دارونامه

→ بازگشت به نتایج

لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین

Doxorubicin Hydrochloride Liposome
نسخه‌ای داخل وریدی RxCUI 1790115 ترجمهٔ ماشینی
فهرست مطالب

نمای کلی

ماده موثره
دوکسوروبیسین هیدروکلراید
راه مصرف
داخل وریدی
تاریخ برچسب
2022-05-31

جعبه هشدار

هشدار: کاردیومیوپاتی و واکنش های مرتبط با انفوزیون

  • تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین می تواند باعث آسیب میوکارد، از جمله نارسایی حاد بطن چپ شود. هنگامی که دوز تجمعی آنتراسایکلین بین 450 میلی گرم بر متر مربع تا 550 میلی گرم بر متر مربع بود، خطر کاردیومیوپاتی 11% بود. عملکرد قلب بطن چپ را قبل از شروع تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین و در حین و بعد از درمان ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
  • با تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین، واکنش‌های جدی، تهدیدکننده حیات و مرگ‌بار مرتبط با انفوزیون ممکن است رخ دهد. واکنش های حاد مرتبط با انفوزیون در 11 درصد از بیماران مبتلا به تومورهای جامد رخ داد. از تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین برای واکنش های مربوط به انفوزیون خودداری کنید و با سرعت کاهش یافته از سر بگیرید. تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را برای واکنش های جدی یا تهدید کننده زندگی مرتبط با انفوزیون قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هشدار: کاردیومیوپاتی و واکنش های مربوط به انفوزیون برای هشدار کامل در جعبه به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید.
  • تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین می تواند باعث آسیب میوکارد، از جمله نارسایی حاد بطن چپ شود. هنگامی که دوز تجمعی آنتراسایکلین بین 450 میلی گرم بر متر مربع تا 550 میلی گرم بر متر مربع بود، خطر کاردیومیوپاتی 11% بود. ارزیابی عملکرد قلب بطن چپ قبل از شروع تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین، در طول درمان و پس از درمان (5.1).
  • واکنش های جدی، تهدید کننده زندگی و کشنده مرتبط با انفوزیون ممکن است رخ دهد. واکنش های حاد مرتبط با انفوزیون در 11 درصد از بیماران مبتلا به تومورهای جامد رخ داد. از تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین برای واکنش های مربوط به انفوزیون خودداری کنید و با سرعت کاهش یافته از سر بگیرید. تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را برای واکنش های جدی یا تهدید کننده زندگی مرتبط با انفوزیون قطع کنید (5.2).

موارد مصرف

تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین یک مهارکننده توپوایزومراز آنتراسایکلین است که برای موارد زیر نشان داده شده است:

  • سرطان تخمدان: پس از شکست شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین (1.1)
  • سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز: پس از شکست شیمی درمانی سیستمیک قبلی یا عدم تحمل به چنین درمانی (1.2)
  • مولتیپل میلوما: همراه با بورتزومیب در بیمارانی که قبلا بورتزومیب دریافت نکرده اند و حداقل یک درمان قبلی دریافت کرده اند (1.3)

1.1 سرطان تخمدان تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین برای درمان بیماران مبتلا به سرطان تخمدان که بیماری آنها پس از شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین پیشرفت کرده یا عود کرده است، اندیکاسیون دارد.

1.2 سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین برای درمان سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز در بیماران پس از شکست شیمی درمانی سیستمیک قبلی یا عدم تحمل به چنین درمانی نشان داده شده است.

1.3 مولتیپل میلوم تزریق لیپوزوم دوکسوروبیسین هیدروکلراید، در ترکیب با بورتزومیب، برای درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوم که قبلا بورتزومیب دریافت نکرده اند و حداقل یک درمان قبلی دریافت کرده اند، اندیکاسیون دارد.

دوز و روش مصرف

تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را با سرعت اولیه 1 میلی گرم در دقیقه انجام دهید تا خطر واکنش های انفوزیون را به حداقل برسانید. اگر هیچ واکنش مرتبط با انفوزیون رخ نداد، سرعت انفوزیون را تا تجویز کامل در مدت 1 ساعت افزایش دهید. به صورت تزریق بولوس یا محلول رقیق نشده مصرف نکنید (2).

  • سرطان تخمدان: 50 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی هر 4 هفته (2.2)
  • سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز: 20 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی هر 3 هفته (2.3)
  • مولتیپل میلوما: 30 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی در روز 4 پس از بورتزومیب (2.4)

2.1 اطلاعات مهم استفاده از تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را با سایر محصولات دوکسوروبیسین هیدروکلراید جایگزین نکنید. به عنوان یک سوسپانسیون رقیق نشده یا به صورت بولوس داخل وریدی مصرف نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 سرطان تخمدان دوز توصیه شده تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین 50 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی طی 60 دقیقه هر 28 روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول است.

2.3 سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز دوز توصیه شده تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین 20 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی طی 60 دقیقه هر 21 روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول است.

2.4 مولتیپل میلوم دوز توصیه شده تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین 30 میلی گرم در متر مربع به صورت داخل وریدی در طی 60 دقیقه در روز 4 از هر سیکل 21 روزه برای هشت سیکل یا تا زمانی که پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول باشد، است. تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را بعد از بورتزومیب در روز 4 هر چرخه انجام دهید [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید].

2.5 تغییر دوز برای واکنش های نامطلوب پس از کاهش دوز برای سمیت، تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را افزایش ندهید. جدول 1: تغییرات دوز توصیه شده برای سندرم دست و پا، استوماتیت یا عوارض هماتولوژیک سمیت تنظیم دوز سندرم دست و پا (HFS) درجه 1: اریتم خفیف، تورم، یا پوسته پوسته شدن بدون تداخل با فعالیت های روزانه

