دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و لوومفولات کلسیم

روزانه یک قرص از راه خوراکی در زمان معینی در روز مصرف شود. (2.1) قرص ها باید به ترتیبی که روی تاول نوشته شده مصرف شوند. (2.1)

2.1 نحوه مصرف قرص‌های کلسیم دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات و قرص‌های کلسیم لوومفولات، هر روز یک قرص از طریق خوراکی در زمان معینی مصرف کنید. میزان شکست ممکن است در صورت فراموشی یا مصرف نادرست قرص ها افزایش یابد. برای دستیابی به حداکثر اثر ضد بارداری و PMDD، قرص‌های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و کلسیم لوومفولات و قرص‌های کلسیم لوومفولات باید طبق دستور مصرف شوند، به ترتیبی که روی تاول نوشته شده است. یک قرص فراموش شده باید به محض یادآوری مصرف شود.

2.2 نحوه شروع قرص های کلسیم دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات و قرص های کلسیم لوومفولات به بیمار دستور دهید که مصرف دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات را از روز اول قاعدگی (روز یکشنبه پس از شروع قاعدگی) شروع کند (روز اول قاعدگی). شروع). شروع روز اول در طول اولین چرخه دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات استفاده می شود، به بیمار دستور دهید که روزانه یک قرص دروسپیرنون صورتی، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم را از روز 1 سیکل قاعدگی خود مصرف کند. (روز اول قاعدگی روز 1 است.) او باید روزانه یک قرص دروسپیرنون صورتی، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم را به مدت 24 روز متوالی مصرف کند و به دنبال آن روزانه یک قرص نارنجی روشن در روزهای 25 تا 28 مصرف کند. قرص‌های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص‌های کلسیم لوومفولات باید به ترتیبی که روی بسته‌بندی نوشته شده است، هر روز در زمان مشخصی، ترجیحاً بعد از شام یا هنگام خواب همراه با مقداری مایع، در صورت نیاز مصرف شوند. قرص های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص لوومفولات کلسیم را می توان بدون توجه به وعده های غذایی مصرف کرد. اگر قرص دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص لوومفولات کلسیم برای اولین بار دیرتر از اولین روز سیکل قاعدگی مصرف شود، قرص دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و لوومفولات کلسیم قرص قبل از تجویز اولین قرص ضد بارداری نباید موثر در نظر گرفته شود. به بیمار آموزش دهید که از یک ضد بارداری غیر هورمونی به عنوان پشتیبان در 7 روز اول استفاده کند. احتمال تخمک گذاری و لقاح قبل از شروع دارو باید در نظر گرفته شود. شروع یکشنبه در طول اولین سیکل دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص های کلسیم لوومفولات و قرص های کلسیم لوومفولات، به بیمار دستور دهید که روزانه یک قرص دروسپیرنون صورتی، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم مصرف کند، از اولین یکشنبه پس از شروع دوره پریود مردانش شروع می شود. او باید روزانه یک قرص دروسپیرنون صورتی، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم را به مدت 24 روز متوالی مصرف کند و به دنبال آن روزانه یک قرص نارنجی روشن در روزهای 25 تا 28 مصرف کند. قرص‌های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص‌های کلسیم لوومفولات باید به ترتیبی که روی بسته‌بندی نوشته شده است، هر روز در زمان مشخصی، ترجیحاً بعد از شام یا هنگام خواب همراه با مقداری مایع، در صورت نیاز مصرف شوند. قرص های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص لوومفولات کلسیم را می توان بدون توجه به وعده های غذایی مصرف کرد. قرص‌های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص‌های کلسیم لوومفولات