دروسپیرنون و استرادیول

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی با شرایطی که مستعد هیپرکالمی هستند استفاده نشود (5.2 استروژن خطر بیماری کیسه صفرا را افزایش می دهد (5.5) در صورت هیپرکلسمی شدید، از دست دادن بینایی، هیپر تری گلیسریدمی شدید یا زردی کلستاتیک (.6، 5.5،5.5، 5.5، استروژن را قطع کنید. نظارت بر عملکرد تیروئید در زنان تحت درمان جایگزینی هورمون تیروئید (5.11، 5.19)

5.1 اختلالات قلبی عروقی خطر افزایش PE، DVT، سکته مغزی و MI با درمان با استروژن به اضافه پروژسترون گزارش شده است. افزایش خطر سکته مغزی و DVT با درمان به تنهایی استروژن گزارش شده است. در صورت بروز یا مشکوک شدن به هر یک از این موارد، فورا استروژن را با یا بدون پروژسترون درمانی قطع کنید. هر گونه عامل خطر برای بیماری عروق شریانی (به عنوان مثال، فشار خون بالا، دیابت شیرین، مصرف دخانیات، کلسترول خون بالا و/یا چاقی) و/یا ترومبوآمبولی وریدی (VTE) را به درستی مدیریت کنید [به عنوان مثال، سابقه شخصی یا سابقه خانوادگی VTE، چاقی، لوپوس اریتماتوز سیستمیک]. سکته مغزی مطالعه فرعی استروژن به همراه پروژسترون WHI افزایش آماری معنی‌داری خطر سکته مغزی را در زنان 50 تا 79 ساله دریافت‌کننده روزانه CE (0.625 میلی‌گرم) به اضافه MPA (2.5 میلی‌گرم) در مقایسه با زنانی در همان گروه سنی دریافت‌کننده دارونما (33 در مقابل 25 سکته در هر 10000 زن) گزارش کرد (به ترتیب در 4 سال). . افزایش خطر پس از سال اول نشان داده شد و ادامه یافت. 1 در صورت وقوع یا مشکوک به سکته مغزی، فورا استروژن را با یا بدون پروژسترون درمانی قطع کنید. مطالعه فرعی استروژن WHI افزایش آماری معنی‌دار خطر سکته مغزی را در زنان 50 تا 79 ساله که روزانه CE (0.625 میلی‌گرم) به تنهایی دریافت می‌کنند در مقایسه با زنان در همان گروه سنی دریافت‌کننده دارونما (45 در مقابل 33 سکته در هر 10000 زن در سال) گزارش کرد. افزایش خطر در سال اول نشان داده شد و 1 ادامه داشت [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. در صورت بروز یا مشکوک شدن به سکته، فورا درمان با استروژن به تنهایی را قطع کنید. آنالیزهای زیرگروهی زنان 50 تا 59 ساله نشان می‌دهد که خطر سکته مغزی برای آن دسته از زنانی که به تنهایی CE (0.625 میلی‌گرم) دریافت می‌کنند در مقابل آنهایی که دارونما دریافت می‌کنند (18 در مقابل 21 در هر 10000 زن در سال) افزایش نمی‌یابد. 1 بیماری عروق کرونر قلب مطالعه فرعی WHI استروژن به همراه پروژسترون، خطر افزایش (از لحاظ آماری معنی دار) رویدادهای بیماری عروق کرونر قلب (CHD) (تعریف شده به عنوان MI غیر کشنده، MI خاموش، یا مرگ CHD) را در آن دسته از زنانی که روزانه CE (0.625 میلی گرم) به همراه MPA (2.5 میلی گرم در مقابل 30 میلی گرم در هر 4 زن دریافت می کردند) گزارش کرد. زنان - سال). 1 افزایش در خطر نسبی در سال 1 نشان داده شد و روندی به سمت کاهش خطر نسبی در سال های 2 تا 5 گزارش شد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. مطالعه فرعی WHI استروژن به تنهایی هیچ اثر کلی بر رویدادهای CHD در زنان دریافت کننده استروژن به تنهایی در مقایسه با دارونما 2 گزارش نکرد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. تجزیه و تحلیل های زیرگروهی زنان 50 تا 59 ساله که کمتر از 10 سال از یائسگی می گذرند، کاهش (از نظر آماری معنی دار) حوادث CHD را در آن دسته از زنانی که به تنهایی CE (0.625 میلی گرم) دریافت می کنند در مقایسه با دارونما (8 در مقابل 16 در هر 10000 زن در سال) نشان می دهد. 1 در زنان یائسه مبتلا به بیماری قلبی مستند (2763=n)، با میانگین سنی 66.7 سال، در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده پیشگیری ثانویه از بیماری قلبی عروقی (مطالعه جایگزینی قلب و استروژن/پروژسترون؛ HERS)، درمان با CE روزانه (0.625 میلی گرم) به علاوه MPA (2.5 میلی گرم) هیچ فایده ای را نشان نداد. در طول یک پیگیری متوسط ​​4.1 سال، درمان با CE به علاوه MPA نرخ کلی حوادث CHD را در زنان یائسه با CHD ایجاد شده کاهش نداد. حوادث CHD در گروه تحت درمان با CE به علاوه MPA نسبت به گروه دارونما در سال 1 بیشتر بود، اما در سال‌های بعد نه. دو هزار و سیصد و بیست و یک (2321) زن از کارآزمایی اولیه HERS موافقت کردند که در یک افزونه برچسب باز HERS، HERS II شرکت کنند. میانگین پیگیری در HERS II 2.7 سال دیگر بود که در مجموع 6.8 سال بود. میزان حوادث CHD در بین زنان در گروه CE به علاوه MPA و گروه دارونما در HERS، HERS II و به طور کلی قابل مقایسه بود. ترومبوآمبولی وریدی مطالعه فرعی استروژن به همراه پروژستین WHI نرخ آماری قابل توجهی از VTE (DVT و PE) را در زنان دریافت کننده روزانه CE (0.625 میلی گرم) به همراه MPA (2.5 میلی گرم) در مقایسه با زنان دریافت کننده دارونما (35 در مقابل 17 در هر 10000 زن در سال) گزارش کرد. افزایش معنی دار آماری در خطر ابتلا به DVT (26 در مقابل 13 در هر 10000 زن در سال) و PE (18 در مقابل 8 در هر 10000 زن در سال) نیز نشان داده شد. افزایش خطر VTE در طول سال اول نشان داده شد و ادامه یافت 3 [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. در صورت بروز یا مشکوک بودن به VTE، فوراً درمان با استروژن و پروژسترون را قطع کنید. در مطالعه فرعی استروژن WHI، خطر VTE برای زنان دریافت کننده روزانه CE (0.625 میلی گرم) به تنهایی در مقایسه با دارونما (30 در مقابل 22 در هر 10000 زن در سال) افزایش یافت، اگرچه تنها افزایش خطر DVT به معنی آماری (23 در مقابل 15 در هر 10،00 زن) رسید. افزایش خطر VTE در طول 2 سال اول نشان داده شد 4 [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. در صورت بروز یا مشکوک بودن به VTE، فورا درمان با استروژن به تنهایی را قطع کنید. در صورت امکان، مصرف استروژن را حداقل 4 تا 6 هفته قبل از جراحی از نوع مرتبط با افزایش خطر ترومبوآمبولی یا در طول دوره های بی حرکتی طولانی مدت قطع کنید.

