قرص دروسپیرنون و اتینیل استرادیول

• روزانه یک قرص از راه خوراکی در زمان معینی مصرف شود. (2.1)
• قرص ها باید به ترتیبی که روی بسته تاول زده شده مصرف شوند. (2.1)

2.1 نحوه مصرف لورینا (قرص دروسپیرنون و اتینیل استرادیول) هر روز یک قرص را در زمان معینی از طریق خوراکی مصرف کنید. میزان شکست ممکن است در صورت فراموشی یا مصرف نادرست قرص ها افزایش یابد. برای دستیابی به حداکثر اثربخشی پیشگیری از بارداری و PMDD، قرص‌های دروسپیرنون و اتینیل استرادیول باید دقیقاً طبق دستور مصرف شوند، به ترتیبی که روی بسته‌های تاول‌ها نوشته شده است. یک قرص فراموش شده باید به محض یادآوری مصرف شود.

2.2 نحوه شروع لورینا (قرص دروسپیرنون و اتینیل استرادیول) به بیمار آموزش دهید که مصرف قرص لورینا را از اولین روز قاعدگی خود (روز اول شروع) یا در اولین یکشنبه پس از شروع دوره قاعدگی خود (شروع یکشنبه) شروع کند. شروع روز اول در طول اولین چرخه مصرف قرص لورینا، به بیمار دستور دهید که از روز اول سیکل قاعدگی خود، روزانه یک قرص دروسپیرنون هلو و اتینیل استرادیول مصرف کند. (روز اول قاعدگی روز 1 است.) او باید روزانه یک قرص لورینا هلو را به مدت 24 روز متوالی مصرف کند و به دنبال آن روزانه یک قرص سفید بی اثر در روزهای 25 تا 28 مصرف کند. قرص لورینا را باید به ترتیبی که روی بسته بندی درج شده است، در زمان مشخصی هر روز، ترجیحاً بعد از شام یا هنگام خواب همراه با مقداری مایع، در صورت نیاز مصرف کنید. قرص لورینا را می توان بدون توجه به وعده های غذایی مصرف کرد. اگر قرص‌های دروسپیرنون و اتینیل استرادیول برای اولین بار دیرتر از اولین روز سیکل قاعدگی مصرف شوند، قرص‌های لورینا را تا 7 روز اول مصرف متوالی نباید به‌عنوان یک داروی پیشگیری از بارداری موثر دانست. به بیمار آموزش دهید که در 7 روز اول از یک ضد بارداری غیر هورمونی به عنوان پشتیبان استفاده کند. احتمال تخمک گذاری و لقاح قبل از شروع دارو باید در نظر گرفته شود. شروع یکشنبه در طول اولین چرخه مصرف قرص لورینا، به بیمار آموزش دهید که از اولین یکشنبه پس از شروع دوره قاعدگی، روزانه یک قرص لورینا هلو مصرف کند. او باید روزانه یک قرص هلو لورینا را به مدت 24 روز متوالی مصرف کند و به دنبال آن روزانه یک قرص بی اثر سفید رنگ در روزهای 25 تا 28 مصرف کند. قرص لورینا باید به ترتیبی که روی بسته بندی نوشته شده است، هر روز در همان زمان مصرف شود، ترجیحاً بعد از شام یا هنگام خواب همراه با مقداری مایع، در صورت نیاز. قرص لورینا را می توان بدون توجه به وعده های غذایی مصرف کرد. قرص لورینا را نباید تا 7 روز اول مصرف متوالی به عنوان یک ضد بارداری موثر دانست. به بیمار آموزش دهید که در 7 روز اول از یک ضد بارداری غیر هورمونی به عنوان پشتیبان استفاده کند. احتمال تخمک گذاری و لقاح قبل از شروع دارو باید در نظر گرفته شود. بیمار باید رژیم بعدی و تمام رژیم‌های 28 روزه بعدی قرص‌های لورینا را در همان روز هفته که اولین رژیم خود را شروع کرده است، با همان برنامه شروع کند. او باید مصرف قرص هلو خود را از روز بعد پس از مصرف آخرین قرص سفید شروع کند، صرف نظر از اینکه دوره قاعدگی رخ داده است یا هنوز در حال انجام است. هر زمان که چرخه بعدی قرص لورینا دیرتر از روز بعد از تجویز آخرین قرص سفید شروع شود، بیمار باید از روش دیگری برای پیشگیری از بارداری استفاده کند تا زمانی که به مدت هفت روز متوالی روزانه یک قرص لورینا هلو مصرف کند. هنگام تعویض از یک قرص ضد بارداری دیگر هنگام تعویض از یک قرص ضد بارداری دیگر، قرص لورینا باید در همان روزی شروع شود که بسته جدید ضد بارداری خوراکی قبلی شروع شده است. هنگام جابجایی از روشی غیر از قرص های ضدبارداری هنگام تعویض از چسب ترانس درمال یا حلقه واژینال، قرص لورینا باید در زمان استفاده بعدی شروع شود. هنگام تعویض از تزریق، قرص لورینا باید زمانی شروع شود که دوز بعدی باید شروع شود. هنگام تعویض از یک ضد بارداری داخل رحمی یا ایمپلنت، قرص لورینا باید از روز برداشتن شروع شود. خونریزی قطع مصرف معمولاً در عرض 3 روز پس از آخرین قرص هلو رخ می دهد. اگر در حین مصرف قرص لورینا لکه بینی یا خونریزی رخ داد، به بیمار دستور دهید تا مصرف قرص لورینا را با رژیمی که در بالا توضیح داده شد ادامه دهد. به او توصیه کنید که این نوع خونریزی معمولا گذرا و بدون اهمیت است. با این حال، به او توصیه کنید که اگر خونریزی مداوم یا طولانی مدت است، باید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود مشورت کند. اگرچه در صورت مصرف قرص لورینا بر اساس دستورالعمل، وقوع حاملگی کم است، اما در صورت عدم خونریزی قطع مصرف، احتمال بارداری را در نظر بگیرید. اگر بیمار برنامه دوز تجویز شده را رعایت نکرده است (یک یا چند قرص فعال را فراموش کرده یا مصرف آنها را یک روز دیرتر از زمان لازم شروع کرده است)، احتمال بارداری را در زمان اولین پریود از دست رفته در نظر بگیرید و اقدامات تشخیصی مناسب را انجام دهید. اگر بیمار به رژیم تجویز شده پایبند بوده و دو دوره متوالی را از دست داده است، بارداری را رد کنید. در صورت تایید بارداری قرص لورینا را قطع کنید. با از دست دادن هر قرص فعال هلو، خطر بارداری افزایش می یابد. برای دستورالعمل‌های بیشتر بیمار در مورد قرص‌های فراموش شده، به بخش «اگر قرص‌ها را از دست دادید چه کاری باید انجام دهید» در برچسب‌گذاری بیماران مورد تأیید FDA مراجعه کنید. اگر بعد از مصرف قرص‌های از دست رفته خونریزی رخ دهد، معمولاً گذرا بوده و هیچ عواقبی نخواهد داشت. اگر بیمار یک یا چند قرص سفید را از دست داد، همچنان باید در برابر بارداری محافظت شود، مشروط بر اینکه در روز مناسب، چرخه جدیدی از قرص هلو را شروع کند. برای زنان پس از زایمان که شیر نمی‌دهند یا بعد از سقط سه ماهه دوم بارداری، قرص لورینا را زودتر از 4 هفته پس از زایمان شروع کنند، زیرا خطر ترومبوآمبولی افزایش می‌یابد. اگر بیمار پس از زایمان قرص لورینا را شروع کرد و هنوز پریود نشده بود، بارداری احتمالی را ارزیابی کنید و به او آموزش دهید که تا زمانی که به مدت 7 روز متوالی قرص لورینا را مصرف نکرده است، از یک روش دیگر پیشگیری از بارداری استفاده کند.

2.3 توصیه در مورد اختلالات گوارشی در صورت استفراغ یا اسهال شدید، جذب ممکن است کامل نباشد و اقدامات ضد بارداری اضافی انجام شود. اگر استفراغ ظرف 3 تا 4 ساعت پس از مصرف قرص رخ دهد، می توان آن را به عنوان قرص فراموش شده در نظر گرفت.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خطرات عروقی: در صورت بروز ترومبوتیک، دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را قطع کنید. حداقل 4 هفته قبل و تا 2 هفته بعد از عمل جراحی بزرگ را متوقف کنید. در زنانی که شیردهی ندارند، زودتر از 4 هفته پس از زایمان شروع شود. (5.1) COC های حاوی DRSP ممکن است با خطر بیشتری برای ترومبوآمبولی وریدی (VTE) نسبت به COC های حاوی لوونورژسترل یا برخی دیگر از پروژستین ها مرتبط باشند. قبل از شروع دروسپیرنون و اتینیل استرادیول در مصرف کننده جدید COC یا خانمی که از یک داروی ضدبارداری که حاوی DRSP نیست استفاده می کند، خطرات و مزایای COC حاوی DRSP را با توجه به خطر ابتلا به VTE در نظر بگیرید. (5.1)
• هیپرکالمی: DRSP دارای فعالیت ضد مینرالوکورتیکوئیدی است. در بیماران مستعد هیپرکالمی مصرف نشود. غلظت پتاسیم سرم را در اولین چرخه درمان در زنان تحت درمان طولانی مدت با داروهایی که ممکن است غلظت پتاسیم سرم را افزایش دهند، بررسی کنید. (5.2، 7.1، 7.2)
• بیماری کبد: در صورت بروز یرقان مصرف دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را قطع کنید. (5.4)
• فشار خون بالا: دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را برای زنان مبتلا به فشار خون کنترل نشده یا فشار خون بالا با بیماری عروقی تجویز نکنید. (5.5)
• اثرات متابولیک کربوهیدرات ها و لیپیدها: زنان پیش دیابتی و دیابتی که دروسپیرنون و اتینیل استرادیول مصرف می کنند را بررسی کنید. یک روش جایگزین پیشگیری از بارداری را برای زنان مبتلا به دیس لیپیدمی کنترل نشده در نظر بگیرید. (5.7)
• سردرد: تغییرات قابل توجه در سردرد را ارزیابی کنید و در صورت نیاز مصرف دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را قطع کنید. (5.8)
• خونریزی رحمی: خونریزی نامنظم یا آمنوره را ارزیابی کنید. (5.9)

