Dronedarone

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• حداقل هر 3 ماه یک بار ریتم قلب را تعیین کنید. اگر AF تشخیص داده شد، MULTAQ یا Cardiovert را قطع کنید. (5.2)
• قبل و در طول استفاده از MULTAQ از درمان ضد ترومبوتیک مناسب اطمینان حاصل کنید. (5.3)
• آسیب کبدی: در صورت مشکوک شدن به آسیب کبدی، MULTAQ را قطع کنید. (5.5)
• اگر سمیت ریوی تایید شد، درمان را قطع کنید. (5.6)
• هیپوکالمی و هیپومنیزیمی: سطح پتاسیم و منیزیم را در محدوده طبیعی حفظ کنید. (5.7)
• نارسایی کلیوی: عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. (5.9)
• مسمومیت جنینی: بر اساس داده های حیوانی، MULTAQ ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و در حین استفاده از MULTAQ از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.10)

5.1 مرگ قلبی عروقی در NYHA کلاس IV یا نارسایی قلبی جبران نشده MULTAQ در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی کلاس IV NYHA یا نارسایی قلبی علامت دار با جبران اخیر که نیاز به بستری شدن دارد، ممنوع است زیرا خطر مرگ را دو برابر می کند.

5.2 مرگ قلبی عروقی و نارسایی قلبی در AF دائمی MULTAQ خطر مرگ قلبی عروقی (عمدتاً آریتمی) و حوادث نارسایی قلبی را در بیماران مبتلا به AF ​​دائمی دو برابر می کند. بیماران تحت درمان با dronedarone باید حداقل هر 3 ماه یکبار تحت نظارت ریتم قلبی قرار گیرند. بیماران Cardiovert که در فیبریلاسیون دهلیزی هستند (در صورت وجود اندیکاسیون بالینی) یا MULTAQ را قطع می کنند. MULTAQ هیچ فایده ای برای افراد در AF دائمی ارائه نمی دهد.

5.3 افزایش خطر سکته مغزی در AF دائمی در یک مطالعه کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دائمی دهلیزی، dronedarone با افزایش خطر سکته مغزی به ویژه در دو هفته اول درمان همراه بود [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. MULTAQ فقط باید در بیمارانی با ریتم سینوسی که درمان ضد ترومبوتیک مناسب دریافت می‌کنند شروع شود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.4 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی قلبی شروع یا بدتر شدن نارسایی قلبی جدید در طول درمان با MULTAQ در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در یک مطالعه کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به AF ​​دائمی، افزایش نرخ نارسایی قلبی در بیماران با عملکرد طبیعی بطن چپ و بدون سابقه نارسایی قلبی علامت دار، و همچنین افرادی که سابقه نارسایی قلبی یا اختلال عملکرد بطن چپ داشتند، مشاهده شد. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم نارسایی قلبی مانند افزایش وزن، ادم وابسته یا افزایش تنگی نفس با پزشک مشورت کنند. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد یا بدتر شد و نیاز به بستری شدن داشت، MULTAQ را قطع کنید.

5.5 آسیب کبد آسیب سلولی کبدی، از جمله نارسایی حاد کبدی که نیاز به پیوند دارد، در بیماران تحت درمان با MULTAQ در شرایط پس از فروش گزارش شده است. به بیمارانی که با MULTAQ درمان می‌شوند توصیه کنید فوراً علائمی را گزارش کنند که نشان‌دهنده آسیب کبدی است (مانند بی‌اشتهایی، تهوع، استفراغ، تب، ضعف، خستگی، درد ربع فوقانی راست، زردی، ادرار تیره یا خارش). دریافت دوره ای آنزیم های سرم کبدی، به ویژه در طی 6 ماه اول درمان را در نظر بگیرید، اما مشخص نیست که آیا نظارت دوره ای منظم آنزیم های سرم از ایجاد آسیب شدید کبدی جلوگیری می کند یا خیر. اگر مشکوک به آسیب کبدی هستید، فوراً MULTAQ را قطع کنید و آنزیم های سرمی، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و آلکالین فسفاتاز و همچنین بیلی روبین سرم را آزمایش کنید تا مشخص شود که آیا آسیب کبدی وجود دارد یا خیر. در صورت مشاهده آسیب کبدی، درمان مناسب را انجام دهید و علت احتمالی آن را بررسی کنید. MULTAQ را در بیماران بدون توضیح دیگری برای آسیب کبدی مشاهده شده مجدداً شروع نکنید.

