دوکسوروبیسین

دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریقی یک مهارکننده آنتراسایکلین توپوایزومراز است که نشان داده شده است: به عنوان یک جزء شیمی درمانی کمکی چند عاملی برای درمان زنان مبتلا به درگیری غدد لنفاوی زیر بغل به دنبال برداشتن سرطان اولیه پستان (1.1). برای درمان: لوسمی لنفوبلاستیک حاد، لوسمی میلوبلاستیک حاد، لنفوم هوچکین، لنفوم غیر هوچکین، سرطان سینه متاستاتیک، تومور متاستاتیک ویلمز، نوروبلاستوم متاستاتیک، سارکوم متاستاتیک بافت نرم، سارکوم متاستاتیک استخوان متاستاتیک، سارکوم متاستاتیک متاستاتیک متاستاتیک استخوان، کارسینوم مثانه، کارسینوم متاستاتیک تیروئید، کارسینوم متاستاتیک معده، متاستاتیک برونکوژن کارسینوم (1.2).

1.1 سرطان سینه کمکی دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریقی به عنوان یک جزء شیمی درمانی کمکی چند عاملی برای درمان زنان مبتلا به درگیری غدد لنفاوی زیر بغل به دنبال برداشتن سرطان اولیه پستان نشان داده شده است.

1.2 سایر سرطان ها دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریقی برای درمان لوسمی حاد لنفوبلاستیک لوسمی حاد میلوبلاستیک نشان داده شده است لنفوم هوچکین لنفوم غیر هوچکین (NHL) سرطان متاستاتیک پستان متاستاتیک متاستاتیک بافت متاستاتیک ویلمز متاستاتیک بافت نرم ویلمز متاستاتیک سارکوم سرطان تخمدان متاستاتیک متاستاتیک کارسینوم سلول انتقالی مثانه کارسینوم متاستاتیک تیروئید کارسینوم متاستاتیک معده متاستاتیک کارسینوم برونکوژنیک

دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریقی، USP: ویال ها حاوی 20 میلی گرم در ویال و 50 میلی گرم در ویال دوکسوروبیسین هیدروکلراید، USP به صورت کیک یا پودر لیوفیلیزه قرمز تا نارنجی قرمز در ویال های تک دوز برای بازسازی می باشد. برای تزریق: 20 میلی گرم در ویال و 50 میلی گرم در ویال به عنوان پودر لیوفیلیزه در ویال های تک دوز برای بازسازی (3).

دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریقی در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: نارسایی شدید میوکارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] انفارکتوس میوکارد اخیر (که در 4 تا 6 هفته گذشته رخ داده است) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] سرکوب میلوسکوپری شدید ناشی از دارو] (تعریف شده به عنوان Child Pugh کلاس C یا سطح بیلی روبین سرم بیش از 5 میلی گرم در دسی لیتر) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.5) ] واکنش شدید حساسیت به دوکسوروبیسین هیدروکلراید، از جمله آنافیلاکسی [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید] نارسایی شدید میوکارد (4). انفارکتوس میوکارد اخیر (4). سرکوب مغزی شدید ناشی از داروها (4). نارسایی شدید کبدی (4). حساسیت شدید به دوکسوروبیسین هیدروکلراید (4).

از مصرف همزمان دوکسوروبیسین هیدروکلراید با مهارکننده ها و القا کننده های CYP3A4، CYP2D6 و/یا P-gp خودداری کنید (7.1). به دلیل افزایش خطر اختلال عملکرد قلبی، دوکسوروبیسین هیدروکلراید را در ترکیب با تراستوزوماب تجویز نکنید (5.1، 7.2).