  • در صورت عدم وجود HFS درجه 3 یا 4 قبلی: بدون تنظیم دوز.
  • اگر HFS درجه 3 یا 4 قبلی: دوز را تا 2 هفته به تاخیر بیندازید، سپس دوز را 25٪ کاهش دهید. درجه 2: اریتم، پوسته پوسته شدن یا تورم تداخلی با فعالیت‌های بدنی عادی، اما نه مانع از آن. تاول ها یا زخم های کوچک با قطر کمتر از 2 سانتی متر
  • دوز را تا 2 هفته یا تا زمانی که به درجه 0-1 برطرف شود به تاخیر بیاندازید.
  • اگر پس از 2 هفته برطرف نشد، تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را قطع کنید.
  • اگر در عرض 2 هفته به درجه 0-1 برطرف شد: o و عدم وجود HFS درجه 3 یا 4 قبلی: درمان را با دوز قبلی ادامه دهید. o و سمیت درجه 3 یا 4 قبلی: دوز را تا 25 درصد کاهش دهید. درجه 3: تاول، زخم یا تورم که با راه رفتن یا فعالیت های عادی روزانه تداخل دارد. نمی تواند لباس معمولی بپوشد
  • دوز را تا 2 هفته یا تا زمانی که به درجه 0-1 برطرف شود به تاخیر بیاندازید، سپس دوز را 25٪ کاهش دهید.
  • اگر پس از 2 هفته برطرف نشد، تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را قطع کنید. درجه 4: فرآیند منتشر یا موضعی که باعث عوارض عفونی یا بستری شدن در تختخواب یا بستری شدن در بیمارستان می شود.
  • دوز را تا 2 هفته یا تا زمانی که به درجه 0-1 برطرف شود به تاخیر بیاندازید، سپس دوز را 25٪ کاهش دهید.
  • اگر پس از 2 هفته برطرف نشد، تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را قطع کنید. استوماتیت درجه 1: زخم بدون درد، اریتم یا درد خفیف
  • در صورت عدم وجود سمیت درجه 3 یا 4 قبلی: بدون تنظیم دوز.
  • اگر سمیت درجه 3 یا 4 قبلی: تا 2 هفته به تاخیر بیفتد و سپس دوز را 25٪ کاهش دهید. درجه 2: اریتم دردناک، ادم یا زخم، اما می تواند غذا بخورد
  • دوز را تا 2 هفته یا تا زمانی که به درجه 0-1 برطرف شود به تاخیر بیاندازید.
  • اگر پس از 2 هفته بهبودی حاصل نشد، تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را قطع کنید.
  • اگر در عرض 2 هفته به درجه 0-1 برطرف شد: o و عدم وجود استوماتیت درجه 3 یا 4 قبلی: درمان را با دوز قبلی از سر بگیرید. o و سمیت درجه 3 یا 4 قبلی: دوز را تا 25 درصد کاهش دهید. درجه 3: اریتم دردناک، ادم یا زخم، و نمی توانید غذا بخورید
  • دوز را تا 2 هفته یا تا زمانی که به درجه 0-1 برطرف شود به تاخیر بیاندازید. دوز را 25% کاهش دهید و به فاصله دوز اولیه برگردید.
  • اگر بعد از 2 هفته بهبودی حاصل نشد، تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را قطع کنید. درجه 4: نیاز به حمایت تزریقی یا روده ای دارد
  • دوز را تا 2 هفته یا تا زمانی که به درجه 0-1 برطرف شود به تاخیر بیاندازید. دوز را 25% کاهش دهید و به فاصله دوز اولیه برگردید.
  • اگر بعد از 2 هفته بهبودی حاصل نشد، تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را قطع کنید. نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی درجه 1 بدون کاهش دوز درجه 2 تاخیر تا ANC ≥ 1500 و پلاکت ها ≥ 75000. از سرگیری درمان با دوز قبلی درجه 3 تاخیر تا ANC ≥ 1500 و پلاکت ≥ 75000. از سرگیری درمان با دوز قبلی درجه 4 تاخیر تا ANC ≥ 1500 و پلاکت ≥ 75000. با کاهش 25 درصدی دوز از سر بگیرید یا دوز قبلی را با فاکتور رشد گرانولوسیت پیشگیرانه ادامه دهید. <1000/mm 3
  • اگر قبل از روز 4، دوز را برای این چرخه متوقف کنید.
  • اگر بعد از روز چهارم سیکل قبلی باشد، دوز را 25 درصد کاهش دهید. در هر روز مصرف دارو پس از روز 1 هر چرخه:
  • تعداد پلاکت <25000/mm 3
  • هموگلوبین کمتر از 8 گرم در دسی لیتر
  • ANC <500/mm 3
  • اگر قبل از روز 4، دوز را برای این چرخه متوقف کنید.
  • اگر بعد از روز چهارم سیکل قبلی باشد و اگر بورتزومیب برای سمیت خونی کاهش یابد، دوز را 25 درصد کاهش دهید. درجه 3 یا 4 سمیت غیرهماتولوژیک مرتبط با دارو تا زمانی که به درجه کمتر از 2 نرسیده، دوز مصرف نکنید، سپس دوز را تا 25 درصد کاهش دهید. برای درد نوروپاتی یا نوروپاتی محیطی، هیچ تنظیم دوز برای تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین لازم نیست. به اطلاعات تجویز سازنده بورتزومیب مراجعه کنید.

2.6 آماده سازی و آماده سازی تجویز دوزهای تزریقی لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را تا 90 میلی گرم در 250 میلی لیتر تزریق دکستروز 5 درصد، USP رقیق کنید. دوزهای بیش از 90 میلی گرم را در 500 میلی لیتر از تزریق دکستروز 5 درصد، USP قبل از تجویز رقیق کنید. تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین رقیق شده را در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال بگذارید و ظرف 24 ساعت تزریق کنید. نحوه تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی را از نظر بصری از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ قبل از تجویز بررسی کنید. در صورت وجود رسوب یا ماده خارجی از آن استفاده نکنید. با فیلترهای درون خطی استفاده نکنید. اولین دوز تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را با سرعت اولیه 1 میلی گرم در دقیقه تجویز کنید. اگر هیچ واکنش نامطلوب مرتبط با انفوزیون مشاهده نشد، سرعت انفوزیون را افزایش دهید تا مصرف دارو در طول یک ساعت کامل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. خط انفوزیون را به سرعت شستشو ندهید. تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را با سایر داروها مخلوط نکنید. درمان مشکوک به خارج کردن عروق تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را برای احساس سوزش یا سوزش یا سایر شواهدی که نشان‌دهنده انفیلتراسیون وریدی یا برون‌وازاسیون است، قطع کنید. تجاوزات تایید شده یا مشکوک را به شرح زیر مدیریت کنید:

  • تا زمانی که تلاشی برای آسپیراسیون مایع خارج شده انجام نشود، سوزن را خارج نکنید
  • خط را شستشو ندهید
  • از اعمال فشار به سایت خودداری کنید
  • یخ را به طور متناوب به مدت 15 دقیقه 4 بار در روز به مدت 3 روز روی محل قرار دهید
  • اگر اکستروازاسیون در اندام باشد، اندام را بالا بیاورید. 2.7 روش برای جابجایی و دفع مناسب تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین یک داروی سیتوتوکسیک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1 اگر تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین با پوست یا مخاط تماس پیدا کرد، فوراً با آب و صابون بشویید.