5.2 هیپرکالمی Angeliq حاوی پروژستین DRSP است که دارای فعالیت ضدآلدوسترون است، از جمله پتانسیل هیپرکالمی در بیماران پرخطر. آنجلیق در بیمارانی که مستعد هیپرکالمی هستند (نارسایی کلیوی، نارسایی کبدی و نارسایی آدرنال) منع مصرف دارد. هنگام تجویز آنجلیک برای زنانی که به طور منظم از داروهای دیگری که می‌توانند پتاسیم را افزایش می‌دهند، مانند داروهای ضدالتهابی غیر استروئیدی (NSAIDs)، دیورتیک‌های نگه‌دارنده پتاسیم، مکمل‌های پتاسیم، مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، گیرنده‌های آنژیوتانسین II، گیرنده‌های ضدالتهابی آنژیوتانسین و آلاگونیست‌ها احتیاط کنید. در بیماران پرخطری که به مدت طولانی و همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 استفاده می‌کنند، غلظت پتاسیم سرم را در ماه اول مصرف، کنترل کنید. مهارکننده‌های قوی CYP3A4 شامل ضد قارچ‌های آزول (به عنوان مثال، کتوکونازول، ایتراکونازول، ووریکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)/ویروس هپاتیت C (HCV) (به عنوان مثال، ایندیناویر، بوسپروویر)، و کلاریترومایسین (کلاریترومایسین) است. (12.3) ].

5.3 نئوپلاسم های بدخیم سرطان سینه پس از میانگین پیگیری 5.6 سال، مطالعه فرعی WHI CE روزانه (0.625 میلی گرم) به اضافه MPA (2.5 میلی گرم) خطر افزایش سرطان سینه مهاجم را در زنانی که روزانه CE به اضافه MPA مصرف می کردند در مقایسه با دارونما گزارش کرد. در این مطالعه فرعی، استفاده قبلی از استروژن به تنهایی یا استروژن به همراه پروژسترون درمانی توسط 26 درصد از زنان گزارش شده است. خطر نسبی سرطان سینه مهاجم 1.24 و خطر مطلق 41 در مقابل 33 مورد در هر 10000 زن در سال، برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. در میان زنانی که استفاده قبلی از هورمون درمانی را گزارش کردند، خطر نسبی سرطان مهاجم سینه 1.86 و خطر مطلق 46 در مقابل 25 مورد در هر 10000 زن-سال برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. در میان زنانی که هیچ استفاده قبلی از هورمون درمانی را گزارش نکرده بودند، خطر نسبی سرطان سینه مهاجم 1.09 و خطر مطلق 40 در مقابل 36 مورد در هر 10000 زن-سال برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. در همان مطالعه فرعی، سرطان‌های تهاجمی پستان بزرگ‌تر بودند، احتمال مثبت شدن گره‌ها بیشتر بود و در گروه CE (0.625 میلی‌گرم) به علاوه MPA (2.5 میلی‌گرم) در مراحل پیشرفته‌تر در مقایسه با گروه دارونما تشخیص داده شدند. بیماری متاستاتیک نادر بود، بدون تفاوت ظاهری بین دو گروه. سایر عوامل پیش آگهی، مانند زیرگروه بافتی، درجه و وضعیت گیرنده هورمونی بین گروه 5 تفاوتی نداشت [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید] مطالعه فرعی WHI روزانه CE (0.625 میلی گرم) - به تنهایی اطلاعاتی در مورد سرطان سینه در مصرف کنندگان استروژن به تنهایی ارائه کرد. در مطالعه فرعی WHI استروژن به تنهایی، پس از میانگین پیگیری 7.1 سال، CE روزانه (0.625 میلی گرم) به تنهایی با افزایش خطر سرطان سینه مهاجم ارتباط نداشت [خطر نسبی (RR) 0.80] 6 در مقایسه با دارونما [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید] . مطابق با کارآزمایی بالینی WHI، مطالعات مشاهده‌ای همچنین افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه با درمان با استروژن به همراه پروژسترون و افزایش کمتری در خطر ابتلا به سرطان سینه با درمان به تنهایی استروژن، پس از چندین سال استفاده را گزارش کرده‌اند. یک متاآنالیز بزرگ از مطالعات کوهورت آینده‌نگر، افزایش خطراتی را گزارش کرد که به مدت استفاده بستگی دارد و می‌تواند تا بیش از 10 سال پس از قطع درمان با استروژن و پروژسترون و استروژن-تنها درمانی ادامه داشته باشد. گسترش کارآزمایی‌های WHI همچنین افزایش خطر سرطان سینه مرتبط با درمان با استروژن و پروژسترون را نشان داد. مطالعات مشاهده‌ای همچنین نشان می‌دهد که خطر ابتلا به سرطان سینه با درمان استروژن به اضافه پروژسترون در مقایسه با درمان با استروژن به تنهایی، بیشتر بود و زودتر آشکار شد. این مطالعات به طور کلی تفاوت قابل توجهی در خطر سرطان سینه در میان ترکیبات مختلف استروژن به همراه پروژسترون، دوزها یا مسیرهای تجویز پیدا نکرده اند. گزارش شده است که استفاده از استروژن به تنهایی و استروژن به اضافه پروژستین منجر به افزایش ماموگرافی غیرطبیعی می شود که نیاز به ارزیابی بیشتر دارد. همه زنان باید سالانه تحت معاینه پستان توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی قرار گیرند و خودآزمایی سینه ماهانه را انجام دهند. علاوه بر این، معاینات ماموگرافی باید بر اساس سن بیمار، عوامل خطر و نتایج ماموگرافی قبلی برنامه ریزی شود. سرطان آندومتر خطر افزایش سرطان آندومتر با استفاده از استروژن درمانی بدون مخالفت در زنان دارای رحم گزارش شده است. خطر سرطان آندومتر گزارش شده در میان مصرف کنندگان بدون مخالف استروژن حدود 2 تا 12 برابر بیشتر از افراد غیر مصرف کننده است و به نظر می رسد بستگی به مدت درمان و دوز استروژن دارد. اکثر مطالعات هیچ افزایش قابل توجهی را در ارتباط با استفاده از استروژن برای کمتر از 1 سال نشان نمی دهند. به نظر می رسد بیشترین خطر مربوط به استفاده طولانی مدت است، با افزایش خطرات 15 تا 24 برابری برای 5 تا 10 سال یا بیشتر. نشان داده شده است که این خطر حداقل برای 8 تا 15 سال پس از قطع استروژن درمانی باقی می ماند. نظارت بالینی تمام زنانی که به تنهایی از استروژن یا استروژن به همراه پروژسترون استفاده می کنند، مهم است. اقدامات تشخیصی کافی، از جمله نمونه‌برداری مستقیم یا تصادفی از آندومتر در صورت نیاز، برای رد بدخیمی در زنان یائسه با خونریزی‌های تناسلی غیرطبیعی مداوم یا عودکننده تشخیص داده نشده با علت ناشناخته انجام دهید. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه استفاده از استروژن های طبیعی منجر به پروفایل خطر آندومتر متفاوت از استروژن های مصنوعی با دوز معادل استروژن می شود وجود ندارد. نشان داده شده است که افزودن پروژسترون به استروژن درمانی در زنان یائسه خطر هیپرپلازی آندومتر را کاهش می دهد، که ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. سرطان تخمدان مطالعه فرعی CE plus MPA WHI گزارش داد که استروژن به اضافه پروژسترون خطر ابتلا به سرطان تخمدان را افزایش می دهد. پس از میانگین پیگیری 5.6 سال، خطر نسبی سرطان تخمدان برای CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 1.58 بود (95 درصد فاصله اطمینان (CI): 0.77-3.24) اما از نظر آماری معنی دار نبود. خطر مطلق CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 4 در مقابل 3 مورد در هر 10000 زن-سال بود. 7 یک متاآنالیز 17 مطالعه اپیدمیولوژی آینده نگر و 35 مطالعه گذشته نگر نشان داد که زنانی که از درمان هورمونی برای علائم یائسگی استفاده می کردند، خطر ابتلا به سرطان تخمدان را افزایش می دادند. تجزیه و تحلیل اولیه، با استفاده از مقایسه مورد-شاهدی، شامل 12110 مورد سرطان از 17 مطالعه آینده نگر بود. خطرات نسبی مرتبط با استفاده فعلی از درمان هورمونی 1.41 بود (95% فاصله اطمینان [CI] 1.32 تا 1.50). هیچ تفاوتی در برآورد خطر بر اساس مدت قرار گرفتن در معرض (کمتر از 5 سال [متوسط ​​3 سال] در مقابل بیش از 5 سال [متوسط ​​10 سال] استفاده قبل از تشخیص سرطان) وجود نداشت. خطر نسبی مرتبط با استفاده ترکیبی فعلی و اخیر (قطع استفاده در طی 5 سال قبل از تشخیص سرطان) 1.37 بود (95% فاصله اطمینان (CI): 1.27 تا 1.48) و خطر افزایش برای هر دو محصول استروژن به تنهایی و استروژن به علاوه پروژسترون قابل توجه بود. با این حال، مدت زمان دقیق استفاده از هورمون درمانی مرتبط با افزایش خطر سرطان تخمدان، ناشناخته است.