5.1 اختلالات ترومبوآمبولیک و سایر مشکلات عروقی در صورت بروز یک رویداد ترومبوتیک شریانی یا وریدی (VTE) دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را متوقف کنید. بر اساس اطلاعات موجود در مورد COC های حاوی DRSP با 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول (یعنی یاسمین)، COC های حاوی DRSP ممکن است با خطر بیشتری برای ترومبوآمبولی وریدی (VTE) نسبت به COC های حاوی پروژستین لوونورژسترل یا برخی پروژستین های دیگر مرتبط باشند. مطالعات اپیدمیولوژیک که خطر VTE را مقایسه کردند، گزارش کردند که این خطر از عدم افزایش تا سه برابر افزایش متغیر است. قبل از شروع استفاده از دروسپیرنون و اتینیل استرادیول در یک مصرف کننده جدید COC یا خانمی که از یک داروی ضدبارداری که حاوی DRSP نیست استفاده می کند، خطرات و مزایای COC حاوی DRSP را با توجه به خطر ابتلا به VTE در نظر بگیرید. عوامل خطر شناخته شده برای VTE شامل سیگار کشیدن، چاقی و سابقه خانوادگی VTE، به اضافه سایر عواملی است که استفاده از COCها را منع می کند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. تعدادی از مطالعات خطر VTE را برای کاربران یاسمین (که حاوی 0.03 میلی گرم EE و 3 میلی گرم DRSP است) با خطر مصرف کنندگان سایر COC ها، از جمله COC های حاوی لوونورژسترل مقایسه کرده اند. مواردی که توسط سازمان های نظارتی مورد نیاز یا حمایت مالی شده اند در جدول 1 خلاصه شده اند. جدول 1: تخمین (نسبت های خطر) خطر ترومبوآمبولی وریدی در مصرف کنندگان فعلی یاسمین در مقایسه با مصرف کنندگان داروهای ضد بارداری خوراکی که حاوی سایر پروژستین ها هستند مطالعه اپیدمیولوژیک (نویسنده، سال انتشار) جمعیت مورد مطالعه محصول مقایسه کننده (همه COCهای با دوز پایین هستند). با ≤0.04 میلی گرم EE) نسبت خطر (HR) (95٪ CI) i3 Ingenix (Seeger 2007) آغازگر، از جمله کاربران جدید a تمام COC های موجود در ایالات متحده در طول انجام مطالعه b HR: 0.9 (0.5-1.6) EURAS (Dinger a در دسترس کاربران COC 2007 در اروپا) c لوونورژسترل/EE HR: 0.9 (0.6-1.4) HR: 1 (0.6-1.8) "مطالعه با بودجه FDA" (2011) کاربران جدید a همه کاربران (یعنی شروع و ادامه استفاده از روش پیشگیری از بارداری ترکیبی هورمونی) سایر COC های موجود در طول دوره مطالعه d Levonorgestrel/0.03 میلی گرم EE سایر COC های موجود در طول دوره مطالعه d Levonorgestrel/0. (1.3-2.4) HR: 1.6 (1.1-2.2) HR: 1.7 (1.4-2.1) HR: 1.5 (1.2-1.8) الف) "کاربران جدید" - عدم استفاده از پیشگیری از بارداری ترکیبی هورمونی برای حداقل 6 ماه قبل ب) شامل COCهای با دوز پایین حاوی پروژستین های زیر است: نورژستیمات، نورتیندرون، لوونورژسترول، دزوژسترل، نورژسترل، مدروکسی پروژسترون تئودولز، یا اینترکسی پروژسترون دی سیکلودزول COC های حاوی پروژستین های زیر: لوونورژسترل، دزوژسترل، دینوژست، کلرمادینون استات، ژستودن، سیپروترون استات، نورژستیمات، یا نورتیندرون د) شامل COCهای با دوز پایین حاوی پروژستین های زیر است: نورژستیمات، نورتیندرون یا لوونورژسترل علاوه بر این مطالعات تنظیمی مختلفی انجام شده است. به طور کلی، دو مطالعه کوهورت آینده نگر وجود دارد (جدول 1 را ببینید): مطالعه ایمنی پس از تایید ایالات متحده Ingenix [Seeger 2007]، مطالعه ایمنی پس از تایید اروپایی EURAS (مطالعه نظارت فعال اروپایی) [Dinger 2007]. گسترش مطالعه EURAS، مطالعه نظارت فعال بلند مدت (LASS)، افراد بیشتری را ثبت نام نکرد، اما به ارزیابی خطر VTE ادامه داد. سه مطالعه کوهورت گذشته نگر وجود دارد: یک مطالعه در ایالات متحده با بودجه FDA (به جدول 1 مراجعه کنید)، و دو مطالعه از دانمارک [Lidegaard 2009، Lidegaard 2011]. دو مطالعه مورد-شاهدی وجود دارد: تجزیه و تحلیل مطالعه MEGA هلندی [van Hylckama Vlieg 2009] و مطالعه مورد-شاهدی آلمانی [Dinger 2010]. دو مطالعه مورد-شاهدی تودرتو وجود دارد که خطر VTE ایدیوپاتیک غیر کشنده را ارزیابی کردند: مطالعه فارمتریکس [جیک 2011] و مطالعه GPRD [پارکین 2011]. نتایج همه این مطالعات در شکل 1 ارائه شده است. نسبت ریسک در مقیاس لگاریتمی نمایش داده شده است. نسبت خطر کمتر از 1 نشان دهنده خطر کمتر VTE برای DRSP، > 1 نشان دهنده افزایش خطر VTE برای DRSP است. *مقایسه کننده "COCهای دیگر"، از جمله COCهای حاوی LNG † LASS توسعه یافته از مطالعه EURAS است. برخی از عوامل تعدیل با حروف بالا نشان داده می شوند: الف) سیگار کشیدن شدید فعلی، ب) فشار خون، ج) چاقی، د) سابقه خانوادگی، ه) سن، و) BMI، g) مدت مصرف، h) سابقه VTE، i) دوره ورود، j) سال تقویم، ک) تحصیل، ل) طول مدت مصرف، م) برابری، n) بیماری مزمن، o، بیماری مزمن، درمان، درمان همزمان سایت (مرجع: Ingenix [Seeger 2007] 1. EURAS (مطالعه نظارت فعال اروپا) [Dinger 2007] 2. LASS (مطالعه نظارت فعال بلند مدت) [Dinger، سند منتشر نشده در پرونده]، مطالعه با بودجه FDA [Sidney 2011] 3. دانمارکی [Lidegaard 2009] 4. تجزیه و تحلیل مجدد دانمارکی [Lidegaard 2011] 5. مطالعه MEGA [van Hylckama Vlieg 2009] 6. مطالعه موردی-شاهدی آلمانی [Dinger 2010] 7. فارمتریکس [جیک 2011] 8. مطالعه GPRD [Parkin 2011] 9) اگرچه میزان مطلق VTE برای مصرف کنندگان داروهای ضد بارداری هورمونی در مقایسه با افرادی که از آنها استفاده نمی کنند افزایش یافته است، این میزان در دوران بارداری به خصوص در دوره پس از زایمان حتی بیشتر است (شکل 2 را ببینید). خطر VTE در زنانی که از COC استفاده می کنند 3 تا 9 در هر 10000 زن-سال تخمین زده شده است. خطر VTE در سال اول استفاده بالاترین میزان است. داده های یک مطالعه ایمنی کوهورت بزرگ و آینده نگر از COC های مختلف نشان می دهد که این افزایش خطر در مقایسه با مصرف کنندگان غیر COC، در طول 6 ماه اول استفاده از COC بیشترین میزان را دارد. داده‌های این مطالعه ایمنی نشان می‌دهد که بیشترین خطر VTE پس از شروع اولیه COC یا شروع مجدد (پس از یک فاصله زمانی 4 هفته یا بیشتر بدون قرص) همان یا یک COC متفاوت وجود دارد. خطر بیماری ترومبوآمبولیک ناشی از داروهای ضد بارداری خوراکی پس از قطع مصرف COC به تدریج از بین می رود. شکل 2 خطر ابتلا به VTE را برای زنانی که باردار نیستند و از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده نمی کنند، برای زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده می کنند، برای زنان باردار و برای زنان در دوره پس از زایمان نشان می دهد. برای در نظر گرفتن خطر ایجاد VTE: اگر 10000 زن که باردار نیستند و از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده نمی کنند به مدت یک سال پیگیری شوند، بین 1 تا 5 نفر از این زنان به VTE مبتلا می شوند. شکل 2. احتمال ایجاد یک لخته خون جدی * داده های بارداری بر اساس مدت واقعی بارداری در مطالعات مرجع. بر اساس یک فرض مدل که طول مدت بارداری نه ماه است، این میزان 7 تا 27 در هر 10000 WY است. در صورت امکان، مصرف دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را حداقل 4 هفته قبل و تا 2 هفته بعد از جراحی بزرگ یا سایر جراحی هایی که خطر ترومبوآمبولی دارند متوقف کنید. دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را زودتر از 4 هفته پس از زایمان در زنانی که شیر نمی‌دهند شروع کنید. خطر ترومبوآمبولی پس از زایمان پس از هفته سوم پس از زایمان کاهش می یابد، در حالی که خطر تخمک گذاری پس از هفته سوم پس از زایمان افزایش می یابد. استفاده از COCها همچنین خطر ترومبوزهای شریانی مانند سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را افزایش می دهد، به ویژه در زنانی که سایر عوامل خطر این حوادث را دارند. نشان داده شده است که COCها خطرات نسبی و قابل انتساب حوادث عروق مغزی (سکته های مغزی ترومبوتیک و هموراژیک) را افزایش می دهند، اگرچه به طور کلی، این خطر در میان زنان مسن (بیش از 35 سال) دارای فشار خون بالا است که سیگار می کشند. COCها همچنین خطر سکته مغزی را در زنان با سایر عوامل خطر زمینه ای افزایش می دهند. در زنانی که عوامل خطر بیماری قلبی عروقی دارند باید با احتیاط از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده شود. در صورت از دست دادن بدون دلیل بینایی، پروپتوز، دوبینی، ادم پاپیلو، یا ضایعات عروقی شبکیه، دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را قطع کنید. فوراً ترومبوز سیاهرگ شبکیه را ارزیابی کنید. [واکنش‌های نامطلوب (6) را ببینید. ] شکل 1 شکل 2 5.2 هیپرکالمی قرص دروسپیرنون و اتینیل استرادیول حاوی 3 میلی گرم پروژستین DRSP است که دارای فعالیت ضد مینرالوکورتیکوئیدی است، از جمله پتانسیل هیپرکالمی در بیماران پرخطر، قابل مقایسه با دوز 25 میلی گرم اسپیرونولاکتون. دروسپیرنون و اتینیل استرادیول در بیماران مبتلا به بیماری هایی که مستعد هیپرکالمی هستند (یعنی نارسایی کلیوی، نارسایی کبدی و نارسایی آدرنال) منع مصرف دارد. زنانی که درمان روزانه و طولانی مدت برای شرایط مزمن یا بیماری‌ها با داروهایی که ممکن است غلظت پتاسیم سرم را افزایش دهند، دریافت می‌کنند، باید غلظت پتاسیم سرم خود را در اولین چرخه درمان بررسی کنند. داروهایی که ممکن است غلظت پتاسیم سرم را افزایش دهند عبارتند از: مهارکننده های ACE، آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین-II، دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مکمل های پتاسیم، هپارین، آنتاگونیست های آلدوسترون و NSAIDS. نظارت بر غلظت پتاسیم سرم را در بیماران پرخطری که یک مهارکننده قوی CYP3A4 را به مدت طولانی و همزمان مصرف می‌کنند، در نظر بگیرید. مهارکننده‌های قوی CYP3A4 عبارتند از ضد قارچ‌های آزول (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، ووریکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز HIV/HCV (مانند ایندیناویر، بوسپروویر) و کلاریترومایسین [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.