7.1 اثر سایر داروها بر هیدروکلراید دوکسوروبیسین برای تزریق مهارکننده‌های CYP3A4، CYP2D6، و P-gp مصرف همزمان دوکسوروبیسین هیدروکلراید با مهارکننده‌های CYP3A4، CYP2D6، یا P-گلیکوپروتئین می‌تواند باعث افزایش غلظت، غلظت و غلظت P-glycoprotein شود. شدت عوارض جانبی دوکسوروبیسین هیدروکلراید. از مصرف همزمان دوکسوروبیسین هیدروکلراید برای تزریق با مهارکننده های CYP3A4، CYP2D6 یا P-gp خودداری کنید. القاء کننده های CYP3A4، CYP2D6، یا P-gp مصرف همزمان دوکسوروبیسین هیدروکلراید با القا کننده های CYP3A4، CYP2D6 یا P-gp ممکن است غلظت دوکسوروبیسین را کاهش دهد. از مصرف همزمان دوکسوروبیسین هیدروکلراید برای تزریق با القا کننده های CYP3A4، CYP2D6 یا P-gp خودداری کنید. پاکلیتاکسل پاکلیتاکسل، هنگامی که قبل از دوکسوروبیسین هیدروکلراید داده می شود، غلظت پلاسمایی دوکسوروبیسین و متابولیت های آن را افزایش می دهد. در صورت استفاده همزمان، دوکسوروبیسین هیدروکلراید را برای تزریق قبل از پاکلیتاکسل تجویز کنید.

7.2 مصرف همزمان تراستوزوماب مصرف همزمان تراستوزوماب و دوکسوروبیسین هیدروکلراید منجر به افزایش خطر اختلال عملکرد قلبی می شود. از مصرف همزمان دوکسوروبیسین هیدروکلراید برای تزریق و تراستوزوماب خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که پس از قطع درمان با تراستوزوماب دوکسوروبیسین دریافت می کنند نیز ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به سمیت قلبی باشند. تراستوزوماب ممکن است تا 7 ماه در گردش خون باقی بماند. بنابراین، در صورت امکان تا 7 ماه پس از قطع تراستوزوماب از درمان مبتنی بر آنتراسایکلین خودداری کنید. اگر قبل از این زمان از آنتراسایکلین ها استفاده می شود، عملکرد قلب را به دقت کنترل کنید.

7.3 مصرف همزمان دکسرازوکسان در شروع رژیم های شیمی درمانی حاوی هیدروکلراید دوکسوروبیسین از دکسرازوکسان به عنوان محافظ قلب استفاده نکنید. در یک کارآزمایی تصادفی شده در زنان مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک، شروع دکسرازوکسان با شیمی درمانی مبتنی بر هیدروکلراید دوکسوروبیسین منجر به نرخ پاسخ تومور به طور قابل توجهی کمتر شد (48٪ در مقابل 63٪). P = 0.007) و زمان کمتری برای پیشرفت در مقایسه با شیمی درمانی مبتنی بر هیدروکلراید دوکسوروبیسین به تنهایی.

7.4 استفاده همزمان از 6-Mercaptopurine Doxorubicin hydrochloride ممکن است سمیت کبدی ناشی از 6-mercaptopurine را تشدید کند. در 11 بیمار مبتلا به لوسمی مقاوم به درمان با 6- مرکاپتوپورین (500 میلی گرم در متر مربع به صورت داخل وریدی در روز به مدت 5 روز در هر سیکل هر 2 تا 3 هفته) و دوکسوروبیسین هیدروکلراید (50 میلی گرم در متر مربع وریدی یک بار در هر سیکل هر 2 تا 3 هفته) که به تنهایی یا با دیسکریستین توتال افزایش یافته بود. بیلی روبین سرم، آلکالین فسفاتاز و آسپارتات آمینوترانسفراز