5.4 دمانس احتمالی در مطالعه کمکی استروژن به همراه پروژسترون WHI Memory Study (WHIMS)، جمعیتی متشکل از 4532 زن یائسه 65 تا 79 ساله به طور تصادفی به CE روزانه (0.625 میلی گرم) به اضافه MPA (2.5 میلی گرم) یا دارونما تقسیم شدند. پس از میانگین پیگیری 4 ساله، 40 زن در گروه CE به علاوه MPA و 21 زن در گروه دارونما با احتمال زوال عقل تشخیص داده شدند. خطر نسبی زوال عقل احتمالی برای CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 2.05 بود (95 درصد فاصله اطمینان، 1.21-3.48). خطر مطلق زوال عقل احتمالی برای CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 45 در مقابل 22 مورد در هر 10000 زن در سال 8 بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. در مطالعه کمکی استروژن به تنهایی WHIMS، جمعیتی متشکل از 2947 زن 65 تا 79 ساله هیسترکتومی شده به طور تصادفی به CE روزانه (0.625 میلی گرم) به تنهایی یا دارونما تقسیم شدند. پس از میانگین پیگیری 5.2 ساله، 28 زن در گروه استروژن به تنهایی و 19 زن در گروه دارونما با احتمال زوال عقل تشخیص داده شدند. خطر نسبی زوال عقل احتمالی برای CE به تنهایی در مقابل دارونما 1.49 (95 درصد فاصله اطمینان، 0.83-2.66) بود. خطر مطلق زوال عقل احتمالی برای CE به تنهایی در مقابل دارونما 37 در مقابل 25 مورد در هر 10000 زن در سال 8 بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید. هنگامی که داده‌های دو جمعیت در مطالعات فرعی استروژن WHIMS و استروژن به اضافه پروژسترون طبق پروتکل WHIMS جمع‌آوری شد، خطر نسبی کلی گزارش‌شده برای زوال عقل احتمالی 1.76 بود (95 درصد فاصله اطمینان (CI): 1.19-2.60). از آنجایی که هر دو مطالعه کمکی بر روی زنان 65 تا 79 ساله انجام شده است، مشخص نیست که آیا این یافته‌ها در مورد زنان یائسه جوان‌تر نیز صدق می‌کند یا خیر.

5.5 بیماری کیسه صفرا افزایش 2 تا 4 برابری در خطر بیماری کیسه صفرا که نیاز به جراحی دارد در زنان یائسه دریافت کننده استروژن گزارش شده است.

5.6 هیپرکلسمی تجویز استروژن ممکن است منجر به هیپرکلسمی شدید در زنان مبتلا به سرطان سینه و متاستازهای استخوانی شود. در صورت بروز هیپرکلسمی، مصرف استروژن و پروژسترون از جمله آنجلیک را قطع کنید و اقدامات مناسب را برای کاهش غلظت کلسیم سرم انجام دهید.

5.7 ناهنجاری های بینایی ترومبوز عروقی شبکیه در زنان دریافت کننده استروژن گزارش شده است. در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی جزئی یا کامل، یا شروع ناگهانی پروپتوز، دوبینی یا میگرن، معاینه Angeliq را متوقف کنید. اگر در معاینه ادم پاپیلی یا ضایعات عروقی شبکیه مشاهده شد، استروژن به همراه پروژسترون از جمله آنجلیک را برای همیشه قطع کنید.

5.8 افزایش فشار خون در تعداد کمی از گزارش های موردی، افزایش قابل توجه فشار خون به واکنش های خاص به استروژن ها نسبت داده شده است. در یک کارآزمایی بالینی بزرگ، تصادفی و کنترل شده با دارونما، اثر کلی استروژن درمانی بر فشار خون مشاهده نشد.

5.9 تشدید هیپرتری گلیسیریدمی در زنان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی از قبل، درمان با استروژن ممکن است با افزایش تری گلیسیرید پلاسما منجر به پانکراتیت شود. در صورت بروز پانکراتیت، آنجلیق را قطع کنید.

5.10 نارسایی کبدی و/یا سابقه زردی کلستاتیک استروژن ها ممکن است در زنان مبتلا به نارسایی کبدی متابولیزه ضعیفی داشته باشند. در هر زنی که سابقه زردی کلستاتیک مرتبط با مصرف گذشته استروژن یا حاملگی دارد، احتیاط کنید. در صورت عود زردی کلستاتیک، آنجلیق را قطع کنید. کلیرانس دروسپیرنون در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی کاهش یافت.

5.11 تشدید کم کاری تیروئید تجویز استروژن منجر به افزایش غلظت گلوبولین متصل شونده به تیروئید (TBG) می شود. زنان با عملکرد طبیعی تیروئید می توانند افزایش TBG را با تولید هورمون تیروئید بیشتر جبران کنند، بنابراین غلظت سرمی T 4 و T 3 آزاد را در محدوده طبیعی حفظ کنند. زنان وابسته به درمان جایگزینی هورمون تیروئید که همچنین استروژن دریافت می کنند ممکن است به افزایش دوز درمان جایگزینی تیروئید خود نیاز داشته باشند. عملکرد تیروئید را در این زنان در طول درمان با Angeliq کنترل کنید تا غلظت هورمون تیروئید آزاد آنها در محدوده قابل قبولی حفظ شود.

5.12 احتباس مایعات استروژن ها به اضافه پروژسترون ها ممکن است باعث درجاتی از احتباس مایع شوند. هر زن مبتلا به بیماری (هایی) که ممکن است او را مستعد احتباس مایعات کند، مانند نارسایی قلبی یا کلیوی، تحت نظر بگیرید. درمان با استروژن و پروژسترون، از جمله Angeliq را با شواهد پزشکی مربوط به احتباس مایعات قطع کنید.

5.13 هیپوکلسمی هیپوکلسمی ناشی از استروژن ممکن است در زنان مبتلا به هیپوپاراتیروئیدیسم رخ دهد. در نظر بگیرید که آیا مزایای استروژن درمانی، از جمله آنجلیک، بیشتر از خطرات در چنین زنانی است یا خیر.

5.14 هیپوناترمی به عنوان یک آنتاگونیست آلدوسترون، دروسپیرنون ممکن است احتمال هیپوناترمی را در زنان پرخطر افزایش دهد.

5.15 تشدید آندومتریوز چند مورد از تبدیل بدخیم ایمپلنت های باقیمانده آندومتر در زنانی که پس از هیسترکتومی با درمان به تنهایی استروژن درمان شده اند گزارش شده است.

5.16 آنژیوادم ارثی استروژن های اگزوژن ممکن است علائم آنژیوادم را در زنان مبتلا به آنژیوادم ارثی تشدید کند. در نظر بگیرید که آیا مزایای استروژن درمانی، از جمله آنجلیک، بیشتر از خطرات در چنین زنانی است یا خیر.

5.17 تشدید سایر شرایط استروژن درمانی، از جمله Angeliq، ممکن است باعث تشدید آسم، دیابت، صرع، میگرن، پورفیری، اتواسکلروز لوپوس اریتماتوز سیستمیک، کره مینور و همانژیوم کبدی شود. در نظر بگیرید که آیا مزایای استروژن درمانی بر خطرات آن در زنان مبتلا به چنین شرایطی بیشتر است یا خیر.

5.18 آزمایشات آزمایشگاهی غلظت هورمون محرک فولیکول سرم (FSH) و استرادیول در مدیریت علائم وازوموتور متوسط ​​تا شدید مفید نشان داده نشده است.