5.3 نئوپلاسم های بدخیم سرطان سینه قرص Loryna در زنانی که در حال حاضر سرطان سینه دارند یا داشته اند منع مصرف دارد زیرا سرطان سینه ممکن است از نظر هورمونی حساس باشد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مطالعات اپیدمیولوژی ارتباط ثابتی بین استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی (COC) و خطر ابتلا به سرطان پستان پیدا نکرده است. مطالعات ارتباطی بین استفاده (در حال حاضر یا گذشته) COCها و خطر ابتلا به سرطان سینه نشان نمی دهد. با این حال، برخی از مطالعات افزایش اندکی در خطر ابتلا به سرطان سینه در بین کاربران فعلی یا اخیر (کمتر از 6 ماه از آخرین استفاده) و کاربران فعلی با مدت زمان طولانی‌تر مصرف COC گزارش می‌کنند [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید. سرطان دهانه رحم برخی از مطالعات نشان می دهد که COCها با افزایش خطر سرطان دهانه رحم یا نئوپلازی داخل اپیتلیال مرتبط هستند. با این حال، در مورد میزان این که این یافته ها ممکن است به دلیل تفاوت در رفتار جنسی و سایر عوامل باشد، اختلاف نظر وجود دارد.

5.4 بیماری کبد در صورت بروز یرقان مصرف دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را قطع کنید. هورمون‌های استروئیدی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی، متابولیزه ضعیفی داشته باشند. اختلالات حاد یا مزمن عملکرد کبد ممکن است نیاز به قطع مصرف COC داشته باشد تا زمانی که نشانگرهای عملکرد کبد به حالت عادی بازگردند و علت COC کنار گذاشته شود. آدنوم کبدی با استفاده از COC همراه است. برآورد خطر قابل انتساب 3.3 مورد در 100000 کاربر COC است. پارگی آدنوم کبدی ممکن است از طریق خونریزی داخل شکمی منجر به مرگ شود. مطالعات افزایش خطر ابتلا به سرطان کبد را در مصرف کنندگان طولانی مدت (بیش از 8 سال) COC نشان داده است. با این حال، خطر سرطان کبد در مصرف کنندگان COC کمتر از یک مورد در هر میلیون کاربر است. کلستاز خوراکی مرتبط با ضد بارداری ممکن است در زنان با سابقه کلستاز مرتبط با بارداری رخ دهد. زنان با سابقه کلستاز مرتبط با COC ممکن است با استفاده بعدی از COC عود کند.

5.5 خطر افزایش آنزیم های کبدی با درمان همزمان هپاتیت C در طول کارآزمایی های بالینی با رژیم دارویی ترکیبی هپاتیت C که حاوی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، افزایش ALT بیش از 5 برابر حد بالای نرمال (ULN) بود، از جمله برخی موارد در زنان به طور قابل توجهی بیشتر از ULN2 استفاده می کردند. داروهای حاوی استرادیول، مانند COC. قبل از شروع درمان با رژیم دارویی ترکیبی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را می توان تقریباً 2 هفته پس از اتمام درمان با رژیم دارویی ترکیبی هپاتیت C مجدداً شروع کرد.

5.6 فشار خون بالا برای زنان مبتلا به فشار خون به خوبی کنترل شده، فشار خون را کنترل کرده و در صورت افزایش چشمگیر فشار خون، دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را متوقف کنید. زنان مبتلا به فشار خون کنترل نشده یا فشار خون بالا مبتلا به بیماری عروقی نباید از COC استفاده کنند. افزایش فشار خون در زنانی که COC مصرف می کنند گزارش شده است و این افزایش در زنان مسن تر و با مدت زمان طولانی مصرف بیشتر است. با افزایش غلظت پروژسترون، بروز فشار خون بالا افزایش می یابد.

5.7 مطالعات مربوط به بیماری کیسه صفرا نشان می دهد که خطر نسبی کمی افزایش یافته برای ابتلا به بیماری کیسه صفرا در بین مصرف کنندگان COC وجود دارد.

5.8 اثرات متابولیک کربوهیدرات و لیپید زنان پیش دیابتی و دیابتی را که دروسپیرنون و اتینیل استرادیول مصرف می کنند به دقت کنترل کنید. COCها ممکن است عدم تحمل گلوکز را به روشی وابسته به دوز کاهش دهند. پیشگیری جایگزین را برای زنان مبتلا به دیس لیپیدمی های کنترل نشده در نظر بگیرید. بخش کوچکی از زنان در حین مصرف COC دچار تغییرات نامطلوب چربی می شوند. زنان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی، یا سابقه خانوادگی آن، ممکن است در هنگام استفاده از COC در معرض افزایش خطر پانکراتیت باشند.

5.9 سردرد اگر خانمی که دروسپیرنون و اتینیل استرادیول مصرف می کند دچار سردردهای جدیدی شد که مکرر، مداوم یا شدید هستند، علت را ارزیابی کنید و در صورت نیاز، دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را قطع کنید. افزایش دفعات یا شدت میگرن در طول مصرف COC (که ممکن است پیش از یک رویداد عروقی مغزی باشد) ممکن است دلیلی برای قطع فوری COC باشد.

5.10 بی نظمی های خونریزی خونریزی و لکه بینی بدون برنامه ریزی (سرفصل یا درون حلقه ای) در بیمارانی که COC مصرف می کنند، به خصوص در سه ماه اول استفاده رخ می دهد. اگر خونریزی ادامه پیدا کرد یا بعد از سیکل های منظم قبلی رخ داد، عللی مانند بارداری یا بدخیمی را بررسی کنید. اگر آسیب شناسی و بارداری کنار گذاشته شوند، بی نظمی های خونریزی ممکن است در طول زمان یا با تغییر به COC متفاوت برطرف شوند. بر اساس یادداشت های روزانه بیماران از دو کارآزمایی بالینی ضد بارداری دروسپیرنون و اتینیل استرادیول، 8 تا 25 درصد از زنان خونریزی برنامه ریزی نشده را در هر چرخه 28 روزه تجربه کردند. در مجموع 12 نفر از 1056 نفر (1.1%) به دلیل اختلالات قاعدگی از جمله خونریزی بین قاعدگی، منوراژی و متروراژی قطع کردند. زنانی که از دروسپیرنون و اتینیل استرادیول استفاده می کنند، حتی اگر باردار نباشند، ممکن است خونریزی قطع مصرف نداشته باشند. بر اساس یادداشت‌های روزانه افراد از کارآزمایی‌های پیشگیری از بارداری تا 13 سیکل، 6 تا 10 درصد از زنان سیکل‌هایی را بدون خونریزی ترک تجربه کردند. برخی از زنان ممکن است با آمنوره یا الیگومنوره بعد از مصرف قرص مواجه شوند، به خصوص زمانی که چنین وضعیتی از قبل وجود داشته باشد. اگر خونریزی قطعی رخ نداد، احتمال بارداری را در نظر بگیرید. اگر بیمار برنامه دوز تجویز شده را رعایت نکرده است (یک یا چند قرص فعال را فراموش کرده یا مصرف آنها را یک روز دیرتر از زمان لازم شروع کرده است)، احتمال بارداری را در زمان اولین پریود از دست رفته در نظر بگیرید و اقدامات تشخیصی مناسب را انجام دهید. اگر بیمار به رژیم تجویز شده پایبند بوده و دو دوره متوالی را از دست داده است، بارداری را رد کنید.

