دروسپیرنون و استترول

هر روز یک قرص را در یک زمان معین از طریق دهان مصرف کنید. ( 2.1 ) قرص ها را به ترتیبی که روی بسته تاول نوشته شده مصرف کنید. (2.1)

2.1 دوز و تجویز توصیه شده NEXTSTELLIS را با استفاده از روز اول شروع کنید. هر روز یک قرص خوراکی را در زمان معینی با یا بدون غذا مصرف کنید.

2.2 اطلاعات تجویزی اضافی برای دستیابی به حداکثر اثربخشی پیشگیری از بارداری، هر روز یک قرص تقریباً در همان زمان هر روز مصرف کنید. دوز توصیه شده NEXTSTELLIS یک قرص در روز به مدت 28 روز متوالی است: یک قرص فعال صورتی در روز در 24 روز اول و سپس یک قرص سفید غیرفعال روزانه در طی 4 روز بعد (جدول 1 را ببینید). جدول 1 دستورالعمل های تجویز NEXTSTELLIS شروع NEXTSTELLIS در زنان بدون استفاده کنونی از پیشگیری از بارداری هورمونی مهم: در زنان با چرخه های قاعدگی نامنظم، ممکن است قبل از شروع این محصول آزمایش بارداری لازم باشد. شروع روز اول: اولین قرص فعال صورتی را در روز اول قاعدگی مصرف کنید. قرص های فعال صورتی رنگ بعدی را یک بار در روز در یک زمان معین هر روز به مدت 24 روز مصرف کنید. روزانه یک قرص بی اثر سفید به مدت 4 روز و همزمان با مصرف قرص های فعال مصرف شود. هر بسته 28 روزه بعدی را در همان روز هفته با اولین بسته سیکل شروع کنید (یعنی روز بعد از مصرف آخرین قرص) اگر در روز اول قاعدگی شروع نشد، از یک ضد بارداری غیر هورمونی (مانند کاندوم و/یا اسپرم کش) به عنوان پشتیبان استفاده کنید تا زمانی که یک قرص فعال در روز برای 7 روز مصرف شود. تغییر به NEXTSTELLIS از روش دیگر پیشگیری از بارداری NEXTSTELLIS را در روز شروع کنید: ضد بارداری ترکیبی خوراکی (COC) زمانی که بسته جدید COC قبلی شروع شده باشد. سیستم ترانس درمال زمانی که برنامه بعدی برنامه ریزی می شد. درج واژن زمانی که قرار دادن بعدی برنامه ریزی شده بود. تزریق زمانی که تزریق بعدی برنامه ریزی شده بود. سیستم داخل رحمی (IUS) پس از برداشتن. ایمپلنت بعد از برداشتن قرص فقط پروژسترون پس از مصرف آخرین قرص. شروع NEXTSTELLIS پس از زایمان (بیشتر از هفته 20 بارداری) نباید زودتر از 4 هفته پس از زایمان شروع شود (به دلیل افزایش خطر ترومبوآمبولی [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اگر سیکل‌های قاعدگی بازگشته‌اند، دستورالعمل‌های «شروع استفاده از داروهای ضد بارداری فعلی زنانه بدون استفاده از NEXTSTSTELLIS» را دنبال کنید. اگر سیکل های قاعدگی از سر گرفته نشده است، احتمال تخمک گذاری و بارداری را در نظر بگیرید. اگر باردار نیستید، در 7 روز اول استفاده از NEXTSTELLIS از روش های پیشگیری غیر هورمونی اضافی استفاده کنید. شروع NEXTSTELLIS بعد از سقط جنین یا سقط جنین ≤14 هفته حاملگی در 7 روز اول سقط کامل سه ماهه اول یا سقط جنین، برای 7 روز آینده از پیشگیری غیر هورمونی اضافی استفاده کنید. پس از 7 روز اول، دستورالعمل های "شروع NEXTSTELLIS در زنان بدون استفاده فعلی از پیشگیری از بارداری هورمونی" را دنبال کنید. > 14 هفته اما ≤ هفته 20 بارداری پس از 4 هفته پس از سقط سه ماهه دوم یا سقط جنین. مدت بارداری و افزایش خطر ترومبوآمبولی را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اگر سیکل های قاعدگی بازگشته اند، دستورالعمل های مربوط به "شروع NEXTSTELLIS در زنان بدون استفاده فعلی از پیشگیری از بارداری هورمونی" را دنبال کنید. اگر سیکل های قاعدگی از سر گرفته نشده است، احتمال تخمک گذاری و بارداری را در نظر بگیرید. اگر باردار نیستید، در 7 روز اول استفاده از NEXTSTELLIS از روش های پیشگیری غیر هورمونی اضافی استفاده کنید.

