Dronabinol

نحوه تجویز (2.1): همیشه از سرنگ کالیبره شده خوراکی بسته استفاده کنید. سرنگ خوراکی کالیبره شده حداکثر دوز محلول خوراکی dronabinol 5 میلی گرم را اندازه گیری می کند. اگر دوز تجویز شده بیشتر از 5 میلی گرم باشد، کل دوز باید تقسیم شود و با استفاده از سرنگ خوراکی در دو یا چند قسمت تهیه شود. محلول خوراکی dronabinol را با یک لیوان پر آب (6 تا 8 اونس) مصرف کنید. محلول خوراکی Dronabinol را می توان از طریق لوله های تغذیه روده ای سیلیکونی تجویز کرد. بی اشتهایی مرتبط با کاهش وزن در بیماران بزرگسال مبتلا به ایدز (2.2): دوز اولیه توصیه شده 2.1 میلی گرم خوراکی دو بار در روز، یک ساعت قبل از ناهار و شام است. اطلاعات کامل تجویز را برای تیتراژ دوز برای مدیریت عوارض جانبی و دستیابی به اثر درمانی مورد نظر مشاهده کنید. تهوع و استفراغ مرتبط با شیمی درمانی در بیماران بزرگسالی که در داروهای ضد استفراغ معمولی شکست خورده اند (2.3): دوز اولیه توصیه شده 4.2 میلی گرم بر متر مربع است که 1 تا 3 ساعت قبل از شیمی درمانی تجویز می شود، سپس هر 2 تا 4 ساعت پس از شیمی درمانی در مجموع 4 تا 6 دوز در روز تجویز می شود. اولین دوز را حداقل 30 دقیقه قبل از غذا با معده خالی مصرف کنید. دوزهای بعدی را می توان بدون توجه به وعده های غذایی مصرف کرد. اطلاعات کامل تجویز را برای تیتراژ دوز برای مدیریت عوارض جانبی و دستیابی به اثر درمانی مورد نظر مشاهده کنید.

2.1 دستورالعمل های مهم تجویز تجویز خوراکی همیشه هنگام تجویز محلول خوراکی dronabinol از سرنگ کالیبره شده بسته شده استفاده کنید تا مطمئن شوید که دوز اندازه گیری و تجویز شده است. سرنگ خوراکی کالیبره شده حداکثر دوز محلول خوراکی dronabinol 5 میلی گرم را اندازه گیری می کند. اگر دوز تجویز شده بیشتر از 5 میلی گرم باشد، کل دوز باید تقسیم شود و با استفاده از سرنگ خوراکی در دو یا چند قسمت تهیه شود. هر دوز از محلول خوراکی dronabinol را با یک لیوان پر آب (6 تا 8 اونس) مصرف کنید. برای اطلاعات در مورد دوز dronabinol با توجه به وعده های غذایی، دوز و نحوه تجویز 2.2 و 2.3 را ببینید. تجویز از طریق لوله تغذیه (فقط سیلیکون، بزرگتر یا مساوی 14 فرانسوی) محلول خوراکی Dronabinol را می توان از طریق لوله های تغذیه روده ای که با استفاده از سیلیکون ساخته شده اند، اندازه بزرگتر یا مساوی 14 فرانسوی، مانند Naso-Gastric (NG)، Gastrostomy Tube (G-tubeG-TubeG-TubeG-Tube) و Percutane (G-tubeG-Tube) و Percutane. لوله گاسترو-ژژنوستومی (GJ-tube). از لوله های ساخته شده از پلی اورتان استفاده نکنید. دوز تجویز شده را با سرنگ کالیبره شده دوز بسته بندی شده با محلول خوراکی dronabinol تهیه کنید. اگر دوز تجویز شده بیشتر از 5 میلی گرم باشد، کل دوز باید تقسیم شود و با استفاده از سرنگ خوراکی در دو یا چند قسمت تهیه شود. با استفاده از سرنگ کالیبره شده دوز، دوز را از طریق لوله تغذیه تجویز کنید. با استفاده از یک سرنگ با نوک کاتتر، لوله تغذیه را با 30 میلی لیتر آب بشویید.

2.2 بی اشتهایی مرتبط با کاهش وزن در بیماران بزرگسال مبتلا به ایدز دوز اولیه توصیه شده برای بزرگسالان دوز شروع خوراکی dronabinol 2.1 میلی گرم خوراکی دو بار در روز، یک ساعت قبل از ناهار و یک ساعت قبل از شام است. در بیماران مسن یا بیمارانی که قادر به تحمل 2.1 میلی گرم دو بار در روز نیستند، شروع محلول خوراکی dronabinol را با 2.1 میلی گرم یک بار در روز یک ساعت قبل از شام یا قبل از خواب برای کاهش خطر علائم سیستم عصبی مرکزی (CNS) در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. دوز در اواخر روز ممکن است دفعات واکنش های جانبی سیستم عصبی مرکزی (CNS) را کاهش دهد. عوارض جانبی CNS وابسته به دوز است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بنابراین، بیماران را تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز را کاهش دهید. اگر واکنش های نامطلوب CNS شامل احساس بالا، سرگیجه، گیجی و خواب آلودگی رخ دهد، معمولاً در عرض 1 تا 3 روز برطرف می شوند و معمولاً نیازی به کاهش دوز ندارند. اگر عوارض جانبی CNS شدید یا مداوم باشد، دوز را به 2.1 میلی گرم یک بار در روز یک ساعت قبل از شام یا عصر هنگام خواب کاهش دهید. تیتراسیون دوز در صورت تحمل و اثر درمانی بیشتر، دوز ممکن است به تدریج به 2.1 میلی گرم یک ساعت قبل از ناهار و 4.2 میلی گرم یک ساعت قبل از شام افزایش یابد. دوز محلول خوراکی dronabinol را به تدریج افزایش دهید تا دفعات عوارض جانبی مرتبط با دوز را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اکثر بیماران به 2.1 میلی گرم دو بار در روز پاسخ می دهند، اما ممکن است دوز به 4.2 میلی گرم یک ساعت قبل از ناهار و 4.2 میلی گرم یک ساعت قبل از شام افزایش یابد تا به یک اثر درمانی دست یابد. حداکثر دوز: 8.4 میلی گرم دو بار در روز.