را نباید تا 7 روز اول مصرف متوالی به عنوان یک داروی پیشگیری از بارداری موثر دانست. به بیمار آموزش دهید که از یک ضد بارداری غیر هورمونی به عنوان پشتیبان در 7 روز اول استفاده کند. احتمال تخمک گذاری و لقاح قبل از شروع دارو باید در نظر گرفته شود. بیمار باید رژیم های بعدی و 28 روزه بعدی خود را از دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص های کلسیم لوومفولات و قرص های کلسیم لوومفولات در همان روز هفته که اولین رژیم خود را شروع کرد، با همان برنامه شروع کند. او باید از روز بعد پس از مصرف آخرین قرص فولات نارنجی روشن، مصرف قرص های صورتی خود را شروع کند، صرف نظر از اینکه دوره قاعدگی رخ داده یا نه. هرگاه چرخه بعدی دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص لوومفولات کلسیم دیرتر از روز بعد از مصرف آخرین قرص نارنجی روشن شروع شود، بیمار باید تا زمانی که روزانه یک دروسپیرنون صورتی، قرص اتینیل استرادیفولات و اتینیل کاتیو فولات را به مدت هفت روز مصرف کند، از روش دیگری برای پیشگیری از بارداری استفاده کند. هنگام تعویض از یک قرص ضد بارداری متفاوت هنگام تعویض از یک قرص ضد بارداری دیگر، دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص کلسیم لوومفولات باید در همان روزی شروع شود که بسته جدید ضد بارداری خوراکی قبلی شروع شده است. هنگام تعویض روشی غیر از قرص ضد بارداری هنگام تغییر از چسب ترانس درمال یا حلقه واژینال، قرص‌های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص‌های کلسیم لوومفولات باید زمانی شروع شود که قرار است مصرف بعدی انجام شود. هنگام تعویض از تزریق، قرص‌های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص‌های کلسیم لوومفولات باید زمانی شروع شود که دوز بعدی باید شروع شود. هنگام تعویض از یک ضد بارداری داخل رحمی یا ایمپلنت، قرص‌های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص‌های کلسیم لوومفولات باید از روز برداشت شروع شود. خونریزی قطع مصرف معمولاً در عرض 3 روز پس از آخرین قرص صورتی رخ می دهد. اگر در حین مصرف دروسپیرنون لکه بینی یا خونریزی رخ داد، قرص های کلسیم اتینیل استرادیول و لوومفولات به بیمار دستور می دهند که مصرف دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص های کلسیم لوومفولات و قرص های کلسیم لوومفولات را با رژیم شرح داده شده در بالا ادامه دهد. به او توصیه کنید که این نوع خونریزی معمولاً گذرا و بدون اهمیت است. با این حال، به او توصیه کنید که اگر خونریزی مداوم یا طولانی مدت است، باید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود مشورت کند. اگر چه در صورت مصرف دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص لوومفولات کلسیم احتمال بارداری کم است، اما در صورت عدم خونریزی قطع، احتمال بارداری را در نظر بگیرید. اگر بیمار برنامه دوز تجویز شده را رعایت نکرده است (یک یا چند قرص فعال را فراموش کرده یا مصرف آنها را یک روز دیرتر از زمان لازم شروع کرده است)، احتمال بارداری را در زمان اولین پریود از دست رفته در نظر بگیرید و اقدامات تشخیصی مناسب را انجام دهید. اگر بیمار به رژیم تجویز شده پایبند بوده و دو دوره متوالی را از دست داده است، بارداری را رد کنید. در صورت تایید بارداری، مصرف دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص کلسیم لوومفولات را قطع کنید. خطر بارداری با از دست دادن هر قرص صورتی فعال افزایش می یابد. اگر بعد از مصرف قرص‌های از دست رفته خونریزی رخ دهد، معمولاً گذرا خواهد بود و هیچ عواقبی ندارد. اگر بیمار یک یا چند قرص نارنجی روشن را از دست داد، همچنان باید در برابر بارداری محافظت شود، مشروط بر اینکه در روز مناسب شروع به مصرف چرخه جدیدی از قرص های صورتی