2.3 دوزهای از دست رفته جدول 2 دستورالعمل برای از دست دادن قرص NEXTSTELLLIS در یک رژیم دوز ماهانه اگر یک قرص فعال صورتی فراموش شد، قرص فراموش شده را در اسرع وقت مصرف کنید و قرص بعدی را در زمان برنامه ریزی شده مصرف کنید، حتی اگر دو قرص فعال در یک روز مصرف شود. مصرف یک قرص در روز را تا پایان بسته بندی ادامه دهید. اگر دو یا چند قرص فعال صورتی در هفته 1 یا هفته 2 فراموش شد، یک قرص فراموش شده را در اسرع وقت مصرف کنید و قرص را برای روز جاری مصرف کنید (یعنی مصرف دو قرص در یک روز) و قرص های فراموش شده دیگر را دور بریزید. مصرف یک قرص در روز را تا پایان بسته بندی ادامه دهید. تا زمانی که قرص های صورتی برای 7 روز متوالی مصرف نشود، از روش های پیشگیری غیر هورمونی اضافی به عنوان پشتیبان استفاده کنید. اگر دو قرص فعال صورتی در هفته 3 فراموش شد، یک قرص از دست رفته را در اسرع وقت مصرف کنید و قرص را برای روز جاری مصرف کنید (یعنی مصرف دو قرص در یک روز) و قرص های فراموش شده دیگر را دور بریزید. قرص‌های فعال را تمام کنید و قرص‌های غیرفعال موجود در بسته را دور بریزید. روز بعد یک بسته جدید از تبلت ها را شروع کنید. تا زمانی که قرص های صورتی برای 7 روز متوالی مصرف نشود، از روش های پیشگیری غیر هورمونی اضافی به عنوان پشتیبان استفاده کنید. اگر یک یا چند قرص سفید بی اثر فراموش شد، روزهای فراموش شده قرص را نادیده بگیرید و مصرف یک قرص در روز را تا پایان بسته ادامه دهید.

2.4 توصیه های تجویز پس از استفراغ یا اسهال حاد اگر استفراغ یا اسهال حاد در عرض 3 تا 4 ساعت پس از مصرف قرص فعال رخ داد، قرص فعال جدید (برنامه ریزی شده برای روز بعد) را در اسرع وقت مصرف کنید. در صورت امکان قرص جدید را ظرف 12 ساعت از زمان معمول مصرف قرص مصرف کنید. اگر بیش از دو قرص فراموش شده است، توصیه های مربوط به قرص فراموش شده را دنبال کنید، از جمله استفاده از روش های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی پشتیبان. برای توصیه های بیشتر، به جدول بالا مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اختلالات ترومبوآمبولیک و سایر مشکلات عروقی: اگر یک رویداد ترومبوتیک یا ترومبوآمبولیک رخ داد، NEXTSTELLIS را متوقف کنید. زودتر از 4 هفته پس از زایمان شروع کنید. قبل از شروع در هر زن، تمام عوامل خطر قلبی عروقی را در نظر بگیرید، به ویژه در صورت وجود عوامل خطر متعدد. (5.1) هیپرکالمی: غلظت پتاسیم سرم را در اولین چرخه درمان NEXTSTELLIS در زنان تحت درمان طولانی مدت با داروهایی که ممکن است غلظت پتاسیم سرم را افزایش دهند، بررسی کنید. (5.2، 7.2) پرفشاری خون: فشار خون را به صورت دوره ای کنترل کنید و در صورت افزایش قابل توجه فشار خون، مصرف را متوقف کنید. (5.3) میگرن: در صورت بروز میگرن جدید، مکرر، مداوم یا شدید، مصرف آن را قطع کنید. (5.4) بدخیمی حساس به هورمون: در صورت تشخیص بدخیمی حساس به هورمون، NEXTSTELLIS را قطع کنید. (5.5) بیماری کبد: به دلیل افزایش مداوم یا قابل توجه آنزیم های کبدی، مصرف آن را متوقف کنید یا به طور دائم قطع کنید. (5.6) تحمل گلوکز و هیپرتری گلیسیریدمی: گلوکز را در زنان مبتلا به پیش دیابت یا دیابت کنترل کنید. یک روش جایگزین برای پیشگیری از بارداری برای زنان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی در نظر بگیرید. (5.8) بیماری کیسه صفرا و کلستاز: قطع مصرف NEXTSTELLIS را در زنان مبتلا به بیماری علامت دار کیسه صفرا یا کلستاتیک در نظر بگیرید. (5.9) بی نظمی های خونریزی دهنده و آمنوره: ممکن است باعث خونریزی نامنظم یا آمنوره شود. در صورت تداوم علائم، علل دیگر را ارزیابی کنید. (5.11)