2.3 تهوع و استفراغ مرتبط با شیمی درمانی سرطان در بیماران بزرگسالی که در دوز شروع داروهای ضد استفراغ معمولی ناموفق بودند، دوز اولیه توصیه شده از محلول خوراکی درونابینول 4.2 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت خوراکی 1 تا 3 ساعت قبل از شیمی درمانی و سپس هر 2 تا 4 ساعت به ازای هر 4 بار شیمی درمانی در روز تجویز می شود. دوز شروع را با دنبال کردن مراحل زیر محاسبه کنید: دوز شروع (میلی گرم) = مساحت سطح بدن بیمار (BSA) در متر مربع ضرب در 4.2 میلی گرم بر متر مربع دوز گرد به نزدیکترین افزایش 0.1 میلی گرم تبدیل از میلی گرم (میلی گرم) به میلی لیتر (میلی لیتر): دوز شروع (میلی‌گرم) به نزدیک‌ترین افزایش 0.1 میلی‌گرم تقسیم بر 5 = دوز شروع بر حسب میلی‌لیتر (میلی‌لیتر) برای مطابقت با سرنگ خوراکی کالیبره‌شده، ممکن است لازم باشد دوز به نزدیک‌ترین افزایش 0.1 میلی‌لیتری گرد شود. در بیماران مسن، شروع محلول خوراکی dronabinol با mg/m2 2.1 یک بار در روز، 1 تا 3 ساعت قبل از شیمی درمانی برای کاهش خطر علائم CNS [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.5)] در نظر بگیرید. از آنجایی که غذا جذب محلول خوراکی درونابینول را به تاخیر می اندازد، اولین دوز را حداقل 30 دقیقه قبل از غذا با معده خالی مصرف کنید. دوزهای بعدی را می توان بدون توجه به وعده های غذایی مصرف کرد. از آنجایی که غذا می تواند به طور قابل ملاحظه ای قرار گرفتن در معرض درونابینول و متابولیت فعال آن سیستمیک را تغییر دهد، زمانی که دوز از فرآیند تیتراسیون مشخص شد، زمان دوز در رابطه با زمان غذا باید ثابت نگه داشته شود. تیتراسیون دوز دوز را می توان به میزان پاسخ بالینی در طول یک چرخه شیمی درمانی یا چرخه های بعدی، بر اساس اثر اولیه، در حد تحمل برای دستیابی به یک اثر بالینی، با افزایش mg/m2 1/2 تیتر کرد. حداکثر دوز: 12.6 mg/m 2 در هر دوز برای 4 تا 6 دوز در روز. عوارض جانبی وابسته به دوز هستند و علائم روانپزشکی به میزان قابل توجهی در حداکثر دوز افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید و برای کاهش خطر عوارض جانبی CNS، دوز را به 2.1 میلی گرم یک بار در روز 1 تا 3 ساعت قبل از شیمی درمانی کاهش دهید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی عصبی روانپزشکی: ممکن است اثرات روانپزشکی و شناختی ایجاد کند و توانایی های ذهنی و/یا فیزیکی را مختل کند. از مصرف در بیماران با سابقه روانپزشکی خودداری شود. علائم را کنترل کنید و از مصرف همزمان داروهایی با اثرات مشابه خودداری کنید. به بیماران اطلاع دهید که از وسایل نقلیه موتوری یا سایر ماشین آلات خطرناک استفاده نکنند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که محلول خوراکی dronabinol بر آنها تأثیر منفی نمی گذارد. (5.1) بی ثباتی همودینامیک: بیماران مبتلا به اختلالات قلبی ممکن است افت فشار خون، فشار خون بالا، سنکوپ یا تاکی کاردی را تجربه کنند. از مصرف همزمان داروهایی با اثرات مشابه خودداری کنید و تغییرات همودینامیک را پس از شروع یا افزایش دوز محلول خوراکی درونابینول کنترل کنید. (5.2) تداخل با دی سولفیرام و مترونیدازول: ممکن است باعث واکنش شبه دی سولفیرام شود. محصولات حاوی دی سولفیرام یا مترونیدازول را حداقل 14 روز قبل قطع کنید و 7 روز پس از درمان با محلول خوراکی درونابینول مصرف نکنید. ( 4 , 5.3 , 7.1 ) تشنج و فعالیت شبه تشنج : قبل از تجویز محلول خوراکی درونابینول برای بیمارانی که سابقه تشنج دارند، از جمله مواردی که به داروهای ضد صرع یا سایر عواملی که آستانه تشنج را پایین می‌آورند، نیاز دارند، خطر احتمالی را در مقابل فواید آن بسنجید. بیماران را تحت نظر داشته باشید و در صورت بروز تشنج آن را قطع کنید. (5.4) سوء مصرف چندگانه مواد: قبل از تجویز محلول خوراکی درونابینول، خطر سوء مصرف یا سوء استفاده در بیماران با سابقه سوء مصرف یا وابستگی به مواد را ارزیابی کنید و بر ایجاد رفتارها یا شرایط مرتبط نظارت کنید. (5.5) تهوع، استفراغ، یا درد شکمی متناقض: در صورت بدتر شدن علائم در حین درمان، کاهش یا قطع مصرف را در نظر بگیرید. (5.6) مسمومیت های مربوط به پروپیلن گلیکول در نوزادان نارس: ایمنی و اثربخشی محلول خوراکی dronabinol در بیماران اطفال ثابت نشده است. از مصرف در نوزادان نارس در دوره بلافاصله پس از زایمان خودداری کنید. (5.7)

