دوکسوروبیسین هیدروکلراید

در صورت امکان، برای کاهش خطر ابتلا به سمیت قلبی در بیماران دریافت کننده دوکسوروبیسین پس از قطع درمان با سایر داروهای سمی قلبی، به ویژه آنهایی که نیمه عمر طولانی دارند مانند تراستوزوماب، درمان مبتنی بر دوکسوروبیسین باید تا زمانی که سایر عوامل از گردش خون خارج شوند، به تعویق بیفتد (به هشدارها و اقدامات احتیاطی عمومی مراجعه کنید). مراقبت در تجویز دوکسوروبیسین احتمال انفیلتراسیون وریدی را کاهش می دهد (به هشدارها مراجعه کنید). همچنین ممکن است احتمال واکنش های موضعی مانند کهیر و رگه های اریتماتوز را کاهش دهد. در تجویز داخل وریدی دوکسوروبیسین، اکستروازاسیون ممکن است با یا بدون احساس سوزش یا سوزش همراه رخ دهد، حتی اگر خون در هنگام آسپیراسیون سوزن انفوزیون به خوبی برگردد. در صورت بروز هر گونه علائم یا علائم اکستروازاسیون، تزریق یا انفوزیون باید فوراً خاتمه داده شود و مجدداً در ورید دیگری شروع شود. در صورت مشکوک شدن به بیرون زدگی، یخ را به مدت 15 دقیقه به طور متناوب روی محل قرار دهید. q.i.d. x 3 روز ممکن است مفید باشد. مزایای تجویز محلی داروها به وضوح مشخص نشده است. به دلیل ماهیت پیشرونده واکنش های اکستروازاسیون، مشاهده دقیق و مشاوره جراحی پلاستیک توصیه می شود. تاول، زخم و/یا درد مداوم نشانه‌هایی برای جراحی برداشتن گسترده و به دنبال آن پیوند پوستی با ضخامت چندشاخه هستند. متداول ترین برنامه دوز مورد استفاده در صورت استفاده به عنوان یک دارو، 60 تا 75 میلی گرم بر متر مربع به عنوان یک تزریق داخل وریدی منفرد در فواصل 21 روزه است. دوز کمتر باید به بیمارانی داده شود که به دلیل کهولت سن، یا درمان قبلی یا ارتشاح مغز نئوپلاستیک، ذخایر مغز ناکافی دارند. دوکسوروبیسین به طور همزمان با سایر عوامل شیمی درمانی تایید شده استفاده شده است. شواهدی در دست است که در برخی از انواع بیماری های نئوپلاستیک، شیمی درمانی ترکیبی نسبت به داروهای منفرد برتری دارد. مزایا و خطرات چنین درمانی همچنان روشن است. هنگامی که در ترکیب با سایر داروهای شیمی درمانی استفاده می شود، رایج ترین دوز مصرفی دوکسوروبیسین 40 تا 60 میلی گرم در متر مربع است که به صورت یک تزریق داخل وریدی هر 21 تا 28 روز تجویز می شود. در یک مطالعه تصادفی بزرگ (NSABP B-15) روی بیماران مبتلا به سرطان پستان اولیه شامل غدد لنفاوی زیر بغل (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی و واکنش‌های نامطلوب، واکنش‌های نامطلوب در بیماران مبتلا به سرطان پستان زودرس مراجعه کنید)، رژیم دوز ترکیبی AC (دوکسوروبیسین 60 میلی گرم بر متر مربع و سیکلوفسفامید 600 میلی گرم بر متر مربع) تجویز شد. به صورت داخل وریدی در روز 1 از هر چرخه درمان 21 روزه. چهار چرخه درمان اجرا شد. تغییرات دوز بیماران در مطالعه NSABP B-15 می‌توانند دوز AC را تا 75% از دوزهای اولیه تب/عفونت نوتروپنیک تغییر دهند. در صورت لزوم، چرخه بعدی چرخه درمان تا زمانی که تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) ≥ 1000 سلول در میلی متر 3 و تعداد پلاکت ها ≥ 100000 سلول در میلی متر 3 باشد و سمیت های غیر هماتولوژیک برطرف شود به تعویق افتاد. در صورت هایپربیلی روبینمی باید دوز دوکسوروبیسین را به شرح زیر کاهش داد: غلظت بیلی روبین پلاسما (mg/dL) کاهش دوز (%) 1.2 تا 3 50 3.1 تا 5 75 دستورالعمل بازسازی توصیه می شود که دوکسوروبیسین به آرامی در لوله انفوزیون داخل وریدی آزادانه تزریق کلرید سدیم، USP. USP. لوله باید به یک سوزن Butterfly ® که ترجیحاً در یک ورید بزرگ وارد می شود وصل شود. در صورت امکان، از رگ‌های روی مفاصل یا اندام‌هایی که تخلیه وریدی یا لنفاوی آنها مختل است، خودداری کنید. میزان مصرف بستگی به اندازه ورید و دوز دارد. با این حال، دوز باید در کمتر از 3 تا 5 دقیقه تجویز شود. رگه های اریتماتوز موضعی در امتداد ورید و همچنین برافروختگی صورت ممکن است نشان دهنده تجویز خیلی سریع باشد. احساس سوزش یا سوزش ممکن است نشان دهنده انفیلتراسیون وریدی باشد و در صورت وقوع، انفوزیون باید فوراً خاتمه داده شود و مجدداً در ورید دیگری شروع شود. انفیلتراسیون وریدی ممکن است بدون درد رخ دهد. دوکسوروبیسین نباید با هپارین یا فلوئورواوراسیل مخلوط شود زیرا گزارش شده است که این داروها تا حدی که ممکن است رسوب ایجاد شود ناسازگار هستند. از تماس با محلول های قلیایی باید اجتناب شود زیرا این امر می تواند منجر به هیدرولیز دوکسوروبیسین شود. تا زمانی که اطلاعات سازگاری خاصی در دسترس نباشد، ترکیب دوکسوروبیسین با سایر داروها توصیه نمی شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. روش های نگهداری و دفع برای حمل و دفع مناسب داروهای ضد سرطان باید در نظر گرفته شود. چندین دستورالعمل در این زمینه منتشر شده است. 1-4 هیچ توافق کلی مبنی بر ضروری یا مناسب بودن تمام مراحل توصیه شده در دستورالعمل وجود ندارد. با این حال، با توجه به ماهیت سمی این ماده، توصیه های حفاظتی زیر ارائه شده است: پرسنل باید در تکنیک های خوب برای بازسازی و جابجایی آموزش ببینند. کارکنان باردار باید از کار با این دارو حذف شوند. پرسنلی که با دوکسوروبیسین کار می کنند باید از لباس های محافظ استفاده کنند: عینک، روپوش و دستکش و ماسک یکبار مصرف. یک منطقه تعیین شده باید برای بازسازی (ترجیحاً تحت یک سیستم جریان آرام) تعریف شود. سطح کار باید با کاغذ جاذب یکبار مصرف با پشت پلاستیک محافظت شود. تمام اقلام مورد استفاده برای بازسازی، مدیریت یا تمیز کردن، از جمله دستکش، باید در کیسه های دفع زباله های پرخطر برای سوزاندن در دمای بالا قرار داده شوند. نشت یا نشت باید با محلول هیپوکلریت سدیم رقیق (1٪ کلر موجود) ترجیحاً با خیساندن و سپس آب درمان شود. تمام مواد تمیز کننده باید همانطور که قبلا ذکر شد دور ریخته شوند. در صورت تماس با پوست، ناحیه آسیب دیده را با آب و صابون یا محلول بی کربنات سدیم کاملاً بشویید. با این حال، با استفاده از برس اسکراب، پوست را ساییده نکنید. در صورت تماس با چشم(ها)، پلک(ها) را عقب نگه دارید و چشم(های) آسیب دیده را با مقدار زیادی آب حداقل به مدت 15 دقیقه بشویید. سپس به دنبال ارزیابی پزشکی توسط پزشک باشید. همیشه بعد از درآوردن دستکش دست ها را بشویید. مراقبان بیماران اطفال دریافت کننده دوکسوروبیسین باید توصیه شوند که اقدامات احتیاطی (مانند پوشیدن دستکش لاتکس) را برای جلوگیری از تماس با ادرار و سایر مایعات بدن بیمار حداقل به مدت 5 روز پس از هر درمان انجام دهند.

تغییرات دوز بیماران در مطالعه NSABP B-15 می‌توانند دوز AC را تا 75% از دوزهای اولیه تب/عفونت نوتروپنیک تغییر دهند. در صورت لزوم، چرخه بعدی چرخه درمان تا زمانی که تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) ≥ 1000 سلول در میلی متر 3 و تعداد پلاکت ها ≥ 100000 سلول در میلی متر 3 باشد و سمیت های غیر هماتولوژیک برطرف شود به تعویق افتاد. دوز دوکسوروبیسین باید در صورت هایپربیلی روبینمی به شرح زیر کاهش یابد: غلظت بیلی روبین پلاسما (mg/dL) کاهش دوز (%) 1.2 به 3 50 3.1 تا 5 75

دستورالعمل های بازسازی توصیه می شود که دوکسوروبیسین به آرامی در لوله انفوزیون داخل وریدی آزادانه تزریق کلرید سدیم، USP، یا تزریق دکستروز 5٪، USP تجویز شود. لوله باید به یک سوزن Butterfly ® که ترجیحاً در یک ورید بزرگ وارد می شود وصل شود. در صورت امکان، از رگ‌های روی مفاصل یا اندام‌هایی که تخلیه وریدی یا لنفاوی آنها مختل است، خودداری کنید. میزان مصرف بستگی به اندازه ورید و دوز دارد. با این حال، دوز باید در کمتر از 3 تا 5 دقیقه تجویز شود. رگه های اریتماتوز موضعی در امتداد ورید و همچنین برافروختگی صورت ممکن است نشان دهنده تجویز خیلی سریع باشد. احساس سوزش یا سوزش ممکن است نشان دهنده انفیلتراسیون وریدی باشد و در صورت وقوع، انفوزیون باید فوراً خاتمه داده شود و مجدداً در ورید دیگری شروع شود. انفیلتراسیون وریدی ممکن است بدون درد رخ دهد. دوکسوروبیسین نباید با هپارین یا فلوئورواوراسیل مخلوط شود زیرا گزارش شده است که این داروها تا حدی که ممکن است رسوب ایجاد شود ناسازگار هستند. از تماس با محلول های قلیایی باید اجتناب شود زیرا این امر می تواند منجر به هیدرولیز دوکسوروبیسین شود. تا زمانی که اطلاعات سازگاری خاصی در دسترس نباشد، ترکیب دوکسوروبیسین با سایر داروها توصیه نمی شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند.