5.11 استفاده از COC قبل یا در طول بارداری اولیه مطالعات گسترده اپیدمیولوژیک هیچ افزایش خطر نقص مادرزادی را در زنانی که قبل از بارداری از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده کرده اند نشان نداده است. مطالعات همچنین اثر تراتوژنیک را نشان نمی‌دهند، به‌ویژه تا آنجا که به ناهنجاری‌های قلبی و نقص‌های کاهش اندام مربوط می‌شود، زمانی که به‌طور سهوی در اوایل بارداری مصرف شود. تجویز داروهای ضد بارداری خوراکی برای القای خونریزی قطع مصرف نباید به عنوان آزمایشی برای بارداری استفاده شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.12 افسردگی زنان با سابقه افسردگی باید به دقت مورد بررسی قرار گیرند و در صورت عود مجدد افسردگی به میزان جدی، مصرف دروسپیرنون و اتینیل استرادیول قطع شود.

5.13 تداخل با تست های آزمایشگاهی استفاده از COC ها ممکن است نتایج برخی از آزمایش های آزمایشگاهی مانند فاکتورهای انعقادی، لیپیدها، تحمل گلوکز و پروتئین های اتصال را تغییر دهد. زنانی که تحت درمان جایگزینی هورمون تیروئید هستند ممکن است نیاز به افزایش دوز هورمون تیروئید داشته باشند زیرا غلظت سرمی گلوبولین متصل شونده به تیروئید با استفاده از COCها افزایش می یابد. [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. DRSP باعث افزایش فعالیت رنین پلاسما و آلدوسترون پلاسما ناشی از فعالیت ضد مینرالوکورتیکوئید خفیف آن می شود.

5.14 نظارت زنی که COC مصرف می کند باید سالانه با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود برای بررسی فشار خون و سایر مراقبت های بهداشتی مشخص شده ملاقات کند.

5.15 سایر شرایط در زنان مبتلا به آنژیوادم ارثی، استروژن های اگزوژن ممکن است علائم آنژیوادم را تحریک یا تشدید کنند. کلواسما ممکن است گاهی اتفاق بیفتد، به ویژه در زنان با سابقه کلواسما حاملگی. زنانی که تمایل به کلواسما دارند باید در حین مصرف COC از قرار گرفتن در معرض نور خورشید یا اشعه ماوراء بنفش خودداری کنند.

برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با داروهای ضد بارداری هورمونی یا احتمال تغییرات آنزیمی، با برچسب تمام داروهایی که همزمان استفاده می شوند، مشورت کنید. داروها یا فرآورده‌های گیاهی که آنزیم‌های خاصی را القا می‌کنند (مثلا CYP3A4) ممکن است اثربخشی COCها را کاهش دهند یا خونریزی‌های اولیه را افزایش دهند. به بیماران توصیه کنید که در صورت استفاده از القا کننده های آنزیمی همراه با COC، از یک روش پشتیبان یا جایگزین پیشگیری از بارداری استفاده کنند. (7.1)

7.1 اثرات سایر داروها بر داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی موادی که اثربخشی COCها را کاهش می دهند: داروها یا محصولات گیاهی که آنزیم های خاصی را القا می کنند، از جمله سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4)، ممکن است اثربخشی COC ها را کاهش دهند یا خونریزی اولیه را افزایش دهند. برخی از داروها یا محصولات گیاهی که ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهند عبارتند از فنی توئین، باربیتورات ها، کاربامازپین، بوزنتان، فلبامات، گریزئوفولوین، اکسکاربازپین، ریفامپین، توپیرامات و محصولات حاوی خار مریم. تداخل بین داروهای ضد بارداری خوراکی و سایر داروها ممکن است منجر به خونریزی شدید و/یا نارسایی پیشگیری از بارداری شود. به زنان توصیه کنید که از یک روش جایگزین پیشگیری از بارداری یا یک روش پشتیبان در هنگام استفاده از القا کننده های آنزیمی همراه با COC استفاده کنند و برای اطمینان از قابلیت اطمینان پیشگیری از بارداری، به مدت 28 روز پس از قطع القا کننده آنزیم، به پیشگیری از بارداری پشتیبان ادامه دهند. موادی که باعث افزایش غلظت COC در پلاسما می شوند: تجویز همزمان آتورواستاتین و COCهای خاص حاوی EE باعث افزایش AUC برای EE تقریباً 20٪ می شود. اسید اسکوربیک و استامینوفن ممکن است غلظت EE پلاسما را افزایش دهند، احتمالاً با مهار کونژوگه. مصرف همزمان مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط یا قوی مانند ضد قارچ‌های آزول (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، ووریکونازول، فلوکونازول)، وراپامیل، ماکرولیدها (به عنوان مثال، کلاریترومایسین، اریترومایسین)، دیلتیازم و انگور می‌تواند غلظت دیلتیازم و انگور را افزایش دهد. پروژستین یا هر دو در یک مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو در زنان قبل از یائسگی، مصرف همزمان قرص‌های DRSP 3 mg/EE 0.02 میلی‌گرم در روز با مهارکننده‌های قوی CYP3A4، کتوکونازول 200 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 10 روز منجر به افزایش متوسط ​​مواجهه سیستمیک DRSP شد. قرار گرفتن در معرض EE اندکی افزایش یافته بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و داروسازی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های پروتئاز ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)/ویروس هپاتیت C (HCV) و مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: تغییرات قابل‌توجهی (افزایش یا کاهش) در غلظت پلاسمایی استروژن و پروژسترون در برخی موارد مصرف همزمان با HIV/HCV پروتئاز غیرنقطه‌بیت و غیرهی‌بیت‌آز مشاهده شده است. آنتی بیوتیک ها: گزارش هایی از بارداری در حین مصرف داروهای ضد بارداری هورمونی و آنتی بیوتیک ها وجود دارد، اما مطالعات فارماکوکینتیک بالینی اثرات ثابت آنتی بیوتیک ها را بر غلظت پلاسمایی استروئیدهای مصنوعی نشان نداده است.

7.2 اثرات داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی بر سایر داروها COCهای حاوی EE ممکن است متابولیسم سایر ترکیبات را مهار کنند. نشان داده شده است که COCها به طور قابل توجهی غلظت پلاسمایی لاموتریژین را کاهش می دهند که احتمالاً به دلیل القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین است. این ممکن است کنترل تشنج را کاهش دهد. بنابراین، تنظیم دوز لاموتریژین ممکن است ضروری باشد. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با COCها یا پتانسیل تغییرات آنزیمی، با برچسب داروی مصرف شده همزمان مشورت کنید. COC ها غلظت پلاسمایی آنزیم های CYP450 را افزایش می دهند: در مطالعات بالینی، تجویز یک ضد بارداری هورمونی حاوی EE منجر به افزایش یا فقط به افزایش ضعیف در غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP3A4 (به عنوان مثال، میدازولام) در حالی که غلظت‌های پلاسمایی سوبستراهای CYP2C19 (مانند امپرازول و وریکونازول) و ساب‌استراتسانیل 2، و ساب‌استراتس ‌دین 1A در پلاسما منجر نشد. می تواند افزایش ضعیف یا متوسط داشته باشد. مطالعات بالینی پتانسیل مهاری DRSP را نسبت به آنزیم‌های CYP انسانی در غلظت‌های مرتبط بالینی نشان ندادند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. زنانی که تحت درمان جایگزینی هورمون تیروئید هستند ممکن است نیاز به افزایش دوز هورمون تیروئید داشته باشند زیرا غلظت سرمی گلوبولین متصل شونده به تیروئید با استفاده از COCها افزایش می یابد. پتانسیل افزایش غلظت پتاسیم سرم: پتانسیل افزایش غلظت پتاسیم سرم در زنانی که دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را با سایر داروها مصرف می کنند وجود دارد که ممکن است غلظت پتاسیم سرم را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و داروسازی بالینی (12.3) همراه با درمان همراه با HCV مراجعه کنید. افزایش آنزیم دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را با HCV تجویز نکنید ترکیبات دارویی حاوی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، به دلیل پتانسیل افزایش ALT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

7.4 تداخل با تست های آزمایشگاهی استفاده از استروئیدهای ضد بارداری ممکن است بر نتایج برخی از آزمایشات آزمایشگاهی مانند فاکتورهای انعقادی، لیپیدها، تحمل گلوکز و پروتئین های اتصال اثر بگذارد. DRSP باعث افزایش فعالیت رنین پلاسما و آلدوسترون پلاسما ناشی از فعالیت ضد مینرالوکورتیکوئید خفیف آن می شود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

واکنش‌های جانبی جدی زیر با استفاده از COC در جای دیگری در برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است:

• حوادث قلبی عروقی جدی و سکته مغزی [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]
• حوادث عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بیماری کبد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] واکنش‌های جانبی که معمولاً توسط کاربران COC گزارش می‌شود عبارتند از:
• خونریزی نامنظم رحم
• حالت تهوع
• حساسیت سینه
• سردرد شایع ترین عوارض جانبی (≥ 2%) در کارآزمایی های بالینی پیشگیری از بارداری و آکنه عبارت بودند از: سردرد/میگرن (6.7%)، بی نظمی قاعدگی (4.7%)، تهوع/استفراغ (4.2%)، درد/ حساسیت پستان (4.0%) و تغییرات خلقی (2.2%). (6.1) شایع ترین واکنش های جانبی (≥ 2%) در کارآزمایی های بالینی PMDD عبارت بودند از: بی نظمی قاعدگی (24.9%)، حالت تهوع (15.8%)، سردرد (13.0%)، حساسیت پستان (10.5%)، خستگی (4.2%)، تحریک پذیری (2.8%)، کاهش میل جنسی (2.8%)، افزایش وزن (2.5%) و بی‌حسی (2.1%). (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Xiromed، LLC تماس بگیرید. در 1-844-XIROMED (844-947-6633) یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های جانبی که در آزمایش های بالینی داروی دیگری مشاهده می شود را نمی توان به طور مستقیم با یک دارو مقایسه کرد. نرخ های مشاهده شده در عمل کارآزمایی های بالینی پیشگیری از بارداری و آکنه داده های ارائه شده منعکس کننده تجربه استفاده از دروسپیرنون و اتینیل استرادیول در مطالعات کافی و کنترل شده برای پیشگیری از بارداری (N=1056) و آکنه ولگاریس متوسط ​​(N=536) است. برای پیشگیری از بارداری، یک مطالعه چند مرکزی، چند ملیتی، فاز 3 و برچسب باز برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی تا یک سال در 1027 زن 17 تا 36 ساله که حداقل یک دوز دروسپیرنون و اتینیل استرادیول مصرف کرده بودند، انجام شد. مطالعه فاز 3 دوم، یک مطالعه تک مرکزی، برچسب باز و کنترل شده فعال برای ارزیابی اثر 7 چرخه 28 روزه دروسپیرنون و اتینیل استرادیول بر متابولیسم کربوهیدرات، لیپیدها و هموستاز در 29 زن 18 تا 35 ساله بود. برای آکنه، دو مطالعه چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما، بر روی 536 زن 14 تا 45 ساله مبتلا به آکنه ولگاریس متوسط ​​که حداقل یک دوز از دروسپیرنون و اتینیل استرادیول مصرف کردند، ایمنی و اثربخشی را طی حداکثر 6 دوره ارزیابی کردند. واکنش‌های نامطلوب مشاهده شده در دو نشانه با هم همپوشانی دارند و با استفاده از فرکانس‌های مجموعه داده ادغام‌شده گزارش می‌شوند. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 2٪ از کاربران) عبارت بودند از: سردرد/میگرن (6.7٪)، بی نظمی قاعدگی (شامل خونریزی واژینال [عمدتاً لکه بینی] و متروراژی (4.7٪)، تهوع/استفراغ (4.2٪)، تغییرات خلق و خوی سینه (4٪)، تغییرات خلق و خوی سینه (4٪). پایداری) (2.2%). کارآزمایی‌های بالینی PMDD داده‌های ایمنی از کارآزمایی‌ها برای نشان‌دهنده PMDD به دلیل تفاوت در طراحی و تنظیم مطالعه در مطالعات پیشگیری از بارداری و آکنه در مقایسه با برنامه بالینی PMDD به طور جداگانه گزارش شده‌اند. دو (یک کارآزمایی موازی و یک متقاطع طراحی شده) چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما برای نشانه‌های ثانویه درمان علائم PMDD، ایمنی و اثربخشی دروسپیرنون و اتینیل استرادیول را طی حداکثر 3 سیکل در بین 285 زن 18 تا 42 ساله که حداقل 18 تا 42 سال مبتلا به PMDD بودند، ارزیابی کردند. و اتینیل استرادیول عوارض جانبی رایج (≥ 2٪ از کاربران) عبارت بودند از: بی نظمی قاعدگی (شامل خونریزی واژینال [عمدتاً لکه بینی] و متروراژی) (24.9٪)، تهوع (15.8٪)، سردرد (13.0٪)، حساسیت پستان (10.2٪)، خستگی 2.2٪، خستگی 8٪ (4. (2.8٪)، افزایش وزن (2.5٪)، و بی ثباتی (2.1٪). واکنش های نامطلوب (≥1%) که منجر به توقف مطالعه می شود: کارآزمایی‌های بالینی پیشگیری از بارداری از 1056 زن، 6.6 درصد از آزمایش‌های بالینی به دلیل یک واکنش نامطلوب متوقف شدند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع شد سردرد/میگرن (6/1%) و تهوع/استفراغ (0/1%) بود. کارآزمایی‌های بالینی آکنه از 536 زن، 5.4٪ از آزمایش‌های بالینی به دلیل یک واکنش نامطلوب متوقف شدند. شایع ترین واکنش نامطلوب منجر به قطع، بی نظمی های قاعدگی (شامل منومتروراژی، منوراژی، متروراژی و خونریزی واژینال) بود (2.2%). آزمایشات بالینی PMDD از 285 زن، 11.6٪ از کارآزمایی های بالینی به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع شدند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع شد عبارتند از: تهوع/استفراغ (4.6%)، بی نظمی قاعدگی (شامل خونریزی واژن، منوراژی، اختلال قاعدگی، قاعدگی نامنظم و متروراژی) (4.2%)، خستگی (1.8%)، حساسیت پستان (1.4%)، افسردگی (1.1.1%)، سردرد (1.1.1%) عوارض جانبی جدی کارآزمایی های بالینی پیشگیری از بارداری: میگرن و دیسپلازی دهانه رحم کارآزمایی های بالینی آکنه: هیچ کدام در کارآزمایی‌های بالینی گزارش نشده است. سه مطالعه خطر ابتلا به سرطان سینه را بین مصرف کنندگان فعلی یا اخیر COC (کمتر از 6 ماه از آخرین استفاده) و هرگز مصرف کنندگان COC مقایسه کردند (شکل 3). یکی از این مطالعات هیچ ارتباطی بین خطر سرطان سینه و مصرف COC گزارش نکرد. دو مطالعه دیگر افزایش خطر نسبی 1.19 - 1.33 را با استفاده فعلی یا اخیر نشان دادند. هر دوی این مطالعات افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه را با استفاده فعلی طولانی‌تر نشان دادند، با خطرات نسبی از 1.03 با مصرف کمتر از یک سال COC تا تقریباً 1.4 با بیش از 8 تا 10 سال استفاده از COC. شکل 3: مطالعات نسبی خطر سرطان پستان با داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی RR = خطر نسبی. OR = نسبت شانس. HR = نسبت خطر. "همیشه COC" زنانی هستند که در حال حاضر یا گذشته از COC استفاده کرده اند. "هرگز COC استفاده نشود" زنانی هستند که هرگز از COC استفاده نکرده اند. عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید دروسپیرنون و اتینیل استرادیول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش‌های جانبی در کلاس‌های ارگانی سیستم گروه‌بندی می‌شوند و بر اساس فراوانی مرتب می‌شوند. اختلالات عروقی: حوادث ترومبوآمبولیک وریدی و شریانی (از جمله آمبولی ریوی، ترومبوز ورید عمقی، ترومبوز مغزی، ترومبوز شبکیه، انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی)، فشار خون بالا (از جمله بحران فشار خون بالا) اختلالات کبدی صفراوی: بیماری کیسه صفرا، اختلالات عملکرد کبدی: اختلالات تومور کبد، حساسیت مفرط (شامل واکنش آنافیلاکتیک) اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپرکالمی، هیپرتری گلیسریدمی، تغییر در تحمل گلوکز یا تأثیر بر مقاومت محیطی به انسولین (از جمله دیابت شیرین) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: کلواسم، آنژیوادم، اریتم ندوزوم، اختلالات چندگانه تست، بیماری التهابی روده اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: لوپوس اریتماتوز سیستمیک شرح تصویر

مادران شیرده: توصیه نمی شود. می تواند تولید شیر را کاهش دهد. (8.3)

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ فایده ای برای پیشگیری از بارداری در بارداری ندارد. بنابراین، مصرف لورینا در دوران بارداری باید قطع شود. مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها به دنبال قرار گرفتن در معرض CHC ها قبل از لقاح یا در اوایل بارداری، افزایش خطر نقص های مادرزادی دستگاه تناسلی یا غیر تناسلی (از جمله ناهنجاری های قلبی و نقص های کاهش اندام) را نشان نداده اند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی یک مطالعه گذشته‌نگر در پایگاه‌داده زنان در نروژ، که شامل ۴۴۷۳۴ بارداری می‌شد که ۳۶۸ مورد آن‌ها زنانی بودند که به‌طور ناخواسته بیش از حد DRSP/EE در طول سه ماهه اول بارداری داشتند، نشان داد که هیچ اثر نامطلوبی بر زایمان زودرس، کوچک برای سن حاملگی، یا وزن هنگام تولد Z-score وجود ندارد. داده‌های عوارض جانبی پس از بازاریابی در مورد استفاده از Loryna در زنان باردار نشان می‌دهد که فراوانی سقط جنین و ناهنجاری‌های مادرزادی بالاتر از خطر پس‌زمینه تخمینی در جمعیت عمومی نبوده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی DRSP در شیر انسان وجود دارد. پس از تجویز خوراکی 3 میلی گرم قرص DRSP/0.03 میلی گرم EE، غلظت DRSP در شیر مادر طی دوره 24 ساعته از 1.4 تا 7.0 نانوگرم در میلی لیتر، با میانگین انحراف استاندارد ± 3.7 ± 1.9 نانوگرم در میلی لیتر متغیر بود. میانگین دوز تخمینی نوزاد 0.003 میلی گرم در روز بود که حدود 0.1٪ دوز مادر است (به داده ها مراجعه کنید). اطلاعات محدودی در مورد اثرات لورینا بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود وجود دارد. CHC ها می توانند تولید شیر را در زنان شیرده کاهش دهند. این کاهش می تواند در هر زمانی رخ دهد، اما پس از اینکه شیردهی به خوبی تثبیت شد، احتمال کمتری وجود دارد. در صورت امکان، به خانم شیرده توصیه کنید تا از روش‌های دیگر پیشگیری از بارداری تا زمان قطع شیردهی استفاده کند [همچنین به دوز و نحوه مصرف (2.2) مراجعه کنید. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به لورینا و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از لورینا یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های انسانی داده ها یک مطالعه برچسب باز، درجه انتقال DRSP به شیر را طی 72 ساعت پس از تجویز خوراکی 3 میلی گرم قرص DRSP/0.03 میلی گرم EE در 6 زن شیرده سالم که 1 هفته تا 3 ماه پس از زایمان بودند، ارزیابی کرد. DRSP در شیر مادر با میانگین Cmax 13.5 نانوگرم در میلی لیتر بود، در حالی که میانگین Cmax در سرم زنان شیرده 30.8 نانوگرم در میلی لیتر بود. غلظت DRSP در شیر مادر طی دوره 24 ساعته پس از دوز بین 1.4 تا 7.0 نانوگرم در میلی لیتر، با میانگین ± مقدار انحراف استاندارد 3.7 ± 1.9 نانوگرم در میلی لیتر بود. بر اساس داده های تک دوز، حداکثر دوز روزانه DRSP برای نوزادان 0.003 میلی گرم در روز محاسبه شد که میانگین 0.1٪ از دوز مادر را نشان می دهد.

