعال می شود و 1α,25-(OH) 2D2 (متابولیت اصلی) و 1α,24-دی هیدروکسی ویتامین D2 (متابولیت جزئی) را تشکیل می دهد. فعال سازی دوکسرکالسیفرول نیازی به درگیری کلیه ها ندارد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به نظر می رسد میانگین نیمه عمر حذف 1α,25-(OH) 2 D 2 در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله پایانی (ESRD) و در داوطلبان سالم پس از دوز خوراکی مشابه باشد. همودیالیز باعث افزایش موقت غلظت میانگین 1α,25- (OH) 2 D 2 می شود که احتمالاً به دلیل انقباض حجم است. 1α،25-(OH) 2D2 در طول همودیالیز از خون خارج نمی شود.

جهش‌زایی، اختلال در باروری در یک مطالعه سرطان‌زایی 104 هفته‌ای در موش‌های صحرایی، افزایش بروز فئوکروموسیتوم‌های خوش‌خیم و بدخیم آدرنال در نر و ماده در دوزهای خوراکی 0.04، 0.13 و 0.39 میکروگرم در روز از حداکثر مقدار توصیه‌شده در هر دوز مشاهده شد. mcg در هفته بر اساس mcg/m 2 سطح بدن). این افزایش بروز فئوکروموسیتوم در موش صحرایی ممکن است به دلیل تغییر هموستاز کلسیم توسط دوکسرکالسیفرول باشد. هیچ شواهدی دال بر سمیت ژنتیکی در سنجش جهش زایی باکتریایی آزمایشگاهی (آزمون ایمز) یا سنجش جهش ژن لنفوم موش مشاهده نشد. Doxercalciferol باعث ایجاد انحرافات کروماتید و کروموزوم ساختاری در یک روش آزمایشگاهی clastogenicity لنفوسیت انسانی با فعال سازی متابولیک شد. با این حال، دوکسرکالسیفرول در روش clastogenicity میکرونوکلئوس موش in vivo منفی بود. دوکسرکالسیفرول در دوزهای خوراکی تا 2.5 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه شده 60 میکروگرم در هفته بر اساس سطح بدن mcg/m2) بر باروری نر یا ماده موش‌ها تأثیری نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار هیپرکلسمی به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم افزایش کلسیم (مانند احساس خستگی، مشکل در تفکر واضح، از دست دادن اشتها، تهوع، استفراغ، یبوست، افزایش تشنگی، افزایش دفع ادرار و کاهش وزن) با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند. حساسیت بیش از حد به بیماران اطلاع دهید که واکنش های حساسیت مفرط ممکن است با دوکسرکالسیفرول رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مانیتورینگ به بیماران اطلاع دهید که در حین دریافت دوکسرکلسیفرول، به نظارت معمول بر پارامترهای آزمایشگاهی مانند کلسیم و PTH دست نخورده نیاز دارند. به بیماران اطلاع دهید که در طول شروع درمان، به دنبال تغییرات دوز یا زمانی که داروهای دارای تداخل بالقوه شروع یا قطع می شوند، نظارت مکرر بیشتری لازم است [به دوز و نحوه تجویز (2)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی به بیماران توصیه کنید که پزشک خود را از تمام داروها، از جمله داروهای تجویزی و بدون نسخه و مکمل هایی که مصرف می کنند، مطلع کنند. به بیماران توصیه کنید در صورت تجویز داروی جدید به پزشک خود اطلاع دهند که دوکسرکالسیفرول دریافت می کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. توزیع کننده: Avet Pharmaceuticals Inc. East Brunswick, NJ 08816 1.866.901.DRUG (3784) 51U000000118US05 بازبینی شده: 01/2026 avet-logo