5.19 تداخل با تست های آزمایشگاهی زمان پروترومبین تسریع شده، زمان ترومبوپلاستین جزئی و زمان تجمع پلاکتی. افزایش تعداد پلاکت؛ افزایش فاکتورهای II، VII آنتی ژن، آنتی ژن VIII، فعالیت انعقادی VIII، IX، X، XII، VII-X کمپلکس، II-VII-X کمپلکس، و بتا ترومبوگلوبولین. کاهش غلظت آنتی فاکتور Xa و آنتی ترومبین III، کاهش فعالیت آنتی ترومبین III. افزایش غلظت فیبرینوژن و فعالیت فیبرینوژن؛ افزایش آنتی ژن پلاسمینوژن و فعالیت. افزایش غلظت TBG منجر به افزایش هورمون کل تیروئید در گردش می شود، همانطور که با ید متصل به پروتئین (PBI)، غلظت T 4 (با ستون یا با روش رادیو ایمونواسی) یا غلظت T 3 توسط رادیوایمونواسی اندازه گیری می شود. جذب رزین T 3 کاهش می یابد که منعکس کننده TBG بالا است. غلظت T 4 آزاد و T 3 آزاد بدون تغییر هستند. زنان تحت درمان جایگزین تیروئید ممکن است به دوزهای بالاتر هورمون تیروئید نیاز داشته باشند. سایر پروتئین های اتصال ممکن است در سرم افزایش یابد، به عنوان مثال، گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید (CBG)، گلوبولین اتصال به هورمون جنسی، که به ترتیب منجر به افزایش کل کورتیکواستروئیدها و استروئیدهای جنسی در گردش می شود. غلظت هورمون آزاد مانند تستوسترون و استرادیول ممکن است کاهش یابد. سایر پروتئین های پلاسما ممکن است افزایش یابد (آنژیوتانسینوژن / سوبسترای رنین، آلفا-ال-آنتی تریپسین، سرولوپلاسمین). افزایش غلظت لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) و غلظت زیربخشی HDL 2، کاهش غلظت کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) و افزایش غلظت تری گلیسیرید. اختلال در تحمل گلوکز.

8.1 خلاصه خطر بارداری Angeliq برای استفاده در بارداری توصیه نمی شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از آنجلیق در زنان باردار وجود ندارد، با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها خطر افزایش نقایص مادرزادی دستگاه تناسلی یا غیر تناسلی (از جمله ناهنجاری های قلبی یا نقص در کاهش اندام) را به دنبال قرار گرفتن در معرض داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی (استروژن ها و پروژستین ها) قبل از بارداری اولیه نشان نداده اند. در مطالعات تولید مثل در موش‌ها، خرگوش‌ها و میمون‌ها با تجویز خوراکی DRSP چه به صورت تک ترکیبی و چه در ترکیب با EE، هیچ تراتوژنیسیته غیر تناسلی مشاهده نشد. پیامدهای رشد نامطلوب مانند افزایش مرگ و میر جنین و تاخیر در بلوغ جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با DRSP بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان با ضریب بیش از 15 (در موش‌ها) یا 60 بیشتر (خرگوش) مشاهده شد. در ارتباط با فعالیت ضد آندروژنیک دروسپیرنون، زنانه شدن جنین‌های پسر و اختلال در باروری نر در موش‌ها (بیش از 150 برابر مواجهه انسان با دروسپیرنون) مشاهده شد اما در میمون‌ها (بیش از 300 برابر در معرض دروسپیرنون قرار گرفتن انسان). با توجه به حاشیه های ایمنی زیاد مشاهده شده در مطالعات حیوانی، تنها احتمال کمی افزایش خطر برای بارداری انسان به این نتیجه رسید (به داده ها مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها داده های حیوانی در یک مطالعه سمیت جنینی- جنینی در موش های باردار، DRSP از روز 6 تا 15 بارداری به صورت خوراکی در دوزهای 5، 15 و 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، بیش از 60 برابر مواجهه انسان با دوز پایین بر اساس AUC DRSP تجویز شد. افزایش جزئی در از دست دادن پس از لانه گزینی و افزایش جزئی در تأخیر در رشد جنین (به عنوان مثال. استخوانی شدن تاخیری استخوان پا) در دو دوز بالاتر دیده شد. هیچ تراتوژنیسیته در موش ها مشاهده نشد. در یک مطالعه جنینی- جنینی روی خرگوش، DRSP از روز 6 تا 18 بارداری به صورت خوراکی با دوزهای 10، 30 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، حدود 20، 60 و 250 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC تجویز شد. این امر منجر به تأخیر در رشد جنین (تأخیر استخوان‌سازی استخوان‌های کوچک، ادغام چندگانه دنده‌ها) تنها در دوز بالا و افزایش از دست دادن جنین از سطح دوز متوسط ​​می‌شود. هیچ تراتوژنیسیته مرتبط با ترکیب در خرگوش مشاهده نشد. در یک مطالعه بیشتر سمیت جنینی- جنینی در موش‌های باردار، DRSP به صورت خوراکی همراه با اتینیل استرادیول (100:1) از روز 6 تا 17 بارداری در دوزهای 1، 3 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز DRSP، در حدود 1، 3 و 23 برابر DRSP انسان تجویز شد. سمیت مادری (کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا) با شروع دوز پایین و افزایش تحلیل‌های اولیه در سطح دوز بالا مشاهده شد. تغییرات اسکلتی و عقب ماندگی در جنین با دوز بالا مشاهده شد. هیچ جنین ناقص و اثری بر اندام تناسلی خارجی جنین مشاهده نشد. DRSP همراه با اتینیل استرادیول (100:1) به صورت خوراکی در موش های باردار در اواخر بارداری از روز 14 تا 21 بارداری (دوره رشد دستگاه تناسلی) در دوزهای 5، 15 و 45 میلی گرم بر کیلوگرم DRSP، بیش از 60 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس DRSP از دوز پایین استفاده شد. سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن) و عقب ماندگی جنین (کاهش وزن بدن جنین) با شروع دوز پایین مشاهده شد. افزایش وابسته به دوز در زنانه شدن جنین‌های موش‌های صحرایی نر با شروع از سطح دوز متوسط ​​(یعنی بیش از 150 برابر قرار گرفتن انسان در معرض DRSP) وجود داشت. DRSP همراه با اتینیل استرادیول (100:1) به صورت خوراکی به میمون های باردار سینومولگوس در دوزهای تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم DRSP، بیش از 300 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC از روز 20 تا 90 بارداری، تجویز شد. افزایش وابسته به دوز سقط جنین مشاهده شد. هیچ اثر تراتوژنیک یا زنانه سازی در هیچ گروه دوزی مشاهده نشد. DRSP با اتینیل استرادیول (100:1) در یک مطالعه حوالی پس از تولد در موش از روز 6 تا 16 بارداری و روز 1 تا 22 پس از زایمان در دوزهای 5، 15 و 45 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز شد. بیش از 60 برابر قرار گرفتن در معرض انسان که از دوز پایین بر اساس AUC DRSP شروع می شود. یک تاخیر وابسته به دوز در رشد جنین و افزایش مرگ و میر نسل F1 در طول فاز شیردهی وجود داشت. باروری در فرزندان پسر در سطح دوز بالا مختل شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی استروژن به اضافه پروژسترون در شیر انسان وجود دارد و می تواند تولید شیر را در زنان شیرده کاهش دهد. این کاهش می‌تواند در هر زمانی رخ دهد، اما پس از تثبیت شیردهی، احتمال وقوع آن کمتر است. پس از تجویز یک ضد بارداری خوراکی حاوی DRSP، حدود 0.02٪ از دوز DRSP طی 24 ساعت در شیر مادر زنان پس از زایمان دفع شد. این منجر به حداکثر دوز روزانه حدود 3 میکروگرم DRSP در یک نوزاد می شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به Angeliq و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از Angeliq یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان Angeliq برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. مطالعات بالینی در جمعیت کودکان انجام نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان تعداد کافی از زنان سالمند درگیر در مطالعات بالینی با استفاده از Angeliq برای تعیین اینکه آیا افراد بالای 65 سال از نظر پاسخ به Angeliq با زنان جوان تر تفاوت دارند یا خیر، وجود ندارد. مطالعات ابتکاری سلامت زنان در مطالعه فرعی استروژن به همراه پروژستین WHI (CE روزانه [0.625 میلی‌گرم] به اضافه MPA [2.5 میلی‌گرم] در مقابل دارونما)، خطر نسبی بالاتری برای سکته مغزی غیرکشنده و سرطان مهاجم پستان در زنان بالای 65 سال وجود داشت [به هشدارها و احتیاط‌ها مراجعه کنید. ] . در مطالعه فرعی استروژن WHI (CE روزانه [0.625 میلی گرم] در مقابل دارونما)، خطر نسبی سکته مغزی در زنان بالای 65 سال وجود داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان در مطالعات کمکی WHIMS روی زنان یائسه 65 تا 79 ساله، در مقایسه با دارونما، خطر ابتلا به زوال عقل احتمالی در زنان دریافت کننده استروژن به اضافه پروژسترون یا استروژن به تنهایی وجود داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و مطالعات 1] مراجعه کنید. از آنجایی که هر دو مطالعه کمکی بر روی زنان 65 تا 79 ساله انجام شد، مشخص نیست که آیا این یافته‌ها در مورد زنان یائسه جوان‌تر اعمال می‌شود یا خیر.