روش های نگهداری و دفع برای حمل و دفع مناسب داروهای ضد سرطان باید در نظر گرفته شود. چندین دستورالعمل در این زمینه منتشر شده است. 1-4 هیچ توافق کلی مبنی بر ضروری یا مناسب بودن تمام مراحل توصیه شده در دستورالعمل وجود ندارد. با این حال، با توجه به ماهیت سمی این ماده، توصیه های حفاظتی زیر ارائه شده است: پرسنل باید در تکنیک های خوب برای بازسازی و جابجایی آموزش ببینند. کارکنان باردار باید از کار با این دارو حذف شوند. پرسنلی که با دوکسوروبیسین کار می کنند باید از لباس های محافظ استفاده کنند: عینک، روپوش و دستکش و ماسک یکبار مصرف. یک منطقه تعیین شده باید برای بازسازی (ترجیحاً تحت یک سیستم جریان آرام) تعریف شود. سطح کار باید با کاغذ جاذب یکبار مصرف با پشت پلاستیک محافظت شود. تمام اقلام مورد استفاده برای بازسازی، مدیریت یا تمیز کردن، از جمله دستکش، باید در کیسه های دفع زباله های پرخطر برای سوزاندن در دمای بالا قرار داده شوند. نشت یا نشت باید با محلول هیپوکلریت سدیم رقیق (1٪ کلر موجود) ترجیحاً با خیساندن و سپس آب درمان شود. تمام مواد تمیز کننده باید همانطور که قبلا ذکر شد دور ریخته شوند. در صورت تماس با پوست، ناحیه آسیب دیده را با آب و صابون یا محلول بی کربنات سدیم کاملاً بشویید. با این حال، با استفاده از برس اسکراب، پوست را ساییده نکنید. در صورت تماس با چشم(ها)، پلک(ها) را عقب نگه دارید و چشم(های) آسیب دیده را با مقدار زیادی آب حداقل به مدت 15 دقیقه بشویید. سپس به دنبال ارزیابی پزشکی توسط پزشک باشید. همیشه بعد از درآوردن دستکش دست ها را بشویید. مراقبان بیماران اطفال دریافت کننده دوکسوروبیسین باید توصیه شوند که اقدامات احتیاطی (مانند پوشیدن دستکش لاتکس) را برای جلوگیری از تماس با ادرار و سایر مایعات بدن بیمار حداقل به مدت 5 روز پس از هر درمان انجام دهند.