اشکال و قدرت‌های دارویی

تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین: 20 میلی گرم در 10 میلی لیتر (2 میلی گرم در میلی لیتر) و 50 میلی گرم در 25 میلی لیتر (2 میلی گرم در میلی لیتر) در ویال های تک دوز. محصول دارویی به صورت پراکندگی لیپوزومی قرمز شفاف و شفاف ظاهر می شود. تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین: 20 میلی گرم در 10 میلی لیتر (2 میلی گرم در میلی لیتر) و 50 میلی گرم در 25 میلی لیتر (2 میلی گرم در میلی لیتر) در ویال های تک دوز (3)

موارد منع مصرف

تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین در بیمارانی که سابقه واکنش های شدید حساسیت شدید، از جمله آنافیلاکسی، به دوکسوروبیسین هیدروکلراید دارند، منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

  • واکنش های حساسیت به دوکسوروبیسین هیدروکلراید یا اجزای تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین (4، 5.2)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

  • سندرم دست و پا ممکن است رخ دهد. ممکن است نیاز به تغییر یا قطع دوز باشد (5.3)
  • مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. در مورد خطر احتمالی برای جنین توصیه کنید. از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنید (5.5، 8.1، 8.3)

5.1 کاردیومیوپاتی دوکسوروبیسین هیدروکلراید می تواند باعث آسیب میوکارد، از جمله نارسایی حاد بطن چپ شود. خطر کاردیومیوپاتی با دوکسوروبیسین هیدروکلراید به طور کلی با قرار گرفتن در معرض تجمعی متناسب است. استفاده قبلی از سایر آنتراسیکلین ها یا آنتراسندیون ها را در محاسبات دوز تجمعی لحاظ کنید. خطر ابتلا به کاردیومیوپاتی ممکن است در دوزهای تجمعی کمتر در بیمارانی که قبلاً تابش مدیاستن دارند افزایش یابد. در یک مطالعه بالینی بر روی 250 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته که با تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین تحت درمان قرار گرفتند، زمانی که دوز تجمعی آنتراسایکلین بین 450 mg/m2 تا 550 mg/m2 بود، خطر ابتلا به کاردیومیوپاتی 11 درصد بود. کاردیومیوپاتی به‌عنوان کاهش > 20 درصدی در کسر جهشی بطن چپ در حالت استراحت (LVEF) از خط پایه که LVEF در محدوده طبیعی باقی مانده بود یا کاهش >10 درصدی در LVEF از سطح پایه که LVEF کمتر از حد پایین‌تر طبیعی بود، تعریف شد. دو درصد از بیماران علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب را بدون شواهد مستند از کاردیومیوپاتی ایجاد کردند. ارزیابی عملکرد قلب بطن چپ (مانند MUGA یا اکوکاردیوگرافی) قبل از شروع تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین، در طول درمان برای تشخیص تغییرات حاد، و پس از درمان برای تشخیص کاردیومیوپاتی تاخیری. تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را در بیمارانی که سابقه بیماری قلبی عروقی دارند تنها زمانی انجام دهید که مزایای بالقوه درمان بیشتر از خطر باشد.

5.2 واکنش‌های مربوط به انفوزیون واکنش‌های جدی، تهدیدکننده حیات، و کشنده مرتبط با انفوزیون که با یک یا چند مورد از علائم زیر مشخص می‌شوند، می‌توانند با تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین رخ دهند: گرگرفتگی، تنگی نفس، تورم صورت، سردرد، لرز، درد قفسه سینه، کمردرد، گرفتگی قفسه سینه و گلو، تب، تاکی کاردی، خارش، بثورات پوستی، سیانوز، سنکوپ، برونکواسپاسم، آسم، آپنه و افت فشار خون. از 239 بیمار مبتلا به سرطان تخمدان تحت درمان با تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین در کارآزمایی 4، 7 درصد از بیماران واکنش‌های حاد مرتبط با انفوزیون را تجربه کردند که منجر به قطع دوز شد. همه در طول چرخه 1 و هیچ کدام در چرخه های بعدی رخ ندادند. در مطالعات متعدد روی تک‌تراپی تزریقی لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین، از جمله این مطالعه و سایر مطالعات که روی 760 بیمار مبتلا به تومورهای جامد مختلف ثبت‌نام کردند، 11 درصد از بیماران واکنش‌های مرتبط با انفوزیون داشتند. اکثر حوادث مربوط به انفوزیون در اولین انفوزیون رخ داده است. قبل از شروع تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین، مطمئن شوید که داروهایی برای درمان واکنش‌های مربوط به انفوزیون و تجهیزات احیای قلبی ریوی برای استفاده فوری در دسترس هستند. تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را با سرعت 1 میلی گرم در دقیقه شروع کنید و در صورت تحمل، سرعت را افزایش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. از تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین برای واکنش های مربوط به انفوزیون درجه 1، 2 یا 3 خودداری کنید و با سرعت انفوزیون کاهش یافته از سر بگیرید. انفوزیون تزریقی لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را برای واکنش های جدی یا تهدید کننده زندگی مرتبط با انفوزیون قطع کنید.

5.3 سندرم دست-پا (HFS) در کارآزمایی 4، بروز HFS 51 درصد از بیماران در بازوی تزریقی لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین و 0.9 درصد از بیماران در بازوی توپوتکان بود، از جمله 24 درصد موارد درجه 3 یا 4 HFS در بیماران دوکسوروبیسین هیدروکلراید هیدروکلراید در بیماران نوکسوروبیسین هیدروکلراید 3 و در بیماران نوکسورویدروبیسین هیدروکلراید3. 4 مورد در بیماران تحت درمان با توپوتکان. HFS یا سایر مسمومیت های پوستی نیاز به قطع تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین در 2/4 درصد از بیماران داشت. HFS به طور کلی پس از 2 یا 3 چرخه درمان مشاهده شد، اما ممکن است زودتر رخ دهد. تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را برای اولین اپیزود HFS درجه 2 یا بالاتر به تأخیر بیندازید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. اگر HFS شدید و ناتوان کننده است، تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را قطع کنید.