8.6 نارسایی کلیوی Angeliq در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به دلیل خطر هیپرکالمی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی Angeliq در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به دلیل خطر افزایش مواجهه با DRSP و هیپرکالمی متعاقب آن منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.8 نارسایی آدرنال Angeliq در بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال به دلیل خطر هیپرکالمی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم عمل استروژن های درون زا تا حد زیادی مسئول رشد و نگهداری سیستم تناسلی زنانه و ویژگی های جنسی ثانویه هستند. اگرچه استروژن‌های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل‌های متابولیکی وجود دارند، استرادیول (E2) استروژن اصلی انسان درون سلولی است و به طور قابل‌توجهی از متابولیت‌های آن، استرون و استریول، در سطح گیرنده قوی‌تر است. منبع اصلی استروژن در زنان بالغ که به طور معمول دوچرخه سواری می کنند، فولیکول تخمدان است که بسته به مرحله چرخه قاعدگی، روزانه 70 تا 500 میکروگرم استرادیول ترشح می کند. پس از یائسگی، بیشتر استروژن درون زا با تبدیل آندروستندیون ترشح شده توسط قشر آدرنال به استرون در بافت های محیطی تولید می شود. بنابراین، استرون و فرم کونژوگه با سولفات، استرون سولفات، فراوان ترین استروژن های در گردش در زنان یائسه هستند. استروژن ها از طریق اتصال به گیرنده های هسته ای در بافت های پاسخگو به استروژن عمل می کنند. تا به امروز، دو گیرنده استروژن شناسایی شده است. این نسبت از بافتی به بافت دیگر متفاوت خواهد بود. استروژن های در گردش ترشح هیپوفیز گنادوتروپین ها، هورمون لوتئینه کننده (LH) و هورمون محرک فولیکول (FSH) را از طریق مکانیسم بازخورد منفی تعدیل می کنند. استروژن ها باعث کاهش غلظت این گنادوتروپین ها می شوند که در زنان یائسه دیده می شود. DRSP یک پروژستین مصنوعی و آنالوگ اسپیرونولاکتون با فعالیت ضد مینرالوکورتیکوئیدی است. در حیوانات و در شرایط آزمایشگاهی، دروسپیرنون دارای فعالیت ضد آندروژنی است، اما فعالیت گلوکوکورتیکوئیدی، آنتی گلوکوکورتیکوئیدی، استروژنی یا آندروژنی ندارد. پروژستین ها با کاهش تعداد گیرنده های استرادیول هسته ای و سرکوب سنتز DNA اپیتلیال در بافت آندومتر با اثرات استروژنی مقابله می کنند.