دوکسوروبیسین جنرال فقط باید تحت نظارت پزشکان مجرب در استفاده از درمان سیتوتوکسیک تجویز شود. قبل از شروع درمان با دوکسوروبیسین، بیماران باید از سمیت حاد درمان سیتوتوکسیک قبلی (مانند استوماتیت، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و عفونت های عمومی) بهبود یابند. همچنین، درمان اولیه با دوکسوروبیسین باید با ارزیابی دقیق اولیه شمارش خون انجام شود. سطح سرمی بیلی روبین تام، AST و کراتینین؛ و عملکرد قلب که با عملکرد جهشی بطن چپ (LVEF) اندازه گیری می شود. بیماران باید در طول درمان از نظر عوارض بالینی احتمالی ناشی از سرکوب میلوسکوپی به دقت تحت نظر باشند. مراقبت های حمایتی ممکن است برای درمان نوتروپنی شدید و عوارض شدید عفونی ضروری باشد. نظارت بر سمیت قلبی بالقوه نیز مهم است، به ویژه با قرار گرفتن در معرض تجمعی بیشتر با دوکسوروبیسین. دوکسوروبیسین ممکن است سمیت سایر درمان های ضد سرطان را تشدید کند (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید). عملکرد قلب سمیت قلبی یک خطر شناخته شده درمان آنتراسایکلین است. سمیت قلبی ناشی از آنتراسایکلین ممکن است با حوادث زودرس (یا حاد) یا دیررس (تأخیر افتاده) آشکار شود. سمیت قلبی اولیه دوکسوروبیسین عمدتاً شامل تاکی کاردی سینوسی و/یا ناهنجاری های الکتروکاردیوگرام (ECG) مانند تغییرات غیراختصاصی موج ST-T است. تاکی آریتمی، از جمله انقباضات زودرس بطنی و تاکی کاردی بطنی، برادی کاردی، و همچنین بلوک دهلیزی بطنی و باندل شاخه نیز گزارش شده است. این اثرات معمولاً توسعه بعدی سمیت قلبی تاخیری را پیش‌بینی نمی‌کنند، به ندرت اهمیت بالینی دارند و معمولاً نشانه‌ای برای تعلیق درمان دوکسوروبیسین در نظر گرفته نمی‌شوند. سمیت قلبی تاخیری معمولاً در اواخر دوره درمان با دوکسوروبیسین یا در عرض 2 تا 3 ماه پس از پایان درمان ایجاد می شود، اما رویدادهای بعدی، چند ماه تا سال ها پس از اتمام درمان نیز گزارش شده است. کاردیومیوپاتی تاخیری با کاهش LVEF و/یا علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب (CHF) مانند تاکی کاردی، تنگی نفس، ادم ریوی، ادم وابسته، کاردیومگالی و هپاتومگالی، الیگوری، آسیت، افیوژن پلور و ریتم گالوپ آشکار می شود. اثرات تحت حاد مانند پریکاردیت/میوکاردیت نیز گزارش شده است. CHF تهدید کننده حیات، شدیدترین شکل کاردیومیوپاتی ناشی از آنتراسایکلین است و سمیت تجمعی محدود کننده دوز دارو را نشان می دهد. احتمال ایجاد اختلال در عملکرد میوکارد، بر اساس شاخص ترکیبی از علائم، علائم و کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) در مجموع دوز تجمعی 300 میلی‌گرم بر مترمربع دوکسوروبیسین، 3 تا 5 درصد، 20، 4، 8 درصد در دوز 5 تا 5 درصد تخمین زده می‌شود. 450 میلی گرم بر متر مربع و 6 تا 20 درصد در دوز 500 میلی گرم بر متر مربع در یک برنامه تزریق بولوس یک بار. هر 3 هفته در یک بررسی گذشته نگر، احتمال ایجاد نارسایی احتقانی قلب 5/168 (3%) در دوز تجمعی 430 میلی گرم بر متر مربع دوکسوروبیسین، 8/110 (7%) در 575 میلی گرم بر متر مربع و 14/3 (21%) در 728 میلی گرم بر متر مربع گزارش شد. در یک مطالعه آینده نگر دوکسوروبیسین در ترکیب با سیکلوفسفامید، فلوئورواوراسیل و/یا وین کریستین در بیماران مبتلا به سرطان سینه یا سرطان سلول کوچک ریه، احتمال CHF در دوزهای تجمعی مختلف دوکسوروبیسین 1.5% در mg/m2 300، mg/m2300، 4.9% در mg/m240.7% در 4.7% بود. mg/m2 و 20.5% در 500 mg/m2. خطر ابتلا به CHF با افزایش دوزهای تجمعی دوکسوروبیسین بیش از 400 میلی گرم بر متر مربع به سرعت افزایش می یابد. سمیت قلبی ممکن است در دوزهای پایین تر در بیمارانی که قبلاً تابش مدیاستن/پریکارد، مصرف همزمان سایر داروهای سمی قلب، قرار گرفتن در معرض دوکسوروبیسین در سنین پایین و سن بالا رخ می دهد، رخ دهد. داده‌ها همچنین نشان می‌دهند که بیماری قلبی از قبل موجود یک عامل کمکی برای افزایش خطر سمیت قلبی دوکسوروبیسین است. در چنین مواردی، سمیت قلبی ممکن است در دوزهای کمتر از دوز تجمعی توصیه شده دوکسوروبیسین رخ دهد. مطالعات نشان داده‌اند که مصرف همزمان دوکسوروبیسین و مسدودکننده‌های ورودی کانال کلسیم یا داروهای کاردیوتوکسیک، به‌ویژه آنهایی که نیمه عمر طولانی دارند، به عنوان مثال. تراستوزوماب، ممکن است خطر سمیت قلبی دوکسوروبیسین را افزایش دهد (به موارد احتیاطی، کلی، دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). دوز کلی دوکسوروبیسین تجویز شده برای هر بیمار نیز باید درمان قبلی یا همزمان با ترکیبات مرتبط مانند دانوروبیسین، ایداروبیسین و میتوکسانترون را در نظر بگیرد. اگرچه به طور رسمی آزمایش نشده است، اما این احتمال وجود دارد که سمیت دوکسوروبیسین و سایر آنتراسایکلین ها یا آنتراسندیون ها افزایشی باشد. کاردیومیوپاتی و/یا نارسایی احتقانی قلب ممکن است چندین ماه یا سال پس از قطع درمان با دوکسوروبیسین مشاهده شود. خطر تظاهرات حاد سمیت قلبی دوکسوروبیسین در بیماران اطفال ممکن است به همان اندازه یا کمتر از بزرگسالان باشد. به نظر می رسد که بیماران اطفال در معرض خطر خاصی برای ایجاد مسمومیت قلبی تاخیری هستند، زیرا کاردیومیوپاتی ناشی از دوکسوروبیسین رشد میوکارد را با بالغ شدن بیماران کودک مختل می کند و متعاقباً منجر به ایجاد احتمالی نارسایی احتقانی قلب در اوایل بزرگسالی می شود. حدود 40 درصد از بیماران اطفال ممکن است اختلال عملکرد قلبی تحت بالینی داشته باشند و 5 تا 10 درصد از بیماران کودکان ممکن است در پیگیری طولانی مدت دچار نارسایی احتقانی قلب شوند. این سمیت دیررس قلبی ممکن است مربوط به دوز دوکسوروبیسین باشد. هر چه طول مدت پیگیری بیشتر باشد، میزان تشخیص بیشتر می شود. درمان نارسایی احتقانی قلب ناشی از دوکسوروبیسین شامل استفاده از دیژیتال، دیورتیک‌ها، پس از کاهش بار مانند مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین I (ACE)، رژیم غذایی کم نمک و استراحت در بستر است. چنین مداخله ای ممکن است علائم را تسکین دهد و وضعیت عملکردی بیمار را بهبود بخشد. نظارت بر عملکرد قلب خطر نارسایی جدی قلبی ممکن است از طریق نظارت منظم LVEF در طول دوره درمان با قطع فوری دوکسوروبیسین در اولین نشانه اختلال عملکرد کاهش یابد. روش ارجح برای ارزیابی عملکرد قلب، ارزیابی LVEF است که با آنژیوگرافی رادیونوکلئید چند دروازه ای (MUGA) یا اکوکاردیوگرافی (ECHO) اندازه گیری می شود. ECG نیز ممکن است انجام شود. ارزیابی اولیه قلب با اسکن MUGA یا ECHO توصیه می شود، به ویژه در بیماران با عوامل خطر برای افزایش سمیت قلبی. اندازه گیری های مکرر MUGA یا ECHO برای LVEF باید انجام شود، به ویژه با دوزهای تجمعی آنتراسیکلین. تکنیک مورد استفاده برای ارزیابی باید از طریق پیگیری سازگار باشد. در بیماران مبتلا به عوامل خطر، به ویژه مصرف قبلی آنتراسیکلین یا آنتراسندیون، نظارت بر عملکرد قلب باید به طور خاص دقیق باشد و خطر-فایده ادامه درمان با دوکسوروبیسین در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی باید به دقت ارزیابی شود. بیوپسی اندومیوکارد به عنوان حساس ترین ابزار تشخیصی برای تشخیص کاردیومیوپاتی ناشی از آنتراسایکلین شناخته شده است. با این حال، این معاینه تهاجمی عملا به صورت روتین انجام نمی شود. تغییرات ECG مانند دیس ریتمی، کاهش ولتاژ QRS یا طولانی شدن بیش از حد طبیعی فاصله زمانی سیستولیک ممکن است نشان دهنده کاردیومیوپاتی ناشی از آنتراسایکلین باشد، اما ECG روش حساس یا خاصی برای دنبال کردن مسمومیت قلبی مرتبط با آنتراسایکلین نیست. بیماران اطفال در معرض افزایش خطر ابتلا به سمیت قلبی تاخیری به دنبال تجویز دوکسوروبیسین هستند و بنابراین ارزیابی قلبی پیگیری به صورت دوره ای برای نظارت بر این سمیت قلبی تاخیری توصیه می شود. در بزرگسالان، کاهش 10 درصدی LVEF به زیر حد پایین نرمال یا LVEF مطلق 45 درصدی یا کاهش 20 درصدی LVEF در هر سطحی نشان دهنده بدتر شدن عملکرد قلب است. در بیماران اطفال، بدتر شدن عملکرد قلب در طول یا بعد از اتمام درمان با دوکسوروبیسین با کاهش کوتاه شدن کسری (FS) با مقدار مطلق ≥ 10 واحد صدک یا کمتر از 29٪ و کاهش LVEF به میزان 10 واحد صدک یا LVEF زیر 55٪ نشان داده می شود. به طور کلی، اگر نتایج آزمایش نشان دهنده بدتر شدن عملکرد قلبی مرتبط با دوکسوروبیسین باشد، مزیت ادامه درمان باید به دقت در برابر خطر ایجاد آسیب غیر قابل برگشت قلبی ارزیابی شود. گزارش شده است که آریتمی های تهدید کننده حیات حاد در طی یا چند ساعت پس از تجویز دوکسوروبیسین رخ می دهد. سمیت هماتولوژیک مانند سایر عوامل سیتوتوکسیک، دوکسوروبیسین ممکن است باعث سرکوب سلولی شود. Myelosuppression نیاز به نظارت دقیق دارد. تعداد کل و افتراقی WBC، گلبول های قرمز (RBC) و تعداد پلاکت ها باید قبل و در طول هر چرخه درمان با دوکسوروبیسین ارزیابی شود. لکوپنی برگشت‌پذیر وابسته به دوز و/یا گرانولوسیتوپنی (نوتروپنی) تظاهرات غالب سمیت خونی دوکسوروبیسین است و شایع‌ترین سمیت حاد محدودکننده دوز این دارو است. با برنامه دوز توصیه شده، لکوپنی معمولاً گذرا است و 10 تا 14 روز پس از درمان به حد نادر خود می رسد و بهبودی معمولاً در روز 21 رخ می دهد. ترومبوسیتوپنی و کم خونی نیز ممکن است رخ دهد. پیامدهای بالینی سرکوب میلوسکوپی شدید شامل تب، عفونت، سپسیس/سپتی سمی، شوک سپتیک، خونریزی، هیپوکسی بافتی یا مرگ است. لوسمی ثانویه بروز AML یا MDS ثانویه بیشتر در بیماران تحت درمان با رژیم‌های شیمی‌درمانی حاوی آنتراسایکلین‌ها (از جمله دوکسوروبیسین) و عوامل ضد نئوپلاستیک آسیب‌دهنده به DNA، همراه با پرتودرمانی، زمانی که بیماران به‌شدت با داروهای سیتوتوکسیک پیش‌درمان شده‌اند، یا زمانی که دوزهای سیتوتوکسیک مصرف شده‌اند، گزارش شده است. چنین مواردی معمولاً یک دوره تأخیر بین 1 تا 3 سال دارند. میزان ابتلا به AML یا MDS ثانویه در تجزیه و تحلیل 8563 بیمار مبتلا به سرطان پستان اولیه که در 6 مطالعه انجام شده توسط پروژه ملی کمکی جراحی سینه و روده (NSABP) از جمله NSABP B-15 انجام شده است، برآورد شده است. بیماران در این مطالعات دوزهای استاندارد دوکسوروبیسین و دوزهای استاندارد یا افزایش یافته شیمی درمانی کمکی سیکلوفسفامید (AC) را دریافت کردند و به مدت 61810 سال بیمار تحت نظر قرار گرفتند. از میان 4483 بیمار که دوزهای معمولی AC را دریافت کردند، 11 مورد AML یا MDS شناسایی شد، با بروز 0.32 مورد در هر 1000 سال بیمار (95٪ کلر، 0.16 تا 0.57) و بروز تجمعی در 5 سال 0.21٪ تا 0.21٪ (0.5٪ تا 09.0.1٪). در تجزیه و تحلیل دیگری از 1474 بیمار مبتلا به سرطان پستان که در آزمایش‌های بالینی انجام شده در مرکز سرطان اندرسون دانشگاه تگزاس، درمان کمکی با رژیم‌های حاوی دوکسوروبیسین دریافت کردند، میزان بروز آن در 10 سال 1.5 درصد برآورد شد. در هر دو تجربه، بیمارانی که رژیم‌هایی با دوزهای بالاتر سیکلوفسفامید دریافت کرده‌اند، رادیوتراپی دریافت کرده‌اند، یا در سنین 50 سال یا بالاتر، خطر ابتلا به AML یا MDS ثانویه را افزایش داده‌اند. بیماران اطفال نیز در معرض خطر ابتلا به AML ثانویه هستند. اثرات در محل تزریق فلبواسکلروز ممکن است از تزریق به یک رگ کوچک یا از تزریق مکرر به همان ورید ایجاد شود. پیروی از روش های تجویز توصیه شده ممکن است خطر ابتلا به فلبیت/ترومبوفلبیت را در محل تزریق به حداقل برساند (دوز و نحوه مصرف، دستورالعمل استفاده/کاربرد را ببینید). اکستراوازاسیون در تزریق داخل وریدی دوکسوروبیسین، خارج سازی ممکن است با یا بدون احساس سوزش یا سوزش همراه اتفاق بیفتد، حتی اگر خون در هنگام آسپیراسیون سوزن انفوزیون به خوبی برگردد. در صورت بروز هر گونه علائم یا علائم اکستروازاسیون، تزریق یا انفوزیون باید فوراً قطع شود و مجدداً در ورید دیگری شروع شود (به مقدار و نحوه مصرف مراجعه کنید). نارسایی کبدی از آنجایی که متابولیسم و ​​دفع دوکسوروبیسین عمدتاً از طریق کبد صفراوی انجام می شود، سمیت دوزهای توصیه شده دوکسوروبیسین را می توان با نارسایی کبدی افزایش داد. بنابراین، قبل از دوز انفرادی، ارزیابی عملکرد کبد با استفاده از تست‌های آزمایشگاهی مرسوم مانند SGOT، SGPT، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین توصیه می‌شود (به دوز و تجویز مراجعه کنید). اثرات سرکوب کننده سیستم ایمنی/افزایش حساسیت به عفونت ها تجویز واکسن های زنده یا زنده ضعیف شده در بیمارانی که توسط عوامل شیمی درمانی از جمله دوکسوروبیسین نقص ایمنی دارند، ممکن است منجر به عفونت های جدی یا کشنده شود. در بیمارانی که دوکسوروبیسین دریافت می کنند باید از واکسیناسیون با واکسن زنده خودداری شود. ممکن است واکسن های کشته یا غیرفعال تجویز شوند. با این حال، پاسخ به چنین واکسن هایی ممکن است کاهش یابد. بارداری رده D، دوکسوروبیسین می تواند باعث آسیب به جنین شود، زمانی که به یک زن باردار داده شود. دوکسوروبیسین در دوزهای 0.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 1/13 دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) تراتوژن و جنینی سمی بود که در طول دوره ارگانوژنز در موش ها تجویز شد. تراتوژنیسیته و سمیت جنینی نیز با استفاده از دوره‌های درمانی مجزا مشاهده شد. حساس ترین دوره حاملگی 6 تا 9 روزه در دوزهای mg/kg/day 25/1 و بیشتر بود. ناهنجاری های مشخصه شامل آترزی مری و روده، فیستول تراکئو مری، هیپوپلازی مثانه و ناهنجاری های قلبی عروقی بود. دوکسوروبیسین در خرگوش ها در طول دوره اندام زایی، جنینی سمی بود (افزایش مرگ و میر جنینی) و 0.4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 1/14 دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) سقط جنین کرد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. اگر قرار است از دوکسوروبیسین در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در طول درمان باردار شد، باید بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کرد. به زنان در سنین باروری باید توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند.