5.6 سمیت ریوی مواردی از بیماری بینابینی ریه از جمله پنومونیت و فیبروز ریوی در بیماران تحت درمان با MULTAQ در شرایط پس از فروش گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. شروع تنگی نفس یا سرفه غیرمولد ممکن است با مسمومیت ریوی مرتبط باشد و بیماران باید به دقت مورد ارزیابی بالینی قرار گیرند. اگر سمیت ریوی تایید شود، MULTAQ باید قطع شود.

5.7 هیپوکالمی و هیپومنیزیمی همراه با دیورتیک های کاهش دهنده پتاسیم هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی ممکن است با تجویز همزمان دیورتیک های کاهش دهنده پتاسیم رخ دهد. سطح پتاسیم قبل از تجویز MULTAQ باید در محدوده نرمال باشد و در طول تجویز MULTAQ در محدوده طبیعی حفظ شود.

5.8 طولانی شدن فاصله QT MULTAQ با طولانی شدن فاصله QTcF وابسته به غلظت همراه است (افزایش QTcF تخمینی برای 400 میلی گرم BID با غذا 15 میلی ثانیه است) [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. اگر فاصله QTc بیش از 500 میلی ثانیه است، MULTAQ را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.9 نارسایی و نارسایی کلیه افزایش قابل توجه کراتینین سرم، آزوتمی پیش کلیوی و نارسایی حاد کلیه، اغلب در شرایط نارسایی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] یا هیپوولمی، در بیمارانی که MULTAQ مصرف می کنند گزارش شده است. در بیشتر موارد، به نظر می رسد که این اثرات پس از قطع دارو و با درمان مناسب پزشکی قابل برگشت هستند. عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. نشان داده شده است که افزایش اندک در سطح کراتینین (حدود 0.1 میلی گرم در دسی لیتر) پس از شروع درمان با باروندارون در نتیجه مهار ترشح لوله ای کراتینین است. افزایش سریع شروع می شود، پس از 7 روز به یک پلاتو می رسد و پس از قطع برگشت پذیر است.

5.10 مسمومیت جنینی بر اساس داده های حیوانی، MULTAQ ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. زمانی که در موش‌ها و خرگوش‌های باردار در دوزهای معادل دوزهای توصیه شده برای انسان تجویز شد، Dronedarone باعث ناهنجاری‌های متعدد احشایی و اسکلتی در مطالعات تولید مثل حیوانی شد. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. قبل از شروع MULTAQ اطمینان حاصل کنید که زنان دارای پتانسیل باروری باردار نیستند. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با MULTAQ و به مدت 5 روز (حدود 6 نیمه عمر) پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

Dronedarone توسط CYP3A متابولیزه می شود و یک مهارکننده متوسط CYP3A و CYP2D6 است و دارای تعاملات فارماکودینامیک بالقوه مهمی است (7).

• ضد آریتمی های کلاس I یا III: منع مصرف دارد. ( 4 , 7.1 )
• دیگوکسین: قبل از درمان قطع یا نصف دوز دیگوکسین را در نظر بگیرید و سطح دیگوکسین را کنترل کنید. (7.1، 7.3)
• مسدود کننده های کانال کلسیم (CCB): CCB را با دوز کم شروع کنید و پس از تأیید تحمل ECG افزایش دهید. (7.1، 7.2، 7.3)
• بتا بلوکرها: ممکن است باعث برادی کاردی بیش از حد شود. با دوز کم شروع کنید و پس از تأیید تحمل ECG افزایش دهید. (7.1، 7.3)
• القا کننده های CYP3A: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.2)
• آب گریپ فروت: از مصرف همزمان آن خودداری کنید. (7.2)
• استاتین ها: از مصرف سیمواستاتین بیش از 10 میلی گرم در روز خودداری کنید. توصیه های برچسب را برای استفاده همزمان از سایر استاتین ها با مهارکننده های CYP3A و P-gp مانند dronedarone دنبال کنید. (7.3)
• سوبستراهای CYP3A با شاخص درمانی محدود (مانند سیرولیموس و تاکرولیموس): در صورت استفاده با MULTAQ، دوز داروی همزمان را کنترل و تنظیم کنید. (7.3)
• وارفارین: INR را پس از شروع داروی dronedarone در بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، کنترل کنید. (7.3)