12.2 فارماکودینامیک به طور کلی، غلظت استروژن سرم پاسخ درمانی یک زن به Angeliq و همچنین خطر پیامدهای نامطلوب را پیش بینی نمی کند. به همین ترتیب، مقایسه قرار گرفتن در معرض محصولات مختلف استروژن و پروژسترون برای استنباط اثربخشی یا ایمنی برای هر زن ممکن است معتبر نباشد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب غلظت سرمی DRSP تقریباً 1 ساعت پس از تجویز Angeliq به حداکثر غلظت می رسد و میانگین فراهمی زیستی مطلق DRSP بین 76 تا 85 درصد است. پس از مصرف خوراکی، میانگین T max استرادیول سرم تقریباً 2 ساعت پس از دوز با Angeliq و T max بین 0.3-10 ساعت بود. فارماکوکینتیک DRSP متناسب با دوز در محدوده دوز 0.25-4 میلی گرم است. پس از دوز روزانه Angeliq، غلظت DRSP حالت پایدار پس از 10 روز مشاهده شد. میانگین نسبت های تجمعی برای DRSP و استرادیول به ترتیب 2.3 و 2.0 به دنبال دوزهای متعدد 0.5 میلی گرم DRSP / 1 میلی گرم E2 و 2.6 و 1.6 به ترتیب پس از دوزهای متعدد 0.25 میلی گرم DRSP / 0.5 میلی گرم E2 بود. میانگین غلظت 2 ساعت برای DRSP پس از درمان با Angeliq (0.5 میلی گرم DRSP/1 میلی گرم E2) به مدت 365 روز بین 5.9 و 6.7 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانگین غلظت سرمی DRSP و E2 حالت پایدار در شکل 1 نشان داده شده است و خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک اولیه پس از تجویز 0.25 میلی گرم DRSP/0.5 میلی گرم E2 یا 0.5 میلی گرم DRSP/1 میلی گرم E2 در حالت پایدار در جدول 3 ارائه شده است. شکل 1: میانگین (± SD) غلظت سرمی دروسپیرنون و استرادیول در حالت پایدار پس از تجویز خوراکی روزانه 0.25 یا 0.5 میلی گرم دروسپیرنون و 0.5 یا 1 میلی گرم استرادیول 0.25 میلی گرم DRSP/0.5 میلی گرم E2 0.5 میلی گرم DRSP/1 میلی گرم E2 جدول 3: میانگین (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار پس از تجویز قرص های حاوی 0.25 یا 0.5 میلی گرم دروسپیرنون و 0.5 یا 1 میلی گرم استرادیول واحد پارامتر 0.25 میلی گرم DRSP/0.5 میلی گرم E2 0.5 میلی گرم DRSP/1 میلی گرم E2 دروسپیرنون میانگین نتایج PK DRSP، E2 و E1 به عنوان میانگین حسابی و انحراف معیار (SD، در پرانتز) نمایش داده می شود. برای T max میانه و محدوده ارائه شده است. C max = حداکثر غلظت مشاهده شده در سرم T max = زمان رسیدن به C max AUC (0-24) = منطقه زیر منحنی غلظت سرمی-زمان از 0 ساعت تا 24 ساعت پس از تجویز چندگانه روزانه t 1/2 = نیمه عمر N/A = در دسترس نیست C max ng/mL 5.70 (3.401 Tx) 0.992 (0.667 - 1.03) 1.02 (1 - 2.03) AUC (0-24) ng∙h/mL 48.5 (13.7) 84.3 (19.7) t 1/2 ساعت N/A 39.2 N = 16 Estraladie (8.5 میلی‌لیتر) 29.7 (6.80) 63.7 (24.2) T max h 2.33 (0.32 - 10) 2.01 (0.5 - 6.02) AUC (0-24) pg∙h/mL 515.4 (142.0) 882 tA2 (26/26) (2.67) استرون (E1) C max pg/mL 165.7 (40.4) 362 (122) T max h 3.98 (1.98 - 7.05) 6 (3.99 - 10) AUC (0-24) pg∙39/mL (6528) pg∙39 (6528) 1/2 ساعت N/A 19.9 (2.10) اثر غذا تأثیر غذا بر جذب و فراهمی زیستی DRSP و E2 نبوده است. به دنبال دولت آنجلیق مورد بررسی قرار گرفت. با این حال، مطالعات بالینی با فرمولاسیون های مختلف حاوی DRSP یا E2 نشان داده است که فراهمی زیستی هر دو دارو تحت تأثیر مصرف همزمان غذا قرار نمی گیرد. توزیع متوسط ​​حجم توزیع DRSP 4.2 L/kg است. DRSP به SHBG یا CBG متصل نمی شود اما حدود 97٪ به سایر پروتئین های سرم متصل می شود. توزیع استروژن های بیرونی مشابه استروژن های درون زا است. استروژن ها به طور گسترده در بدن توزیع می شوند و به طور کلی در غلظت های بالاتر در اندام های هدف هورمون جنسی یافت می شوند. استرادیول در خون به SHBG (37٪) و به آلبومین (61٪) متصل می شود، در حالی که تنها حدود 1٪ - 2٪ متصل نشده است. متابولیسم میانگین کلیرانس DRSP 1.2 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم است. DRSP پس از مصرف خوراکی به طور گسترده متابولیزه می شود. دو متابولیت اصلی DRSP که در پلاسمای انسان یافت می‌شوند، شکل اسیدی DRSP هستند که با باز کردن حلقه لاکتون و 4،5-دی‌هیدرودروسپیرنون-3-سولفات ایجاد می‌شوند که از احیاء و سولفاته شدن متعاقب آن تشکیل می‌شوند. نشان داده شد که این متابولیت ها از نظر دارویی فعال نیستند. DRSP همچنین در معرض متابولیسم اکسیداتیو است که توسط CYP 3A4 کاتالیز می شود. استروژن های اگزوژن به همان شیوه استروژن های درون زا متابولیزه می شوند. استروژن های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل های متابولیک وجود دارند. این تغییرات عمدتاً در کبد اتفاق می افتد. استرادیول به صورت برگشت پذیر به استرون تبدیل می شود و هر دو می توانند به استریول که یک متابولیت اصلی ادراری است تبدیل شوند. استروژن‌ها همچنین از طریق کونژوگاسیون سولفات و گلوکورونید در کبد، ترشح صفراوی مزدوج‌ها به روده و هیدرولیز در روده و به دنبال آن بازجذب، به گردش مجدد کبدی می‌پردازند. در زنان یائسه، بخش قابل‌توجهی از استروژن‌های در گردش به‌صورت مزدوج‌های سولفات، به‌ویژه سولفات استرون، که به‌عنوان یک مخزن در گردش برای تشکیل استروژن‌های فعال‌تر عمل می‌کند، وجود دارد. دفع غلظت سرمی DRSP با نیمه عمر حذف نهایی تقریباً 36 تا 42 ساعت مشخص می شود. دفع DRSP تقریباً بعد از 10 روز کامل شد و مقدار دفع شده در مدفوع در مقایسه با ادرار کمی بیشتر بود. DRSP به طور گسترده متابولیزه شد و تنها مقادیر کمی از DRSP بدون تغییر در ادرار و مدفوع دفع شد. حداقل 20 متابولیت مختلف در ادرار و مدفوع مشاهده شد. حدود 38 تا 47 درصد از متابولیت‌های موجود در ادرار ترکیبات گلوکورونید و سولفات بودند. در مدفوع، حدود 17 تا 20 درصد از متابولیت ها به صورت گلوکورونیدها و سولفات ها دفع می شوند. استرادیول، استرون و استریول همراه با کونژوگه های گلوکورونید و سولفات از طریق ادرار دفع می شوند. اختلال کبدی Angeliq در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید. میانگین قرار گرفتن در معرض DRSP در زنان با نارسایی متوسط ​​کبد تقریباً سه برابر زنان با عملکرد طبیعی کبد است. نارسایی کلیوی Angeliq در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک DRSP (3 میلی گرم در روز به مدت 14 روز) و اثرات DRSP بر غلظت پتاسیم سرم در افراد زن (28 نفر، سن 30-65 سال) با کلیرانس کراتینین (CLcr) ≥ 80 میلی لیتر در دقیقه و mL9-1 