دوکسوروبیسین جنرال فقط باید تحت نظارت پزشکان مجرب در استفاده از درمان سیتوتوکسیک تجویز شود. قبل از شروع درمان با دوکسوروبیسین، بیماران باید از سمیت حاد درمان سیتوتوکسیک قبلی (مانند استوماتیت، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و عفونت های عمومی) بهبود یابند. همچنین، درمان اولیه با دوکسوروبیسین باید با ارزیابی دقیق اولیه شمارش خون انجام شود. سطح سرمی بیلی روبین تام، AST و کراتینین؛ و عملکرد قلب که با عملکرد جهشی بطن چپ (LVEF) اندازه گیری می شود. بیماران باید در طول درمان از نظر عوارض بالینی احتمالی ناشی از سرکوب میلوسکوپی به دقت تحت نظر باشند. مراقبت های حمایتی ممکن است برای درمان نوتروپنی شدید و عوارض شدید عفونی ضروری باشد. نظارت بر سمیت قلبی بالقوه نیز مهم است، به ویژه با قرار گرفتن در معرض تجمعی بیشتر با دوکسوروبیسین. دوکسوروبیسین ممکن است سمیت سایر درمان های ضد سرطان را تشدید کند (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید).

عملکرد قلب سمیت قلبی یک خطر شناخته شده درمان آنتراسایکلین است. سمیت قلبی ناشی از آنتراسایکلین ممکن است با حوادث زودرس (یا حاد) یا دیررس (تأخیر افتاده) آشکار شود. سمیت قلبی اولیه دوکسوروبیسین عمدتاً شامل تاکی کاردی سینوسی و/یا ناهنجاری های الکتروکاردیوگرام (ECG) مانند تغییرات غیراختصاصی موج ST-T است. تاکی آریتمی، از جمله انقباضات زودرس بطنی و تاکی کاردی بطنی، برادی کاردی، و همچنین بلوک دهلیزی بطنی و باندل شاخه نیز گزارش شده است. این اثرات معمولاً توسعه بعدی سمیت قلبی تاخیری را پیش‌بینی نمی‌کنند، به ندرت اهمیت بالینی دارند و معمولاً نشانه‌ای برای تعلیق درمان دوکسوروبیسین در نظر گرفته نمی‌شوند. سمیت قلبی تاخیری معمولاً در اواخر دوره درمان با دوکسوروبیسین یا در عرض 2 تا 3 ماه پس از پایان درمان ایجاد می شود، اما رویدادهای بعدی، چند ماه تا سال ها پس از اتمام درمان نیز گزارش شده است. کاردیومیوپاتی تاخیری با کاهش LVEF و/یا علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب (CHF) مانند تاکی کاردی، تنگی نفس، ادم ریوی، ادم وابسته، کاردیومگالی و هپاتومگالی، الیگوری، آسیت، افیوژن پلور و ریتم گالوپ آشکار می شود. اثرات تحت حاد مانند پریکاردیت/میوکاردیت نیز گزارش شده است. CHF تهدید کننده حیات، شدیدترین شکل کاردیومیوپاتی ناشی از آنتراسایکلین است و سمیت تجمعی محدود کننده دوز دارو را نشان می دهد. احتمال ایجاد اختلال در عملکرد میوکارد، بر اساس شاخص ترکیبی از علائم، علائم و کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) در مجموع دوز تجمعی 300 میلی‌گرم بر مترمربع دوکسوروبیسین، 3 تا 5 درصد، 20، 4، 8 درصد در دوز 5 تا 5 درصد تخمین زده می‌شود. 450 میلی گرم بر متر مربع و 6 تا 20 درصد در دوز 500 میلی گرم بر متر مربع در یک برنامه تزریق بولوس یک بار. هر 3 هفته در یک بررسی گذشته نگر، احتمال ایجاد نارسایی احتقانی قلب 5/168 (3%) در دوز تجمعی 430 میلی گرم بر متر مربع دوکسوروبیسین، 8/110 (7%) در 575 میلی گرم بر متر مربع و 14/3 (21%) در 728 میلی گرم بر متر مربع گزارش شد. در یک مطالعه آینده نگر دوکسوروبیسین در ترکیب با سیکلوفسفامید، فلوئورواوراسیل و/یا وین کریستین در بیماران مبتلا به سرطان سینه یا سرطان سلول کوچک ریه، احتمال CHF در دوزهای تجمعی مختلف دوکسوروبیسین 1.5% در mg/m2 300، mg/m2300، 4.9% در mg/m240.7% در 4.7% بود. mg/m2 و 20.5% در 500 mg/m2. خطر ابتلا به CHF با افزایش دوزهای تجمعی دوکسوروبیسین بیش از 400 میلی گرم بر متر مربع به سرعت افزایش می یابد. سمیت قلبی ممکن است در دوزهای پایین تر در بیمارانی که قبلاً تابش مدیاستن/پریکارد، مصرف همزمان سایر داروهای سمی قلب، قرار گرفتن در معرض دوکسوروبیسین در سنین پایین و سن بالا رخ می دهد، رخ دهد. داده‌ها همچنین نشان می‌دهند که بیماری قلبی از قبل موجود یک عامل کمکی برای افزایش خطر سمیت قلبی دوکسوروبیسین است. در چنین مواردی، سمیت قلبی ممکن است در دوزهای کمتر از دوز تجمعی توصیه شده دوکسوروبیسین رخ دهد. مطالعات نشان داده‌اند که مصرف همزمان دوکسوروبیسین و مسدودکننده‌های ورودی کانال کلسیم یا داروهای کاردیوتوکسیک، به‌ویژه آنهایی که نیمه عمر طولانی دارند، به عنوان مثال. تراستوزوماب، ممکن است خطر سمیت قلبی دوکسوروبیسین را افزایش دهد (به موارد احتیاطی، کلی، دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). دوز کلی دوکسوروبیسین تجویز شده برای هر بیمار نیز باید درمان قبلی یا همزمان با ترکیبات مرتبط مانند دانوروبیسین، ایداروبیسین و میتوکسانترون را در نظر بگیرد. اگرچه به طور رسمی آزمایش نشده است، اما این احتمال وجود دارد که سمیت دوکسوروبیسین و سایر آنتراسایکلین ها یا آنتراسندیون ها افزایشی باشد. کاردیومیوپاتی و/یا نارسایی احتقانی قلب ممکن است چندین ماه یا سال پس از قطع درمان با دوکسوروبیسین مشاهده شود. خطر تظاهرات حاد سمیت قلبی دوکسوروبیسین در بیماران اطفال ممکن است به همان اندازه یا کمتر از بزرگسالان باشد. به نظر می رسد که بیماران اطفال در معرض خطر خاصی برای ایجاد مسمومیت قلبی تاخیری هستند، زیرا کاردیومیوپاتی ناشی از دوکسوروبیسین رشد میوکارد را با بالغ شدن بیماران کودک مختل می کند و متعاقباً منجر به ایجاد احتمالی نارسایی احتقانی قلب در اوایل بزرگسالی می شود. حدود 40 درصد از بیماران اطفال ممکن است اختلال عملکرد قلبی تحت بالینی داشته باشند و 5 تا 10 درصد از بیماران کودکان ممکن است در پیگیری طولانی مدت دچار نارسایی احتقانی قلب شوند. این سمیت دیررس قلبی ممکن است مربوط به دوز دوکسوروبیسین باشد. هر چه طول مدت پیگیری بیشتر باشد، میزان تشخیص بیشتر می شود. درمان نارسایی احتقانی قلب ناشی از دوکسوروبیسین شامل استفاده از دیژیتال، دیورتیک‌ها، پس از کاهش بار مانند مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین I (ACE)، رژیم غذایی کم نمک و استراحت در بستر است. چنین مداخله ای ممکن است علائم را تسکین دهد و وضعیت عملکردی بیمار را بهبود بخشد.

نظارت بر عملکرد قلب خطر نارسایی جدی قلبی ممکن است از طریق نظارت منظم LVEF در طول دوره درمان با قطع فوری دوکسوروبیسین در اولین نشانه اختلال عملکرد کاهش یابد. روش ارجح برای ارزیابی عملکرد قلب، ارزیابی LVEF است که با آنژیوگرافی رادیونوکلئید چند دروازه ای (MUGA) یا اکوکاردیوگرافی (ECHO) اندازه گیری می شود. ECG نیز ممکن است انجام شود. ارزیابی اولیه قلب با اسکن MUGA یا ECHO توصیه می شود، به ویژه در بیماران با عوامل خطر برای افزایش سمیت قلبی. اندازه گیری های مکرر MUGA یا ECHO برای LVEF باید انجام شود، به ویژه با دوزهای تجمعی آنتراسیکلین. تکنیک مورد استفاده برای ارزیابی باید از طریق پیگیری سازگار باشد. در بیماران مبتلا به عوامل خطر، به ویژه مصرف قبلی آنتراسیکلین یا آنتراسندیون، نظارت بر عملکرد قلب باید به طور خاص دقیق باشد و خطر-فایده ادامه درمان با دوکسوروبیسین در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی باید به دقت ارزیابی شود. بیوپسی اندومیوکارد به عنوان حساس ترین ابزار تشخیصی برای تشخیص کاردیومیوپاتی ناشی از آنتراسایکلین شناخته شده است. با این حال، این معاینه تهاجمی عملا به صورت روتین انجام نمی شود. تغییرات ECG مانند دیس ریتمی، کاهش ولتاژ QRS یا طولانی شدن بیش از حد طبیعی فاصله زمانی سیستولیک ممکن است نشان دهنده کاردیومیوپاتی ناشی از آنتراسایکلین باشد، اما ECG روش حساس یا خاصی برای دنبال کردن مسمومیت قلبی مرتبط با آنتراسایکلین نیست. بیماران اطفال در معرض افزایش خطر ابتلا به سمیت قلبی تاخیری به دنبال تجویز دوکسوروبیسین هستند و بنابراین ارزیابی قلبی پیگیری به صورت دوره ای برای نظارت بر این سمیت قلبی تاخیری توصیه می شود. در بزرگسالان، کاهش 10 درصدی LVEF به زیر حد پایین نرمال یا LVEF مطلق 45 درصدی یا کاهش 20 درصدی LVEF در هر سطحی نشان دهنده بدتر شدن عملکرد قلب است. در بیماران اطفال، بدتر شدن عملکرد قلب در طول یا بعد از اتمام درمان با دوکسوروبیسین با کاهش کوتاه شدن کسری (FS) با مقدار مطلق ≥ 10 واحد صدک یا کمتر از 29٪ و کاهش LVEF به میزان 10 واحد صدک یا LVEF زیر 55٪ نشان داده می شود. به طور کلی، اگر نتایج آزمایش نشان دهنده بدتر شدن عملکرد قلبی مرتبط با دوکسوروبیسین باشد، مزیت ادامه درمان باید به دقت در برابر خطر ایجاد آسیب غیر قابل برگشت قلبی ارزیابی شود. گزارش شده است که آریتمی های تهدید کننده حیات حاد در طی یا چند ساعت پس از تجویز دوکسوروبیسین رخ می دهد.