5.4 نئوپلاسم های ثانویه دهان سرطان های ثانویه دهان، در درجه اول کارسینوم سلول سنگفرشی، از تجربه پس از بازاریابی در بیمارانی که برای مدت طولانی (بیش از یک سال) در معرض تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین قرار داشتند، گزارش شده است. این بدخیمی ها هم در طول درمان با تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین و هم تا 6 سال پس از آخرین دوز تشخیص داده شدند. بیماران را در فواصل منظم از نظر وجود زخم دهان یا هر گونه ناراحتی دهانی که ممکن است نشان دهنده سرطان ثانویه دهان باشد، معاینه کنید. تغییر فارماکوکینتیک و توزیع ترجیحی بافتی دوکسوروبیسین لیپوزومی که به افزایش سمیت پوست و موکوزیت در مقایسه با دوکسوروبیسین آزاد کمک می کند، ممکن است در ایجاد بدخیمی های ثانویه دهان با استفاده طولانی مدت نقش داشته باشد.

5.5 سمیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های حیوانات و مکانیسم اثر آن، تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین در صورت تزریق به زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود. از تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین در سه ماهه اول خودداری کنید. داده های انسانی موجود وجود یا عدم وجود نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین مربوط به استفاده از دوکسوروبیسین هیدروکلراید را در سه ماهه دوم و سوم نشان نمی دهد. در دوزهای تقریباً 0.12 برابر دوز بالینی توصیه شده، تزریق لیپوزوم دوکسوروبیسین هیدروکلراید در خرگوش جنینی سمی و سقط جنین بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان و مردان بالقوه باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین و به مدت 6 ماه پس از آن از پیشگیری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

تداخلات دارویی

هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی با تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین انجام نشده است.

عوارض جانبی

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است.

  • کاردیومیوپاتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
  • واکنش های مربوط به تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
  • سندرم دست و پا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
  • نئوپلاسم های ثانویه دهان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های نامطلوب (بیش از 20٪) استنی، خستگی، تب، بی اشتهایی، حالت تهوع، استفراغ، استوماتیت، اسهال، یبوست، سندرم دست و پا، بثورات پوستی، نوتروپنی، و آنتروپنی (6) است. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با مراقبت‌های بهداشتی باکستر به شماره 1-866-888-2472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های سایر کارآزمایی‌های بالینی مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. داده های ایمنی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین در 1310 بیمار از جمله: 239 بیمار مبتلا به سرطان تخمدان، 753 بیمار مبتلا به سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز و 318 بیمار مبتلا به مولتیپل میلوما. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 20٪) مشاهده شده با تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین عبارتند از استنی، خستگی، تب، تهوع، استوماتیت، استفراغ، اسهال، یبوست، بی اشتهایی، سندرم دست و پا، راش و نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کم خونی. جداول زیر واکنش های نامطلوب حاصل از آزمایشات بالینی تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین تک عاملی را در سرطان تخمدان و سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز نشان می دهد. بیماران مبتلا به سرطان تخمدان داده های ایمنی شرح داده شده در زیر از کارآزمایی 4 است که شامل 239 بیمار مبتلا به سرطان تخمدان بود که تحت درمان با تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین 50 میلی گرم بر متر مربع یک بار در هر 4 هفته برای حداقل چهار دوره در یک مطالعه تصادفی، چند مرکزی و با برچسب باز بودند. در این کارآزمایی، بیماران تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین را به مدت متوسط ​​3.2 ماه (محدوده 1 روز تا 25.8 ماه) دریافت کردند. میانگین سنی بیماران 60 سال (محدوده 27 تا 87)، با 91٪ قفقازی، 6٪ سیاه پوست و 3٪ اسپانیایی یا غیره است. جدول 3 واکنش های نامطلوب هماتولوژیک کارآزمایی 4 را نشان می دهد. جدول 3: عوارض هماتولوژیک در کارآزمایی 4 بیماران تزریقی لیپوزوم دوکسوروبیسین هیدروکلراید (n=239) بیماران Topotecan (n=235) نوتروپنی 500 - <1000/mm3 8% 14% <500/mm3 4.2% 6.2% <5% 62% کم خونی 6.5 گرم در دسی لیتر 0.4% 4.3% ترومبوسیتوپنی 10000 - <50000/mm3 1.3% 17% <10000/mm3 0.0% 17% جدول 4 عوارض غیرهماتولوژیک کارآزمایی 4 را نشان می دهد. جدول 4. واکنش‌های جانبی غیرهماتولوژیک در کارآزمایی 4 واکنش نامطلوب غیرهماتولوژیک 10% یا تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین بزرگ (%) تحت درمان (239 نفر) توپوتکان (%) درمان شده (n=235) همه درجه‌ها درجه‌های 3-4 همه درجه‌ها 2 درجه‌های 3 تا 4 Body 21 0.8 31 6 اختلال غشای مخاطی 14 3.8 3.4 0 کمر درد 12 1.7 10 0.9 عفونت 12 2.1 6 0.9 سردرد 11 0.8 15 0 تهوع گوارشی 46 5 63 8 استوماتیت 41 8 15 0.4 استفراغ 33 8 44 10 اسهال 21 2.5 35 4.2 بی اشتهایی 20 2.5 22 1.3 سوء هاضمه 12 0.8 0.8 N20 دیس 14 فارنژیت تنفسی 16 0 18 0.4 تنگی نفس 15 4.1 23 4.3 سرفه افزایش یافته 10 0 12 0 پوست و ضمائم سندرم دست و پا 51 24 0.9 0 بثورات 29 4.2 12 0.4 آلوپسی اضافی 19/Alopecia بود 5 در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان با دوزهای تجویز شده هر چهار هفته مشاهده شد (کارآزمایی 4). بروز 1% تا 10% قلبی عروقی: اتساع عروق، تاکی کاردی، ترومبوز ورید عمقی، افت فشار خون، ایست قلبی. دستگاه گوارش: مونیلیازیس دهان، زخم دهان، ازوفاژیت، دیسفاژی، خونریزی مقعدی، ایلئوس. هماتولوژیک و لنفاوی: اکیموز. متابولیک و تغذیه: کم آبی بدن، کاهش وزن، هیپربیلی روبینمی، هیپوکالمی، هیپرکلسمی، هیپوناترمی. عصبی: خواب آلودگی، سرگیجه، افسردگی. تنفسی: رینیت، پنومونی، سینوزیت، اپیستاکسی. پوست و ضمائم: خارش، تغییر رنگ پوست، بثورات وزیکولوبولوز، راش ماکولوپاپولار، درماتیت لایه بردار، هرپس زوستر، پوست خشک، هرپس سیمپلکس، درماتیت قارچی، فورونکولوز، آکنه. حواس خاص: ورم ملتحمه، انحراف چشایی، خشکی چشم. ادراری: عفونت ادراری، هماچوری، مونیلیازیس واژن. بیماران مبتلا به سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز داده های ایمنی شرح داده شده بر اساس تجربه گزارش شده در 753 بیمار مبتلا به سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز (KS) است که در چهار کارآزمایی با برچسب باز و کنترل نشده تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین با دوزهای 20/20 میلی گرم در هر 20 میلی گرم در هر 4 دوز مختلف انجام شده است. هفته ها دموگرافیک جمعیت عبارت بود از: میانه سن 38.7 سال (محدوده 24-70)؛ 99% مرد؛ 88٪ قفقازی، 6٪ اسپانیایی، 4٪ سیاه پوست، و 2٪ آسیایی/سایر/ناشناس. اکثر بیماران با 20 میلی گرم بر متر مربع تزریق لیپوزوم دوکسوروبیسین هیدروکلراید هر 2 تا 3 هفته با میانگین مواجهه 4.2 ماه (محدوده 1 روز تا 26.6 ماه) تحت درمان قرار گرفتند. میانگین دوز تجمعی 120 میلی گرم بر متر مربع (محدوده 3.3 تا 798.6 میلی گرم بر متر مربع) بود. 3 درصد دوزهای تجمعی بیش از 450 میلی گرم بر متر مربع را دریافت کردند. ویژگی های بیماری عبارت بودند از: 61% خطر ضعیف برای بار تومور KS، 91% خطر ضعیف برای سیستم ایمنی، و 47% خطر ضعیف برای بیماری سیستمیک. 36% برای هر سه دسته خطر ضعیفی داشتند. میانه تعداد CD4 21 سلول/mm3 (51% کمتر از 50 سلول/mm3)؛ میانگین تعداد مطلق نوتروفیل در ورود به مطالعه تقریباً 3000 سلول در میلی متر مکعب است. از 693 بیمار با اطلاعات دارویی همزمان، 59٪ از یک یا چند داروی ضد رتروویروسی استفاده می کردند [35٪ زیدوودین (AZT)، 21٪ دیدانوزین (ddI)، 16٪ زالسیتابین (ddC)، و 10٪ استاوودین (D4T)]. 85٪ پروفیلاکسی PCP (54٪ سولفامتوکسازول / تری متوپریم) دریافت کردند. 85٪ داروهای ضد قارچ (76٪ فلوکونازول) دریافت کردند. 72٪ داروهای ضد ویروسی (56٪ آسیکلوویر، 29٪ گانسیکلوویر، و 16٪ فوسکارنت) و 48٪ از بیماران فاکتورهای تحریک کننده کلنی (سارگراموستیم/فیلگراستیم) را در طول دوره درمان دریافت کردند. عوارض جانبی منجر به قطع درمان در 5 درصد از بیماران مبتلا به سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز شد و شامل سرکوب میلو، واکنش‌های جانبی قلبی، واکنش‌های مرتبط با انفوزیون، توکسوپلاسموز، HFS، ذات‌الریه، سرفه/تنگی‌نفس، خستگی، تومور غیرفعالیت آلرژیک، پیشرفت تومور آلنژیک و غیره دلایل نامشخص جداول 5 و 6 واکنش های نامطلوب گزارش شده در بیماران تحت درمان با تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین برای سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز را در تجزیه و تحلیل تلفیقی از چهار کارآزمایی خلاصه می کند. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب خونی گزارش‌شده در بیماران مبتلا به سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز با سارکوم کاپوزی مقاوم یا غیر قابل تحمل مرتبط با ایدز (n=74*) مجموع بیماران مبتلا به سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز (n=720*40mm*1) 49% < 500/mm 3 11% 13% کم خونی < 10 گرم در دسی لیتر 58% 55% < 8 گرم در دسی لیتر 16% 18% ترومبوسیتوپنی < 150000/mm3 61% 61% < 25000/mm3 1.4% شامل این است. زیرمجموعه ای از افراد که به طور گذشته نگر در شیمی درمانی ترکیبی سیستمیک قبلی (حداقل 2 دوره از یک رژیم حاوی حداقل 2 درمان از 3 درمان: بلئومایسین، وین کریستین یا وینبلاستین، یا دوکسوروبیسین) به طور گذشته نگر شناسایی شده بودند یا به چنین درمانی عدم تحمل داشتند. ** این فقط شامل افراد مبتلا به AIDS-KS می شود که داده های موجود از 4 کارآزمایی تلفیقی را داشتند. جدول 6: واکنش‌های نامطلوب غیرهماتولوژیک در ≥ 5 درصد از بیماران مبتلا به سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز گزارش شده است. 18% 17% استنی 7% 10% تب 8% 9% آلوپسی 9% 9% افزایش قلیایی فسفاتاز 1.3% 8% استفراغ 8% 8% اسهال 5% 8% استوماتیت 5% 7% مونیلیازیس دهانی 1.3٪ 6٪ * این شامل زیرمجموعه ای از افراد است که به طور گذشته نگر به عنوان مبتلا به پیشرفت بیماری در شیمی درمانی ترکیبی سیستمیک قبلی (حداقل 2 سیکل از یک رژیم حاوی حداقل 2 درمان از 3 درمان: بلئومایسین، وین کریستین یا وینبلاستین، یا دوکسوروبیسین) یا به عنوان درمانگرهای مشابه شناسایی شدند. ** این فقط شامل افراد مبتلا به AIDS-KS می شود که داده های مربوط به عوارض جانبی از 4 کارآزمایی تلفیقی را داشتند. عوارض جانبی اضافی زیر در 705 بیمار مبتلا به سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز مشاهده شد. بروز 1% تا 5% بدن در کل: سردرد، کمردرد، عفونت، واکنش آلرژیک، لرز. قلبی عروقی: درد قفسه سینه، افت فشار خون، تاکی کاردی. پوستی: هرپس سیمپلکس، بثورات، خارش. دستگاه گوارش: زخم دهان، بی اشتهایی، دیسفاژی. متابولیک و تغذیه: افزایش SGPT، کاهش وزن، هیپربیلی روبینمی. سایر موارد: تنگی نفس، پنومونی، سرگیجه، خواب آلودگی. بروز کمتر از 1% بدن به طور کلی: سپسیس، مونیلیازیس، کریپتوکوکوزیس. قلبی عروقی: ترومبوفلبیت، کاردیومیوپاتی، تپش قلب، بلوک شاخه ای، نارسایی احتقانی قلب، ایست قلبی، ترومبوز، آریتمی بطنی. گوارشی: هپاتیت. اختلالات متابولیک و تغذیه: کم آبی بدن. تنفسی: افزایش سرفه، فارنژیت. پوست و ضمائم: بثورات ماکولوپاپولار، هرپس زوستر. حواس خاص: انحراف چشایی، ورم ملتحمه. بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما داده های ایمنی شرح داده شده از 318 بیمار تحت درمان با تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین (30 میلی گرم بر متر مربع) است که در روز 4 پس از بورتزومیب (1.3 میلی گرم در متر مربع بولوس داخل وریدی در روزهای 1، 4، 8 و 11، هفته های باز، چند سانتی، 11، هفته های 3 تا 10 سانتی) انجام شد. (محاکمه 6). در این کارآزمایی، بیماران گروه تزریقی لیپوزوم دوکسوروبیسین هیدروکلراید + بورتزومیب به مدت متوسط ​​4.5 ماه (محدوده 21 روز تا 13.5 ماه) تحت درمان قرار گرفتند. جمعیت 28 تا 85 سال (میانگین سنی 61 سال)، 58 درصد مرد، 90 درصد قفقازی، 6 درصد سیاه پوست و 4 درصد آسیایی و غیره بودند. جدول 7 عوارض جانبی گزارش شده در 10٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین در ترکیب با بورتزومیب را برای مولتیپل میلوما فهرست می کند. جدول 7: فراوانی واکنش‌های نامطلوب اورژانسی در درمان گزارش شده در ≥10% بیماران تحت درمان برای مولتیپل میلوما با تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین در ترکیب با بورتزومیب واکنش نامطلوب دوکسوروبیسین هیدروکلراید تزریق لیپوزوم + بورتزومیب (n=31%) 3-4 هر (%) درجه 3-4 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی 36 32 22 16 ترومبوسیتوپنی 33 24 28 17 کم خونی 25 9 21 9 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 36 7 28 3 پیرکسی 31 1 22 1 آستنی 22 6 18 4 اختلالات گوارشی تهوع 48 3 6 70 32 4 22 1 یبوست 31 1 31 1 موکوزیت/استوماتیت 20 2 5 <1 درد شکم 11 1 8 1 عفونت ها و آلودگی ها هرپس زوستر 11 2 9 2 هرپس سیمپلکس 10 0 6 1 بررسی ها کاهش وزن 12 0 4 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 19 2 14 <1 اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی 1 42 7 45 11 نورالژی 17 3 20 4 پارستزی/دیسستزی مدیای بی حسی و اختلالات تنفسی 1301 سرفه 18 0 12 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش 2 22 1 18 1 سندرم دست و پا 19 6 <1 0 1 نوروپاتی محیطی شامل عوارض جانبی زیر: نوروپاتی حسی محیطی، نوروپاتی محیطی، پلی نوروپاتی، نوروپاتی حرکتی محیطی و نوروپاتی NOS. 2 راش شامل عوارض جانبی زیر است: راش، بثورات اریتماتوز، بثورات ماکولا، راش ماکولو پاپولار، راش خارش دار، راش لایه بردار و بثورات عمومی.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: اسپاسم عضلانی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: آمبولی ریه (در برخی موارد کشنده) اختلالات خونی: لوسمی حاد میلوژن ثانویه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: اریتم مولتی فرم، سندرم استیونسون-ایتوکسیک، استیونز-ایدروم کراتوز لیکنوئید نئوپلاسم های ثانویه دهان: [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