7.1 تداخلات فارماکودینامیکی داروهایی که فاصله QT را افزایش می دهند (محرک تورساد د پوینتس) مصرف همزمان داروهایی که فاصله QT را افزایش می دهند (مانند برخی از فنوتیازین ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، برخی از آنتی بیوتیک های ماکرولید، و ضد آریتمی های کلاس I و III) به دلیل موارد بالقوه منع ریتمیک هستند. تاکی کاردی [به موارد منع مصرف مراجعه کنید (4) ، فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . دیگوکسین در کارآزمایی های ANDROMEDA (بیماران مبتلا به نارسایی قلبی اخیرا جبران نشده) و PALLAS (بیماران مبتلا به AF ​​دائم) استفاده اولیه از دیگوکسین با افزایش خطر مرگ ناگهانی یا آریتمی در بیماران تحت درمان با dronedarone در مقایسه با دارونما همراه بود. در بیمارانی که دیگوکسین مصرف نمی کردند، هیچ تفاوتی در خطر مرگ ناگهانی در گروه های دروندارون در مقابل دارونما مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. دیگوکسین می تواند اثرات الکتروفیزیولوژیک dronedarone (مانند کاهش هدایت گره AV) را تقویت کند. Dronedarone قرار گرفتن در معرض دیگوکسین را افزایش می دهد [به تداخلات دارویی (7.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قطع مصرف دیگوکسین را در نظر بگیرید. در صورت ادامه درمان با دیگوکسین، دوز دیگوکسین را نصف کنید، سطح سرمی را به دقت بررسی کنید و سمیت را بررسی کنید. مسدود کننده های کانال کلسیم مسدود کننده های کانال کلسیم با اثرات مضعف بر روی گره های سینوسی و AV می توانند اثرات dronedarone بر رسانایی را تقویت کنند. ابتدا دوز پایینی از مسدودکننده های کانال کلسیم بدهید و فقط پس از تایید ECG تحمل خوب را افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بتا بلاکرها در کارآزمایی‌های بالینی، زمانی که dronedarone همراه با مسدودکننده‌های بتا تجویز می‌شد، برادی کاردی بیشتر مشاهده شد. ابتدا دوز پایینی از بتابلوکرها تجویز کنید، و فقط پس از تایید ECG برای تحمل خوب، افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.2 اثرات سایر داروها بر روی Dronedarone Ketoconazole و سایر مهارکننده های CYP3A قوی استفاده همزمان از کتوکونازول و همچنین سایر مهارکننده های CYP3A مانند ایتراکونازول، وریکونازول، ریتوناویر، کلاریترومایسین و نفازودونز به طور قابل توجهی افزایش یافته است. موارد منع مصرف (4) , فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . آب گریپ فروت بیماران باید هنگام مصرف MULTAQ از نوشیدنی های آب گریپ فروت اجتناب کنند زیرا قرار گرفتن در معرض dronedarone به طور قابل توجهی افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ریفامپین و سایر القاء کننده های CYP3A از ریفامپین یا سایر القاء کننده های CYP3A مانند فنوباربیتال، کاربامازپین، فنی توئین و St. خار مریم، زیرا آنها قرار گرفتن در معرض dronedarone را به طور قابل توجهی کاهش می دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مسدود کننده های کانال کلسیم وراپامیل و دیلتیازم مهارکننده های CYP3A متوسط ​​هستند و قرار گرفتن در معرض dronedarone را افزایش می دهند. ابتدا دوز پایینی از مسدودکننده های کانال کلسیم بدهید و فقط پس از تایید ECG تحمل خوب را افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.3 اثرات Dronedarone بر سایر داروها سیمواستاتین Dronedarone قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین/سیمواستاتین اسید را افزایش داد. از دوزهای بیش از 10 میلی گرم یک بار در روز سیمواستاتین خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سایر استاتین ها به دلیل مکانیسم های متعدد برهمکنش با استاتین ها (CYP ها و ناقل ها)، توصیه های برچسب استاتین را برای استفاده با مهارکننده های CYP3A و P-gp مانند dronedarone دنبال کنید. مسدود کننده های کانال کلسیم Dronedarone قرار گرفتن در معرض مسدود کننده های کانال کلسیم (وراپامیل، دیلتیازم یا نیفدیپین) را افزایش می دهد. ابتدا دوز پایینی از مسدود کننده های کانال کلسیم بدهید و فقط پس از تایید ECG تحمل خوب آن را افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سیرولیموس، تاکرولیموس و سایر سوبستراهای CYP3A با محدوده درمانی باریک، Dronedarone می تواند غلظت پلاسمایی تاکرولیموس، سیرولیموس و سایر سوبستراهای CYP3A را با محدوده درمانی محدودی در صورت مصرف خوراکی افزایش دهد. غلظت پلاسما را کنترل کنید و دوز را به طور مناسب تنظیم کنید. بتا بلاکرها و سایر سوبستراهای CYP2D6 Dronedarone قرار گرفتن در معرض پروپرانولول و متوپرولول را افزایش داد. ابتدا دوزهای پایینی از بتابلوکرها تجویز کنید و فقط پس از تایید ECG برای تحمل خوب، افزایش دهید. سایر سوبستراهای CYP2D6، از جمله سایر مسدودکننده‌های بتا، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای، و مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) ممکن است با مصرف همزمان با dronedarone مواجهه بیشتری داشته باشند [به تداخل دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سوبستراهای P-گلیکوپروتئین دیگوکسین Dronedarone قرار گرفتن در معرض دیگوکسین را با مهار ناقل P-gp افزایش داد. قطع مصرف دیگوکسین را در نظر بگیرید. در صورت ادامه درمان با دیگوکسین، دوز دیگوکسین را نصف کنید، سطوح سرمی را به دقت بررسی کنید و سمیت را مشاهده کنید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. دابیگاتران Dronedarone با مهار ناقل P-gp، قرار گرفتن در معرض پلاسمایی دابیگاتران را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCL 30-50 میلی لیتر در دقیقه)، دوز دابیگاتران را به 75 میلی گرم دو بار در روز در صورت تجویز همزمان با دروندارون کاهش دهید. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCL 15-30 میلی لیتر در دقیقه)، از مصرف همزمان dronedarone با دابیگاتران باید اجتناب شود. وارفارین هنگامی که همراه با dronedarone تجویز می شد، قرار گرفتن در معرض S-وارفارین کمی بیشتر از زمانی بود که وارفارین به تنهایی تجویز می شد. هیچ افزایش بالینی قابل توجهی در INR وجود نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران بیشتری در بیمارانی که داروهای ضد انعقاد خوراکی در ATHENA مصرف می‌کردند، معمولاً طی 1 هفته پس از شروع مصرف داروندارون در مقابل دارونما، افزایش INR قابل توجه بالینی (≥5) را تجربه کردند. با این حال، هیچ خطر اضافی خونریزی در گروه dronedarone مشاهده نشد. موارد پس از بازاریابی افزایش INR با یا بدون حوادث خونریزی در بیماران تحت درمان با وارفارین که با داروی dronedarone شروع شده بودند گزارش شده است. INR را پس از شروع داروی dronedarone در بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، کنترل کنید.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر dronedarone ناشناخته است. Dronedarone دارای خواص ضد آریتمی متعلق به هر چهار کلاس Vaughan-Williams است، اما سهم هر یک از این فعالیت ها در اثر بالینی ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک اثرات الکتروفیزیولوژیکی اثر dronedarone بر پارامترهای ECG 12 سرب در افراد سالم به دنبال دوزهای خوراکی مکرر تا 1600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز بررسی شد. افزایش وابسته به غلظت در QTcF و PR مشاهده شد و افزایش تخمین زده شده برای 400 میلی گرم BID با غذا به ترتیب 15 و 12 میلی ثانیه است. سهم dronedarone و متابولیت N-debutyl در تغییرات مشاهده شده ناشناخته است. مطالعه DAFNE DAFNE یک مطالعه دوز-پاسخ در بیماران مبتلا به AF ​​مکرر بود که تأثیر داروی dronedarone را در مقایسه با دارونما در حفظ ریتم سینوسی ارزیابی می کرد. دوزهای dronedarone در این مطالعه 400، 600 و 800 میلی گرم دو بار در روز بود. در این مطالعه کوچک، دوزهای بالای 400 میلی گرم مؤثرتر نبودند و کمتر تحمل می شدند.