5.1 واکنش‌های نامطلوب عصبی و روانپزشکی واکنش‌های نامطلوب روانپزشکی Dronabinol گزارش شده است که باعث تشدید شیدایی، افسردگی یا اسکیزوفرنی می‌شود. قبل از شروع درمان با محلول خوراکی dronabinol، بیماران را از نظر سابقه این بیماری ها غربال کنید. در بیمارانی که سابقه روانپزشکی دارند از مصرف آن خودداری شود یا اگر نمی توان از مصرف دارو اجتناب کرد، بیماران را برای علائم جدید یا بدتر شدن علائم روانپزشکی در طول درمان تحت نظر قرار دهید. همچنین از مصرف همزمان با سایر داروهایی که با اثرات روانپزشکی مشابهی همراه هستند خودداری کنید. واکنش های نامطلوب شناختی استفاده از محلول خوراکی dronabinol با اختلال شناختی و تغییر وضعیت ذهنی مرتبط است. در صورت بروز علائم یا نشانه های اختلال شناختی، دوز محلول خوراکی درونابینول را کاهش دهید یا استفاده از محلول خوراکی درونابینول را قطع کنید. بیماران مسن و کودکان ممکن است نسبت به اثرات عصبی و روانگردان محلول خوراکی dronabinol حساس تر باشند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4، 8.5) مراجعه کنید]. فعالیت‌های خطرناک محلول خوراکی Dronabinol می‌تواند باعث ایجاد اختلال در توانایی‌های ذهنی و/یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام کارهای خطرناک مانند رانندگی وسیله نقلیه موتوری یا کار با ماشین‌آلات شود. مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث سرگیجه، گیجی، آرام‌بخشی یا خواب‌آلودگی می‌شوند مانند داروهای مضعف CNS ممکن است این اثر را افزایش دهند (مانند باربیتورات‌ها، بنزودیازپین‌ها، لیتیوم، مواد افیونی، بوسپیرون، اسکوپولامین، آنتی‌هیستامین‌ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای، ضد افسردگی‌های عضلانی و داروهای شل کننده عضلات سه حلقه‌ای). به بیماران اطلاع دهید که از وسایل نقلیه موتوری یا سایر ماشین آلات خطرناک استفاده نکنند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که محلول خوراکی dronabinol بر آنها تأثیر منفی نمی گذارد.

5.2 بی ثباتی همودینامیک بیماران ممکن است در حین مصرف محلول خوراکی dronabinol دچار افت فشار خون، فشار خون بالا، سنکوپ یا تاکی کاردی شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به اختلالات قلبی ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند. از مصرف همزمان سایر داروهایی که با اثرات قلبی مشابه نیز همراه هستند (مانند آمفتامین ها، سایر عوامل سمپاتومیمتیک، آتروپین، آموکساپین، اسکوپولامین، آنتی هیستامین ها، سایر عوامل آنتی کولینرژیک، آمی تریپتیلین، دزیپرامین، سایر داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای) خودداری کنید. پس از شروع یا افزایش دوز محلول خوراکی درونابینول، بیماران را از نظر تغییرات فشار خون، ضربان قلب و سنکوپ کنترل کنید.

5.3 تداخل با دی سولفیرام و مترونیدازول محلول خوراکی Dronabinol حاوی 50% (وزنی) الکل دهیدراته و 5.5% (وزنی/وزنی) پروپیلن گلیکول است. استفاده از محلول خوراکی درونابینول ممکن است در بیمارانی که دی سولفیرام یا سایر داروهایی که این واکنش را ایجاد می کنند (مانند مترونیدازول) دریافت می کنند، واکنشی شبیه دی سولفیرام ایجاد کند که با کرامپ های شکمی، تهوع، استفراغ، سردرد و گرگرفتگی مشخص می شود. محصولات حاوی دی سولفیرام یا مترونیدازول را حداقل 14 روز قبل از شروع درمان با محلول خوراکی درونابینول قطع کنید و این محصولات را ظرف 7 روز پس از اتمام درمان با محلول خوراکی درونابینول مصرف نکنید [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. هنگامی که اتانول همزمان با پروپیلن گلیکول تجویز می شود، متابولیسم پروپیلن گلیکول را به طور رقابتی مهار می کند، که ممکن است منجر به افزایش غلظت پروپیلن گلیکول شود. با این حال، سهم پروپیلن گلیکول، در صورت وجود، در تعامل بین دی سولفیرام و محلول خوراکی درونابینول ناشناخته است.

5.4 تشنج تشنج و فعالیت شبه تشنجی در بیماران دریافت کننده dronabinol گزارش شده است. قبل از تجویز محلول خوراکی درونابینول برای بیماران با سابقه تشنج، از جمله افرادی که داروهای ضد صرع دریافت می کنند یا عوامل دیگری که می توانند آستانه تشنج را کاهش دهند، این خطر بالقوه را در مقابل فواید آن بسنجید. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را برای تشدید کنترل تشنج در طول درمان با محلول خوراکی درونابینول کنترل کنید. در صورت بروز تشنج، به بیماران توصیه کنید که محلول خوراکی درونابینول را قطع کنند و فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند.

5.5 سوءمصرف چندگانه بیماران با سابقه سوء مصرف یا وابستگی به مواد، از جمله ماری جوانا یا الکل، ممکن است به احتمال زیاد از محلول خوراکی dronabinol نیز سوء استفاده کنند. محلول خوراکی Dronabinol حاوی 50% (w/w) الکل دهیدراته است. قبل از تجویز محلول خوراکی درونابینول، خطر سوء استفاده یا سوء استفاده هر بیمار را ارزیابی کنید و بیماران با سابقه سوء مصرف مواد را در طول درمان با محلول خوراکی درونابینول برای ایجاد این رفتارها یا شرایط زیر نظر بگیرید.