5.1 اختلالات ترومبوآمبولیک و سایر مشکلات عروقی در صورت وقوع یک رویداد ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک شریانی یا وریدی، NEXTSTELLIS را متوقف کنید. در صورت از دست دادن بدون دلیل بینایی، پروپتوز، دوبینی، ادم پاپیلو، یا ضایعات عروقی شبکیه، NEXTSTELLIS را متوقف کنید و فوراً ترومبوز سیاهرگ شبکیه را ارزیابی کنید. در طول بیحرکتی طولانی مدت NEXTSTELLIS را قطع کنید. NEXTSTELLIS را زودتر از چهار هفته پس از زایمان در زنانی که شیر نمی‌دهند شروع کنید. خطر ترومبوآمبولی پس از زایمان پس از هفته سوم پس از زایمان کاهش می یابد، در حالی که احتمال تخمک گذاری پس از هفته سوم پس از زایمان افزایش می یابد. قبل از شروع NEXTSTELLIS، هر گونه سابقه پزشکی قبلی یا سابقه خانوادگی اختلالات ترومبوتیک یا ترومبوآمبولیک را ارزیابی کنید و در نظر بگیرید که آیا سابقه نشان دهنده هیپرانعقادی ارثی یا اکتسابی است. NEXTSTELLIS در زنان با خطر بالای بیماری های ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک شریانی یا وریدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. رویدادهای قلبی عروقی و عروقی مغز استفاده از CHC ها خطر حوادث قلبی عروقی و حوادث عروق مغزی مانند انفارکتوس میوکارد و سکته را افزایش می دهد. این خطر در زنان بالای 40 سال، سیگاری ها و زنان مبتلا به فشار خون بالا، دیس لیپیدمی، دیابت یا چاقی بیشتر است. این خطر با افزایش سن، به ویژه در زنان 35 ساله و بالاتر، و با افزایش تعداد سیگار افزایش می یابد. علاوه بر سیگار، استفاده از سایر محصولات حاوی نیکوتین - از جمله سیگار برگ، تنباکوی بدون دود، تنباکوی قلیان، سیگارهای الکترونیکی و درمان جایگزین نیکوتین - ممکن است خطر بروز حوادث قلبی عروقی جدی ناشی از مصرف CHC را افزایش دهد. ترومبوآمبولی وریدی استفاده از CHC ها همچنین خطر حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (VTEs) مانند ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریوی را افزایش می دهد. میزان VTE در زنانی که از COC استفاده می کنند 3 تا 9 مورد در هر 10000 سال زن تخمین زده شده است و باید در زمینه سایر زنان از زیرجمعیت های بالقوه باروری که CHC مصرف نمی کنند در نظر گرفته شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. عوامل خطر برای VTE شامل سیگار کشیدن، چاقی، سابقه خانوادگی VTE و بی حرکتی طولانی مدت علاوه بر سایر عواملی است که استفاده از CHC ها را منع می کند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. وجود عوامل خطر متعدد برای VTE ممکن است خطر را به طور هم افزایی افزایش دهد. خطر VTE در سال اول استفاده از CHC و هنگام شروع مجدد پیشگیری از بارداری هورمونی پس از وقفه چهار هفته ای یا بیشتر، بالاترین میزان است. خطر VTE تقریباً 3 ماه پس از قطع مصرف CHC به حالت اولیه باز می گردد. ترومبوآمبولی وریدی پس از زایمان خطر VTE در طی شش هفته اول پس از زایمان در مقایسه با خطر در زنان غیر باردار و غیر پس از زایمان افزایش می یابد. این خطر در سه هفته اول پس از زایمان بیشترین میزان را دارد، اما تا حداقل شش هفته پس از زایمان بالاتر از حد اولیه باقی می ماند. وجود عوامل خطر متعدد برای VTE ممکن است خطر را بیشتر افزایش دهد. عوارض مامایی ممکن است این خطر را تا 12 هفته پس از زایمان افزایش دهد. شکل 1 خطر ابتلا به VTE را برای زنانی که باردار نیستند و از COC استفاده نمی کنند، برای زنانی که از COC استفاده می کنند، برای زنان باردار و برای زنان در دوره پس از زایمان نشان می دهد. برای در نظر گرفتن خطر ابتلا به VTE: اگر 10000 زن که باردار نیستند و از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده نمی کنند به مدت یک سال پیگیری شوند، بین 1 تا 5 نفر از این زنان به VTE مبتلا خواهند شد. شکل 1 احتمال ایجاد VTE دو مطالعه آینده نگر NEXTSTELLIS، یکی در اروپا/روسیه (NCT02817828؛ C301) و دیگری در آمریکای شمالی (NCT02817841؛ C302) (N=3632) برای پیشگیری از بارداری در سنین 5-16 سال انجام شده است. یک VTE در مطالعه اروپا/روسیه گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. شکل 1 5.2 هیپرکالمی NEXTSTELLIS در زنان مبتلا به شرایطی که مستعد هیپرکالمی هستند (مانند نارسایی کلیوی، نارسایی کبدی و نارسایی آدرنال) منع مصرف دارد. زنانی که روزانه و درازمدت درمان بیماری‌ها یا بیماری‌های مزمن را با داروهایی دریافت می‌کنند که ممکن است غلظت پتاسیم سرم را افزایش دهند، باید غلظت پتاسیم سرم خود را در اولین چرخه درمان بررسی کنند. غلظت پتاسیم سرم را در زنانی که در معرض افزایش خطر هیپرکالمی قرار دارند (یعنی آن دسته از زنانی که در طولانی مدت و همزمان با NEXTSTELLIS از مهارکننده های قوی CYP3A4 استفاده می کنند) نظارت کنید. [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. زنانی را که NEXTSTELLIS مصرف می‌کنند و بعداً دچار بیماری‌های پزشکی می‌شوند و/یا شروع به مصرف داروهایی می‌کنند که آنها را در معرض افزایش خطر هیپرکالمی قرار می‌دهد، نظارت کنید. NEXTSTELLIS حاوی دروسپیرنون، یک پروژستین است که دارای فعالیت ضد مینرالوکورتیکوئیدی است، از جمله پتانسیل هیپرکالمی در زنان پرخطر، قابل مقایسه با دوز 25 میلی گرم اسپیرونولاکتون. در دو کارآزمایی فاز 3 NEXTSTELLIS (N = 3632) برای پیشگیری از بارداری در زنان 50-16 ساله، هفت نفر به هیپرکالمی و یک مورد به دلیل افزایش سطح پتاسیم متوقف شد. اکثر زنانی که در مطالعات توسعه بالینی NEXTSTELLIS دچار هیپرکالمی شدند، تنها افزایش خفیف پتاسیم و/یا افزایش های جداگانه داشتند که در حین مصرف داروی مورد مطالعه به حالت عادی بازگشتند.