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است. کاردیومیوپاتی و آریتمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] بدخیمی های ثانویه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اکستروازاسیون و نکروز بافت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] سندرم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] حساس شدن به تشعشع و یادآوری تشعشع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.7) ] شایع ترین (> 10٪) عوارض جانبی آلوپسی، تهوع و استفراغ است (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals به شماره 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. سرطان پستان داده های ایمنی زیر از 1492 زن که دوکسوروبیسین هیدروکلراید را با دوز 60 میلی گرم بر متر مربع و سیکلوفسفامید با دوز 600 میلی گرم بر متر مربع (AC) هر 3 هفته به مدت 4 سیکل برای درمان کمکی سرطان غدد لنفاوی پستان دریافت کردند، جمع آوری شد. تعداد متوسط ​​سیکل های دریافتی 4 بود. واکنش های جانبی منتخب گزارش شده در این مطالعه در جدول 2 ارائه شده است. هیچ مرگ مرتبط با درمان در بیماران در هر دو بازوی مطالعه گزارش نشده است. جدول 2. واکنش‌های نامطلوب منتخب در بیماران مبتلا به سرطان پستان اولیه شامل گره‌های لنفاوی زیر بغل، واکنش‌های نامطلوب AC* N=1,492 CMF معمولی N=739 % % آلوپسی 92 71 استفراغ استفراغ ≤ 12 ساعت استفراغ > 122253715 درجه 3 (1000 تا 1999 / میلی متر 3) درجه 4 (< 1000 / میلی متر 3) 3.4 0.3 9.4 0.3 شوک، سپسیس 2 1 عفونت سیستمیک 2 1 اختلال عملکرد قلبی بدون علامت گذرا علامتدار 0.2 0.1 0.1 0.1 0 0 ترومبوسیتوپنی درجه 3 (25000 تا 49999 /mm 3) درجه 4 (< 25000 /mm 3) 0 0.1 0.3 rubxoic cyclosic ; CMF = سیکلوفسفامید، متوترکسات، فلوئورواوراسیل * شامل داده‌های تلفیقی از بیمارانی است که AC را برای 4 سیکل یا AC برای 4 چرخه و سپس CMF برای 3 چرخه دریافت کرده‌اند. 6.2 تجربه پس از بازاریابی. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. شوک قلبی – پوستی – هیپرپیگمانتاسیون پوست و ناخن، انکولیز، بثورات پوستی، خارش، حساسیت به نور، کهیر، اریتم آکرال، اریترودیسستزی کف پا کف دست دستگاه گوارش – تهوع، موکوزیت، استوماتیت، کولیت نکروزان، کولیت گاستریت، دستگاه گوارش، خونریزی، هماتوشزی، ازوفاژیت، بی اشتهایی، درد شکم، کم آبی، اسهال، هیپرپیگمانتاسیون مخاط دهان حساسیت بیش از حد – آنافیلاکسی ناهنجاری های آزمایشگاهی – افزایش ALT، افزایش AST نورولوژیک – نوروپاتی حسی و حرکتی محیطی، تشنج، کما چشمی – ملتحمه، کراتیت، اشک ریزش عروقی – فلبواسکل بیوفیتیس، گرگرفتگی ترومبوآمبولی سایر - ضعف/استنی، تب، لرز، افزایش وزن