مصرف بیش از حد

مصرف بیش از حد حاد با دوکسوروبیسین هیدروکلراید باعث افزایش خطر ابتلا به موکوزیت شدید، لکوپنی و ترومبوسیتوپنی می شود.

مصرف در گروه‌های خاص

  • شیردهی: شیردهی را قطع کنید (8.2).

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن، تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین می‌تواند باعث آسیب به جنین شود. از تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین در سه ماهه اول بارداری خودداری کنید. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین به دنبال تزریق داخل وریدی در طول اندام زایی در دوزهای تقریباً 0.12 برابر دوز بالینی توصیه شده، جنینی سمی و در خرگوش ها سقط جنین بود (به داده ها مراجعه کنید). داده های انسانی موجود وجود یا عدم وجود نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین مربوط به استفاده از دوکسوروبیسین هیدروکلراید را در سه ماهه دوم و سوم نشان نمی دهد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه در ایالات متحده جمعیت کلی نقایص مادرزادی 2-4٪ و سقط جنین 15-20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های حیوانی تزریق لیپوزوم هیدروکلراید دوکسوروبیسین با دوزهای 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها جنینی سمی بود و در خرگوش با دوز 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز جنینی و سقط جنین داشت (هر دو دوز حدود 0.12 برابر دوز توصیه شده 50 میلی گرم بر متر بر متر در هر دوز انسان است). سمیت جنینی با افزایش مرگ و میر جنین و جنین و کاهش اندازه بستر زنده مشخص شد.

8.2 Lactation Risk Summary It is not known whether doxorubicin hydrochloride liposome injection is present in human milk. Because many drugs, including anthracyclines, are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from doxorubicin hydrochloride liposome injection, discontinue breastfeeding during treatment with doxorubicin hydrochloride liposome injection.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Pregnancy Testing Verify the pregnancy status of females of reproductive potential prior to initiating doxorubicin hydrochloride liposome injection. Contraception Females Doxorubicin hydrochloride liposome injection can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Advise females of reproductive potential to use effective contraception during and for 6 months after treatment with doxorubicin hydrochloride liposome injection. Males Doxorubicin hydrochloride liposome injection may damage spermatozoa and testicular tissue, resulting in possible genetic fetal abnormalities. Males with female sexual partners of reproductive potential should use effective contraception during and for 6 months after treatment with doxorubicin hydrochloride liposome injection [see Non‑clinical Toxicology (13.1) ]. Infertility Females In females of reproductive potential, doxorubicin hydrochloride liposome injection may cause infertility and result in amenorrhea. Premature menopause can occur with doxorubicin hydrochloride. Recovery of menses and ovulation is related to age at treatment . Males Doxorubicin hydrochloride liposome injection may result in oligospermia, azoospermia, and permanent loss of fertility. Sperm counts have been reported to return to normal levels in some men. This may occur several years after the end of therapy [see Non-clinical Toxicology (13.1) ] .