سمیت هماتولوژیک مانند سایر عوامل سیتوتوکسیک، دوکسوروبیسین ممکن است باعث سرکوب سلولی شود. Myelosuppression نیاز به نظارت دقیق دارد. تعداد کل و افتراقی WBC، گلبول های قرمز (RBC) و تعداد پلاکت ها باید قبل و در طول هر چرخه درمان با دوکسوروبیسین ارزیابی شود. لکوپنی برگشت‌پذیر وابسته به دوز و/یا گرانولوسیتوپنی (نوتروپنی) تظاهرات غالب سمیت خونی دوکسوروبیسین است و شایع‌ترین سمیت حاد محدودکننده دوز این دارو است. با برنامه دوز توصیه شده، لکوپنی معمولاً گذرا است و 10 تا 14 روز پس از درمان به حد نادر خود می رسد و بهبودی معمولاً در روز 21 رخ می دهد. ترومبوسیتوپنی و کم خونی نیز ممکن است رخ دهد. پیامدهای بالینی سرکوب میلوسکوپی شدید شامل تب، عفونت، سپسیس/سپتی سمی، شوک سپتیک، خونریزی، هیپوکسی بافتی یا مرگ است.

Secondary Leukemia The occurrence of secondary AML or MDS has been reported most commonly in patients treated with chemotherapy regimens containing anthracyclines (including doxorubicin) and DNA-damaging antineoplastic agents, in combination with radiotherapy, when patients have been heavily pretreated with cytotoxic drugs, or when doses of anthracyclines have been escalated. Such cases generally have a 1 to 3 year latency period. The rate of developing secondary AML or MDS has been estimated in an analysis of 8,563 patients with early breast cancer treated in 6 studies conducted by the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), including NSABP B-15. Patients in these studies received standard doses of doxorubicin and standard or escalated doses of cyclophosphamide (AC) adjuvant chemotherapy and were followed for 61,810 patient years. Among 4,483 such patients who received conventional doses of AC, 11 cases of AML or MDS were identified, for an incidence of 0.32 cases per 1,000 patient years (95% Cl, 0.16 to 0.57) and a cumulative incidence at 5 years of 0.21% (95% Cl, 0.11 to 0.41%). In another analysis of 1,474 patients with breast cancer who received adjuvant treatment with doxorubicin-containing regimens in clinical trials conducted at University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, the incidence was estimated at 1.5% at 10 years. In both experiences, patients who received regimens with higher cyclophosphamide dosages, who received radiotherapy, or who were aged 50 or older had an increased risk of secondary AML or MDS. Pediatric patients are also at risk of developing secondary AML.

Effects at Site of Injection Phlebosclerosis may result from an injection into a small vessel or from repeated injections into the same vein. Following the recommended administration procedures may minimize the risk of phlebitis/thrombophlebitis at the injection site (see DOSAGE AND ADMINISTRATION , Instruction for Use/Handling ).

Extravasation On intravenous administration of doxorubicin, extravasation may occur with or without an accompanying stinging or burning sensation, even if blood returns well on aspiration of the infusion needle. If any signs or symptoms of extravasation have occurred, the injection or infusion should be immediately terminated and restarted in another vein (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ).

Hepatic Impairment Since metabolism and excretion of doxorubicin occurs predominantly by the hepatobiliary route, toxicity of recommended doses of doxorubicin can be enhanced by hepatic impairment; therefore, prior to individual dosing, evaluation of hepatic function is recommended using conventional laboratory tests such as SGOT, SGPT, alkaline phosphatase, and bilirubin (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ).

Immunosuppressant Effects/Increased Susceptibility to Infections Administration of live or live attenuated vaccines in patients immunocompromised by chemotherapeutic agents including doxorubicin, may result in serious or fatal infections. Vaccination with a live vaccine should be avoided in patients receiving doxorubicin. Killed or inactivated vaccines may be administered; however, the response to such vaccines may be diminished.

Pregnancy Category D Doxorubicin can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Doxorubicin was teratogenic and embryotoxic at doses of 0.8 mg/kg/day (about 1/13 the recommended human dose on a body surface area basis) when administered during the period of organogenesis in rats. Teratogenicity and embryotoxicity were also seen using discrete periods of treatment. The most susceptible was the 6- to 9-day gestation period at doses of 1.25 mg/kg/day and greater. Characteristic malformations included esophageal and intestinal atresia, tracheoesophageal fistula, hypoplasia of the urinary bladder and cardiovascular anomalies. Doxorubicin was embryotoxic (increase in embryofetal deaths) and abortifacient at 0.4 mg/kg/day (about 1/14 the recommended human dose on a body surface area basis) in rabbits when administered during the period of organogenesis. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. If doxorubicin is to be used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant during therapy, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus. Women of childbearing age should be advised to avoid becoming pregnant.