موارد کمی از مصرف بیش از حد شرح داده شده است. یک مرد 58 ساله مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد 10 برابر دوکسوروبیسین هیدروکلراید (300 میلی گرم بر متر مربع) را در یک روز دریافت کرد. او با فیلتراسیون زغال چوب، فاکتور رشد خونساز (G-CSF)، مهارکننده پمپ پروتون و پروفیلاکسی ضد میکروبی تحت درمان قرار گرفت. بیمار به مدت 11 روز دچار تاکی کاردی سینوسی، نوتروپنی درجه 4 و ترومبوسیتوپنی، موکوزیت شدید و سپسیس بود. بیمار 26 روز پس از مصرف بیش از حد به طور کامل بهبود یافت. یک دختر 17 ساله مبتلا به سارکوم استخوانی روزانه 150 میلی گرم دوکسوروبیسین هیدروکلراید به مدت 2 روز (دوز مورد نظر 50 میلی گرم در روز به مدت 3 روز) دریافت کرد. بیمار در روزهای 4 تا 7 پس از مصرف بیش از حد به موکوزیت شدید و در روز 7 دچار لرز و تب شدید شد. بیمار با آنتی بیوتیک و پلاکت تحت درمان قرار گرفت و 18 روز پس از مصرف بیش از حد بهبود یافت.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن، دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریقی می‌تواند به جنین آسیب برساند. از مصرف دوکسوروبیسین هیدروکلراید برای تزریق در سه ماهه اول خودداری کنید. داده های انسانی موجود وجود یا عدم وجود نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین مربوط به استفاده از دوکسوروبیسین هیدروکلراید را در سه ماهه دوم و سوم نشان نمی دهد. دوکسوروبیسین هیدروکلراید هنگامی که در طول اندام زایی در دوزهای تقریباً 07/0 برابر (بر اساس سطح بدن) دوز توصیه شده 60 میلی گرم بر متر مربع (به داده ها مراجعه کنید) تجویز شد، تراتوژن و جنینی و در خرگوش سمی جنینی بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی دوکسوروبیسین هیدروکلراید در دوزهای 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 0.07 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن) هنگامی که در طول دوره ارگانوژنز در موش‌ها تجویز می‌شد، تراتوژن و جنین سمی بود. تراتوژنیسیته و سمیت جنینی نیز با استفاده از دوره‌های درمانی مجزا مشاهده شد. حساس ترین دوره حاملگی 6 تا 9 روزه در دوزهای mg/kg/day 25/1 و بیشتر بود. ناهنجاری های مشخصه شامل آترزی مری و روده، فیستول تراکئو مری، هیپوپلازی مثانه و ناهنجاری های قلبی عروقی بود. دوکسوروبیسین هیدروکلراید در خرگوش ها در طول دوره اندام زایی جنینی (افزایش مرگ و میر جنینی) و 0.4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 0.07 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن) سقط جنین بود.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع تزریق دوکسوروبیسین هیدروکلراید، وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. پیشگیری از بارداری زنان دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریقی می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زنان باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با دوکسوروبیسین هیدروکلراید برای تزریق و تا 6 ماه پس از درمان از روش های پیشگیری از بارداری بسیار موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. دوکسوروبیسین هیدروکلراید مردانه ممکن است به اسپرم و بافت بیضه آسیب برساند و منجر به ناهنجاری های ژنتیکی احتمالی جنین شود. با توجه به پتانسیل سمیت ژنتیکی، به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریقی و تا 3 ماه پس از درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. مردانی که شریک بارداری دارند باید در طول درمان و حداقل 10 روز پس از دوز نهایی از کاندوم استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. ناباروری زنان در زنان با پتانسیل باروری، دوکسوروبیسین هیدروکلراید ممکن است باعث ناباروری و در نتیجه آمنوره شود. یائسگی زودرس ممکن است رخ دهد. بهبود قاعدگی و تخمک گذاری به سن در زمان درمان مرتبط است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. دوکسوروبیسین هیدروکلراید مردانه ممکن است منجر به اولیگواسپرمی، آزواسپرمی و از دست دادن دائمی باروری شود. گزارش شده است که تعداد اسپرم در برخی از مردان به سطح طبیعی باز می گردد. این ممکن است چندین سال پس از پایان درمان رخ دهد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

بر اساس گزارش‌های پس از بازاریابی، بیماران اطفال تحت درمان با دوکسوروبیسین هیدروکلراید در معرض خطر ابتلا به اختلال عملکرد قلبی عروقی دیررس هستند. عوامل خطر عبارتند از سن کم در زمان درمان (به ویژه کمتر از 5 سال)، دوزهای تجمعی بالا و دریافت درمان ترکیبی. برای تمام بیماران اطفال که دوکسوروبیسین هیدروکلراید دریافت کرده اند، نظارت دوره ای طولانی مدت قلب و عروق توصیه می شود. دوکسوروبیسین هیدروکلراید، به عنوان جزئی از رژیم های شیمی درمانی فشرده که برای بیماران اطفال تجویز می شود، ممکن است به نارسایی رشد قبل از بلوغ کمک کند و همچنین ممکن است به اختلال غدد جنسی، که معمولاً موقتی است، کمک کند. هیچ تنظیم دوز توصیه شده بر اساس سن وجود ندارد. کلیرانس دوکسوروبیسین در بیماران 2 ساله تا 20 ساله نسبت به بزرگسالان افزایش یافته بود، در حالی که کلیرانس دوکسوروبیسین در نوزادان کمتر از 2 سال در مقایسه با بزرگسالان مشابه بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

تجربه بالینی در بیماران 65 ساله و بالاتر که رژیم‌های شیمی‌درمانی مبتنی بر هیدروکلراید دوکسوروبیسین را برای سرطان سینه متاستاتیک دریافت کردند، هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی در مقایسه با بیماران جوان‌تر نشان نداد.