کند. برای زنان پس از زایمان که شیر نمی‌دهند یا بعد از سقط سه ماهه دوم بارداری، قرص‌های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص‌های کلسیم لوومفولات را زودتر از 4 هفته پس از زایمان به دلیل افزایش خطر ترومبوآمبولی شروع کنند. اگر بیمار پس از زایمان از دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص کلسیم لوومفولات شروع کرد و هنوز پریود نشده است، بارداری احتمالی را ارزیابی کنید و به او آموزش دهید که تا زمانی که دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص لوومفولات لومفولات و قرص لوومفولات لومفولات را مصرف نکرده است، از روش دیگری برای پیشگیری از بارداری استفاده کند. 7 روز متوالی

2.3 دوزهای از دست رفته جدول 1: دستورالعمل برای قرص های کلسیم دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات و قرص های کلسیم لوومفولات دوز از دست رفته 1 حجم توزیع/ فراهمی زیستی. اگر یک قرص فعال صورتی فراموش شد آن را در اسرع وقت مصرف کنید. قرص بعدی را در زمان معمول مصرف کنید. این بدان معناست که ممکن است دو قرص در یک روز مصرف شود. اگر بیمار رابطه جنسی داشته باشد، نیازی به روش کنترل بارداری پشتیبان نیست. اگر دو قرص فعال صورتی پشت سر هم در هفته 1 یا هفته 2 از دست رفت، دو قرص را در اسرع وقت و دو قرص را در روز بعد مصرف کنید. سپس یک قرص در روز مصرف کنید تا بسته بندی تمام شود. اگر بیمار در عرض 7 روز پس از فقدان قرص، رابطه جنسی داشته باشد، باید از روش های پیشگیری غیر هورمونی اضافی (مانند کاندوم و اسپرم کش) به عنوان پشتیبان استفاده شود. اگر دو قرص فعال صورتی پشت سر هم در هفته 3 یا هفته 4 از دست رفته است، روز اول شروع کنید: بقیه بسته را بیرون بیاندازید و یک بسته جدید را در همان روز شروع کنید. شروع یکشنبه: مصرف یک قرص هر روز را تا یکشنبه ادامه دهید. روز یکشنبه، بقیه بسته را بیرون بیاورید و همان روز بسته جدیدی را شروع کنید. اگر بیمار در عرض 7 روز پس از فقدان قرص، رابطه جنسی داشته باشد، باید از روش های پیشگیری غیر هورمونی اضافی (مانند کاندوم و اسپرم کش) به عنوان پشتیبان استفاده شود. ممکن است بیمار در این ماه پریود نشود اما انتظار می رود. با این حال، اگر آنها دو ماه متوالی پریود خود را از دست دادند، باید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند زیرا ممکن است باردار باشند. اگر سه یا چند قرص فعال صورتی پشت سر هم در طول هر هفته از دست رفت، شروع روز اول: بقیه بسته را دور بریزید و یک بسته جدید را در همان روز شروع کنید. شروع یکشنبه: مصرف یک قرص هر روز را تا یکشنبه ادامه دهید. روز یکشنبه، بقیه بسته را بیرون بیاورید و همان روز بسته جدیدی را شروع کنید. اگر بیمار در عرض 7 روز پس از فقدان قرص، رابطه جنسی داشته باشد، باید از روش های پیشگیری غیر هورمونی اضافی (مانند کاندوم و اسپرم کش) به عنوان پشتیبان استفاده شود. ممکن است بیمار در این ماه پریود نشود اما انتظار می رود. با این حال، اگر آنها دو ماه متوالی پریود خود را از دست دادند، باید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند زیرا ممکن است باردار باشند. اگر هر یک از چهار قرص غیرفعال نارنجی روشن در هفته 4 فراموش شد: قرص هایی را که فراموش شده بودند دور بیندازید. مصرف یک قرص در روز را تا خالی شدن بسته ادامه دهید. آنها نیازی به روش پشتیبان ندارند. در نهایت، اگر هنوز مطمئن نیستند که در مورد قرص هایی که از دست داده اند چه کاری انجام دهند: هر زمان که رابطه جنسی دارند از روش های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم کش ها) استفاده کنند. با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرید و تا زمانی که دستور دیگری داده نشود، هر روز یک قرص صورتی فعال مصرف کنید.