5.3 پرفشاری خون NEXTSTELLIS در زنان مبتلا به فشار خون بالا کنترل نشده یا فشار خون بالا با بیماری عروقی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای همه زنان، از جمله آنهایی که فشار خون به خوبی کنترل شده دارند، فشار خون را به صورت دوره ای کنترل کنند و اگر فشار خون به میزان قابل توجهی افزایش یافت، NEXTSTELLIS را متوقف کنید. افزایش فشار خون در زنان مصرف کننده COC گزارش شده است. این افزایش در زنان مسن تر با مدت زمان طولانی استفاده محتمل تر است.

5.4 میگرن NEXTSTELLIS در زنانی که میگرن همراه با اورا دارند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. قطع NEXTSTELLIS در زنانی که از NEXTSTELLIS استفاده می کنند و میگرن های جدید مکرر، مداوم یا شدید ایجاد می کنند. در صورت افزایش فراوانی یا شدت میگرن در طول استفاده از CHC (که ممکن است پیش از یک رویداد عروقی مغزی باشد)، NEXTSTELLIS را قطع کنید. میگرن همراه با اورا خطر سکته را افزایش می دهد. این خطر سکته مغزی در زنانی که میگرن همراه با اورا با استفاده از CHC دارند، بیشتر افزایش می یابد.

5.5 نئوپلاسم های بدخیم سرطان سینه NEXTSTELLIS در زنانی که در حال حاضر سرطان سینه دارند یا داشته اند منع مصرف دارد زیرا سرطان سینه ممکن است از نظر هورمونی حساس باشد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مطالعات اپیدمیولوژی ارتباط ثابتی بین استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی (COC) و خطر ابتلا به سرطان پستان پیدا نکرده است. مطالعات ارتباطی بین استفاده (در حال حاضر یا گذشته) COCها و خطر ابتلا به سرطان سینه نشان نمی دهد. با این حال، برخی از مطالعات افزایش اندکی در خطر سرطان سینه در بین کاربران فعلی یا اخیر (<6 ماه از آخرین استفاده) و کاربران فعلی با مدت زمان طولانی‌تر مصرف COC گزارش می‌کنند [به تجربه پس از بازاریابی (6.2) مراجعه کنید. سرطان دهانه رحم یک رابطه علی بین استفاده از CHCs و ایجاد سرطان دهانه رحم و نئوپلازی داخل اپیتلیال به وضوح ثابت نشده است. در مطالعات مشاهده ای، استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی خوراکی در زنان به مدت پنج سال یا بیشتر، در مقایسه با زنانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی خوراکی استفاده نمی کردند، با افزایش خطر سرطان دهانه رحم و نئوپلازی داخل اپیتلیال همراه بود. در این مطالعات، استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی خوراکی در زنان به مدت 10 سال یا بیشتر، در مقایسه با زنانی که به مدت 5 تا 9 سال قرص های ضد بارداری هورمونی دریافت کردند، با افزایش خطر سرطان دهانه رحم و نئوپلازی داخل اپیتلیال همراه بود. محدودیت‌های این مطالعات اپیدمیولوژیک شامل سوگیری بالقوه یادآوری، تفاوت در رفتار جنسی، و سایر عوامل مانند تعیین اینکه آیا داده‌هایی در مورد عفونت دائمی ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) پرخطر وجود دارد یا خیر.

5.6 بیماری کبد افزایش آنزیم های کبدی NEXTSTELLIS در زنان مبتلا به هپاتیت حاد یا سیروز شدید (غیر جبرانی) منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به دلیل افزایش مداوم یا قابل توجه آنزیم های کبدی، مصرف NEXTSTELLIS را متوقف یا به طور دائم قطع کنید. NEXTSTELLIS می تواند باعث افزایش آنزیم های کبدی شود. تومورهای کبدی NEXTSTELLIS در زنان مبتلا به آدنوم کبدی و تومورهای بدخیم کبد منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. CHC ها خطر تومورهای کبدی، به ویژه آدنوم کبدی را افزایش می دهند. پارگی آدنوم های کبدی ممکن است باعث مرگ در اثر خونریزی شکمی شود.

5.7 خطر افزایش آنزیم های کبدی با درمان همزمان هپاتیت C CHC ها، مانند NEXTSTELLIS، برای استفاده با ترکیبات دارویی هپاتیت C حاوی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر (با یا بدون داسابوویر) منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. قبل از شروع درمان با داروی ترکیبی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر (با یا بدون داسابوویر) NEXTSTELLIS را قطع کنید. NEXTSTELLIS را می توان تقریباً 2 هفته پس از اتمام درمان با این رژیم دارویی ترکیبی هپاتیت C مجدداً شروع کرد. در طول کارآزمایی‌های بالینی با رژیم دارویی ترکیبی هپاتیت C ذکر شده در بالا، افزایش ALT بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN)، از جمله برخی موارد بیشتر از 20 برابر ULN، در زنانی که از داروهای حاوی اتینیل استرادیول (EE) مانند CHC استفاده می‌کردند، به طور قابل‌توجهی بیشتر بود. زنانی که از داروهای حاوی استروژن غیر از EE استفاده می‌کردند، میزان افزایش ALT مشابه آنهایی که هیچ استروژن دریافت نمی‌کردند داشتند. NEXTSTELLIS به جای EE حاوی E4 است، اما از آنجایی که هیچ اطلاعاتی برای تجویز همزمان با این رژیم دارویی ترکیبی هپاتیت C در دسترس نیست، احتیاط لازم است.