8.3 مادران شیرده در صورت امکان، به مادر شیرده توصیه کنید تا زمانی که کودک خود را از شیر گرفته است از سایر اشکال پیشگیری از بارداری استفاده کند. COC های حاوی استروژن می توانند تولید شیر را در مادران شیرده کاهش دهند. هنگامی که شیردهی به خوبی تثبیت شده باشد، این احتمال کمتر است. با این حال، ممکن است در هر زمان در برخی از زنان رخ دهد. مقادیر کمی از استروئیدهای ضد بارداری خوراکی و/یا متابولیت ها در شیر مادر وجود دارد. پس از تجویز خوراکی قرص 3 میلی گرم DRSP/0.03 میلی گرم EE (Yasmin)، حدود 0.02 درصد از دوز DRSP در عرض 24 ساعت در شیر مادر زنان پس از زایمان دفع شد. این منجر به حداکثر دوز روزانه حدود 0.003 میلی گرم DRSP در یک نوزاد می شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی دروسپیرنون و اتینیل استرادیول در زنان در سنین باروری ثابت شده است. انتظار می رود که اثربخشی برای نوجوانان پس از بلوغ زیر 18 سال و برای کاربران 18 سال و بالاتر یکسان باشد. استفاده از این محصول قبل از قاعدگی نشان داده نمی شود.

8.5 Geriatric Use Drospirenone and ethinyl estradiol have not been studied in postmenopausal women and is not indicated in this population.

8.6 Patients with Renal Impairment Drospirenone and ethinyl estradiol is contraindicated in patients with renal impairment [see CONTRAINDICATIONS ( 4 ) and WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 ) ]. In subjects with creatinine clearance (CLcr) of 50 to 79 mL/min, serum DRSP levels were comparable to those in a control group with CLcr ≥80 mL/min. In subjects with CLcr of 30 to 49 mL/min, serum DRSP concentrations were on average 37% higher than those in the control group. In addition, there is a potential to develop hyperkalemia in subjects with renal impairment whose serum potassium is in the upper reference range, and who are concomitantly using potassium sparing drugs [see CLINICAL PHARMACOLOGY ( 12.3 ) ].

8.7 Patients with Hepatic Impairment Drospirenone and ethinyl estradiol is contraindicated in patients with hepatic disease [see CONTRAINDICATIONS ( 4 ) and WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.4 ) ]. The mean exposure to DRSP in women with moderate liver impairment is approximately three times higher than the exposure in women with normal liver function. Drospirenone and ethinyl estradiol has not been studied in women with severe hepatic impairment 8.8 Race No clinically significant difference was observed between the pharmacokinetics of DRSP or EE in Japanese versus Caucasian women [see CLINICAL PHARMACOLOGY ( 12.3 ) ].

12.1 Mechanism of Action COCs lower the risk of becoming pregnant primarily by suppressing ovulation. Other possible mechanisms may include cervical mucus changes that inhibit sperm penetration and the endometrial changes that reduce the likelihood of implantation.

12.2 Pharmacodynamics Drospirenone is a spironolactone analogue with anti-mineralocorticoid and antiandrogenic activity. The estrogen in drospirenone and ethinyl estradiol is ethinyl estradiol. Contraception Two studies evaluated the effect of 3 mg DRSP / 0.02 mg EE combinations on the suppression of ovarian activity as assessed by measurement of follicle size via transvaginal ultrasound and serum hormone (progesterone and estradiol) analyses during two treatment cycles (21-day active tablet period plus 7-day pill-free period). More than 90% of subjects in these studies demonstrated ovulation inhibition. One study compared the effect of 3 mg DRSP/0.02 mg EE combinations with two different regimens (24-day active tablet period plus 4-day pill-free period vs. 21-day active tablet period plus 7-day pill-free period) on the suppression of ovarian activity during two treatment cycles. During the first treatment cycle, there were no subjects (0/49, 0%) taking the 24-day regimen who ovulated compared to 1 subject (1/50, 2%) using the 21-day regimen. After intentionally introduced dosing errors (3 missed active tablets on Days 1 to 3) during the second treatment cycle, there was 1 subject (1/49, 2%) taking the 24-day regimen who ovulated compared to 4 subjects (4/50, 8%) using the 21-day regimen. Acne Acne vulgaris is a skin condition with a multifactorial etiology including androgen stimulation of sebum production. While the combination of EE and DRSP increases sex hormone binding globulin (SHBG) and decreases free testosterone, the relationship between these changes and a decrease in the severity of facial acne in otherwise healthy women with this skin condition has not been established. The impact of the antiandrogenic activity of DRSP on acne is not known.

12.3 Pharmacokinetics Absorption The absolute bioavailability of DRSP from a single entity tablet is about 76%. The absolute bioavailability of EE is approximately 40% as a result of presystemic conjugation and first-pass metabolism. The absolute bioavailability of drospirenone and ethinyl estradiol, which is a combination tablet of DRSP and EE stabilized by betadex as a clathrate (molecular inclusion complex), has not been evaluated. The bioavailability of EE is similar when dosed via a betadex clathrate formulation compared to when it is dosed as a free steroid. Serum concentrations of DRSP and EE reached peak levels within 1 to 2 hours after administration of drospirenone and ethinyl estradiol. The pharmacokinetics of DRSP are dose proportional following single doses ranging from 1 to 10 mg. Following daily dosing of drospirenone and ethinyl estradiol, steady state DRSP concentrations were observed after 8 days. There was about 2 to 3 fold accumulation in serum C max and AUC (0–24h) values of DRSP following multiple dose administration of drospirenone and ethinyl estradiol (see Table 2 ). For EE, steady-state conditions are reported during the second half of a treatment cycle. Following daily administration of drospirenone and ethinyl estradiol, serum C max and AUC (0–24h) values of EE accumulate by a factor of about 1.5 to 2 (see Table 2 ). TABLE 2: Pharmacokinetic Parameters of Drospirenone and Ethinyl Estradiol (DRSP 3 mg and EE 0.02 mg) DRSP Cycle / Day No. of Subjects C max a (ng/mL) T max b (h) AUC(0–24h) a (ng