2.4 توصیه در مورد اختلالات گوارشی در صورت استفراغ یا اسهال شدید، جذب ممکن است کامل نباشد و اقدامات ضد بارداری اضافی انجام شود. اگر استفراغ ظرف 3 تا 4 ساعت پس از مصرف قرص رخ دهد، می توان آن را به عنوان قرص فراموش شده در نظر گرفت.

2.5 مکمل فولات گروه ویژه خدمات پیشگیرانه ایالات متحده توصیه می کند که زنان در سنین باروری مکمل اسید فولیک را در دوز حداقل 0.4 میلی گرم (400 میکروگرم) در روز مصرف کنند. 1 قبل از تجویز دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص‌های کلسیم لوومفولات و قرص‌های کلسیم لوومفولات، سایر مکمل‌های فولات را در نظر بگیرید. در صورت قطع مصرف دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص های کلسیم لوومفولات و قرص های کلسیم لوومفولات توسط خانم ها، اطمینان حاصل کنید که مکمل فولات حفظ می شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطرات عروقی: در صورت بروز ترومبوتیک، مصرف قرص های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص های کلسیم لوومفولات را قطع کنید. حداقل 4 هفته قبل و تا 2 هفته بعد از عمل جراحی بزرگ را متوقف کنید. در زنانی که شیردهی ندارند، زودتر از 4 هفته پس از زایمان شروع شود. (5.1) COC های حاوی DRSP ممکن است با خطر بیشتری برای ترومبوآمبولی وریدی (VTE) نسبت به COC های حاوی لوونورژسترل یا برخی دیگر از پروژستین ها مرتبط باشند. قبل از شروع دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص کلسیم لوومفولات در مصرف کننده جدید COC یا خانمی که از یک داروی ضدبارداری که حاوی DRSP نیست استفاده می کند، خطرات و مزایای COC حاوی DRSP را با توجه به خطر ابتلا به VTE در نظر بگیرید. (5.1) هیپرکالمی: DRSP دارای فعالیت ضد مینرالوکورتیکوئیدی است. در بیماران مستعد هیپرکالمی مصرف نشود. غلظت پتاسیم سرم را در اولین چرخه درمان در زنان تحت درمان طولانی مدت با داروهایی که ممکن است غلظت پتاسیم سرم را افزایش دهند، بررسی کنید. (5.2، 7.1، 7.2) بیماری کبد: در صورت بروز یرقان، مصرف دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص کلسیم لوومفولات را قطع کنید. (5.4) فشار خون بالا: دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص کلسیم لوومفولات را برای زنان مبتلا به فشار خون کنترل نشده یا فشار خون بالا مبتلا به بیماری عروقی تجویز نکنید. (5.6) اثرات متابولیک کربوهیدرات و لیپید: زنان پیش دیابتی و دیابتی که قرص‌های کلسیم دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات و قرص‌های کلسیم لوومفولات مصرف می‌کنند را کنترل کنید. یک روش جایگزین پیشگیری از بارداری را برای زنان مبتلا به دیس لیپیدمی کنترل نشده در نظر بگیرید. (5.8) سردرد: تغییرات قابل توجه در سردرد را ارزیابی کنید و در صورت لزوم مصرف دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص کلسیم لوومفولات را قطع کنید. (5.9) خونریزی رحمی: خونریزی نامنظم یا آمنوره را ارزیابی کنید. (5.10)