دوکسوروبیسین هیدروکلراید یک مهارکننده توپوایزومراز آنتراسایکلین است که از کشت های Streptomyces peucetius var جدا شده است. کیسیوس نام شیمیایی هیدروکلراید دوکسوروبیسین 5,12-Naphthacenedione, 10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyx o-hexopyranosyl)oxy]-7,8,9,10tetrahydro-6,8,11-(3-amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyx o-hexopyranosyl)oxy]-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-(3-آمینو-2,3,6-(3-آمینو-2,3,6-Trihydroxy-1-Ho) است. هیدروکلراید (8S-ci s)-. ساختار شیمیایی هیدروکلراید دوکسوروبیسین عبارت است از: دوکسوروبیسین هیدروکلراید برای تزریق، USP، برای استفاده داخل وریدی، کیک یا پودر لیوفیلیزه شده قرمز تا نارنجی مایل به قرمز استریل است که در ویال های تک دوز ارائه می شود. هر 20 میلی گرم در ویال حاوی 20 میلی گرم دوکسوروبیسین هیدروکلراید، USP (معادل 18.74 میلی گرم پایه آزاد دوکسوروبیسین) و 100 میلی گرم لاکتوز مونوهیدرات است. هر ویال 50 میلی گرم حاوی 50 میلی گرم دوکسوروبیسین هیدروکلراید، USP (معادل 46.86 میلی گرم پایه آزاد دوکسوروبیسین) و 250 میلی گرم لاکتوز مونوهیدرات است. فرمول_

12.1 مکانیسم اثر تصور می شود که اثر سیتوتوکسیک دوکسوروبیسین هیدروکلراید بر روی سلول های بدخیم و اثرات سمی آن بر اندام های مختلف مربوط به فعالیت های پیوند پایه نوکلئوتیدی و پیوند غشای سلولی دوکسوروبیسین باشد. Intercalation از تکثیر نوکلئوتیدی و عملکرد DNA و RNA پلیمرازها جلوگیری می کند. به نظر می رسد تعامل دوکسوروبیسین با توپوایزومراز II برای تشکیل کمپلکس های قابل شکافت با DNA مکانیسم مهمی از فعالیت سیتوسیدی هیدروکلراید دوکسوروبیسین باشد.