12.3 فارماکوکینتیک Dronedarone به طور گسترده متابولیزه می شود و فراهمی زیستی سیستمیک پایینی دارد. فراهمی زیستی آن با وعده های غذایی افزایش می یابد. نیمه عمر حذف آن 13 تا 19 ساعت است. جذب به دلیل متابولیسم گذر اول پیش سیستمیک، فراهمی زیستی مطلق dronedarone بدون غذا کم است، حدود 4%. هنگامی که dronedarone همراه با یک وعده غذایی پرچرب تجویز می شود، تقریباً 15٪ افزایش می یابد. پس از مصرف خوراکی در شرایط تغذیه، حداکثر غلظت پلاسمایی dronedarone و متابولیت فعال اصلی در گردش (متابولیت N-debutyl) در عرض 3 تا 6 ساعت حاصل می شود. پس از تجویز مکرر 400 میلی گرم دو بار در روز، در عرض 4 تا 8 روز پس از درمان به حالت پایدار می رسد و میانگین نسبت تجمعی برای dronedarone از 2.6 تا 4.5 متغیر است. Cmax حالت پایدار و قرار گرفتن در معرض متابولیت اصلی N-debutyl مشابه ترکیب اصلی است. فارماکوکینتیک dronedarone و متابولیت N-debutyl آن هر دو به طور متوسط ​​از تناسب دوز منحرف می شود: دو برابر شدن دوز منجر به تقریباً 2.5 تا 3.0 برابر Cmax و AUC می شود. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما در شرایط آزمایشگاهی dronedarone و متابولیت N-debutyl آن بیش از 98٪ است و قابل اشباع نیست. هر دو ترکیب عمدتاً به آلبومین متصل می شوند. پس از تزریق داخل وریدی (IV) حجم توزیع در حالت پایدار حدود 1400 لیتر است. متابولیسم Dronedarone به طور گسترده توسط CYP3A متابولیزه می شود. مسیر متابولیک اولیه شامل N-debutylation برای تشکیل متابولیت N-debutyl فعال، deamination اکسیداتیو برای تشکیل متابولیت اسید پروپانئیک غیر فعال و اکسیداسیون مستقیم است. متابولیت ها تحت متابولیسم بیشتری قرار می گیرند تا بیش از 30 متابولیت نامشخص تولید کنند. مونوآمین اکسیدازها تا حدی به متابولیسم متابولیت فعال dronedarone کمک می کنند. دفع/حذف در یک مطالعه تعادل توده با مصرف خوراکی dronedarone (14C نشاندار شده) تقریباً 6٪ از دوز نشاندار شده در ادرار عمدتاً به صورت متابولیت ها (هیچ ترکیب بدون تغییر در ادرار دفع نمی شود) و 84٪ از طریق مدفوع عمدتاً به عنوان متابولیت ها دفع می شود. Dronedarone و متابولیت فعال N-debutyl آن کمتر از 15٪ از رادیواکتیویته حاصل در پلاسما را تشکیل می دهند. پس از تجویز IV، کلیرانس پلاسمایی dronedarone از 130 تا 150 L/h متغیر است. نیمه عمر دفع dronedarone بین 13 تا 19 ساعت است. جمعیت های خاص جنسیت قرار گرفتن در معرض Dronedarone در زنان به طور متوسط ​​30٪ بیشتر از مردان است. نژاد تفاوت فارماکوکینتیک مربوط به نژاد به طور رسمی مورد ارزیابی قرار نگرفت. با این حال، بر اساس یک مقایسه مطالعه متقاطع، پس از تجویز تک دوز (400 میلی