5.8 تحمل گلوکز و هیپرتری گلیسیریدمی تحمل گلوکز زنان مبتلا به پیش دیابت و دیابت را که از NEXSTELLIS استفاده می کنند به دقت کنترل کنید. NEXTSTELLIS ممکن است تحمل گلوکز را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. هیپرتری گلیسریدمی پیشگیری از بارداری جایگزین را برای زنان مبتلا به هیپرتری گلیسریدمی در نظر بگیرید. زنان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی یا سابقه خانوادگی آن، ممکن است در هنگام استفاده از NEXSTELLIS غلظت تری گلیسیرید سرم افزایش یابد که ممکن است خطر پانکراتیت را افزایش دهد.

5.9 بیماری کیسه صفرا و کلستاز قطع NEXTSTELLIS را در زنان مبتلا به بیماری علامت دار کیسه صفرا یا بیماری کلستاتیک در نظر بگیرید. مطالعات نشان می دهد که خطر ابتلا به بیماری کیسه صفرا در بین مصرف کنندگان CHC افزایش می یابد. استفاده از CHC ها همچنین ممکن است بیماری کیسه صفرا موجود را بدتر کند. سابقه قبلی کلستاز مرتبط با CHC، افزایش خطر را با استفاده بعدی از CHC پیش بینی می کند. زنان با سابقه کلستاز مرتبط با بارداری ممکن است در معرض خطر ابتلا به کلستاز مرتبط با CHC باشند.

5.10 اثر بر گلوبولین های اتصال دوز درمان جایگزینی هورمون تیروئید را در صورت نیاز در زنانی که NEXTSTELLIS مصرف می کنند افزایش دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. جزء استروژن NEXTSTELLIS ممکن است غلظت سرمی گلوبولین متصل شونده به تیروکسین، گلوبولین اتصال دهنده به هورمون جنسی و گلوبولین اتصال به کورتیزول را افزایش دهد.

5.11 بی‌نظمی‌های خونریزی و آمنوره خونریزی‌های برنامه‌ریزی نشده و لکه‌بینی زنانی که از NEXTSTELLIS استفاده می‌کنند ممکن است خونریزی و لکه‌بینی نامنظم (سرخوش یا داخل حلقه‌ای) را تجربه کنند، به‌ویژه در طی 4 ماه اول استفاده. بی نظمی های خونریزی ممکن است با گذشت زمان یا با تغییر به یک محصول دیگر پیشگیری از بارداری برطرف شود. اگر خونریزی ادامه یافت یا بعد از سیکل های منظم قبلی رخ داد، عللی مانند بارداری یا بدخیمی را ارزیابی کنید. خونریزی برنامه ریزی نشده به عنوان خونریزی یا لکه بینی که در روز 4 تا 24 یک چرخه 28 روزه رخ می دهد، تعریف می شود. بر اساس یادداشت‌های روزانه آزمودنی‌ها از C302 (US/CA)، نسبت افراد گزارش‌شده خونریزی یا لکه‌بینی برنامه‌ریزی نشده در هر چرخه 28 روزه با گذشت زمان کاهش یافت: 30.3٪ در چرخه 1 در مقابل 17.4٪ در چرخه 12. میانگین تعداد روزهای خونریزی / لکه بینی برنامه ریزی نشده در هر چرخه نیز به تدریج با گذشت زمان کاهش یافت، با میانگین 0.4 (1.42 ±) روز خونریزی در چرخه 1، در مقابل میانگین 0.2 (0.2 ± 1.9 روز سیکل) در سیکل 0.9. عدم وجود خونریزی برنامه ریزی شده زنانی که از NEXTSTELLIS استفاده می کنند ممکن است عدم وجود خونریزی برنامه ریزی شده (انصراف) را تجربه کنند، حتی اگر باردار نباشند [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. نسبت آزمودنی‌هایی که عدم خونریزی برنامه‌ریزی‌شده را گزارش می‌کردند، به طور کلی ثابت باقی ماند، به‌طور متوسط ​​15.5 درصد از افراد، عدم خونریزی برنامه‌ریزی‌شده را از چرخه‌های 1 تا 12 گزارش کردند. اگر خونریزی برنامه ریزی شده رخ نداد، احتمال بارداری را در نظر بگیرید. اگر بیمار برنامه دوز تجویز شده را رعایت نکرده است (یک یا دو قرص فعال را فراموش کرده یا یک روز دیرتر از زمان تجویز شده شروع به مصرف آنها کرده است)، احتمال بارداری را در زمان اولین قاعدگی از دست رفته در نظر بگیرید و اقدامات تشخیصی مناسب را انجام دهید. پس از قطع NEXTSTELLIS، آمنوره یا الیگومنوره ممکن است رخ دهد، به خصوص اگر این شرایط از قبل وجود داشته باشد.

5.12 افسردگی زنان دارای سابقه افسردگی را زیر نظر بگیرید و در صورت عود مجدد افسردگی به میزان جدی، NEXTSTELLIS را قطع کنید. اطلاعات مربوط به ارتباط COCها با شروع افسردگی یا تشدید افسردگی موجود محدود است.

5.13 آنژیوادم ارثی از NEXTSTELLIS در زنان مبتلا به آنژیوادم ارثی اجتناب کنید. استروژن های اگزوژن ممکن است علائم آنژیوادم ارثی را القا یا تشدید کنند.