5.6 تهوع، استفراغ، یا درد شکمی متناقض تهوع، استفراغ یا درد شکمی جدید یا بدتر می‌شود در طول درمان با دلتا-9 تتراهیدروکانابینول مصنوعی (delta-9-THC)، ماده فعال در محلول خوراکی درونابینول. در برخی موارد، این عوارض جانبی شدید بودند (مانند کم آبی بدن، اختلالات الکترولیت) و نیاز به کاهش دوز یا قطع دارو داشتند. علائم مشابه سندرم استفراغ کانابینوئید (CHS) است که به عنوان رویدادهای دوره ای درد شکمی، تهوع و استفراغ در مصرف کنندگان مزمن و طولانی مدت محصولات دلتا-9-THC توصیف می شود. از آنجایی که بیماران ممکن است این علائم را غیرطبیعی تشخیص ندهند، مهم است که در حین درمان با محلول خوراکی dronabinol از بیماران یا مراقبان آنها در مورد ایجاد یا بدتر شدن حالت تهوع، استفراغ یا درد شکم سؤال شود. اگر بیمار در حین درمان دچار تهوع، استفراغ یا درد شکمی شد، کاهش دوز یا قطع محلول خوراکی درونابینول را در نظر بگیرید.

5.7 سمیت در نوزادان نارس محلول خوراکی Dronabinol حاوی مواد کمکی الکل دهیدراته (50% w/w) و پروپیلن گلیکول (5.5% w/w) می باشد. هنگامی که اتانول همزمان با پروپیلن گلیکول تجویز می شود، متابولیسم پروپیلن گلیکول را به طور رقابتی مهار می کند، که ممکن است منجر به افزایش غلظت پروپیلن گلیکول شود. نوزادان نارس ممکن است در معرض افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با پروپیلن گلیکول به دلیل کاهش توانایی متابولیسم پروپیلن گلیکول باشند، در نتیجه منجر به تجمع می شود. ایمنی و اثربخشی محلول خوراکی dronabinol در بیماران اطفال ثابت نشده است. از محلول خوراکی dronabinol در نوزادان نارس در دوره بلافاصله پس از تولد خودداری کنید زیرا ممکن است سمیت های مرتبط با پروپیلن گلیکول از جمله: هیپراسمولاریته، با یا بدون اسیدوز لاکتیک، سمیت کلیوی، افسردگی CNS (از جمله بی حالی، کما، و آپنه)، تشنج، هیپوتونی، تغییرات قلبی و عروقی، EC. همولیز

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) شیردهی: به زنان مبتلا به HIV توصیه کنید به دلیل احتمال انتقال HIV از شیر مادر خودداری کنند. (8.2) استفاده در سالمندان: بیماران مسن ممکن است به اثرات فشار خون عصبی و وضعیتی حساس تر باشند. دوز شروع کمتر را در بیماران مسن در نظر بگیرید. (2.2، 2.3، 5.1، 5.2، 8.5)