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of doxorubicin hydrochloride liposome injection in pediatric patients have not been established.

8.5 Geriatric Use Clinical studies of doxorubicin hydrochloride liposome injection conducted in patients with either epithelial ovarian cancer (Trial 4) or with AIDS-related Kaposi’s sarcoma (Trial 5) did not contain sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. In Trial 6, of 318 patients treated with doxorubicin hydrochloride liposome injection in combination with bortezomib for multiple myeloma, 37% were 65 years of age or older and 8% were 75 years of age or older. No overall differences in safety or efficacy were observed between these patients and younger patients.

8.6 Hepatic Impairment The pharmacokinetics of doxorubicin hydrochloride liposome injection has not been adequately evaluated in patients with hepatic impairment. Doxorubicin is eliminated in large part by the liver. Reduce doxorubicin hydrochloride liposome injection for serum bilirubin of 1.2 mg/dL or higher.

بارداری

Risk Summary Based on findings in animals and its mechanism of action, doxorubicin hydrochloride liposome injection can cause fetal harm when administered to a pregnant woman; avoid use of doxorubicin hydrochloride liposome injection during the 1 st trimester. In animal reproduction studies, doxorubicin hydrochloride liposome injection was embryotoxic in rats and abortifacient in rabbits following intravenous administration during organogenesis at doses approximately 0.12 times the recommended clinical dose (see Data) . Available human data do not establish the presence or absence of major birth defects and miscarriage related to the use of doxorubicin hydrochloride during the 2 nd and 3 rd trimesters. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations are unknown. However, the background risk in the U.S. general population of major birth defects is 2-4% and of miscarriage is 15-20% of clinically recognized pregnancies. Data Animal Data Doxorubicin hydrochloride liposome injection was embryotoxic at doses of 1 mg/kg/day in rats and was embryotoxic and abortifacient at 0.5 mg/kg/day in rabbits (both doses are about 0.12 times the recommended dose of 50 mg/m 2 human dose on a mg/m 2 basis). Embryotoxicity was characterized by increased embryo-fetal deaths and reduced live litter sizes.

مصرف در کودکان

The safety and effectiveness of doxorubicin hydrochloride liposome injection in pediatric patients have not been established.

مصرف در سالمندان

Clinical studies of doxorubicin hydrochloride liposome injection conducted in patients with either epithelial ovarian cancer (Trial 4) or with AIDS-related Kaposi’s sarcoma (Trial 5) did not contain sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. In Trial 6, of 318 patients treated with doxorubicin hydrochloride liposome injection in combination with bortezomib for multiple myeloma, 37% were 65 years of age or older and 8% were 75 years of age or older. No overall differences in safety or efficacy were observed between these patients and younger patients.

توضیحات

The active ingredient in Doxorubicin hydrochloride liposome injection is doxorubicin hydrochloride, an anthracycline topoisomerase inhibitor, that is encapsulated in STEALTH liposomes for intravenous use. The chemical name of doxorubicin hydrochloride is (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6‑trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-8-glycolyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11‑trihydroxy-1-methoxy-5,12-naphthacenedione hydrochloride. The molecular formula is C 27 H 29 NO 11

  • HCl and the molecular weight is 579.99. The structural formula is: Doxorubicin hydrochloride liposome injection is a sterile, translucent, red liposomal dispersion. Each single-dose vial contains 20 mg or 50 mg doxorubicin hydrochloride at a concentration of 2 mg/mL (equivalent to 1.87 mg/mL of doxorubicin). The STEALTH liposome carriers are composed of cholesterol, 3.19 mg/mL; fully hydrogenated soy phosphatidylcholine (HSPC), 9.58 mg/mL; and N‑(carbonyl‑methoxypolyethylene glycol 2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3‑phosphoethanolamine sodium salt (MPEG-DSPE), 3.19 mg/mL. Each mL also contains ammonium sulfate, approximately 0.6 mg; histidine, 1.55 mg as a buffer; hydrochloric acid and/or sodium hydroxide may have been added for pH adjustment (6.0 to 7.0); and sucrose, 94 mg to maintain isotonicity. Greater than 90% of the drug is encapsulated in the STEALTH liposomes. MPEG-DSPE has the following structural formula: HSPC has the following structural formula: Representation of a STEALTH liposome: Doxorubicin HCl Structural Formula MPEG-DSPE Structural Formula HSPC Structural Formula STEALTH liposome Representation

فارماکولوژی بالینی

12.1 Mechanism of Action The active ingredient of doxorubicin hydrochloride liposome injection is doxorubicin hydrochloride. The mechanism of action of doxorubicin hydrochloride is thought to be related to its ability to bind DNA and inhibit nucleic acid synthesis. Cell structure studies have demonstrated rapid cell penetration and perinuclear chromatin binding, rapid inhibition of mitotic activity and nucleic acid synthesis, and induction of mutagenesis and chromosomal aberrations.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetic parameters for total doxorubicin following a single dose of doxorubicin hydrochloride liposome injection infused over 30 minutes are presented in Table 8 . Table 8: Pharmacokinetic Parameters of Total Doxorubicin from Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection in Patients With AIDS-Related Kaposi’s Sarcoma Dose Parameter (units) 10 mg/m 2 20 mg/m 2 Peak Plasma Concentration (µg/mL) 4.12 ± 0.215 8.34 ± 0.49 Plasma Clearance (L/h/m 2 ) 0.056 ± 0.01 0.041 ± 0.004 Steady State Volume of Distribution (L/m 2 ) 2.83 ± 0.145 2.72 ± 0.120 AUC (µg/mL