• h/mL) t 1/2 a (h) 1/1 23 38.4 (25) 1.5 (1–2) 268 (19) NA c 1/21 23 70.3 (15) 1.5 (1–2) 763 (17) 30.8 (22) EE Cycle / Day No. of Subjects C max a (pg/mL) T max b (h) AUC(0–24h) a (pg
• h/mL) t 1/2 a (h) 1/1 23 32.8 (45) 1.5 (1–2) 108 (52) NA c 1/21 23 45.1 (35) 1.5 (1–2) 220 (57) NA c a) geometric mean (geometric coefficient of variation) b) median (range) c) NA = Not available Food Effect The rate of absorption of DRSP and EE following single administration of a formulation similar to drospirenone and ethinyl estradiol was slower under fed (high fat meal) conditions with the serum C max being reduced about 40% for both components. The extent of absorption of DRSP, however, remained unchanged. In contrast, the extent of absorption of EE was reduced by about 20% under fed conditions. Distribution DRSP and EE serum concentrations decline in two phases. The apparent volume of distribution of DRSP is approximately 4 L/kg and that of EE is reported to be approximately 4 to 5 L/kg. DRSP does not bind to SHBG or corticosteroid binding globulin (CBG) but binds about 97% to other serum proteins. Multiple dosing over 3 cycles resulted in no change in the free fraction (as measured at trough concentrations). EE is reported to be highly but non-specifically bound to serum albumin (approximately 98.5 %) and induces an increase in the serum concentrations of both SHBG and CBG. EE induced effects on SHBG and CBG were not affected by variation of the DRSP dosage in the range of 2 to 3 mg. Metabolism The two main metabolites of DRSP found in human plasma were identified to be the acid form of DRSP generated by opening of the lactone ring and the 4,5-dihydrodrospirenone-3-sulfate, formed by reduction and subsequent sulfation. These metabolites were shown not to be pharmacologically active. Drospirenone is also subject to oxidative metabolism catalyzed by CYP3A4. EE has been reported to be subject to significant gut and hepatic first-pass metabolism. Metabolism of EE and its oxidative metabolites occur primarily by conjugation with glucuronide or sulfate. CYP3A4 in the liver is responsible for the 2-hydroxylation which is the major oxidative reaction. The 2-hydroxy metabolite is further transformed by methylation and glucuronidation prior to urinary and fecal excretion. Excretion DRSP serum concentrations are characterized by a terminal disposition phase half-life of approximately 30 hours after both single and multiple dose regimens. Excretion of DRSP was nearly complete after ten days and amounts excreted were slightly higher in feces compared to urine. DRSP was extensively metabolized and only trace amounts of unchanged DRSP were excreted in urine and feces. At least 20 different metabolites were observed in urine and feces. About 38 to 47% of the metabolites in urine were glucuronide and sulfate conjugates. In feces, about 17 to 20% of the metabolites were excreted as glucuronides and sulfates. For EE the terminal disposition phase half-life has been reported to be approximately 24 hours. EE is not excreted unchanged. EE is excreted in the urine and feces as glucuronide and sulfate conjugates and undergoes enterohepatic circulation. Use in Specific Populations Pediatric Use: Safety and efficacy of drospirenone and ethinyl estradiol have been established in women of reproductive age. Efficacy is expected to be the same for postpubertal adolescents under the age of 18 and for users 18 years and older. Use of this product before menarche is not indicated. Geriatric Use: Drospirenone and ethinyl estradiol have not been studied in postmenopausal women and are not indicated in this population. Race: No clinically significant difference was observed between the pharmacokinetics of DRSP or EE in Japanese versus Caucasian women (age 25 to 35) when 3mg DRSP/0.02 mg EE was administered daily for 21 days. Other ethnic groups have not been specifically studied. Renal Impairment: Drospirenone and ethinyl estradiol are contraindicated in patients with renal impairment. The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of DRSP (3 mg daily for 14 days) and the effect of DRSP on serum potassium concentrations were investigated in three separate groups of female subjects (n=28, age 30 to 65). All subjects were on a low potassium diet. During the study, 7 subjects continued the use of potassium-sparing drugs for the treatment of their underlying illness. On the 14th day (steady-state) of DRSP treatment, the serum DRSP concentrations in the group with CLcr of 50 to 79 mL/min were comparable to those in the control group with CLcr ≥ 80 mL/min. The serum DRSP concentrations were on average 37% higher in the group with CLcr of 30 to 49 mL/min compared to those in the control group. DRSP treatment did not show any clinically significant effect on serum potassium concentration. Although hyperkalemia was not observed in the study, in five of the seven subjects who continued use of potassium-sparing drugs during the study, mean serum potassium concentrations increased by up to 0.33 mEq/L. [See CONTRAINDICATIONS ( 4 ),and WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 ) ] Hepatic Impairment: Drospirenone and ethinyl estradiol are contraindicated in patients with hepatic disease. The mean exposure to DRSP in women with moderate liver impairment is approximately three times higher than the exposure in women with normal liver function. Drospirenone and ethinyl estradiol have not been studied in women with severe hepatic impairment. [see CONTRAINDICATIONS ( 4 ), and WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.4 ) ] Drug Interactions Consult the labeling of all concurrently used drugs to obtain further information about interactions with oral contraceptives or the potential for enzyme alterations. Effects of Other Drugs on Combined Oral Contraceptives Substances diminishing the efficacy of COCs: Drugs or herbal products that induce certain enzymes, including CYP3A4, may decrease the effectiveness of COCs or increase breakthrough bleeding. Substances increasing the plasma concentrations of COCs: Co-administration of atorvastatin and certain COCs containing ethinyl estradiol increase AUC values for ethinyl estradiol by approximately 20%. Ascorbic acid and acetaminophen may increase plasma ethinyl estradiol concentrations, possibly by inhibition of conjugation. In a clinical drug-drug interaction study conducted in 20 premenopausal women, co-administration of a DRSP (3 mg)/ ethinyl estradiol (0.02 mg) COC with the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole (200 mg twice daily) for 10 days increased the AUC(0-24h) of DRSP and ethinyl estradiol by 2.68-fold (90% CI: 2.44, 2.95) and 1.40-fold (90% CI: 1.31, 1.49), respectively. The increases in C max were 1.97-fold (90% CI: 1.79, 2.17) and 1.39-fold (90% CI: 1.28, 1.52) for DRSP and ethinyl estradiol, respectively. Although no clinically relevant effects on safety or laboratory parameters including serum potassium were observed, this study only assessed subjects for 10 days. The clinical impact for a patient taking a DRSP-containing COC concomitantly with chronic use of a CYP3A4/5 inhibitor is unknown [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 ) ]. HIV/HCV protease inhibitors and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: Significant changes (increase or decrease) in the plasma concentrations of estrogen and progestin have been noted in some cases of co-administration with HIV/HCV protease inhibitors or with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Antibiotics: There have been reports of pregnancy while taking hormonal contraceptives and antibiotics, but clinical pharmacokinetic studies have not shown consistent effects of antibiotics on plasma concentrations of synthetic steroids. Effects of Combined Oral Contraceptives on Other Drugs COCs containing ethinyl estradiol may inhibit the metabolism of other compounds. COCs have been shown to significantly decrease plasma concentrations of lamotrigine, likely due to induction of lamotrigine glucuronidation. This may reduce seizure control; therefore, dosage adjustments of lamotrigine may be necessary. Consult the labeling of the concurrently-used drug to obtain further information about interactions with COCs or the potential for enzyme alterations. In vitro , ethinyl estradiol is a reversible inhibitor of CYP2C19, CYP1A1 and CYP1A2 as well as a mechanism-based inhibitor of CYP3A4/5, CYP2C8, and CYP2J2. Metabolism of DRSP and potential effects of DRSP on hepatic CYP enzymes have been investigated in in vitro and in vivo studies. In in vitro studies DRSP did not affect turnover of model substrates of CYP1A2 and CYP2D6, but had an inhibitory influence on the turnover of model substrates of CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4, with CYP2C19 being the most sensitive enzyme. The potential effect of DRSP on CYP2C19 activity was investigated in a clinical pharmacokinetic study using omeprazole as a marker substrate. In the study with 24 postmenopausal women [including 12 women with homozygous (wild type) CYP2C19 genotype and 12 women with heterozygous CYP2C19 genotype] the daily oral administration of 3 mg DRSP for 14 days did not affect the oral clearance of omeprazole (40 mg, single oral dose) and the CYP2C19 product 5-hydroxy omeprazole. Furthermore, no significant effect of DRSP on the systemic clearance of the CYP3A4 product omeprazole sulfone was found. These results demonstrate that DRSP did not inhibit CYP2C19 and CYP3A4 in vivo . Two additional clinical drug-drug interaction studies using simvastatin and midazolam as marker substrates for CYP3A4 were each performed in 24 healthy postmenopausal women. The results of these studies demonstrated that pharmacokinetics of the CYP3A4 substrates were not influenced by steady state DRSP concentrations achieved after administration of 3 mg DRSP/day. Women on thyroid hormone replacement therapy may need increased doses of thyroid hormone because serum concentration of thyroid-binding globulin increases with use of COCs. Interactions With Drugs That Have the Potential to Increase Serum Potassium Concentration There is a potential for an increase in serum potassium concentration in women taking drospirenone and ethinyl estradiol with other drugs that may increase serum potassium concentration [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 ) ]. A drug-drug interaction study of DRSP 3 mg/estradiol (E2) 1 mg versus placebo was performed in 24 mildly hypertensive postmenopausal women taking enalapril maleate 10 mg twice daily. Potassium concentrations were obtained every other day for a total of 2 weeks in all subjects. Mean serum potassium concentrations in the DRSP/E2 treatment group relative to baseline were 0.22 mEq/L higher than those in the placebo group. Serum potassium concentrations also were measured at multiple time points over 24 hours at baseline and on Day 14. On Day 14, the ratios for serum potassium C max and AUC in the DRSP/E2 group to those in the placebo group were 0.955 (90% CI: 0.914, 0.999) and 1.010 (90% CI: 0.944, 1.08), respectively. No patient in either treatment group developed hyperkalemia (serum potassium concentrations >5.5 mEq/L).

Absorption The absolute bioavailability of DRSP from a single entity tablet is about 76%. The absolute bioavailability of EE is approximately 40% as a result of presystemic conjugation and first-pass metabolism. The absolute bioavailability of drospirenone and ethinyl estradiol, which is a combination tablet of DRSP and EE stabilized by betadex as a clathrate (molecular inclusion complex), has not been evaluated. The bioavailability of EE is similar when dosed via a betadex clathrate formulation compared to when it is dosed as a free steroid. Serum concentrations of DRSP and EE reached peak levels within 1 to 2 hours after administration of drospirenone and ethinyl estradiol. The pharmacokinetics of DRSP are dose proportional following single doses ranging from 1 to 10 mg. Following daily dosing of drospirenone and ethinyl estradiol, steady state DRSP concentrations were observed after 8 days. There was about 2 to 3 fold accumulation in serum C max and AUC (0–24h) values of DRSP following multiple dose administration of drospirenone and ethinyl estradiol (see Table 2 ). For EE, steady-state conditions are reported during the second half of a treatment cycle. Following daily administration of drospirenone and ethinyl estradiol, serum C max and AUC (0–24h) values of EE accumulate by a factor of about 1.5 to 2 (see Table 2 ). TABLE 2: Pharmacokinetic Parameters of Drospirenone and Ethinyl Estradiol (DRSP 3 mg and EE 0.02 mg) DRSP Cycle / Day No. of Subjects C max a (ng/mL) T max b (h) AUC(0–24h) a (ng