General Doxorubicin is not an anti-microbial agent. Doxorubicin is emetigenic. Antiemetics may reduce nausea and vomiting; prophylactic use of antiemetics should be considered before administration of doxorubicin, particularly when given in conjunction with other emetigenic drugs. Doxorubicin should not be administered in combination with other cardiotoxic agents unless the patient's cardiac function is closely monitored. Patients receiving doxorubicin after stopping treatment with other cardiotoxic agents, especially those with long half-lives such as trastuzumab, may also be at an increased risk of developing cardiotoxicity. Physicians should avoid doxorubicin-based therapy for up to 24 weeks after stopping trastuzumab when possible. If doxorubicin used before this time, careful monitoring of cardiac function is recommended (see WARNINGS , DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Information for Patients Patients should be informed of the expected adverse effects of doxorubicin, including gastrointestinal symptoms (nausea, vomiting, diarrhea, and stomatitis) and potential neutropenic complications. Patients should consult their physician if vomiting, dehydration, fever, evidence of infection, symptoms of CHF, or injection-site pain occurs following therapy with doxorubicin. Patients should be informed that they will almost certainly develop alopecia. Patients should be advised that their urine may appear red for 1 to 2 days after administration of doxorubicin and that they should not be alarmed. Patients should understand that there is a risk of irreversible myocardial damage associated with treatment with doxorubicin, as well as a risk of treatment-related leukemia. Because doxorubicin may induce chromosomal damage in sperm, men undergoing treatment with doxorubicin should use effective contraceptive methods. Women treated with doxorubicin may develop irreversible amenorrhea, or premature menopause. Drug Interactions Doxorubicin is extensively metabolized by the liver. Changes in hepatic function induced by concomitant therapies may affect doxorubicin metabolism, pharmacokinetics, therapeutic efficacy, and/or toxicity. Toxicities associated with doxorubicin, especially hematologic and gastrointestinal events, may be increased when doxorubicin is used in combination with other cytotoxic drugs. Paclitaxel There have been a number of reports in the literature that describe an increase in cardiotoxicity when doxorubicin is co-administered with paclitaxel. Two published studies report that initial administration of paclitaxel infused over 24 hours followed by doxorubicin administered over 48 hours resulted in a significant decrease in doxorubicin clearance with more profound neutropenic and stomatitis episodes than the reverse sequence of administration. Progesterone In a published study, progesterone was given intravenously to patients with advanced malignancies (ECOG PS< 2) at high doses (up to 10 g over 24 hours) concomitantly with a fixed doxorubicin dose (60 mg/m 2 ) via bolus injection. Enhanced doxorubicin-induced neutropenia and thrombocytopenia were observed. Verapamil A study of the effects of verapamil on the acute toxicity of doxorubicin in mice revealed higher initial peak concentrations of doxorubicin in the heart with a higher incidence and severity of degenerative changes in cardiac tissue resulting in a shorter survival. Cyclosporine The addition of cyclosporine to doxorubicin may result in increases in AUC for both doxorubicin and doxorubicinol possibly due to a decrease in clearance of parent drug and a decrease in metabolism of doxorubicinol. Literature reports suggest that adding cyclosporine to doxorubicin results in more profound and prolonged hematologic toxicity than doxorubicin alone. Coma and/or seizures have also been described. Dexrazoxane In a clinical study of women with metastatic breast cancer, the concurrent use of the cardioprotectant, dexrazoxane, with the initiation of a regimen of fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide (FAC) was associated with a lower tumor response rate. Later initiation of dexrazoxane (after administration of a cumulative doxorubicin dose of 300 mg/m 2 of doxorubicin had been given as a component of FAC) was not associated with a reduction in chemotherapy activity. Dexrazoxane is only indicated for use in women with metastatic breast cancer who have received a cumulative doxorubicin dose of 300 mg/m 2 and are continuing with doxorubicin therapy. Cytarabine Necrotizing colitis manifested by typhlitis (cecal inflammation), bloody stools and severe and sometimes fatal infections have been associated with a combination of doxorubicin given by intravenous push daily for 3 days and cytarabine given by continuous infusion daily for 7 or more days. Sorafenib In clinical studies, both an increase of 21% and 47% and no change in the AUC of doxorubicin were observed with concomitant treatment with sorafenib 400 mg twice daily. The clinical significance of these findings is unknown. Cyclophosphamide The addition of cyclophosphamide to doxorubicin treatment does not affect exposure to doxorubicin, but may result in an increase in exposure to doxorubicinol, a metabolite. Doxorubicinol only has 5% of the cytotoxic activity of doxorubicin. Concurrent treatment with doxorubicin has been reported to exacerbate cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis. Acute myeloid leukemia has been reported as a second malignancy after treatment with doxorubicin and cyclophosphamide. Literature reports have also described the following drug interactions Phenobarbital increases the elimination of doxorubicin; phenytoin levels may be decreased by doxorubicin; streptozocin (Zanosar ® ) may inhibit hepatic metabolism of doxorubicin; saquinavir in combination with cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide increased mucosal toxicity in patients with HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma; and administration of live vaccines to immunosuppressed patients including those undergoing cytotoxic chemotherapy may be hazardous (see WARNINGS ). Laboratory Tests Initial treatment with doxorubicin requires observation of the patient and periodic monitoring of complete blood counts, hepatic function tests, and left ventricular ejection fraction (see WARNINGS ). Abnormalities of hepatic function tests may occur. Like other cytotoxic drugs, doxorubicin may induce "tumor-lysis syndrome" and hyperuricemia in patients with rapidly growing tumors. Blood uric acid levels, potassium, calcium, phosphate, and creatinine should be evaluated after initial treatment. Hydration, urine alkalinization, and prophylaxis with allopurinol to prevent hyperuricemia may minimize potential complications of tumor-lysis syndrome. Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity studies have not been conducted with doxorubicin. Secondary acute myelogenous leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS) have been reported in patients treated with doxorubicin-containing combination chemotherapy regimens (see WARNINGS ). Pediatric patients treated with doxorubicin or other topoisomerase II inhibitors are at risk for developing acute myelogenous leukemia and other neoplasms. Doxorubicin was mutagenic in the in vitro Ames assay, and clastogenic in multiple in vitro assays (CHO cell, V79 hamster cell, human lymphoblast, and SCE assays) and the in vivo mouse micronucleus assay. Doxorubicin decreased fertility in female rats at the doses of 0.05 and 0.2 mg/kg/day (about 1/200 and 1/50 the recommended human dose on a body surface area basis) when administered from 14 days before mating through late gestation period. A single IV dose of doxorubicin at 0.1 mg/kg (about 1/100 the recommended human dose on a body surface area basis) was toxic to male reproductive organs producing testicular atrophy and oligospermia in rats. Doxorubicin is mutagenic as it induced DNA damage in rabbit spermatozoa and dominant lethal mutations in mice. Therefore, doxorubicin may potentially induce chromosomal damage in human spermatozoa. Oligospermia or azoospermia were evidenced in men treated with doxorubicin, mainly in combination therapies. Men undergoing doxorubicin treatment should use effective contraceptive methods. Doxorubicin was toxic to male reproductive organs in animal studies, producing testicular atrophy, diffuse degeneration of the seminiferous tubules, and hypospermia. Doxorubicin is mutagenic as it induces DNA damage in rabbit spermatozoa and dominant lethal mutations in mice. Therefore, doxorubicin can potentially induce chromosomal damage in human spermatozoa. Oligospermia or azoospermia were evidenced in men treated with doxorubicin, mainly in combination therapies. This effect may be permanent. However, sperm counts have been reported to return to normal levels in some instances. This may occur several years after the end of the therapy. Men undergoing doxorubicin treatment should use effective contraceptive methods. In women, doxorubicin may cause infertility during the time of drug administration. Doxorubicin may cause amenorrhea. Ovulation and menstruation may return after termination of therapy, although premature menopause can occur. Recovery of menses is related to age at treatment. Secondary acute myelogenous leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS) have been reported in patients treated with anthracycline-containing adjuvant combination chemotherapy regimens (see WARNINGS , Hematologic Toxicity ). Pregnancy Teratogenic Effects: Pregnancy Category D (See WARNINGS ). Nursing Mothers Doxorubicin and its major metabolite, doxorubicinol have been detected in the milk of at least one lactating patient (see CLINICAL PHARMACOLOGY , Pharmacokinetics ). Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from doxorubicin, mothers should be advised to discontinue nursing during doxorubicin therapy. Pediatric Use Pediatric patients are at increased risk for developing delayed cardiotoxicity. Follow-up cardiac evaluations are recommended periodically to monitor for this delayed cardiotoxicity (see WARNINGS ). Doxorubicin, as a component of intensive chemotherapy regimens administered to pediatric patients, may contribute to prepubertal growth failure. It may also contribute to gonadal impairment, which is usually temporary. Pediatric patients treated with doxorubicin or other topoisomerase II inhibitors are at a risk for developing acute myelogenous leukemia and other neoplasms. Pediatric patients receiving concomitant doxorubicin and actinomycin-D have manifested acute "recall" pneumonitis at variable times after local radiation therapy. Geriatric Use An estimated 4,600 patients who were 65 and over were included in the reported clinical experience of doxorubicin use for various indications. No overall differences in safety and effectiveness were observed between these patients and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. The decision to use doxorubicin in the treatment of older patients should be based upon a consideration of overall performance status and concurrent illnesses, in addition to age of the individual patient.

General Doxorubicin is not an anti-microbial agent. Doxorubicin is emetigenic. Antiemetics may reduce nausea and vomiting; prophylactic use of antiemetics should be considered before administration of doxorubicin, particularly when given in conjunction with other emetigenic drugs. Doxorubicin should not be administered in combination with other cardiotoxic agents unless the patient's cardiac function is closely monitored. Patients receiving doxorubicin after stopping treatment with other cardiotoxic agents, especially those with long half-lives such as trastuzumab, may also be at an increased risk of developing cardiotoxicity. Physicians should avoid doxorubicin-based therapy for up to 24 weeks after stopping trastuzumab when possible. If doxorubicin used before this time, careful monitoring of cardiac function is recommended (see WARNINGS , DOSAGE AND ADMINISTRATION ).

Information for Patients Patients should be informed of the expected adverse effects of doxorubicin, including gastrointestinal symptoms (nausea, vomiting, diarrhea, and stomatitis) and potential neutropenic complications. Patients should consult their physician if vomiting, dehydration, fever, evidence of infection, symptoms of CHF, or injection-site pain occurs following therapy with doxorubicin. Patients should be informed that they will almost certainly develop alopecia. Patients should be advised that their urine may appear red for 1 to 2 days after administration of doxorubicin and that they should not be alarmed. Patients should understand that there is a risk of irreversible myocardial damage associated with treatment with doxorubicin, as well as a risk of treatment-related leukemia. Because doxorubicin may induce chromosomal damage in sperm, men undergoing treatment with doxorubicin should use effective contraceptive methods. Women treated with doxorubicin may develop irreversible amenorrhea, or premature menopause.

Drug Interactions Doxorubicin is extensively metabolized by the liver. Changes in hepatic function induced by concomitant therapies may affect doxorubicin metabolism, pharmacokinetics, therapeutic efficacy, and/or toxicity. Toxicities associated with doxorubicin, especially hematologic and gastrointestinal events, may be increased when doxorubicin is used in combination with other cytotoxic drugs. Paclitaxel There have been a number of reports in the literature that describe an increase in cardiotoxicity when doxorubicin is co-administered with paclitaxel. Two published studies report that initial administration of paclitaxel infused over 24 hours followed by doxorubicin administered over 48 hours resulted in a significant decrease in doxorubicin clearance with more profound neutropenic and stomatitis episodes than the reverse sequence of administration. Progesterone In a published study, progesterone was given intravenously to patients with advanced malignancies (ECOG PS< 2) at high doses (up to 10 g over 24 hours) concomitantly with a fixed doxorubicin dose (60 mg/m 2 ) via bolus injection. Enhanced doxorubicin-induced neutropenia and thrombocytopenia were observed. Verapamil A study of the effects of verapamil on the acute toxicity of doxorubicin in mice revealed higher initial peak concentrations of doxorubicin in the heart with a higher incidence and severity of degenerative changes in cardiac tissue resulting in a shorter survival. Cyclosporine The addition of cyclosporine to doxorubicin may result in increases in AUC for both doxorubicin and doxorubicinol possibly due to a decrease in clearance of parent drug and a decrease in metabolism of doxorubicinol. Literature reports suggest that adding cyclosporine to doxorubicin results in more profound and prolonged hematologic toxicity than doxorubicin alone. Coma and/or seizures have also been described. Dexrazoxane In a clinical study of women with metastatic breast cancer, the concurrent use of the cardioprotectant, dexrazoxane, with the initiation of a regimen of fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide (FAC) was associated with a lower tumor response rate. Later initiation of dexrazoxane (after administration of a cumulative doxorubicin dose of 300 mg/m 2 of doxorubicin had been given as a component of FAC) was not associated with a reduction in chemotherapy activity. Dexrazoxane is only indicated for use in women with metastatic breast cancer who have received a cumulative doxorubicin dose of 300 mg/m 2 and are continuing with doxorubicin therapy. Cytarabine Necrotizing colitis manifested by typhlitis (cecal inflammation), bloody stools and severe and sometimes fatal infections have been associated with a combination of doxorubicin given by intravenous push daily for 3 days and cytarabine given by continuous infusion daily for 7 or more days. Sorafenib In clinical studies, both an increase of 21% and 47% and no change in the AUC of doxorubicin were observed with concomitant treatment with sorafenib 400 mg twice daily. The clinical significance of these findings is unknown. Cyclophosphamide The addition of cyclophosphamide to doxorubicin treatment does not affect exposure to doxorubicin, but may result in an increase in exposure to doxorubicinol, a metabolite. Doxorubicinol only has 5% of the cytotoxic activity of doxorubicin. Concurrent treatment with doxorubicin has been reported to exacerbate cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis. Acute myeloid leukemia has been reported as a second malignancy after treatment with doxorubicin and cyclophosphamide. Literature reports have also described the following drug interactions Phenobarbital increases the elimination of doxorubicin; phenytoin levels may be decreased by doxorubicin; streptozocin (Zanosar ® ) may inhibit hepatic metabolism of doxorubicin; saquinavir in combination with cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide increased mucosal toxicity in patients with HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma; and administration of live vaccines to immunosuppressed patients including those undergoing cytotoxic chemotherapy may be hazardous (see WARNINGS ).