گرم)، مردان آسیایی (ژاپنی) حدود دو برابر مردان قفقازی در معرض قرار گرفتند. فارماکوکینتیک dronedarone در نژادهای دیگر ارزیابی نشده است. سالمندان از کل تعداد افراد مورد مطالعه در مطالعات بالینی دروندارون، 73 درصد 65 سال و بالاتر و 34 درصد 75 سال و بالاتر بودند. در بیماران 65 ساله و بالاتر، قرار گرفتن در معرض dronedarone 23٪ بیشتر از بیماران کمتر از 65 سال است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی، میانگین قرار گرفتن در معرض dronedarone نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد 30٪ افزایش یافت و میانگین قرار گرفتن در معرض متابولیت N-debutyl حدود 50٪ کاهش یافت. داده های فارماکوکینتیک در افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی به طور قابل توجهی متغیرتر بود. اثر نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک dronedarone ارزیابی نشد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی مطابق با دفع کم dronedarone از کلیه، هیچ تفاوت فارماکوکینتیکی در افراد با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت فارماکوکینتیکی در بیماران با نارسایی خفیف تا شدید کلیوی در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده نشد. تداخلات دارویی Dronedarone عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شود و یک مهارکننده متوسط ​​​​CYP3A و CYP2D6 است. Dronedarone پتانسیل قابل توجهی برای مهار CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2C8 و CYP2B6 ندارد. این پتانسیل مهار انتقال P-گلیکوپروتئین (P-gp) را دارد. Dronedarone در داخل بدن ترشح لوله ای کراتینین را که سوبسترای ناقل کاتیون آلی (OCT2) است، مهار می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. dronedarone در شرایط آزمایشگاهی و متابولیت های SR35021 و SR90154 پتانسیل قابل توجهی برای مهار ناقل های آنیون آلی OAT1 و OAT3 یا ناقل کاتیون آلی OCT1 نشان نمی دهند. با این حال، داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که SR90154 به احتمال زیاد پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B1، OATP1B3) را در داخل بدن مهار می کند. اقدامات فارماکوکینتیک نشان دهنده بزرگی این تداخلات در شکل 1 (تأثیر داروهای تجویز شده همزمان بر روی dronedarone) و شکل 2 (تاثیر dronedarone بر داروهای تجویز شده همزمان) ارائه شده است. شکل 1: تأثیر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک Dronedarone و توصیه هایی برای تجویز همزمان یا تنظیم دوز Dronedarone شکل 2: تأثیر Dronedarone بر داروهای تجویز شده همزمان و توصیه هایی برای تنظیم دوز داروی همزمان شکل 1 شکل 2