12.3 فارماکوکینتیک مطالعات فارماکوکینتیک انجام شده در بیماران مبتلا به انواع مختلف تومور نشان داده است که دوکسوروبیسین پس از تزریق داخل وریدی از حالت چند فازی پیروی می کند. در چهار بیمار، دوکسوروبیسین فارماکوکینتیک مستقل از دوز را در محدوده دوز 30 mg/m2 تا 70 mg/m2 نشان داد. توزیع نیمه عمر توزیع تقریباً 5 دقیقه است. حجم توزیع حالت پایدار از 809 L/m2 تا 1214 L/m2 است. اتصال دوکسوروبیسین و متابولیت اصلی آن، دوکسوروبیسینول، به پروتئین های پلاسما 75 درصد است و مستقل از غلظت پلاسمایی دوکسوروبیسین تا 1.1 میکروگرم در میلی لیتر است. دوکسوروبیسین از سد خونی مغزی عبور نمی کند. حذف کلیرانس پلاسما از 324 میلی لیتر در دقیقه بر متر مربع تا 809 میلی لیتر در دقیقه در متر مربع می باشد. نیمه عمر نهایی 20 ساعت تا 48 ساعت است. متابولیسم دوکسوروبیسین سوبسترای CYP3A4، CYP2D6 و P-gp است. کاهش آنزیمی در موقعیت 7 و برش قند دانوزامین، آگلیکون هایی را ایجاد می کند که با تشکیل رادیکال های آزاد همراه است، که تولید محلی آن ممکن است به فعالیت قلبی سمی هیدروکلراید دوکسوروبیسین کمک کند. سرعت تشکیل دوکسوروبیسینول در بیماران محدود است و نیمه عمر نهایی دوکسوروبیسینول مشابه دوکسوروبیسین است. قرار گرفتن در معرض نسبی دوکسوروبیسینول، یعنی نسبت بین AUC دوکسوروبیسینول و AUC دوکسوروبیسین تقریباً 0.5 است. دفع کلیرانس پلاسما عمدتاً توسط متابولیسم و ​​دفع صفراوی انجام می شود. تقریباً 40٪ از دوز در 5 روز در صفرا ظاهر می شود، در حالی که تنها 5٪ تا 12٪ از دارو و متابولیت های آن در همان دوره زمانی در ادرار ظاهر می شود. در ادرار، کمتر از 3٪ از دوز به عنوان دوکسوروبیسینول در طی 7 روز بازیابی شد. وزن جمعیت های خاص کلیرانس سیستمیک دوکسوروبیسین در زنان چاق با وزن ایده آل بدن بیش از 130 درصد به طور قابل توجهی کاهش می یابد. کاهش قابل توجهی در کلیرانس بدون هیچ تغییری در حجم توزیع در بیماران چاق در مقایسه با بیماران عادی با وزن ایده آل کمتر از 115 درصد مشاهده شد. بیماران اطفال پس از تجویز دوزهای مختلف از 10 میلی گرم بر متر مربع تا 75 میلی گرم بر متر مربع دوکسوروبیسین هیدروکلراید به 60 بیمار از 2 ماه تا 20 سال، کلیرانس دوکسوروبیسین به طور متوسط ​​114 ± 1443 میلی لیتر در دقیقه در متر مربع بود. تجزیه و تحلیل بیشتر نشان داد که ترخیص کالا از گمرک در 52 بیمار از 2 تا 20 سال (1540 میلی لیتر در دقیقه / متر مربع) در مقایسه با بزرگسالان افزایش یافته است. با این حال، کلیرانس در نوزادان کمتر از 2 سال (813 میلی لیتر در دقیقه در متر مربع) در مقایسه با بیماران مسن تر (از 2 تا 20 سال) کاهش یافت و به محدوده مقادیر کلیرانس تعیین شده در بزرگسالان نزدیک شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جنسیت یک مطالعه بالینی منتشر شده شامل 6 مرد و 21 زن بدون درمان قبلی با آنتراسایکلین، میانگین کلیرانس دوکسوروبیسین را در مردان در مقایسه با زنان به طور قابل توجهی بالاتر گزارش کرد (1088 میلی لیتر در دقیقه / متر مربع در مقابل 433 میلی لیتر در دقیقه / متر مربع). با این حال، نیمه عمر نهایی دوکسوروبیسین در مردان بیشتر از زنان بود (54 در مقابل 35 ساعت). بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ترخیص کالا از گمرک دوکسوروبیسین و دوکسوروبیسینول در بیماران با غلظت بیلی روبین تام سرم بالا کاهش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید.

تصور می‌شود که اثر سیتوتوکسیک هیدروکلراید دوکسوروبیسین بر سلول‌های بدخیم و اثرات سمی آن بر اندام‌های مختلف مربوط به فعالیت‌های پیوندی با پایه نوکلئوتیدی و فعالیت‌های اتصال چربی غشای سلولی دوکسوروبیسین باشد. Intercalation از تکثیر نوکلئوتیدی و عملکرد DNA و RNA پلیمرازها جلوگیری می کند. به نظر می رسد تعامل دوکسوروبیسین با توپوایزومراز II برای تشکیل کمپلکس های قابل شکافت با DNA مکانیسم مهمی از فعالیت سیتوسیدی هیدروکلراید دوکسوروبیسین باشد.