  • h) 277 ± 32.9 590 ± 58.7 First Phase (λ 1 ) Half-Life (h) 4.7 ± 1.1 5.2 ± 1.4 Second Phase (λ 1 ) Half-Life (h) 52.3 ± 5.6 55.0 ± 4.8 N=23 Mean ± Standard Error Doxorubicin hydrochloride liposome injection displayed linear pharmacokinetics over the range of 10 to 20 mg/m 2 . Relative to doxorubicin hydrochloride liposome injection doses at or below 20 mg/m 2 , the pharmacokinetics of total doxorubicin following a 50 mg/m 2 doxorubicin hydrochloride liposome injection dose are nonlinear. At this dose, the elimination half-life of doxorubicin hydrochloride liposome injection is longer and the clearance lower compared to a 20 mg/m 2 dose. Distribution: Direct measurement of liposomal doxorubicin shows that at least 90% of the drug (the assay used cannot quantify less than 5-10% free doxorubicin) remains liposome‑encapsulated during circulation. In contrast to doxorubicin, which displays a large volume of distribution (range 700 to 1100 L/m 2 ), the small steady state volume of distribution of liposomal doxorubicin suggests that doxorubicin hydrochloride liposome injection is largely confined to vascular fluid. Doxorubicin becomes available after the liposomes are extravasated. Plasma protein binding of doxorubicin hydrochloride liposome injection has not been determined; the plasma protein binding of doxorubicin is approximately 70%. Metabolism: Doxorubicinol, the major metabolite of doxorubicin, was detected at concentrations of 0.8 to 26.2 ng/mL in the plasma of patients who received 10 or 20 mg/m 2 doxorubicin hydrochloride liposome injection. Elimination: The plasma clearance of total doxorubicin from doxorubicin hydrochloride liposome injection was 0.041 L/h/m 2 at a dose of 20 mg/m 2 . Following administration of doxorubicin hydrochloride, the plasma clearance of doxorubicin is 24 to 35 L/h/m 2 .

مکانیسم اثر

The active ingredient of doxorubicin hydrochloride liposome injection is doxorubicin hydrochloride. The mechanism of action of doxorubicin hydrochloride is thought to be related to its ability to bind DNA and inhibit nucleic acid synthesis. Cell structure studies have demonstrated rapid cell penetration and perinuclear chromatin binding, rapid inhibition of mitotic activity and nucleic acid synthesis, and induction of mutagenesis and chromosomal aberrations.

فارماکوکینتیک

The pharmacokinetic parameters for total doxorubicin following a single dose of doxorubicin hydrochloride liposome injection infused over 30 minutes are presented in Table 8 . Table 8: Pharmacokinetic Parameters of Total Doxorubicin from Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection in Patients With AIDS-Related Kaposi’s Sarcoma Dose Parameter (units) 10 mg/m 2 20 mg/m 2 Peak Plasma Concentration (µg/mL) 4.12 ± 0.215 8.34 ± 0.49 Plasma Clearance (L/h/m 2 ) 0.056 ± 0.01 0.041 ± 0.004 Steady State Volume of Distribution (L/m 2 ) 2.83 ± 0.145 2.72 ± 0.120 AUC (µg/mL

  • h) 277 ± 32.9 590 ± 58.7 First Phase (λ 1 ) Half-Life (h) 4.7 ± 1.1 5.2 ± 1.4 Second Phase (λ 1 ) Half-Life (h) 52.3 ± 5.6 55.0 ± 4.8 N=23 Mean ± Standard Error Doxorubicin hydrochloride liposome injection displayed linear pharmacokinetics over the range of 10 to 20 mg/m 2 . Relative to doxorubicin hydrochloride liposome injection doses at or below 20 mg/m 2 , the pharmacokinetics of total doxorubicin following a 50 mg/m 2 doxorubicin hydrochloride liposome injection dose are nonlinear. At this dose, the elimination half-life of doxorubicin hydrochloride liposome injection is longer and the clearance lower compared to a 20 mg/m 2 dose. Distribution: Direct measurement of liposomal doxorubicin shows that at least 90% of the drug (the assay used cannot quantify less than 5-10% free doxorubicin) remains liposome‑encapsulated during circulation. In contrast to doxorubicin, which displays a large volume of distribution (range 700 to 1100 L/m 2 ), the small steady state volume of distribution of liposomal doxorubicin suggests that doxorubicin hydrochloride liposome injection is largely confined to vascular fluid. Doxorubicin becomes available after the liposomes are extravasated. Plasma protein binding of doxorubicin hydrochloride liposome injection has not been determined; the plasma protein binding of doxorubicin is approximately 70%. Metabolism: Doxorubicinol, the major metabolite of doxorubicin, was detected at concentrations of 0.8 to 26.2 ng/mL in the plasma of patients who received 10 or 20 mg/m 2 doxorubicin hydrochloride liposome injection. Elimination: The plasma clearance of total doxorubicin from doxorubicin hydrochloride liposome injection was 0.041 L/h/m 2 at a dose of 20 mg/m 2 . Following administration of doxorubicin hydrochloride, the plasma clearance of doxorubicin is 24 to 35 L/h/m 2 .

اطلاعات برای بیماران

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Cardiomyopathy Advise patients to contact their healthcare provider if they develop symptoms of heart failure [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Infusion-Related Reactions Advise patients about the symptoms of infusion-related reactions and to seek immediate medical attention if they develop any of these symptoms [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Myelosuppression Advise patients to contact their healthcare provider for a new onset fever or symptoms of infection. Hand-Foot Syndrome Advise patients to notify their healthcare provider if they experience tingling or burning, redness, flaking, bothersome swelling, small blisters, or small sores on the palms of their hands or soles of their feet (symptoms of Hand-Foot Syndrome) [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Stomatitis Advise patients to notify their healthcare provider if they develop painful redness, swelling, or sores in the mouth (symptoms of stomatitis). Embryo-Fetal Toxicity Advise females of reproductive potential of the potential risk to a fetus and to inform their healthcare provider with a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions (5.5) and Use in Specific Populations (8.1) ]. Advise females and males of reproductive potential to use effective contraception during and for 6 months following treatment with doxorubicin hydrochloride liposome injection [see Use in Specific Populations (8.3) ] . Lactation Advise females not to breastfeed during treatment with doxorubicin hydrochloride liposome injection [see Use in Specific Populations (8.2) ]. Infertility Advise females and males of reproductive potential that doxorubicin hydrochloride liposome injection may cause temporary or permanent infertility [see Use in Specific Populations (8.3) ]. Discoloration of Urine and Body Fluids Inform patients that following doxorubicin hydrochloride liposome injection administration, a reddish-orange color to the urine and other body fluids may be observed. This nontoxic reaction is due to the color of the product and will dissipate as the drug is eliminated from the body. Manufactured for: Baxter Healthcare Corporation Deerfield, IL 60015 USA Baxter and Stealth are registered trademarks of Baxter International Inc. HA-30-01-925 USA - 749705