Dronedarone به طور گسترده متابولیزه می شود و فراهمی زیستی سیستمیک پایینی دارد. فراهمی زیستی آن با وعده های غذایی افزایش می یابد. نیمه عمر حذف آن 13 تا 19 ساعت است. جذب به دلیل متابولیسم گذر اول پیش سیستمیک، فراهمی زیستی مطلق dronedarone بدون غذا کم است، حدود 4%. هنگامی که dronedarone همراه با یک وعده غذایی پرچرب تجویز می شود، تقریباً 15٪ افزایش می یابد. پس از مصرف خوراکی در شرایط تغذیه، حداکثر غلظت پلاسمایی dronedarone و متابولیت فعال اصلی در گردش (متابولیت N-debutyl) در عرض 3 تا 6 ساعت حاصل می شود. پس از تجویز مکرر 400 میلی گرم دو بار در روز، در عرض 4 تا 8 روز پس از درمان به حالت پایدار می رسد و میانگین نسبت تجمعی برای dronedarone از 2.6 تا 4.5 متغیر است. Cmax حالت پایدار و قرار گرفتن در معرض متابولیت اصلی N-debutyl مشابه ترکیب اصلی است. فارماکوکینتیک dronedarone و متابولیت N-debutyl آن هر دو به طور متوسط ​​از تناسب دوز منحرف می شود: دو برابر شدن دوز منجر به تقریباً 2.5 تا 3.0 برابر Cmax و AUC می شود. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما در شرایط آزمایشگاهی dronedarone و متابولیت N-debutyl آن بیش از 98٪ است و قابل اشباع نیست. هر دو ترکیب عمدتاً به آلبومین متصل می شوند. پس از تزریق داخل وریدی (IV) حجم توزیع در حالت پایدار حدود 1400 لیتر است. متابولیسم Dronedarone به طور گسترده توسط CYP3A متابولیزه می شود. مسیر متابولیک اولیه شامل N-debutylation برای تشکیل متابولیت N-debutyl فعال، deamination اکسیداتیو برای تشکیل متابولیت اسید پروپانئیک غیر فعال و اکسیداسیون مستقیم است. متابولیت ها تحت متابولیسم بیشتری قرار می گیرند تا بیش از 30 متابولیت نامشخص تولید کنند. مونوآمین اکسیدازها تا حدی به متابولیسم متابولیت فعال dronedarone کمک می کنند. دفع/حذف در یک مطالعه تعادل توده با مصرف خوراکی dronedarone (14C نشاندار شده) تقریباً 6٪ از دوز نشاندار شده در ادرار عمدتاً به صورت متابولیت ها (هیچ ترکیب بدون تغییر در ادرار دفع نمی شود) و 84٪ از طریق مدفوع عمدتاً به عنوان متابولیت ها دفع می شود. Dronedarone و متابولیت فعال N-debutyl آن کمتر از 15٪ از رادیواکتیویته حاصل در پلاسما را تشکیل می دهند. پس از تجویز IV، کلیرانس پلاسمایی dronedarone از 130 تا 150 L/h متغیر است. نیمه عمر دفع dronedarone بین 13 تا 19 ساعت است. جمعیت های خاص جنسیت قرار گرفتن در معرض Dronedarone در زنان به طور متوسط ​​30٪ بیشتر از مردان است. نژاد تفاوت فارماکوکینتیک مربوط به نژاد به طور رسمی مورد ارزیابی قرار نگرفت. با این حال، بر اساس یک مقایسه مطالعه متقاطع، پس از تجویز تک دوز (400 میلی گرم)، مردان آسیایی (ژاپنی) حدود دو برابر مردان قفقازی در معرض قرار گرفتند. فارماکوکینتیک dronedarone در نژادهای دیگر ارزیابی نشده است. سالمندان از کل تعداد افراد مورد مطالعه در مطالعات بالینی دروندارون، 73 درصد 65 سال و بالاتر و 34 درصد 75 سال و بالاتر بودند. در بیماران 65 ساله و بالاتر، قرار گرفتن در معرض dronedarone 23٪ بیشتر از بیماران کمتر از 65 سال است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی، میانگین قرار گرفتن در معرض dronedarone نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد 30٪ افزایش یافت و میانگین قرار گرفتن در معرض متابولیت N-debutyl حدود 50٪ کاهش یافت. داده های فارماکوکینتیک در افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی به طور قابل توجهی متغیرتر بود. اثر نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک dronedarone ارزیابی نشد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی مطابق با دفع کم dronedarone از کلیه، هیچ تفاوت فارماکوکینتیکی در افراد با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت فارماکوکینتیکی در بیماران با نارسایی خفیف تا شدید کلیوی در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده نشد. تداخلات دارویی Dronedarone عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شود و یک مهارکننده متوسط ​​​​CYP3A و CYP2D6 است. Dronedarone پتانسیل قابل توجهی برای مهار CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2C8 و CYP2B6 ندارد. این پتانسیل مهار انتقال P-گلیکوپروتئین (P-gp) را دارد. Dronedarone در داخل بدن ترشح لوله ای کراتینین را که سوبسترای ناقل کاتیون آلی (OCT2) است، مهار می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. dronedarone در شرایط آزمایشگاهی و متابولیت های SR35021 و SR90154 پتانسیل قابل توجهی برای مهار ناقل های آنیون آلی OAT1 و OAT3 یا ناقل کاتیون آلی OCT1 نشان نمی دهند. با این حال، داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که SR90154 به احتمال زیاد پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B1، OATP1B3) را در داخل بدن مهار می کند. اقدامات فارماکوکینتیک نشان دهنده بزرگی این تداخلات در شکل 1 (تأثیر داروهای تجویز شده همزمان بر روی dronedarone) و شکل 2 (تاثیر dronedarone بر داروهای تجویز شده همزمان) ارائه شده است. شکل 1: تأثیر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک Dronedarone و توصیه هایی برای تجویز همزمان یا تنظیم دوز Dronedarone شکل 2: تأثیر Dronedarone بر داروهای تجویز شده همزمان و توصیه هایی برای تنظیم دوز داروی همزمان شکل 1 شکل 2