Laboratory Tests Initial treatment with doxorubicin requires observation of the patient and periodic monitoring of complete blood counts, hepatic function tests, and left ventricular ejection fraction (see WARNINGS ). Abnormalities of hepatic function tests may occur. Like other cytotoxic drugs, doxorubicin may induce "tumor-lysis syndrome" and hyperuricemia in patients with rapidly growing tumors. Blood uric acid levels, potassium, calcium, phosphate, and creatinine should be evaluated after initial treatment. Hydration, urine alkalinization, and prophylaxis with allopurinol to prevent hyperuricemia may minimize potential complications of tumor-lysis syndrome.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity studies have not been conducted with doxorubicin. Secondary acute myelogenous leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS) have been reported in patients treated with doxorubicin-containing combination chemotherapy regimens (see WARNINGS ). Pediatric patients treated with doxorubicin or other topoisomerase II inhibitors are at risk for developing acute myelogenous leukemia and other neoplasms. Doxorubicin was mutagenic in the in vitro Ames assay, and clastogenic in multiple in vitro assays (CHO cell, V79 hamster cell, human lymphoblast, and SCE assays) and the in vivo mouse micronucleus assay. Doxorubicin decreased fertility in female rats at the doses of 0.05 and 0.2 mg/kg/day (about 1/200 and 1/50 the recommended human dose on a body surface area basis) when administered from 14 days before mating through late gestation period. A single IV dose of doxorubicin at 0.1 mg/kg (about 1/100 the recommended human dose on a body surface area basis) was toxic to male reproductive organs producing testicular atrophy and oligospermia in rats. Doxorubicin is mutagenic as it induced DNA damage in rabbit spermatozoa and dominant lethal mutations in mice. Therefore, doxorubicin may potentially induce chromosomal damage in human spermatozoa. Oligospermia or azoospermia were evidenced in men treated with doxorubicin, mainly in combination therapies. Men undergoing doxorubicin treatment should use effective contraceptive methods. Doxorubicin was toxic to male reproductive organs in animal studies, producing testicular atrophy, diffuse degeneration of the seminiferous tubules, and hypospermia. Doxorubicin is mutagenic as it induces DNA damage in rabbit spermatozoa and dominant lethal mutations in mice. Therefore, doxorubicin can potentially induce chromosomal damage in human spermatozoa. Oligospermia or azoospermia were evidenced in men treated with doxorubicin, mainly in combination therapies. This effect may be permanent. However, sperm counts have been reported to return to normal levels in some instances. This may occur several years after the end of the therapy. Men undergoing doxorubicin treatment should use effective contraceptive methods. In women, doxorubicin may cause infertility during the time of drug administration. Doxorubicin may cause amenorrhea. Ovulation and menstruation may return after termination of therapy, although premature menopause can occur. Recovery of menses is related to age at treatment. Secondary acute myelogenous leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS) have been reported in patients treated with anthracycline-containing adjuvant combination chemotherapy regimens (see WARNINGS , Hematologic Toxicity ).

Pregnancy Teratogenic Effects: Pregnancy Category D (See WARNINGS ).

Nursing Mothers Doxorubicin and its major metabolite, doxorubicinol have been detected in the milk of at least one lactating patient (see CLINICAL PHARMACOLOGY , Pharmacokinetics ). Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from doxorubicin, mothers should be advised to discontinue nursing during doxorubicin therapy.

Pediatric Use Pediatric patients are at increased risk for developing delayed cardiotoxicity. Follow-up cardiac evaluations are recommended periodically to monitor for this delayed cardiotoxicity (see WARNINGS ). Doxorubicin, as a component of intensive chemotherapy regimens administered to pediatric patients, may contribute to prepubertal growth failure. It may also contribute to gonadal impairment, which is usually temporary. Pediatric patients treated with doxorubicin or other topoisomerase II inhibitors are at a risk for developing acute myelogenous leukemia and other neoplasms. Pediatric patients receiving concomitant doxorubicin and actinomycin-D have manifested acute "recall" pneumonitis at variable times after local radiation therapy.

Geriatric Use An estimated 4,600 patients who were 65 and over were included in the reported clinical experience of doxorubicin use for various indications. No overall differences in safety and effectiveness were observed between these patients and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. The decision to use doxorubicin in the treatment of older patients should be based upon a consideration of overall performance status and concurrent illnesses, in addition to age of the individual patient.

Dose limiting toxicities of therapy are myelosuppression and cardiotoxicity. Other reactions reported are: Cardiotoxicity (See WARNINGS ). Cutaneous Reversible complete alopecia occurs in most cases. Hyperpigmentation of nailbeds and dermal creases, primarily in pediatric patients, and onycholysis have been reported in a few cases. Radiation recall reaction has occurred with doxorubicin administration. Rash, itching, or photosensitivity may occur. Gastrointestinal Acute nausea and vomiting occurs frequently and may be severe. This may be alleviated by antiemetic therapy. Mucositis (stomatitis and esophagitis) may occur within 5 to 10 days of beginning therapy, and most patients recover from this adverse event within another 5 to 10 days. The effect may be severe leading to ulceration and represents a site of origin for severe infections. The dosage regimen consisting of administration of doxorubicin on three successive days results in greater incidence and severity of mucositis. Ulceration and necrosis of the colon, especially the cecum, may occur leading to bleeding or severe infections which can be fatal. This reaction has been reported in patients with acute non-lymphocytic leukemia treated with a 3-day course of doxorubicin combined with cytarabine. Anorexia, abdominal pain, dehydration, diarrhea, and hyperpigmentation of the oral mucosa have been occasionally reported. Hematologic (See WARNINGS ). Hypersensitivity Fever, chills and urticaria have been reported occasionally. Anaphylaxis may occur. A case of apparent cross sensitivity to lincomycin has been reported. Neurological Peripheral neurotoxicity in the form of local-regional sensory and/or motor disturbances have been reported in patients treated intra-arterially with doxorubicin, mostly in combination with cisplatin. Animal studies have demonstrated seizures and coma in rodents and dogs treated with intra-carotid doxorubicin. Seizures and coma have been reported in patients treated with doxorubicin in combination with cisplatin or vincristine. Ocular Conjunctivitis, keratitis, and lacrimation occur rarely. Other Malaise/asthenia have been reported. Adverse Reactions in Patients with Early Breast Cancer Receiving Doxorubicin-Containing Adjuvant Therapy Safety data were collected from approximately 2,300 women who participated in a randomized, open-label trial (NSABP B-15) evaluating the use of AC versus CMF in the treatment of early breast cancer involving axillary lymph nodes. In the safety analysis, the follow-up data from all patients receiving AC were combined (N=1,492 evaluable patients) and compared with data from patients receiving conventional CMF (i.e., oral cyclophosphamide; N=739 evaluable patients). The most relevant adverse events reported in this study are provided in Table 2. Table 2. Relevant Adverse Events in Patients with Early Breast Cancer Involving Axillary Lymph Nodes AC* Conventional CMF N=1,492 N=739 Treatment administration Mean number of cycles 3.8 5.5 Total cycles 5,676 4,068 Adverse events, % of patients Leukopenia Grade 3 (1,000 to 1,999 /mm 3 ) 3.4 9.4 Grade 4 (<1000/mm 3 ) 0.3 0.3 Thrombocytopenia Grade 3 (25,000 to 49,999 /mm 3 ) 0 0.3 Grade 4 (<25,000 /mm 3 ) 0.1 0 Shock, sepsis 1.5 0.9 Systemic infection 2.4 1.2 Nausea and vomiting Nausea only 15.5 42.8 Vomiting ≤ 12 hours 34.4 25.2 Vomiting >12 hours 36.8 12 Intractable 4.7 1.6 Alopecia 92.4 71.4 Partial 22.9 56.3 Complete 69.5 15.1 Weight loss 5 to 10% 6.2 5.7 >10% 2.4 2.8 Weight gain 5 to 10% 10.6 27.9 >10% 3.8 14.3 Cardiac function Asymptomatic 0.2 0.1 Transient 0.1 0 Symptomatic 0.1 0 Treatment-related death 0 0 * Includes pooled data from patients who received either AC alone for 4 cycles, or who were treated with AC for 4 cycles followed by 3 cycles of CMF

Cardiotoxicity (See WARNINGS ).

Cutaneous Reversible complete alopecia occurs in most cases. Hyperpigmentation of nailbeds and dermal creases, primarily in pediatric patients, and onycholysis have been reported in a few cases. Radiation recall reaction has occurred with doxorubicin administration. Rash, itching, or photosensitivity may occur.

Gastrointestinal Acute nausea and vomiting occurs frequently and may be severe. This may be alleviated by antiemetic therapy. Mucositis (stomatitis and esophagitis) may occur within 5 to 10 days of beginning therapy, and most patients recover from this adverse event within another 5 to 10 days. The effect may be severe leading to ulceration and represents a site of origin for severe infections. The dosage regimen consisting of administration of doxorubicin on three successive days results in greater incidence and severity of mucositis. Ulceration and necrosis of the colon, especially the cecum, may occur leading to bleeding or severe infections which can be fatal. This reaction has been reported in patients with acute non-lymphocytic leukemia treated with a 3-day course of doxorubicin combined with cytarabine. Anorexia, abdominal pain, dehydration, diarrhea, and hyperpigmentation of the oral mucosa have been occasionally reported.

Hematologic (See WARNINGS ).

Hypersensitivity Fever, chills and urticaria have been reported occasionally. Anaphylaxis may occur. A case of apparent cross sensitivity to lincomycin has been reported.

Neurological Peripheral neurotoxicity in the form of local-regional sensory and/or motor disturbances have been reported in patients treated intra-arterially with doxorubicin, mostly in combination with cisplatin. Animal studies have demonstrated seizures and coma in rodents and dogs treated with intra-carotid doxorubicin. Seizures and coma have been reported in patients treated with doxorubicin in combination with cisplatin or vincristine.

Ocular Conjunctivitis, keratitis, and lacrimation occur rarely.