5.14 کلواسما از NEXTSTELLIS در زنان با سابقه کلواسما گراویداروم یا افزایش حساسیت به نور خورشید و/یا اشعه ماوراء بنفش اجتناب کنید. کلواسما ممکن است با استفاده از NEXTSTELLIS، به ویژه در زنان با سابقه کلواسمای حاملگی رخ دهد.

بیشتر عوارض جانبی مهم بالینی زیر با استفاده از COCها در جای دیگری در برچسب‌گذاری مورد بحث قرار می‌گیرد: رویدادهای جدی قلبی عروقی از جمله ترومبوآمبولی وریدی و شریانی [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای مراجعه کنید (5.1)] هیپرکالمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] (5.2) بیماری‌های رایج بیماری‌های کبدی. عوارض جانبی (≥2%): بی نظمی های خونریزی، اختلال خلق و خو، سردرد، علائم پستان، دیسمنوره، آکنه، افزایش وزن و کاهش میل جنسی ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Mayne Pharma به شماره 1-844-825-8500 یا FDA در 1-844-825-8500 تماس بگیرید. 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در آزمایش‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ارائه شده منعکس کننده تجربه استفاده از NEXTSTELLIS در دو مطالعه آینده نگر بزرگ، یکی در اروپا/روسیه (C301) و دیگری در آمریکای شمالی (C302) (N = 3632) NEXTSTELLIS برای پیشگیری از بارداری در زنان 16-50 ساله است. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض NEXTSTELLIS برای مطالعات مربوطه 317 و 257 روز بود. جامعه مورد مطالعه به طور متوسط ​​27 سال سن داشتند و میانگین BMI 25 کیلوگرم بر متر مربع بود. توزیع نژادی 83٪ سفید بود. 11% مشکی؛ 3 درصد آسیایی؛ و 3 درصد دیگر. جدول 4 واکنش های نامطلوب در ≥ 2٪ از زنان دریافت کننده NEXTSTELLIS در مطالعات C301 و C302 ترم ترجیحی (PT) شرکت کنندگان با واکنش نامطلوب - کارآزمایی فاز 3 ایالات متحده/کانادا (n [٪]) (N = 2073) (فقط جمعیت C302/US302) ایمنی را نشان می دهد. شرکت کنندگان با واکنش نامطلوب - دو کارآزمایی فاز 3 (n [٪]) (N=3632) نشان دهنده جمعیت ایمنی C301/C302 برای DRSP/E4 است. هر گونه واکنش نامطلوب هر واکنش نامطلوب برابر با هر عارضه نامطلوب ≥ 2٪ است. 1205 (58.1) 2126 (58.5) اختلال خلقی شامل PT ها می شود: اختلال سازگاری، اختلال عاطفی، بیقراری، خشم، اضطراب، خلق افسرده، افسردگی، نشانه افسردگی، بی‌اعتنایی، اختلال عاطفی، پریشانی عاطفی، خلق سرخوشی، اختلال اضطراب فراگیر، بی‌خوابی، تحریک‌پذیری، تغییر خلق، نوسانات خلقی، عصبی بودن، حمله پانیک، اختلال عملکرد بی‌قراری، اختلال هراس اشک ریختن 226 (10.9) 329 (9.1) بی نظمی های خونریزی شامل PT ها: خونریزی غیرطبیعی قطع، آمنوره، خونریزی دهانه رحم رحم، خونریزی مقاربتی، خونریزی ناکارآمد رحم، منومتروراژی، اختلال قاعدگی، قاعدگی، قاعدگی متروراژی، اولیگومنوره، پلی منوره، خونریزی رحمی، خونریزی واژینال. 201 (9.7) 393 (10.8) علائم پستان شامل PTs: آنیزوماستی، کیست سینه، تغییر رنگ سینه، ناراحتی سینه، اختلال سینه، بزرگ شدن سینه، بزرگ شدن سینه، توده سینه، ادم سینه، درد سینه، تورم سینه، حساسیت پستان، بیماری فیبروکیستیک پستان، گالاکتوره، ژنیکوماستی، ماستوپتوز، اختلال نوک سینه، درد نوک پستان. 110 (5.3) 197 (5.4) سردرد شامل PT ها می شود: سردرد، سردرد قبل از قاعدگی، و سردرد تنشی. 100 (4.8) 227 (6.3) دیسمنوره شامل PT ها می شود: درد آدنکس رحم، دیسمنوره، کرامپ های قبل از قاعدگی، ناراحتی لگن، درد لگن، اسپاسم رحم. 84 (4.1) 133 (3.7) افزایش وزن شامل PT ها می شود: افزایش وزن، نوسان وزن، افزایش شاخص توده بدن، کاهش وزن ضعیف، و چاقی. 68 (3.3) 108 (3.0) آکنه شامل PTs است: آکنه و آکنه کیستیک. 66 (3.2) 136 (3.7) کاهش/از دست دادن میل جنسی شامل PTs: کاهش میل جنسی و از دست دادن میل جنسی است. 27 (1.3) 72 (2.0) واکنش های نامطلوب منجر به توقف مطالعه (> 1%) از 3632 زن در دو مطالعه بالینی برای پیشگیری از بارداری در زنان 16 تا 50 ساله، 9.6٪ به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. شایع ترین واکنش نامطلوب منجر به قطع، بی نظمی خونریزی (2.8٪) بود. شش نفر (0.17%) شرکت در مطالعه را به دلیل شروع جدید میگرن با اورا قطع کردند. دو نفر (0.05٪) به دلیل میگرن شدید قطع کردند. اختلالات ترومبوآمبولیک و سایر مشکلات عروقی در طول مطالعات C301 و C302، یک رویداد ترومبوآمبولیک در زنی که به مدت 75 روز NEXTSTELLIS مصرف کرده بود و BMI طبیعی کمتر از 25 کیلوگرم بر متر مربع داشت، گزارش شد. افسردگی در مطالعه C302 (US/CA)، 36 نفر (1.7%) افسردگی را در حین استفاده از NEXTSTELLIS گزارش کردند. 9 نفر (3/0%) به دلیل علائم افسردگی دارو را ترک کردند.