مطالعات فارماکوکینتیک انجام شده بر روی بیماران مبتلا به انواع مختلف تومورها نشان داده است که دوکسوروبیسین پس از تزریق داخل وریدی از حالت چند فازی پیروی می کند. در چهار بیمار، دوکسوروبیسین فارماکوکینتیک مستقل از دوز را در محدوده دوز 30 mg/m2 تا 70 mg/m2 نشان داد. توزیع نیمه عمر توزیع تقریباً 5 دقیقه است. حجم توزیع حالت پایدار از 809 L/m2 تا 1214 L/m2 است. اتصال دوکسوروبیسین و متابولیت اصلی آن، دوکسوروبیسینول، به پروتئین های پلاسما 75 درصد است و مستقل از غلظت پلاسمایی دوکسوروبیسین تا 1.1 میکروگرم در میلی لیتر است. دوکسوروبیسین از سد خونی مغزی عبور نمی کند. حذف کلیرانس پلاسما از 324 میلی لیتر در دقیقه بر متر مربع تا 809 میلی لیتر در دقیقه در متر مربع می باشد. نیمه عمر نهایی 20 ساعت تا 48 ساعت است. متابولیسم دوکسوروبیسین سوبسترای CYP3A4، CYP2D6 و P-gp است. کاهش آنزیمی در موقعیت 7 و برش قند دانوزامین، آگلیکون هایی را ایجاد می کند که با تشکیل رادیکال های آزاد همراه است، که تولید محلی آن ممکن است به فعالیت قلبی سمی هیدروکلراید دوکسوروبیسین کمک کند. سرعت تشکیل دوکسوروبیسینول در بیماران محدود است و نیمه عمر نهایی دوکسوروبیسینول مشابه دوکسوروبیسین است. قرار گرفتن در معرض نسبی دوکسوروبیسینول، یعنی نسبت بین AUC دوکسوروبیسینول و AUC دوکسوروبیسین تقریباً 0.5 است. دفع کلیرانس پلاسما عمدتاً توسط متابولیسم و ​​دفع صفراوی انجام می شود. تقریباً 40٪ از دوز در 5 روز در صفرا ظاهر می شود، در حالی که تنها 5٪ تا 12٪ از دارو و متابولیت های آن در همان دوره زمانی در ادرار ظاهر می شود. در ادرار، کمتر از 3٪ از دوز به عنوان دوکسوروبیسینول در طی 7 روز بازیابی شد. وزن جمعیت های خاص کلیرانس سیستمیک دوکسوروبیسین در زنان چاق با وزن ایده آل بدن بیش از 130 درصد به طور قابل توجهی کاهش می یابد. کاهش قابل توجهی در کلیرانس بدون هیچ تغییری در حجم توزیع در بیماران چاق در مقایسه با بیماران عادی با وزن ایده آل کمتر از 115 درصد مشاهده شد. بیماران اطفال پس از تجویز دوزهای مختلف از 10 میلی گرم بر متر مربع تا 75 میلی گرم بر متر مربع دوکسوروبیسین هیدروکلراید به 60 بیمار از 2 ماه تا 20 سال، کلیرانس دوکسوروبیسین به طور متوسط ​​114 ± 1443 میلی لیتر در دقیقه در متر مربع بود. تجزیه و تحلیل بیشتر نشان داد که ترخیص کالا از گمرک در 52 بیمار از 2 تا 20 سال (1540 میلی لیتر در دقیقه / متر مربع) در مقایسه با بزرگسالان افزایش یافته است. با این حال، کلیرانس در نوزادان کمتر از 2 سال (813 میلی لیتر در دقیقه در متر مربع) در مقایسه با بیماران مسن تر (از 2 تا 20 سال) کاهش یافت و به محدوده مقادیر کلیرانس تعیین شده در بزرگسالان نزدیک شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جنسیت یک مطالعه بالینی منتشر شده شامل 6 مرد و 21 زن بدون درمان قبلی با آنتراسایکلین، میانگین کلیرانس دوکسوروبیسین را در مردان در مقایسه با زنان به طور قابل توجهی بالاتر گزارش کرد (1088 میلی لیتر در دقیقه / متر مربع در مقابل 433 میلی لیتر در دقیقه / متر مربع). با این حال، نیمه عمر نهایی دوکسوروبیسین در مردان بیشتر از زنان بود (54 در مقابل 35 ساعت). بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ترخیص کالا از گمرک دوکسوروبیسین و دوکسوروبیسینول در بیماران با غلظت بیلی روبین تام سرم بالا کاهش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید.