8.1 خلاصه خطر بارداری محلول خوراکی Dronabinol، یک کانابینوئید مصنوعی حاوی الکل، ممکن است باعث آسیب جنین شود. از مصرف محلول خوراکی درونابینول در زنان باردار خودداری کنید. اگرچه اطلاعات منتشر شده کمی در مورد استفاده از کانابینوئیدهای مصنوعی در دوران بارداری وجود دارد، استفاده از حشیش (به عنوان مثال، ماری جوانا) و استفاده از الکل در دوران بارداری با پیامدهای نامطلوب جنین/نوزادی همراه بوده است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). کانابینوئیدها در خون بند ناف زنان باردار که حشیش مصرف می کنند، یافت شده است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ تراتوژنیسیتی در موش‌هایی که به ترتیب تا 30 برابر MRHD (حداکثر دوزهای توصیه شده برای انسان) و تا 5 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و سرطان دریافت کردند، گزارش نشد. یافته‌های مشابهی در موش‌های باردار مشاهده شد که به ترتیب 5 تا 20 برابر MRHD و 3 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و سرطان از dronabinol استفاده کردند. کاهش افزایش وزن مادر و تعداد توله‌های زنده و افزایش مرگ‌ومیر جنینی و تحلیل‌های اولیه در هر دو گونه در دوزهایی که باعث ایجاد سمیت مادری می‌شد، مشاهده شد. در موش‌ها، تجویز درونابینول توسط مادر از بارداری (لانه‌گزینی) تا از شیر گرفتن، با سمیت مادری، از جمله مرگ و میر نوزادان، و اثرات نامطلوب رشدی و عصبی روی نوزادان در 2 تا 20 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و کمتر از و تا 3.3 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به سرطان همراه بود. (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی مطالعات منتشر شده نشان می دهد که در دوران بارداری، استفاده از حشیش، که شامل THC است، چه برای اهداف تفریحی و چه دارویی، ممکن است خطر پیامدهای نامطلوب جنین/نوزادی از جمله محدودیت رشد جنین، وزن کم هنگام تولد، زایمان زودرس، مراقبت های کوچک نوزاد، سن حاملگی و بستری در بخش مراقبت های ویژه را افزایش دهد. مرده زایی بنابراین باید از مصرف حشیش در دوران بارداری خودداری شود. محلول خوراکی Dronabinol حاوی الکل است. مطالعات منتشر شده نشان داده است که الکل با آسیب جنین از جمله ناهنجاری های سیستم عصبی مرکزی، اختلالات رفتاری و اختلال در رشد فکری مرتبط است. از مصرف محلول خوراکی Dronabinol در زنان باردار خودداری کنید. Data Human Data Delta-9-THC در خون بند ناف برخی از نوزادانی که مادرانشان مصرف قبل از تولد حشیش را گزارش کرده اند، اندازه گیری شده است که نشان می دهد ممکن است dronabinol در طول بارداری از جفت به جنین برسد. اثرات دلتا-9-THC بر روی جنین مشخص نیست. داده های حیوانی محدوده دوز توصیه شده برای محلول خوراکی dronabinol در بیماران مبتلا به ایدز و بیماران مبتلا به سرطان به گونه ای طراحی شده است که به همان محدوده مواجهه سیستمیک با delta-9-THC مانند محدوده دوز توصیه شده برای کپسول های dronabinol دست یابد. بنابراین، چند برابر دوز حیوانی به انسان، همانطور که در زیر نشان داده شده است، بر اساس MRHDs (حداکثر دوزهای توصیه شده برای انسان) برای کپسول های dronabinol، به جای MRHDs برای محلول خوراکی dronabinol است که 15٪ کمتر است. این رویکرد برای مقایسه دوز بین حیوانات و انسان ها با تفاوت نشان داده شده در فراهمی زیستی dronabinol بین محلول خوراکی dronabinol و کپسول dronabinol پشتیبانی می شود. مطالعات تولید مثل با درونابینول در موش‌ها با دوز 15 تا 450 میلی‌گرم بر متر مربع، معادل 1 تا 30 برابر MRHD 15 میلی‌گرم در متر مربع در روز (کپسول‌های درونابینول) در بیماران مبتلا به ایدز یا 0.2 تا 5 برابر MRHD 90 میلی‌گرم در متر مربع در بیماران مبتلا به سرطان در بیماران مبتلا به سرطان انجام شده است. 74 تا 295 میلی گرم بر متر مربع (معادل 5 تا 20 برابر MRHD 15 میلی گرم بر متر مربع در روز در بیماران مبتلا به ایدز یا 0.8 تا 3 برابر MRHD 90 میلی گرم بر متر مربع در روز در بیماران مبتلا به سرطان). این مطالعات هیچ شواهدی از تراتوژنیسیته ناشی از دلتا-9-THC نشان نداده است. در این دوزهای dronabinol در موش و موش، دلتا-9-THC باعث کاهش وزن مادر و تعداد توله های زنده و افزایش مرگ و میر جنین و تحلیل های اولیه شد. چنین اثراتی وابسته به دوز بودند و در دوزهای پایین‌تر که سمیت کمتری برای مادر ایجاد می‌کردند، کمتر آشکار بودند. بررسی ادبیات منتشر شده نشان می دهد که سیستم اندوکانابینوئید در فرآیندهای رشد عصبی مانند نوروژنز، مهاجرت و سیناپتوژنز نقش دارد. قرار گرفتن موش‌های باردار با delta-9-THC (در طول و بعد از اندام‌زایی) ممکن است این فرآیندها را تعدیل کند تا منجر به الگوهای غیر طبیعی اتصال عصبی و متعاقب آن اختلالات شناختی در فرزندان شود. مطالعات سمیت غیر بالینی در موش های باردار و نوزادان تازه متولد شده قرار گرفتن در معرض دلتا-9-THC را نشان داده است که منجر به اختلال در عملکرد حرکتی، تغییر در فعالیت سیناپسی و تداخل در پیش بینی قشری رشد نورون در فرزندان می شود. قرار گرفتن در معرض قبل از تولد اثراتی بر عملکرد شناختی مانند یادگیری، حافظه کوتاه مدت و بلند مدت، توجه، کاهش توانایی به خاطر سپردن تکلیف و توانایی تمایز بین اشیاء جدید و مشابه نشان داده است. به طور کلی، قرار گرفتن در معرض دلتا-9-THC قبل از تولد منجر به تغییرات قابل توجه و طولانی مدت در رشد مغز، شناخت و رفتار در فرزندان موش شده است. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از زایمان، موش‌های ماده dronabinol را با گاواژ خوراکی در وسیله‌ای از تری‌گلیسرید با زنجیره متوسط در دوزهای 5، 25 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (معادل 1.7، 10 و 20 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز، 3.HD3 برابر، 1.HD3 برابر و 0.3 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز، 1.HD3 برابر و 0.3 برابر تری گلیسیرید با زنجیره متوسط). سرطان، به ترتیب، بر اساس سطح بدن) از روز 6 بارداری (لانه گزینی) تا روز 20 شیردهی (از شیر گرفتن). مسمومیت مادری باعث مرگ و میر نوزادان با و بالاتر از 10 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و 1.7 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به سرطان شد. با 20 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و 3.3 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به سرطان، درمان با dronabinol با افزایش تعداد سدها با 100٪ مرگ و میر نوزادان در روزهای 1 تا 4 شیردهی همراه بود. در 2 و 10 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و 0.33 و 1.7 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به سرطان، درونابینول اثرات نامطلوبی بر فرزندان از جمله تأخیر در پارامترهای شاخص رشد (به عنوان مثال، رفلکس صاف کردن سطح، ژئوتاکسی منفی، و رفلکس صاف کردن هوا)، کاهش وزن و کاهش رفلکس، کاهش وزن، کاهش باروری و فرورفتگی ایجاد کرد. کاشت و جنین های زنده و افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی. اثرات نامطلوب عصبی مانند پیلوارکشن، باز شدن پای فرود و افزایش تعداد عقب در زمین باز در فرزندان با 10 و 20 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و 0.33 و 1.7 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به سرطان مشاهده شد. تجویز dronabinol در اتانول 50٪ (که در وسیله نقلیه برای محلول خوراکی Dronabinol استفاده می شود)، در حیوانات مادر تحمل ضعیفی داشت. علائم نامطلوب جدی سمیت در گروه کنترل (فقط وسیله نقلیه) و در گروه‌های دارای دوز حاوی dronabinol در 10 و 20 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و 1.7 و 3.3 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به سرطان مشاهده شد، که منجر به خاتمه تمام حیوانات در سطح دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم از دوز قبلی به دوز شیر شد. تفسیر این یافته های حیوانی به دلیل اثرات الکل در وسیله نقلیه دشوار است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی برای مادران آلوده به ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)، مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV به نوزادان خود شیر ندهند تا از خطر انتقال HIV پس از زایمان جلوگیری کنند. به دلیل احتمال انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی) و عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، به مادران دستور دهید در صورت دریافت محلول خوراکی dronabinol از شیردهی خودداری کنند. برای مادران مبتلا به تهوع و استفراغ مرتبط با شیمی درمانی سرطان، اطلاعات محدودی در مورد وجود درونابینول در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود دارد. اثرات گزارش شده حشیش استنشاقی منتقل شده به نوزاد شیرده ناسازگار و برای اثبات علیت ناکافی بوده است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به محلول خوراکی درونابینول و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از محلول خوراکی درونابینول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی محلول خوراکی dronabinol در بیماران اطفال ثابت نشده است. بیماران اطفال ممکن است به اثرات عصبی و روانگردان محلول خوراکی dronabinol حساس تر باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. محلول خوراکی Dronabinol حاوی مواد کمکی 50% (وزنی) الکل دهیدراته و 5.5% (وزنی/وزنی) پروپیلن گلیکول است. اتانول بطور رقابتی متابولیسم پروپیلن گلیکول را مهار می کند که ممکن است منجر به افزایش غلظت پروپیلن گلیکول شود. نوزادان نارس ممکن است در معرض افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با پروپیلن گلیکول به دلیل کاهش توانایی متابولیزه پروپیلن گلیکول باشند، در نتیجه منجر به تجمع آنها می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی کپسول‌های dronabinol در بیماران مبتلا به ایدز و سرطان، تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند، شامل نمی‌شود. بیماران مسن ممکن است نسبت به اثرات عصبی-روانی و کاهش فشار خون وضعیتی محلول خوراکی dronabinol حساس تر باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. بیماران مسن مبتلا به زوال عقل در نتیجه بیماری زمینه‌ای خود در معرض خطر سقوط قرار دارند، که ممکن است با اثرات CNS خواب‌آلودگی و سرگیجه مرتبط با محلول خوراکی dronabinol تشدید شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. این بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند و قبل از شروع درمان با محلول خوراکی درونابینول، تحت احتیاطات پاییز قرار گیرند. در مطالعات ضد استفراغ، هیچ تفاوتی در اثربخشی در بیماران بالای 55 سال در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر زمین خوردن ها، کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی، افزایش حساسیت به اثرات روانگردان و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 اثر پلی مورفیسم CYP2C9 داده های منتشر شده نشان می دهد که کلیرانس سیستمیک درونابینول ممکن است کاهش یابد و غلظت آن ممکن است در حضور پلی مورفیسم ژنتیکی CYP2C9 افزایش یابد. در بیمارانی که دارای انواع ژنتیکی مرتبط با کاهش عملکرد CYP2C9 هستند، نظارت بر افزایش عوارض جانبی توصیه می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید].