دقیقه بیماران بررسی شد. (10 بیمار) و CLcr 30-49 میلی لیتر در دقیقه (7 بیمار). همه افراد تحت رژیم کم پتاسیم بودند. در طول مطالعه 7 نفر به استفاده از داروهای نگهدارنده پتاسیم برای درمان بیماری زمینه ای ادامه دادند. در روز چهاردهم (وضعیت پایدار) درمان با DRSP، غلظت سرمی DRSP در گروه با CLcr 30-49 میلی لیتر در دقیقه در مقایسه با گروهی که عملکرد کلیوی طبیعی داشتند (CLcr ≥ 80 میلی لیتر در دقیقه) به طور متوسط ​​37 درصد بیشتر بود. غلظت سرمی DRSP در گروه با CLcr 50-79 میلی لیتر در دقیقه با گروهی که CLcr ≥ 80 میلی لیتر در دقیقه بود، قابل مقایسه بود. درمان DRSP به خوبی توسط همه گروه ها تحمل شد. درمان DRSP هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر غلظت پتاسیم سرم نشان نداد. اگرچه هیپرکالمی در مطالعه مشاهده نشد، اما در 5 نفر از 7 نفری که در طول مطالعه به استفاده از داروهای نگهدارنده پتاسیم ادامه دادند، میانگین غلظت پتاسیم سرم فردی تا 0.33 میلی اکی والان در لیتر افزایش یافت. بنابراین، احتمال بروز هیپرکالمی در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی که پتاسیم سرم آنها در محدوده مرجع بالایی است و همزمان از داروهای نگهدارنده پتاسیم استفاده می کنند، وجود دارد. اثرات دروسپیرنون بر سایر داروها: متابولیسم DRSP و اثرات بالقوه DRSP بر روی آنزیم های CYP کبدی در مطالعات in vitro و in vivo بررسی شده است. در مطالعات آزمایشگاهی، DRSP بر گردش لایه‌های مدل CYP1A2 و CYP2D6 تأثیری نداشت، اما تأثیر مهاری بر گردش بسترهای مدل CYP1A1، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4 داشت که CYP2C19 حساس‌ترین آنزیم است. اثر بالقوه DRSP بر فعالیت CYP2C19 در یک مطالعه فارماکوکینتیک بالینی با استفاده از امپرازول به عنوان سوبسترای نشانگر مورد بررسی قرار گرفت. در مطالعه با 24 زن یائسه [شامل 12 زن با ژنوتیپ CYP2C19 هموزیگوت (نوع وحشی) و 12 زن با ژنوتیپ CYP2C19 هتروزیگوت] تجویز خوراکی روزانه 3 میلی گرم DRSP به مدت 14 روز بر کلیرانس سیستمیک CYP2C19YP تأثیری نداشت. محصول CYP2C19 5-هیدروکسی امپرازول. علاوه بر این، هیچ اثر قابل توجهی از DRSP بر کلیرانس سیستمیک امپرازول سولفون محصول CYP3A4 یافت نشد. این نتایج نشان داد که DRSP CYP2C19 و CYP3A4 را در داخل بدن مهار نمی کند. دو مطالعه بالینی تداخل دارو با دارو با استفاده از سیمواستاتین و میدازولام به عنوان سوبستراهای نشانگر برای CYP3A4 هر کدام در 24 زن سالم یائسه انجام شد. نتایج این مطالعات نشان داد که فارماکوکینتیک سوبستراهای CYP3A4 تحت‌تاثیر غلظت‌های حالت پایدار DRSP به‌دست‌آمده پس از تجویز 3 میلی‌گرم DRSP در روز قرار نگرفت. بر اساس نتایج موجود از مطالعات in vivo و in vitro، می توان نتیجه گرفت که در غلظت دوز بالینی، DRSP بعید است که آنزیم های CYP را به طور قابل توجهی مهار کند. پتانسیل افزایش پتاسیم سرم در زنانی که دروسپیرنون را با داروهای دیگر مصرف می کنند وجود دارد که ممکن است بر الکترولیت ها تأثیر بگذارد، مانند مهارکننده های ACE، مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین یا NSAID ها. الکترولیت ها در 230 زن یائسه مبتلا به فشار خون بالا و/یا دیابت که به مهارکننده ACE یا مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین نیاز داشتند، مورد بررسی قرار گرفت. از این تعداد، 26 بیمار دارای کلیرانس کراتینین >50 میلی لیتر در دقیقه تا <80 میلی لیتر در دقیقه بودند. به شرکت کنندگان 1 میلی گرم E2 و 3 میلی گرم DRSP (112=n) یا دارونما (118=n) طی 28 روز داده شد. زنان غیر دیابتی نیز در طول مطالعه به مدت 5 روز ایبوپروفن 1200 میلی گرم در روز دریافت کردند. یک مورد پتاسیم سرم > 6 میلی اکی والان در لیتر و یک مورد منفرد سدیم سرم <130 میلی اکی والان در لیتر در درمان وجود داشت که هر دو پس از پنج روز درمان با ایبوپروفن در دو زن که E2/DRSP مصرف می کردند، رخ داد. غلظت سرمی پتاسیم 5.5 mEq/L در 8 زن (7.3%) تحت درمان با E2/DRSP (3 دیابتی و 5 غیر دیابتی) و در 3 نفر (2.6%) تحت درمان با دارونما (2 دیابتی و 1 غیر دیابتی) مشاهده شد. پس از 28 روز قرار گرفتن در معرض، میانگین تغییر پتاسیم سرم از سطح پایه برای گروه E2/DRSP 0.11 mEq/L و برای گروه دارونما 0.08 mEq/L بود. هیچ یک از زنان با غلظت سرمی پتاسیم ≥5.5 mEq/L عوارض جانبی قلبی عروقی نداشتند. یک مطالعه تداخل دارویی DRSP 3 mg/E2 1 mg در مقابل دارونما در 24 زن یائسه با فشار خون خفیف که انالاپریل مالئات 10 میلی گرم دو بار در روز مصرف می کردند، انجام شد. غلظت پتاسیم یک روز در میان به مدت 2 هفته در همه زنان به دست آمد. میانگین غلظت پتاسیم سرم در گروه درمان DRSP/E2 نسبت به سطح پایه 0.22 میلی اکی والان در لیتر بیشتر از گروه دارونما بود. غلظت پتاسیم سرم نیز در مقاطع زمانی متعدد در طول 24 ساعت در ابتدا و در روز 14 اندازه گیری شد. در روز 14، نسبت پتاسیم Cmax و AUC سرم در گروه DRSP/E2 به گروه دارونما 0.955 بود (90% CI: به ترتیب 0.914، 0.999) و 1.01 (90% CI: 0.944، 1.08). هیچ زنی در هر دو گروه درمانی به هیپرکالمی (غلظت پتاسیم سرم > 5.5 میلی اکی والان در لیتر) مبتلا نشد. توجه داشته باشید، استفاده گاه به گاه یا مزمن از داروهای NSAID در هیچ یک از کارآزمایی‌های بالینی آنجلیق محدود نشد. اثرات سایر داروها بر استروژن ها و پروژستین ها: مطالعات in vitro و in vivo نشان داده اند که استروژن ها و پروژستین ها تا حدی توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند. بنابراین، القاکننده‌ها یا مهارکننده‌های CYP3A4 ممکن است بر متابولیسم داروی استروژن و پروژسترون تأثیر بگذارند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه تداخل دارویی بالینی که روی 18 زن قبل از یائسگی انجام شد، مصرف همزمان قرص‌های ترکیبی DRSP 3 میلی‌گرم/E2 1.5 میلی‌گرم در روز با مهارکننده قوی CYP3A4، کتوکونازول 200 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 10 روز منجر به افزایش 2.30 برابری (90% AU2) CI88-2.30 شد. (0-24) و 1.66 برابر (90% فاصله اطمینان: 1.50-1.84) افزایش C max برای DRSP. قرار گرفتن در معرض E2 [یعنی AUC (0-24) و Cmax] تحت تأثیر کتوکونازول قرار نگرفت، اگرچه AUC(0-24) و Cmax برای E1 1.39 برابر (90٪ فاصله اطمینان (CI: 1.27-1.52) و 1.32 برابر (1.2-1.2) CI (9.2-1.2٪) افزایش یافت. شکل 1