• h/mL) t 1/2 a (h) 1/1 23 38.4 (25) 1.5 (1–2) 268 (19) NA c 1/21 23 70.3 (15) 1.5 (1–2) 763 (17) 30.8 (22) EE Cycle / Day No. of Subjects C max a (pg/mL) T max b (h) AUC(0–24h) a (pg
• h/mL) t 1/2 a (h) 1/1 23 32.8 (45) 1.5 (1–2) 108 (52) NA c 1/21 23 45.1 (35) 1.5 (1–2) 220 (57) NA c a) geometric mean (geometric coefficient of variation) b) median (range) c) NA = Not available Food Effect The rate of absorption of DRSP and EE following single administration of a formulation similar to drospirenone and ethinyl estradiol was slower under fed (high fat meal) conditions with the serum C max being reduced about 40% for both components. The extent of absorption of DRSP, however, remained unchanged. In contrast, the extent of absorption of EE was reduced by about 20% under fed conditions. Distribution DRSP and EE serum concentrations decline in two phases. The apparent volume of distribution of DRSP is approximately 4 L/kg and that of EE is reported to be approximately 4 to 5 L/kg. DRSP does not bind to SHBG or corticosteroid binding globulin (CBG) but binds about 97% to other serum proteins. Multiple dosing over 3 cycles resulted in no change in the free fraction (as measured at trough concentrations). EE is reported to be highly but non-specifically bound to serum albumin (approximately 98.5 %) and induces an increase in the serum concentrations of both SHBG and CBG. EE induced effects on SHBG and CBG were not affected by variation of the DRSP dosage in the range of 2 to 3 mg. Metabolism The two main metabolites of DRSP found in human plasma were identified to be the acid form of DRSP generated by opening of the lactone ring and the 4,5-dihydrodrospirenone-3-sulfate, formed by reduction and subsequent sulfation. These metabolites were shown not to be pharmacologically active. Drospirenone is also subject to oxidative metabolism catalyzed by CYP3A4. EE has been reported to be subject to significant gut and hepatic first-pass metabolism. Metabolism of EE and its oxidative metabolites occur primarily by conjugation with glucuronide or sulfate. CYP3A4 in the liver is responsible for the 2-hydroxylation which is the major oxidative reaction. The 2-hydroxy metabolite is further transformed by methylation and glucuronidation prior to urinary and fecal excretion. Excretion DRSP serum concentrations are characterized by a terminal disposition phase half-life of approximately 30 hours after both single and multiple dose regimens. Excretion of DRSP was nearly complete after ten days and amounts excreted were slightly higher in feces compared to urine. DRSP was extensively metabolized and only trace amounts of unchanged DRSP were excreted in urine and feces. At least 20 different metabolites were observed in urine and feces. About 38 to 47% of the metabolites in urine were glucuronide and sulfate conjugates. In feces, about 17 to 20% of the metabolites were excreted as glucuronides and sulfates. For EE the terminal disposition phase half-life has been reported to be approximately 24 hours. EE is not excreted unchanged. EE is excreted in the urine and feces as glucuronide and sulfate conjugates and undergoes enterohepatic circulation. Use in Specific Populations Pediatric Use: Safety and efficacy of drospirenone and ethinyl estradiol have been established in women of reproductive age. Efficacy is expected to be the same for postpubertal adolescents under the age of 18 and for users 18 years and older. Use of this product before menarche is not indicated. Geriatric Use: Drospirenone and ethinyl estradiol have not been studied in postmenopausal women and are not indicated in this population. Race: No clinically significant difference was observed between the pharmacokinetics of DRSP or EE in Japanese versus Caucasian women (age 25 to 35) when 3mg DRSP/0.02 mg EE was administered daily for 21 days. Other ethnic groups have not been specifically studied. Renal Impairment: Drospirenone and ethinyl estradiol are contraindicated in patients with renal impairment. The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of DRSP (3 mg daily for 14 days) and the effect of DRSP on serum potassium concentrations were investigated in three separate groups of female subjects (n=28, age 30 to 65). All subjects were on a low potassium diet. During the study, 7 subjects continued the use of potassium-sparing drugs for the treatment of their underlying illness. On the 14th day (steady-state) of DRSP treatment, the serum DRSP concentrations in the group with CLcr of 50 to 79 mL/min were comparable to those in the control group with CLcr ≥ 80 mL/min. The serum DRSP concentrations were on average 37% higher in the group with CLcr of 30 to 49 mL/min compared to those in the control group. DRSP treatment did not show any clinically significant effect on serum potassium concentration. Although hyperkalemia was not observed in the study, in five of the seven subjects who continued use of potassium-sparing drugs during the study, mean serum potassium concentrations increased by up to 0.33 mEq/L. [See CONTRAINDICATIONS ( 4 ),and WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 ) ] Hepatic Impairment: Drospirenone and ethinyl estradiol are contraindicated in patients with hepatic disease. The mean exposure to DRSP in women with moderate liver impairment is approximately three times higher than the exposure in women with normal liver function. Drospirenone and ethinyl estradiol have not been studied in women with severe hepatic impairment. [see CONTRAINDICATIONS ( 4 ), and WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.4 ) ] Drug Interactions Consult the labeling of all concurrently used drugs to obtain further information about interactions with oral contraceptives or the potential for enzyme alterations. Effects of Other Drugs on Combined Oral Contraceptives Substances diminishing the efficacy of COCs: Drugs or herbal products that induce certain enzymes, including CYP3A4, may decrease the effectiveness of COCs or increase breakthrough bleeding. Substances increasing the plasma concentrations of COCs: Co-administration of atorvastatin and certain COCs containing ethinyl estradiol increase AUC values for ethinyl estradiol by approximately 20%. Ascorbic acid and acetaminophen may increase plasma ethinyl estradiol concentrations, possibly by inhibition of conjugation. In a clinical drug-drug interaction study conducted in 20 premenopausal women, co-administration of a DRSP (3 mg)/ ethinyl estradiol (0.02 mg) COC with the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole (200 mg twice daily) for 10 days increased the AUC(0-24h) of DRSP and ethinyl estradiol by 2.68-fold (90% CI: 2.44, 2.95) and 1.40-fold (90% CI: 1.31, 1.49), respectively. The increases in C max were 1.97-fold (90% CI: 1.79, 2.17) and 1.39-fold (90% CI: 1.28, 1.52) for DRSP and ethinyl estradiol, respectively. Although no clinically relevant effects on safety or laboratory parameters including serum potassium were observed, this study only assessed subjects for 10 days. The clinical impact for a patient taking a DRSP-containing COC concomitantly with chronic use of a CYP3A4/5 inhibitor is unknown [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 ) ]. HIV/HCV protease inhibitors and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: Significant changes (increase or decrease) in the plasma concentrations of estrogen and progestin have been noted in some cases of co-administration with HIV/HCV protease inhibitors or with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Antibiotics: There have been reports of pregnancy while taking hormonal contraceptives and antibiotics, but clinical pharmacokinetic studies have not shown consistent effects of antibiotics on plasma concentrations of synthetic steroids. Effects of Combined Oral Contraceptives on Other Drugs COCs containing ethinyl estradiol may inhibit the metabolism of other compounds. COCs have been shown to significantly decrease plasma concentrations of lamotrigine, likely due to induction of lamotrigine glucuronidation. This may reduce seizure control; therefore, dosage adjustments of lamotrigine may be necessary. Consult the labeling of the concurrently-used drug to obtain further information about interactions with COCs or the potential for enzyme alterations. In vitro , ethinyl estradiol is a reversible inhibitor of CYP2C19, CYP1A1 and CYP1A2 as well as a mechanism-based inhibitor of CYP3A4/5, CYP2C8, and CYP2J2. Metabolism of DRSP and potential effects of DRSP on hepatic CYP enzymes have been investigated in in vitro and in vivo studies. In in vitro studies DRSP did not affect turnover of model substrates of CYP1A2 and CYP2D6, but had an inhibitory influence on the turnover of model substrates of CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4, with CYP2C19 being the most sensitive enzyme. The potential effect of DRSP on CYP2C19 activity was investigated in a clinical pharmacokinetic study using omeprazole as a marker substrate. In the study with 24 postmenopausal women [including 12 women with homozygous (wild type) CYP2C19 genotype and 12 women with heterozygous CYP2C19 genotype] the daily oral administration of 3 mg DRSP for 14 days did not affect the oral clearance of omeprazole (40 mg, single oral dose) and the CYP2C19 product 5-hydroxy omeprazole. Furthermore, no significant effect of DRSP on the systemic clearance of the CYP3A4 product omeprazole sulfone was found. These results demonstrate that DRSP did not inhibit CYP2C19 and CYP3A4 in vivo . Two additional clinical drug-drug interaction studies using simvastatin and midazolam as marker substrates for CYP3A4 were each performed in 24 healthy postmenopausal women. The results of these studies demonstrated that pharmacokinetics of the CYP3A4 substrates were not influenced by steady state DRSP concentrations achieved after administration of 3 mg DRSP/day. Women on thyroid hormone replacement therapy may need increased doses of thyroid hormone because serum concentration of thyroid-binding globulin increases with use of COCs. Interactions With Drugs That Have the Potential to Increase Serum Potassium Concentration There is a potential for an increase in serum potassium concentration in women taking drospirenone and ethinyl estradiol with other drugs that may increase serum potassium concentration [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 ) ]. A drug-drug interaction study of DRSP 3 mg/estradiol (E2) 1 mg versus placebo was performed in 24 mildly hypertensive postmenopausal women taking enalapril maleate 10 mg twice daily. Potassium concentrations were obtained every other day for a total of 2 weeks in all subjects. Mean serum potassium concentrations in the DRSP/E2 treatment group relative to baseline were 0.22 mEq/L higher than those in the placebo group. Serum potassium concentrations also were measured at multiple time points over 24 hours at baseline and on Day 14. On Day 14, the ratios for serum potassium C max and AUC in the DRSP/E2 group to those in the placebo group were 0.955 (90% CI: 0.914, 0.999) and 1.010 (90% CI: 0.944, 1.08), respectively. No patient in either treatment group developed hyperkalemia (serum potassium concentrations >5.5 mEq/L).