6.2 تجربه پس از بازاریابی پنج مطالعه که خطر ابتلا به سرطان سینه را بین مصرف کنندگان همیشه (مصرف فعلی یا گذشته) COCها و افرادی که هرگز از COCها استفاده نکرده بودند، مقایسه کردند، هیچ ارتباطی بین استفاده از COCها و خطر ابتلا به سرطان پستان گزارش نکردند، با تخمین اثر از 0.90 تا 1.12 (شکل 2). سه مطالعه خطر ابتلا به سرطان سینه را بین مصرف کنندگان فعلی یا اخیر COC (کمتر از 6 ماه از آخرین استفاده) و هرگز مصرف کنندگان COC مقایسه کردند (شکل 2). یکی از این مطالعات هیچ ارتباطی بین خطر سرطان سینه و مصرف COC گزارش نکرد. دو مطالعه دیگر افزایش خطر نسبی 1.19 - 1.33 را با استفاده فعلی یا اخیر نشان دادند. هر دوی این مطالعات افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه را با استفاده فعلی طولانی‌تر نشان دادند، با خطرات نسبی از 1.03 با مصرف کمتر از یک سال COC تا تقریباً 1.4 با بیش از 8 تا 10 سال استفاده از COC. شکل 2 مطالعات مربوط به خطر سرطان سینه با داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی RR = خطر نسبی. OR = نسبت شانس. HR = نسبت خطر. "همیشه COC" زنانی هستند که از COC فعلی یا گذشته استفاده می کنند. "هرگز COC استفاده نشود" زنانی هستند که هرگز از COC استفاده نکردند. شکل 2

12.1 مکانیسم عمل CHC ها عمدتاً با سرکوب تخمک گذاری از بارداری جلوگیری می کنند.