خلاصه خطر محلول خوراکی Dronabinol، یک کانابینوئید مصنوعی حاوی الکل، ممکن است باعث آسیب جنین شود. از مصرف محلول خوراکی درونابینول در زنان باردار خودداری کنید. اگرچه اطلاعات منتشر شده کمی در مورد استفاده از کانابینوئیدهای مصنوعی در دوران بارداری وجود دارد، استفاده از حشیش (به عنوان مثال، ماری جوانا) و استفاده از الکل در دوران بارداری با پیامدهای نامطلوب جنین/نوزادی همراه بوده است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). کانابینوئیدها در خون بند ناف زنان باردار که حشیش مصرف می کنند، یافت شده است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ تراتوژنیسیتی در موش‌هایی که به ترتیب تا 30 برابر MRHD (حداکثر دوزهای توصیه شده برای انسان) و تا 5 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و سرطان دریافت کردند، گزارش نشد. یافته‌های مشابهی در موش‌های باردار مشاهده شد که به ترتیب 5 تا 20 برابر MRHD و 3 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و سرطان از dronabinol استفاده کردند. کاهش افزایش وزن مادر و تعداد توله‌های زنده و افزایش مرگ‌ومیر جنینی و تحلیل‌های اولیه در هر دو گونه در دوزهایی که باعث ایجاد سمیت مادری می‌شد، مشاهده شد. در موش‌ها، تجویز درونابینول توسط مادر از بارداری (لانه‌گزینی) تا از شیر گرفتن، با سمیت مادری، از جمله مرگ و میر نوزادان، و اثرات نامطلوب رشدی و عصبی روی نوزادان در 2 تا 20 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و کمتر از و تا 3.3 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به سرطان همراه بود. (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی مطالعات منتشر شده نشان می دهد که در دوران بارداری، استفاده از حشیش، که شامل THC است، چه برای اهداف تفریحی و چه دارویی، ممکن است خطر پیامدهای نامطلوب جنین/نوزادی از جمله محدودیت رشد جنین، وزن کم هنگام تولد، زایمان زودرس، مراقبت های کوچک نوزاد، سن حاملگی و بستری در بخش مراقبت های ویژه را افزایش دهد. مرده زایی بنابراین باید از مصرف حشیش در دوران بارداری خودداری شود. محلول خوراکی Dronabinol حاوی الکل است. مطالعات منتشر شده نشان داده است که الکل با آسیب جنین از جمله ناهنجاری های سیستم عصبی مرکزی، اختلالات رفتاری و اختلال در رشد فکری مرتبط است. از مصرف محلول خوراکی Dronabinol در زنان باردار خودداری کنید. Data Human Data Delta-9-THC در خون بند ناف برخی از نوزادانی که مادرانشان مصرف قبل از تولد حشیش را گزارش کرده اند، اندازه گیری شده است که نشان می دهد ممکن است dronabinol در طول بارداری از جفت به جنین برسد. اثرات دلتا-9-THC بر روی جنین مشخص نیست. داده های حیوانی محدوده دوز توصیه شده برای محلول خوراکی dronabinol در بیماران مبتلا به ایدز و بیماران مبتلا به سرطان به گونه ای طراحی شده است که به همان محدوده مواجهه سیستمیک با delta-9-THC مانند محدوده دوز توصیه شده برای کپسول های dronabinol دست یابد. بنابراین، چند برابر دوز حیوانی به انسان، همانطور که در زیر نشان داده شده است، بر اساس MRHDs (حداکثر دوزهای توصیه شده برای انسان) برای کپسول های dronabinol، به جای MRHDs برای محلول خوراکی dronabinol است که 15٪ کمتر است. این رویکرد برای مقایسه دوز بین حیوانات و انسان ها با تفاوت نشان داده شده در فراهمی زیستی dronabinol بین محلول خوراکی dronabinol و کپسول dronabinol پشتیبانی می شود. مطالعات تولید مثل با درونابینول در موش‌ها با دوز 15 تا 450 میلی‌گرم بر متر مربع، معادل 1 تا 30 برابر MRHD 15 میلی‌گرم در متر مربع در روز (کپسول‌های درونابینول) در بیماران مبتلا به ایدز یا 0.2 تا 5 برابر MRHD 90 میلی‌گرم در متر مربع در بیماران مبتلا به سرطان در بیماران مبتلا به سرطان انجام شده است. 74 تا 295 میلی گرم بر متر مربع (معادل 5 تا 20 برابر MRHD 15 میلی گرم بر متر مربع در روز در بیماران مبتلا به ایدز یا 0.8 تا 3 برابر MRHD 90 میلی گرم بر متر مربع در روز در بیماران مبتلا به سرطان). این مطالعات هیچ شواهدی از تراتوژنیسیته ناشی از دلتا-9-THC نشان نداده است. در این دوزهای dronabinol در موش و موش، دلتا-9-THC باعث کاهش وزن مادر و تعداد توله های زنده و افزایش مرگ و میر جنین و تحلیل های اولیه شد. چنین اثراتی وابسته به دوز بودند و در دوزهای پایین‌تر که سمیت کمتری برای مادر ایجاد می‌کردند، کمتر آشکار بودند. بررسی ادبیات منتشر شده نشان می دهد که سیستم اندوکانابینوئید در فرآیندهای رشد عصبی مانند نوروژنز، مهاجرت و سیناپتوژنز نقش دارد. قرار گرفتن موش‌های باردار با delta-9-THC (در طول و بعد از اندام‌زایی) ممکن است این فرآیندها را تعدیل کند تا منجر به الگوهای غیر طبیعی اتصال عصبی و متعاقب آن اختلالات شناختی در فرزندان شود. مطالعات سمیت غیر بالینی در موش های باردار و نوزادان تازه متولد شده قرار گرفتن در معرض دلتا-9-THC را نشان داده است که منجر به اختلال در عملکرد حرکتی، تغییر در فعالیت سیناپسی و تداخل در پیش بینی قشری رشد نورون در فرزندان می شود. قرار گرفتن در معرض قبل از تولد اثراتی بر عملکرد شناختی مانند یادگیری، حافظه کوتاه مدت و بلند مدت، توجه، کاهش توانایی به خاطر سپردن تکلیف و توانایی تمایز بین اشیاء جدید و مشابه نشان داده است. به طور کلی، قرار گرفتن در معرض دلتا-9-THC قبل از تولد منجر به تغییرات قابل توجه و طولانی مدت در رشد مغز، شناخت و رفتار در فرزندان موش شده است. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از زایمان، موش‌های ماده dronabinol را با گاواژ خوراکی در وسیله‌ای از تری‌گلیسرید با زنجیره متوسط در دوزهای 5، 25 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (معادل 1.7، 10 و 20 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز، 3.HD3 برابر، 1.HD3 برابر و 0.3 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز، 1.HD3 برابر و 0.3 برابر تری گلیسیرید با زنجیره متوسط). سرطان، به ترتیب، بر اساس سطح بدن) از روز 6 بارداری (لانه گزینی) تا روز 20 شیردهی (از شیر گرفتن). مسمومیت مادری باعث مرگ و میر نوزادان با و بالاتر از 10 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و 1.7 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به سرطان شد. با 20 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و 3.3 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به سرطان، درمان با dronabinol با افزایش تعداد سدها با 100٪ مرگ و میر نوزادان در روزهای 1 تا 4 شیردهی همراه بود. در 2 و 10 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و 0.33 و 1.7 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به سرطان، درونابینول اثرات نامطلوبی بر فرزندان از جمله تأخیر در پارامترهای شاخص رشد (به عنوان مثال، رفلکس صاف کردن سطح، ژئوتاکسی منفی، و رفلکس صاف کردن هوا)، کاهش وزن و کاهش رفلکس، کاهش وزن، کاهش باروری و فرورفتگی ایجاد کرد. کاشت و جنین های زنده و افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی. اثرات نامطلوب عصبی مانند پیلوارکشن، باز شدن پای فرود و افزایش تعداد عقب در زمین باز در فرزندان با 10 و 20 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و 0.33 و 1.7 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به سرطان مشاهده شد. تجویز dronabinol در اتانول 50٪ (که در وسیله نقلیه برای محلول خوراکی Dronabinol استفاده می شود)، در حیوانات مادر تحمل ضعیفی داشت. علائم نامطلوب جدی سمیت در گروه کنترل (فقط وسیله نقلیه) و در گروه‌های دارای دوز حاوی dronabinol در 10 و 20 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به ایدز و 1.7 و 3.3 برابر MRHD برای بیماران مبتلا به سرطان مشاهده شد، که منجر به خاتمه تمام حیوانات در سطح دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم از دوز قبلی به دوز شیر شد. تفسیر این یافته های حیوانی به دلیل اثرات الکل در وسیله نقلیه دشوار است.