Other Malaise/asthenia have been reported.

in Patients with Early Breast Cancer Receiving Doxorubicin-Containing Adjuvant Therapy Safety data were collected from approximately 2,300 women who participated in a randomized, open-label trial (NSABP B-15) evaluating the use of AC versus CMF in the treatment of early breast cancer involving axillary lymph nodes. In the safety analysis, the follow-up data from all patients receiving AC were combined (N=1,492 evaluable patients) and compared with data from patients receiving conventional CMF (i.e., oral cyclophosphamide; N=739 evaluable patients). The most relevant adverse events reported in this study are provided in Table 2. Table 2. Relevant Adverse Events in Patients with Early Breast Cancer Involving Axillary Lymph Nodes AC* Conventional CMF N=1,492 N=739 Treatment administration Mean number of cycles 3.8 5.5 Total cycles 5,676 4,068 Adverse events, % of patients Leukopenia Grade 3 (1,000 to 1,999 /mm 3 ) 3.4 9.4 Grade 4 (<1000/mm 3 ) 0.3 0.3 Thrombocytopenia Grade 3 (25,000 to 49,999 /mm 3 ) 0 0.3 Grade 4 (<25,000 /mm 3 ) 0.1 0 Shock, sepsis 1.5 0.9 Systemic infection 2.4 1.2 Nausea and vomiting Nausea only 15.5 42.8 Vomiting ≤ 12 hours 34.4 25.2 Vomiting >12 hours 36.8 12 Intractable 4.7 1.6 Alopecia 92.4 71.4 Partial 22.9 56.3 Complete 69.5 15.1 Weight loss 5 to 10% 6.2 5.7 >10% 2.4 2.8 Weight gain 5 to 10% 10.6 27.9 >10% 3.8 14.3 Cardiac function Asymptomatic 0.2 0.1 Transient 0.1 0 Symptomatic 0.1 0 Treatment-related death 0 0 * Includes pooled data from patients who received either AC alone for 4 cycles, or who were treated with AC for 4 cycles followed by 3 cycles of CMF

The cytotoxic effect of doxorubicin on malignant cells and its toxic effects on various organs are thought to be related to nucleotide base intercalation and cell membrane lipid binding activities of doxorubicin. Intercalation inhibits nucleotide replication and action of DNA and RNA polymerases. The interaction of doxorubicin with topoisomerase II to form DNA-cleavable complexes appears to be an important mechanism of doxorubicin cytocidal activity. Doxorubicin cellular membrane binding may affect a variety of cellular functions. Enzymatic electron reduction of doxorubicin by a variety of oxidases, reductases and dehydrogenases generates highly reactive species including the hydroxyl free radical OH

• . Free radical formation has been implicated in doxorubicin cardiotoxicity by means of Cu (II) and Fe (III) reduction at the cellular level. Cells treated with doxorubicin have been shown to manifest the characteristic morphologic changes associated with apoptosis or programmed cell death. Doxorubicin-induced apoptosis may be an integral component of the cellular mechanism of action relating to therapeutic effects, toxicities, or both. Animal studies have shown activity in a spectrum of experimental tumors, immunosuppression, carcinogenic properties in rodents, induction of a variety of toxic effects, including delayed and progressive cardiac toxicity, myelosuppression in all species and atrophy to testes in rats and dogs. Pharmacokinetics Pharmacokinetic studies, determined in patients with various types of tumors undergoing either single or multi-agent therapy have shown that doxorubicin follows a multiphasic disposition after intravenous injection. In four patients, doxorubicin has demonstrated dose-independent pharmacokinetics in the dose range of 30 to 70 mg/m 2 . Distribution The initial distribution half-life of approximately 5 minutes suggests rapid tissue uptake of doxorubicin, while its slow elimination from tissues is reflected by a terminal half-life of 20 to 48 hours. Steady-state distribution volume ranges from 809 to 1,214 L/m 2 and is indicative of extensive drug uptake into tissues. Binding of doxorubicin and its major metabolite, doxorubicinol, to plasma proteins is about 74 to 76% and is independent of plasma concentration of doxorubicin up to 1.1 mcg/mL. Doxorubicin was excreted in the milk of one lactating patient, with peak milk concentration at 24 hours after treatment being approximately 4.4-fold greater than the corresponding plasma concentration. Doxorubicin was detectable in the milk up to 72 hours after therapy with 70 mg/m 2 of doxorubicin given as a 15-minute intravenous infusion and 100 mg/m 2 of cisplatin as a 26-hour intravenous infusion. The peak concentration of doxorubicinol in milk at 24 hours was 0.11 mcg/mL and AUC up to 24 hours was 9 mcg
• h/mL while the AUC for doxorubicin was 5.4 mcg
• h/mL. Doxorubicin does not cross the blood brain barrier. Metabolism Enzymatic reduction at the 7 position and cleavage of the daunosamine sugar yields aglycones which are accompanied by free radical formation, the local production of which may contribute to the cardiotoxic activity of doxorubicin. Disposition of doxorubicinol (DOX-OL) in patients is formation rate limited, with the terminal half-life of DOX-OL being similar to doxorubicin. The relative exposure of DOX-OL, i.e., the ratio between the AUC of DOX-OL and the AUC of doxorubicin, compared to doxorubicin ranges between 0.4 and 0.6. Excretion Plasma clearance is in the range 324 to 809 mL/min/m 2 and is predominately by metabolism and biliary excretion. Approximately 40% of the dose appears in the bile in 5 days, while only 5 to 12% of the drug and its metabolites appear in the urine during the same time period. In urine, < 3% of the dose was recovered as DOX-OL over 7 days. Systemic clearance of doxorubicin is significantly reduced in obese women with ideal body weight greater than 130%. There was a significant reduction in clearance without any change in volume of distribution in obese patients when compared with normal patients with less than 115% ideal body weight. Pharmacokinetics in Special Populations Pediatric Following administration of 10 to 75 mg/m 2 doses of doxorubicin to 60 children and adolescents ranging from 2 months to 20 years of age, doxorubicin clearance averaged 1,443 ± 114 mL/min/m 2 . Further analysis demonstrated that clearance in 52 children greater than 2 years of age (1,540 mL/min/m 2 ) was increased compared with adults. However, clearance in infants younger than 2 years of age (813 mL/min/m 2 ) was decreased compared with older children and approached the range of clearance values determined in adults. Geriatric While the pharmacokinetics of elderly subjects (≥65 years of age) have been evaluated, no dosage adjustment is recommended based on age (see PRECAUTIONS , Geriatric Use ). Gender A published clinical study involving 6 men and 21 women with no prior anthracycline therapy reported a significantly higher median doxorubicin clearance in the men compared to the women (1,088 mL/min/m 2 versus 433 mL/min/m 2 ). However, the terminal half-life of doxorubicin was longer in men compared to the women (54 versus 35 hours). Race The influence of race on the pharmacokinetics of doxorubicin has not been evaluated. Hepatic Impairment The clearance of doxorubicin and doxorubicinol was reduced in patients with impaired hepatic function (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Renal Impairment The influence of renal function on the pharmacokinetics of doxorubicin has not been evaluated.

Pharmacokinetics Pharmacokinetic studies, determined in patients with various types of tumors undergoing either single or multi-agent therapy have shown that doxorubicin follows a multiphasic disposition after intravenous injection. In four patients, doxorubicin has demonstrated dose-independent pharmacokinetics in the dose range of 30 to 70 mg/m 2 . Distribution The initial distribution half-life of approximately 5 minutes suggests rapid tissue uptake of doxorubicin, while its slow elimination from tissues is reflected by a terminal half-life of 20 to 48 hours. Steady-state distribution volume ranges from 809 to 1,214 L/m 2 and is indicative of extensive drug uptake into tissues. Binding of doxorubicin and its major metabolite, doxorubicinol, to plasma proteins is about 74 to 76% and is independent of plasma concentration of doxorubicin up to 1.1 mcg/mL. Doxorubicin was excreted in the milk of one lactating patient, with peak milk concentration at 24 hours after treatment being approximately 4.4-fold greater than the corresponding plasma concentration. Doxorubicin was detectable in the milk up to 72 hours after therapy with 70 mg/m 2 of doxorubicin given as a 15-minute intravenous infusion and 100 mg/m 2 of cisplatin as a 26-hour intravenous infusion. The peak concentration of doxorubicinol in milk at 24 hours was 0.11 mcg/mL and AUC up to 24 hours was 9 mcg

• ساعت در میلی لیتر در حالی که AUC برای دوکسوروبیسین 5.4 میکروگرم بود
• h/mL. Doxorubicin does not cross the blood brain barrier. Metabolism Enzymatic reduction at the 7 position and cleavage of the daunosamine sugar yields aglycones which are accompanied by free radical formation, the local production of which may contribute to the cardiotoxic activity of doxorubicin. Disposition of doxorubicinol (DOX-OL) in patients is formation rate limited, with the terminal half-life of DOX-OL being similar to doxorubicin. The relative exposure of DOX-OL, i.e., the ratio between the AUC of DOX-OL and the AUC of doxorubicin, compared to doxorubicin ranges between 0.4 and 0.6. Excretion Plasma clearance is in the range 324 to 809 mL/min/m 2 and is predominately by metabolism and biliary excretion. Approximately 40% of the dose appears in the bile in 5 days, while only 5 to 12% of the drug and its metabolites appear in the urine during the same time period. In urine, < 3% of the dose was recovered as DOX-OL over 7 days. Systemic clearance of doxorubicin is significantly reduced in obese women with ideal body weight greater than 130%. There was a significant reduction in clearance without any change in volume of distribution in obese patients when compared with normal patients with less than 115% ideal body weight.

Pharmacokinetics in Special Populations Pediatric Following administration of 10 to 75 mg/m 2 doses of doxorubicin to 60 children and adolescents ranging from 2 months to 20 years of age, doxorubicin clearance averaged 1,443 ± 114 mL/min/m 2 . Further analysis demonstrated that clearance in 52 children greater than 2 years of age (1,540 mL/min/m 2 ) was increased compared with adults. However, clearance in infants younger than 2 years of age (813 mL/min/m 2 ) was decreased compared with older children and approached the range of clearance values determined in adults. Geriatric While the pharmacokinetics of elderly subjects (≥65 years of age) have been evaluated, no dosage adjustment is recommended based on age (see PRECAUTIONS , Geriatric Use ). Gender A published clinical study involving 6 men and 21 women with no prior anthracycline therapy reported a significantly higher median doxorubicin clearance in the men compared to the women (1,088 mL/min/m 2 versus 433 mL/min/m 2 ). However, the terminal half-life of doxorubicin was longer in men compared to the women (54 versus 35 hours). Race The influence of race on the pharmacokinetics of doxorubicin has not been evaluated. Hepatic Impairment The clearance of doxorubicin and doxorubicinol was reduced in patients with impaired hepatic function (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Renal Impairment The influence of renal function on the pharmacokinetics of doxorubicin has not been evaluated.