Absorption Serum concentrations of DRSP reach peak concentrations approximately 1 hour after administration of Angeliq and mean absolute bioavailability of DRSP ranges from 76–85%. Following oral administration, the median T max of serum estradiol was approximately 2 hours after dosing with Angeliq and T max ranged between 0.3-10 hours. The pharmacokinetics of DRSP are dose proportional within the dose range of 0.25–4 mg. Following daily dosing of Angeliq, steady state DRSP concentrations were observed after 10 days. Mean accumulation ratios for DRSP and estradiol were 2.3 and 2.0, respectively, following multiple doses of 0.5 mg DRSP/1 mg E2, and 2.6 and 1.6, respectively, following multiple doses of 0.25 mg DRSP/0.5 mg E2. Mean concentrations at 2 hours for DRSP ranged between 5.9 and 6.7 ng/mL after treatment with Angeliq (0.5 mg DRSP/1 mg E2) for 365 days. Mean steady state serum DRSP and E2 concentrations are shown in Figure 1, and a summary of primary pharmacokinetic parameters following the administration of 0.25 mg DRSP/0.5 mg E2 or 0.5 mg DRSP/1 mg E2 at steady state is presented in Table 3. Figure 1: Mean (± SD) steady state serum drospirenone and estradiol concentrations following daily oral administration of 0.25 or 0.5 mg Drospirenone and 0.5 or 1 mg Estradiol 0.25 mg DRSP/0.5 mg E2 0.5 mg DRSP/1 mg E2 Table 3: Mean (± SD) Steady State Pharmacokinetic Parameters after Administration of Tablets Containing 0.25 or 0.5 mg Drospirenone and 0.5 or 1 mg Estradiol Parameter Unit 0.25 mg DRSP/0.5 mg E2 0.5 mg DRSP/1 mg E2 Drospirenone (DRSP) N=12 N=17 Except for T max , the mean PK results of DRSP, E2, and E1 are displayed as the arithmetic mean and standard deviation (SD, in parentheses). For T max the median and range are provided. C max =Maximum observed serum concentration T max =time to reach C max AUC (0-24)=area under the serum concentration-time curve from 0 h up to 24 h after daily multiple administration t 1/2 =half-life N/A=Not available C max ng/mL 5.70 (1.42) 8.50 (1.63) T max h 0.992 (0.667 – 1.03) 1.02 (1 – 2.03) AUC (0-24) ng∙h/mL 48.5 (13.7) 84.3 (19.7) t 1/2 h N/A 39.2 N=16 (8.5) Estradiol (E2) C max pg/mL 29.7 (6.80) 63.7 (24.2) T max h 2.33 (0.32 – 10) 2.01 (0.5 – 6.02) AUC (0-24) pg∙h/mL 515.4 (142.0) 882 (267) t 1/2 h N/A 20.5 (2.67) Estrone (E1) C max pg/mL 165.7 (40.4) 362 (122) T max h 3.98 (1.98 – 7.05) 6 (3.99 – 10) AUC (0-24) pg∙h/mL 2839 (658) 5561 (1689) t 1/2 h N/A 19.9 (2.10) Effect of Food The effect of food on the absorption and bioavailability of DRSP and E2 have not been investigated following the administration of Angeliq. However, clinical studies with different formulations containing DRSP or E2 have shown that the bioavailability of both drugs is not affected by concomitant food intake. Distribution The mean volume of distribution of DRSP is 4.2 L/kg. DRSP does not bind to SHBG or CBG but binds about 97% to other serum proteins. The distribution of exogenous estrogens is similar to that of endogenous estrogens. Estrogens are widely distributed in the body and are generally found in higher concentrations in the sex hormone target organs. Estradiol circulates in the blood bound to SHBG (37%) and to albumin (61%), while only approximately 1% – 2% is unbound. Metabolism Mean clearance of DRSP is 1.2 mL/min/kg. DRSP is extensively metabolized after oral administration. The two main metabolites of DRSP found in human plasma were identified to be the acid form of DRSP generated by opening of the lactone ring and the 4,5-dihydrodrospirenone-3-sulfate, formed by reduction and subsequent sulfation. These metabolites were shown not to be pharmacologically active. DRSP is also subject to oxidative metabolism catalyzed by CYP 3A4. Exogenous estrogens are metabolized in the same manner as endogenous estrogens. Circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions. These transformations take place mainly in the liver. Estradiol is converted reversibly to estrone, and both can be converted to estriol, which is a major urinary metabolite. Estrogens also undergo enterohepatic recirculation via sulfate and glucuronide conjugation in the liver, biliary secretion of conjugates into the intestine, and hydrolysis in the gut followed by reabsorption. In postmenopausal women, a significant proportion of the circulating estrogens exist as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens. Excretion DRSP serum concentrations are characterized by a terminal elimination half - life of approximately 36 – 42 hours. Excretion of DRSP was nearly complete after 10 days and amounts excreted were slightly higher in feces compared to urine. DRSP was extensively metabolized and only trace amounts of unchanged DRSP were excreted in urine and feces. At least 20 different metabolites were observed in urine and feces. About 38% to 47% of the metabolites in urine were glucuronide and sulfate conjugates. In feces, about 17% to 20% of the metabolites were excreted as glucuronides and sulfates. Estradiol, estrone, and estriol are excreted in the urine along with glucuronide and sulfate conjugates. Hepatic Impairment Angeliq is contraindicated in patients with hepatic impairment [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.10) ]. The mean exposure to DRSP in women with moderate liver impairment is approximately three times the exposure in women with normal liver function. Renal Impairment Angeliq is contraindicated in patients with renal impairment [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.2) ]. The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of DRSP (3 mg daily for 14 days) and the effects of DRSP on serum potassium concentrations were investigated in female subjects (n=28, age 30-65 years) with creatinine clearance (CLcr) ≥ 80 mL/min (11 patients), and CLcr of 50-79 mL/min (10 patients) and CLcr of 30-49 mL/min (7 patients). All subjects were on a low potassium diet. During the study 7 subjects continued the use of potassium-sparing drugs for the treatment of the underlying illness. On the 14th day (steady-state) of DRSP treatment, the serum DRSP concentrations were on average 37% higher in the group with CLcr of 30-49 mL/min compared to those in the group with normal renal function (CLcr ≥ 80 mL/min). Serum DRSP concentrations in the group with CLcr of 50–79 mL/min were comparable to those in the group with CLcr ≥ 80 mL/min. DRSP treatment was well tolerated by all groups. DRSP treatment did not show any clinically significant effect on serum potassium concentration. Although hyperkalemia was not observed in the study, in 5 of the 7 subjects who continued use of potassium sparing drugs during the study, individual mean serum potassium concentrations increased by up to 0.33 mEq/L. Therefore, potential exists for hyperkalemia to occur in subjects with renal impairment whose serum potassium is in the upper reference range, and who are concomitantly using potassium sparing drugs. Effects of Drospirenone on Other Drugs : Metabolism of DRSP and potential effects of DRSP on hepatic CYP enzymes have been investigated in in vitro and in vivo studies. In in vitro studies, DRSP did not affect turnover of model substrates of CYP1A2 and CYP2D6, but had an inhibitory influence on the turnover of model substrates of CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4 with CYP2C19 being the most sensitive enzyme. The potential effect of DRSP on CYP2C19 activity was investigated in a clinical pharmacokinetic study using omeprazole as a marker substrate. In the study with 24 postmenopausal women [including 12 women with homozygous (wild type) CYP2C19 genotype and 12 women with heterozygous CYP2C19 genotype] the daily oral administration of 3 mg DRSP for 14 days did not affect the systemic clearance of the CYP2C19 substrate omeprazole (40 mg) and the CYP2C19 product 5-hydroxy-omeprazole. Furthermore, no significant effect of DRSP on the systemic clearance of the CYP3A4 product omeprazole sulfone was found. These results demonstrated that DRSP did not inhibit CYP2C19 and CYP3A4 in vivo . Two further clinical drug-drug interaction studies using simvastatin and midazolam as marker substrates for CYP3A4 were each performed in 24 healthy, postmenopausal women. The results of these studies demonstrated that pharmacokinetics of the CYP3A4 substrates were not influenced by steady-state DRSP concentrations achieved after administration of 3 mg DRSP/day. Based on the available results of in vivo and in vitro studies, it can be concluded that, at clinical dose concentration, DRSP is unlikely to inhibit significantly CYP enzymes. There is a potential for an increase in serum potassium in women taking drospirenone with other drugs that may affect electrolytes, such as ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, or NSAIDs. Electrolytes were studied in 230 postmenopausal women with hypertension and/or diabetes mellitus requiring an ACE inhibitor or angiotensin receptor blocker. Of these, 26 patients had a creatinine clearance >50 mL/min to <80 mL/min. Participants were given 1 mg E2 and 3 mg DRSP (n=112) or placebo (n=118) over 28 days. Non-diabetic women also received ibuprofen 1200 mg/day for 5 days during the study. There was a single case of serum potassium >6 mEq/L and a single case of serum sodium <130 mEq/L on treatment, both occurring following five days of ibuprofen therapy in two women taking E2/DRSP. Serum potassium concentrations ≥5.5 mEq/L were observed in 8 (7.3%) E2/DRSP-treated women (3 diabetic and 5 non-diabetic) and in 3 (2.6%) placebo-treated subjects (2 diabetic and 1 non-diabetic). After 28 days of exposure, the mean change from baseline in serum potassium was 0.11 mEq/L for the E2/DRSP group and 0.08 mEq/L for the placebo group. None of the women with serum potassium concentrations ≥5.5 mEq/L had cardiovascular adverse events. A drug-drug interaction study of DRSP 3 mg/E2 1 mg versus placebo was performed in 24 mildly hypertensive postmenopausal women taking enalapril maleate 10 mg twice daily. Potassium concentrations were obtained every other day for a total of 2 weeks in all women. Mean serum potassium concentrations in the DRSP/E2 treatment group relative to baseline were 0.22 mEq/L higher than those in the placebo group. Serum potassium concentrations also were measured at multiple timepoints over 24 hours at baseline and on Day 14. On Day 14, the ratios for serum potassium C max and AUC in the DRSP/E2 group to those in the placebo group were 0.955 (90% CI: 0.914, 0.999) and 1.01 (90% CI: 0.944, 1.08), respectively. No woman in either treatment group developed hyperkalemia (serum potassium concentrations >5.5 mEq/L). Of note, occasional or chronic use of NSAID medication was not restricted in any of the Angeliq clinical trials. Effects of Other Drugs on Estrogens and Progestins : In vitro and in vivo studies have shown that estrogens and progestins are metabolized partially by CYP3A4. Therefore, inducers or inhibitors of CYP3A4 may affect estrogen and progestin drug metabolism [see Drug Interactions (7.1) ]. In a clinical drug-drug interaction study conducted in 18 premenopausal women, once daily co-administration of DRSP 3 mg/E2 1.5 mg combination tablets with strong CYP3A4 inhibitor, ketoconazole 200 mg twice daily for 10 days resulted in a 2.30-fold (90% CI: 2.08-2.54) increase of the AUC (0-24) and a 1.66-fold (90% CI: 1.50-1.84) increase of C max for DRSP. The E2 exposure [that is, AUC (0-24) and C max ] was unaffected by ketoconazole, although the AUC(0-24) and C max for E1 increased 1.39-fold (90% CI: 1.27-1.52) and 1.32-fold (90% CI: 1.23-1.42), respectively. Figure 1