12.1 مکانیسم اثر Dronabinol یک کانابینوئید فعال خوراکی است که اثرات پیچیده ای بر CNS از جمله فعالیت سمپاتومیمتیک مرکزی دارد. گیرنده های کانابینوئیدی در بافت های عصبی کشف شده اند. این گیرنده ها ممکن است در میانجی اثرات درونابینول نقش داشته باشند.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر سیستم قلبی عروقی فعالیت سمپاتومیمتیک ناشی از Dronabinol ممکن است منجر به تاکی کاردی و/یا تزریق ملتحمه شود. اثرات آن بر فشار خون متناقض است، اما آزمودنی ها افت فشار خون ارتواستاتیک و/یا سنکوپ را در هنگام ایستادن ناگهانی تجربه کرده اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اثرات بر روی سیستم عصبی مرکزی Dronabinol همچنین اثرات برگشت پذیری را بر روی اشتها، خلق و خو، شناخت، حافظه و ادراک نشان می دهد. به نظر می‌رسد این پدیده‌ها وابسته به دوز هستند و با دوزهای بالاتر فرکانس آنها افزایش می‌یابد و در معرض تنوع زیاد بین بیماران است. پس از مصرف خوراکی، کپسول های درونابینول شروع اثر تقریباً 0.5 تا 1 ساعت و حداکثر اثر آن در 2 تا 4 ساعت است. مدت اثر برای اثرات روانگردان 4 تا 6 ساعت است، اما اثر محرک اشتها درونابینول ممکن است تا 24 ساعت یا بیشتر پس از تجویز ادامه یابد. تاکی فیلاکسی و تحمل به برخی از اثرات فارماکولوژیک قلبی عروقی و CNS درونابینول با مصرف مزمن ایجاد می شود که نشان دهنده تأثیر غیر مستقیم بر نورون های سمپاتیک است. در یک مطالعه فارماکودینامیک مواجهه مزمن با درونابینول، افراد مرد سالم (N = 12) 12 برابر حداکثر دوز برای بی اشتهایی مرتبط با کاهش وزن در بیماران مبتلا به ایدز کپسول های dronabinol را در دوزهای منقسم به مدت 16 روز دریافت کردند. تاکی کاردی اولیه ناشی از درونابینول به طور متوالی با ریتم طبیعی سینوسی و سپس برادی کاردی جایگزین شد. کاهش فشار خون به پشت که با ایستادن بدتر می‌شود، در ابتدا مشاهده شد. این افراد در 12 روز پس از شروع درمان، نسبت به اثرات نامطلوب قلبی عروقی و ذهنی CNS درونابینول تحمل کردند. به نظر نمی رسد که تاکی فیلاکسی و تحمل در اثر محرک اشتها درونابینول ایجاد شود. در مطالعات بالینی کپسول های dronabinol در بیماران مبتلا به ایدز، در دوز توصیه شده، اثر محرک اشتها تا پنج ماه ادامه داشت.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Dronabinol (delta-9-THC) is almost completely absorbed (90 to 95%) after a single oral dose. Due to the combined effects of first pass hepatic metabolism and high lipid solubility, only 10 to 20% of the administered dose reaches the systemic circulation. Relative bioavailability data from healthy male and female subjects suggest that a dose of 4.2 mg of dronabinol oral solution provides comparable systemic exposure (C max and AUC) to a 5 mg dronabinol capsule, under fasted conditions [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . The concentrations of both dronabinol and its major active metabolite (11-hydroxy-delta-9-THC) peak at approximately 0.5 to 4 hours after oral dosing with dronabinol oral solution and decline over several days. The mean inter- and intra-subject variability in dronabinol pharmacokinetics (C max and AUC inf ) was approximately 66% and 47% and 67% and 14%, respectively, following administration of dronabinol oral solution to healthy subjects. Table 1: Summary of Single-Dose Pharmacokinetic Parameters of Dronabinol After Replicated Oral Administration of Dronabinol (4.2 mg to Healthy Subjects under Fasted Conditions) * Arithmetic mean ± standard deviation except T max for which the median [range] is reported Parameter* Dronabinol C max (ng/mL) 1.9 ± 1.3 T max (h) 1.0 [0.5 to 4.0] AUC (inf) (ng.h/mL) 3.8 ± 1.8 t ½ (h) 5.6 ± 2.7 Food Effect The effect of food on the pharmacokinetics of dronabinol oral solution was studied by concomitant dosing of dronabinol oral solution with a high-fat (59 grams of fat, approximately 50% of total caloric content of the meal), high calorie meal (approximately 950 calories). An appreciable food effect was observed: food resulted in approximately a 2.5-fold increase in total exposure (AUC inf ) and approximately a 5 hour delay in median T max . Food also decreased C max by approximately 20% [see Dosage and Administration ( 2.2 , 2.3 )] . Distribution Dronabinol has an apparent volume of distribution of approximately 10 L/kg, because of its lipid solubility. The plasma protein binding of dronabinol and its metabolites is approximately 97% [see Drug Interactions ( 7.3 )] . Elimination The pharmacokinetics of dronabinol can be described using a two compartment model with an initial (alpha) half-life of about 5 hours and a terminal (beta) half-life of 25 to 36 hours. Values for clearance average about 0.2 L/kg-hr; but are highly variable due to the complexity of cannabinoid distribution. Metabolism Dronabinol undergoes extensive first-pass hepatic metabolism, primarily by hydroxylation, yielding both active and inactive metabolites. The major metabolite (11-hydroxy-delta-9-THC) is pharmacologically active. Published in vitro data indicate that CYP2C9 and CYP3A4 are the primary enzymes in the metabolism of dronabinol. CYP2C9 appears to be the enzyme responsible for the formation of the primary active metabolite [see Clinical Pharmacology ( 12.5 )] . Excretion Dronabinol and its biotransformation products are excreted in both feces and urine. Biliary excretion is the major route of excretion with about half of a radio-labeled oral dose being recovered from the feces within 72 hours as contrasted with 10 to 15% recovered from urine. Less than 5% of an oral dose is recovered unchanged in the feces. Due to its re-distribution, dronabinol and its metabolites may be excreted for prolonged periods of time. Following single dose administration, dronabinol metabolites have been detected for more than 5 weeks in the urine and feces. In a study of dronabinol capsules involving AIDS patients, urinary cannabinoid/creatinine concentration ratios were studied bi-weekly over a six week period. The urinary cannabinoid/creatinine ratio was closely correlated with dose. No increase in the cannabinoid/creatinine ratio was observed after the first two weeks of treatment, indicating that steady-state cannabinoid levels had been reached. This conclusion is consistent with predictions based on the observed terminal half-life of dronabinol. Drug Interaction Studies Formal drug-drug interaction studies have not been conducted with dronabinol. The enzyme inhibition and induction potential of dronabinol and its active metabolite are not completely understood. Published data showed an increase in the elimination half-life of pentobarbital by 4 hours when concomitantly dosed with dronabinol [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] .

12.5 Pharmacogenomics Published data indicate a 2- to 3-fold higher dronabinol exposure in individuals carrying genetic variants associated with diminished CYP2C9 function.