12.2 Pharmacodynamics Drospirenone is a spironolactone analogue with anti-mineralocorticoid and antiandrogenic activity. The estrogen in NEXTSTELLIS is estetrol, a synthetic analogue of a native estrogen present during pregnancy, that is selective for nuclear estrogen receptor-α (ER-α) and ER-β. Effect of NEXTSTELLIS on ovarian function A clinical study evaluated the effect of NEXTSTELLIS on the suppression of ovarian activity as assessed by measurement of follicle size via transvaginal ultrasound and serum hormone (progesterone and estradiol) analyses in two of the three treatment cycles (24-day active tablet period plus 4-day pill-free period). No ovulations were observed during the study. Cardiac Electrophysiology At a dose 5 times the maximum recommended dose (i.e., supra-therapeutic dose of 15 mg DRSP /71 mg E4), NEXTSTELLIS does not prolong the QT interval to any clinically relevant extent. Drugs That Have the Potential to Increase Serum Potassium Concentration There is a potential for an increase in serum potassium concentration in females taking NEXTSTELLIS with other drugs that may increase serum potassium concentration [see Warnings and Precautions (5.2) ]. A drug-drug interaction study of DRSP 3 mg /E2 1 mg versus placebo was performed in 24 mildly hypertensive postmenopausal females taking enalapril maleate 10 mg twice daily. Potassium concentrations were obtained every other day for a total of 2 weeks in all subjects. Mean serum potassium concentrations in DRSP/E2 treatment group relative to baseline were 0.22 mEq/L higher than those in the placebo group. Serum potassium concentrations also were measured at multiple time points over 24 hours at baseline and on Day 14. On Day 14, the ratios for serum potassium C max and AUC in the DRSP/E2 group to those in the placebo group were 0.955 (90% CI: 0.914, 0.999) and 1.010 (90% CI: 0.944, 1.08), respectively. No patient in either treatment group developed hyperkalemia (serum potassium concentrations > 5.5 mEq/L). Other PD effects of NEXTSTELLIS Table 7 displays pharmacodynamic effects of CHCs on hemostatic, metabolic, and endocrine parameters. Table 7: Pharmacodynamics Effects of CHCs on Hemostatic, Metabolic, and Endocrine Parameters Category Direction of Change Increase Decrease No change Coagulation Factors ↑ Platelet count; factors II, VII antigen, VIII coagulant activity, IX, X, XII, VII-X complex, and beta-thromboglobulin; fibrinogen and fibrinogen activity; plasminogen antigen and activity ↓(Accelerated) Prothrombin time, partial thromboplastin time, and platelet aggregation time ↓ Anti-factor Xa and antithrombin III, antithrombin III activity Corticosteroids ↑ Corticosteroid-binding globulin (CBG), total circulating corticosteroids - - Glucose - ↓ Glucose tolerance - Lipids ↑ ↓ Low-density lipoprotein concentration Plasma high-density lipoprotein (HDL) and HDL2 cholesterol subfraction concentration, triglyceride levels Mineralocorticoids ↑ Aldosterone Plasma proteins ↑ Concentrations of angiotensinogen/renin substrate, alpha-1 antitrypsin, ceruloplasmin - - Sex hormones ↑ Sex hormone-binding globulin (SHBG) ↓ Possible decreased free testosterone concentrations ↓ Androstenedione, progesterone, free testosterone, estradiol DHEA-S, FSH, LH,Dihydrotestosterone Thyroid hormones ↑ Thyroxin-binding globulin (TBG), total thyroid hormone levels, total T4 and T3 levels ↓ T3 resin uptake ↔ TSH, Free T4 and free T3 concentrations in females with normal thyroid function 12.3 Pharmacokinetics Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion The pharmacokinetic properties of E4 and DRSP following administration of NEXTSTELLIS are provided in TABLE 8. Table 8. Pharmacokinetics of E4 and DRSP E4 DRSP C max = Maximum plasma concentration; AUC 0-t = Area under the plasma concentration-time curve integrated from time of administration (0) to time of last quantifiable observation (t); AUC 0-INF = Area under the plasma concentration-time curve from time of administration extrapolated to infinity from AUC 0-t ; CI= Confidence interval; T max = Time to maximum concentration Multiple-dose pharmacokinetics parameters Mean (CV%) C max , ng/mL 17.9 (68.1) 48.7 (24.6) Mean (CV%) AUC 0-24h , ng*hr/mL 59.1 (24.3) 519.0 (27.7) Dose Proportionality 15 mg to 75 mg 1-10 mg Time to Steady State, days 4 10 Accumulation Ratio 1.6 2.3 Absorption Median (range) T max , hours 0.5 (0.5 to 2) 1.0 (1.0 to 3.0) Effect of high-fat meal (relative to fasting) Geometric Mean (90% CI) C max, Ratio 0.51 (0.37, 0.70) 0.75 (0.66, 0.84) Geometric Mean (90% CI) AUC 0-INF, Ratio 1.01 (0.86, 1.19) 1.08 (1.02, 1.14) Distribution Plasma Protein Binding 46% to 50% 95% to 97% Bound primarily to albumin Elimination Elimination Half-life, hours 27 Undergoes enterohepatic recycling 34 Metabolism Primary Pathways Phase 2 metabolism to form glucuronide and sulphate conjugates which have negligible in-vitro estrogenic activity. In vitro studies show that UGT2B7 is the dominant UGT isoform that catalyzes the formation of E4-16-glucuronide CYP3A4; two main metabolites: acid form of DRSP generated by opening of lactone ring and the 4,5-dihydrodrospirenone formed by reduction followed by sulfation. Both metabolites are not pharmacologically active. Excretion Primary Pathways % Dose in Urine 69% (0% unchanged) 38% % Dose in Feces 22% (100% unchanged) 44% Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of E4 or DRSP in females were observed based on race/ethnicity (Japanese and Caucasian). Patients with Hepatic Impairment The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of E4 is unknown. The mean exposure to DRSP is approximately three times higher in females with moderate liver impairment than the exposure in females with normal liver function. The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of DRSP is unknown . Patients with Renal Impairment The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of E4 is unknown. The mean serum DRSP concentrations increased by 37% in subjects with CLcr of 30 to 49 mL/min on a low potassium diet using potassium-sparing drugs. No clinically significant differences in the pharmacokinetics of DRSP were observed based on CLcr of 50 to 79 mL/min. DRSP treatment did not show any clinically significant effect on serum potassium concentration. Although hyperkalemia was not observed in the study, in five of the seven subjects who continued use of potassium-sparing drugs during the study, mean serum potassium concentrations increased by up to 0.33 mEq/L. Drug Interaction Studies Clinical Studies Strong CYP3A4 Inhibitor: Concomitant use of a COC containing DRSP 3 mg/EE 20 µg with ketoconazole (strong CYP3A4 inhibitor) increased the AUC 0-24h and C max of DRSP by 2.68-fold (90% CI: 2.44, 2.95) and 1.97-fold (90% CI: 1.79, 2.17), respectively. CYP3A4 Inducer: Concomitant use of a COC containing DRSP 3 mg/EE 20 µg with high dose (strong CYP3A induction) and low dose of rifampin (weak CYP3A4 induction) decreased the AUC 0-24h of DRSP by 86% (90% CI: 85%, 87%) and 30% (90% CI: 25%, 34%), respectively. UGT2B7 Inhibitor: No clinically significant differences in the pharmacokinetics of NEXTSTELLIS were observed when used concomitantly with valproic acid (UGT2B7 inhibitor). CYP3A Substrate: Pharmacokinetics of CYP3A substrates midazolam and simvastatin were not influenced by steady state DRSP concentrations achieved after administration of 3 mg DRSP/day. CYP2C19 Substrate: Daily oral administration of 3 mg DRSP for 14 days did not affect the oral clearance of the CYP2C19 substrate omeprazole (40 mg, single oral dose) and the CYP2C19 product 5-hydroxy omeprazole. In Vitro Studies E4 is not a substrate of CYP1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K. E4 is unlikely to induce CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4 or inhibit CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, UGT1A9, UGT2B7, drug transporters P-pg, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 and MATE2-K or at clinically relevant dose. Effects of NEXTSTELLIS on Lamotrigine Estrogens are known to decrease plasma concentrations of lamotrigine, likely due to induction of lamotrigine glucuronidation. No in vitro or in vivo data are available to determine the impact of E4 on lamotrigine exposure.