جهش زایی، اختلال در باروری درمان با دوکسوروبیسین هیدروکلراید می تواند خطر بدخیمی های ثانویه را بر اساس گزارش های پس از بازاریابی افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. دوکسوروبیسین هیدروکلراید در روش آزمایشگاهی ایمز جهش زا بود، و در روش های آزمایشگاهی متعدد (سلول CHO، سلول همستر V79، لنفوبلاست انسانی، و سنجش SCE) و سنجش میکرونوکلئوس موش در داخل بدن، کاتوژنیک بود. دوکسوروبیسین هیدروکلراید باروری را در موش های ماده در دوزهای 0.05 و 0.2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش داد (تقریباً 0.005 و 0.02 برابر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس سطح بدن). یک دوز داخل وریدی 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم دوکسوروبیسین هیدروکلراید (تقریباً 0.01 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) برای اندام های تناسلی مرد در مطالعات حیوانی سمی بود و باعث آتروفی بیضه، دژنراسیون منتشر لوله های منی ساز و الیگواسپرومیاسپرومی شد. دوکسوروبیسین هیدروکلراید باعث آسیب DNA در اسپرم خرگوش و جهش های کشنده غالب در موش می شود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. کاردیومیوپاتی به بیماران توصیه کنید که دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریقی می تواند باعث آسیب برگشت ناپذیر به میوکارد شود و برای علائم نارسایی قلبی در طول یا بعد از درمان با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بدخیمی ثانویه به بیماران در مورد افزایش خطر ابتلا به سرطان خون مرتبط با درمان توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سرکوب عضلانی به بیماران توصیه کنید که دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریقی می تواند تعداد مطلق نوتروفیل ها را کاهش دهد و در نتیجه خطر عفونت را افزایش دهد و برای شروع جدید تب یا علائم عفونت با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با دوکسوروبیسین هیدروکلراید برای تزریق و به مدت 6 ماه پس از درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید. به بیماران توصیه کنید که دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریقی ممکن است باعث آسیب کروموزومی در اسپرم شود که ممکن است منجر به از دست دادن باروری و فرزندانی با نقص مادرزادی شود. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با دوکسوروبیسین هیدروکلراید برای تزریق و به مدت 3 ماه پس از درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. به مردانی که شریک بارداری دارند توصیه کنید در طول درمان با دوکسوروبیسین هیدروکلراید برای تزریق و حداقل 10 روز پس از دوز نهایی از کاندوم استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به خانم ها توصیه کنید در طول درمان با دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریقی و تا 10 روز پس از دوز نهایی شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری زنان و مردان را در مورد از دست دادن احتمالی باروری از دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریقی راهنمایی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی گوارشی و پوستی به بیماران توصیه کنید که دوکسوروبیسین هیدروکلراید برای تزریق می تواند باعث تهوع، استفراغ، اسهال، درد دهان/دهانی و زخم شود و در صورت بروز علائم شدیدی که آنها را از خوردن و آشامیدن باز می دارد، با پزشک تماس بگیرند [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید (6) . به بیماران توصیه کنید که دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریقی می تواند باعث آلوپسی شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. تجویز به بیماران توصیه کنید که دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریقی می تواند باعث قرمز شدن ادرار آنها به مدت 1 تا 2 روز پس از تجویز شود. ممکن است برچسب این محصول به روز شده باشد. برای اطلاعات کامل نسخه، لطفاً به www.amneal.com مراجعه کنید. تولید شده توسط: شرکت آمنیال انکولوژی Ltd. Telangana 509301, INDIA توزیع شده توسط: Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater, NJ 08807 Rev. 05-2024-03