5.1 اختلالات ترومبوآمبولیک و سایر مشکلات عروقی در صورت بروز ترومبوتیک شریانی یا وریدی (VTE) قرص های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص های کلسیم لوومفولات را متوقف کنید. بر اساس اطلاعات موجود در مورد COC های حاوی DRSP با 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول (یعنی Yasmin ®)، COC های حاوی DRSP ممکن است با خطر بیشتری برای ترومبوآمبولی وریدی (VTE) نسبت به COC های حاوی پروژستین لوونورژسترل یا برخی پروژستین های دیگر مرتبط باشند. مطالعات اپیدمیولوژیک که خطر VTE را مقایسه کردند، گزارش کردند که این خطر از عدم افزایش تا سه برابر افزایش متغیر است. قبل از شروع استفاده از دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص های کلسیم لوومفولات و قرص های کلسیم لوومفولات در مصرف کننده جدید COC یا خانمی که از یک داروی ضدبارداری که حاوی DRSP نیست استفاده می کند، خطرات و مزایای COC حاوی DRSP را با توجه به خطر ابتلا به VTE در نظر بگیرید. عوامل خطر شناخته شده برای VTE شامل سیگار کشیدن، چاقی، و سابقه خانوادگی VTE، به اضافه سایر عواملی است که استفاده از COCs را منع می کند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تعدادی از مطالعات خطر VTE را برای کاربران یاسمین ® (که حاوی 0.03 میلی گرم EE و 3 میلی گرم DRSP است) با خطر مصرف کنندگان سایر COC ها از جمله COC های حاوی لوونورژسترل مقایسه کرده اند. مواردی که توسط سازمان‌های نظارتی مورد نیاز یا حمایت مالی شده‌اند در جدول 2 خلاصه شده‌اند: جدول 2: تخمین‌ها (نسبت‌های خطر) خطر ترومبوآمبولی وریدی در مصرف‌کنندگان فعلی Yasmin در مقایسه با مصرف‌کنندگان داروهای ضد بارداری خوراکی که حاوی سایر پروژستین‌ها هستند، مطالعه همه‌گیرشناسی COC ها با ≤ 0.04 میلی گرم EE) نسبت خطر (HR) (95% CI) i3 Ingenix (Seeger 2007) آغازگر، از جمله کاربران جدید "کاربران جدید" - عدم استفاده از پیشگیری از بارداری ترکیبی هورمونی برای حداقل 6 ماه قبل همه COCهای موجود در ایالات متحده در طول انجام مطالعه شامل موارد زیر است: نورژستیمات، نورتیندرون، لوونورژسترول، دزوژسترل، نورژسترل، مدروکسی پروژسترون یا اتینودیول دی استات HR: 0.9 (0.5 تا 1.6) EURAS (Dinger 2007) آغازگرها، از جمله کاربران جدید همه COCهای موجود در اروپا شامل موارد زیر است: لوونورژسترل، دزوژسترل، دینوژست، کلرمادینون استات، ژستودن، سیپروترون استات، نورژستیمات، یا نورتیندرون لوونورژسترل/EE HR: 0.9 (0.6 تا 1.4) HR: 1.0 (0.6 تا 1.8) در دسترس کاربران جدید در طول دوره های FDA2 این مطالعه شامل COCهای با دوز پایین حاوی پروژستین‌های زیر است: نورژستیمات، نورتیندرون یا لوونورژسترل HR: 1.8 (1.3 تا 2.4) لوونورژسترل/0.03 میلی گرم EE HR: 1.6 (1.1 تا 2.2) همه مصرف کنندگان (یعنی شروع و ادامه استفاده از روش پیشگیری از بارداری ترکیبی هورمونی مطالعه) سایر COCهای موجود در طول دوره مطالعه HR: 1.7 (1.4 تا 1.4 تا 2.1 Levonorgestrel: 2.1 HR) (1.2 تا 1.8) علاوه بر این "مطالعات نظارتی"، مطالعات دیگری نیز در مورد طرح های مختلف انجام شده است. به طور کلی، دو مطالعه کوهورت آینده‌نگر وجود دارد (جدول 2 را ببینید): مطالعه ایمنی پس از تایید ایالات متحده Ingenix [Seeger 2007]، مطالعه ایمنی پس از تایید اروپایی EURAS (مطالعه نظارت فعال اروپایی) [Dinger 2007]. گسترش مطالعه EURAS، مطالعه نظارت فعال بلند مدت (LASS)، افراد بیشتری را ثبت نام نکرد، اما به ارزیابی خطر VTE ادامه داد. سه مطالعه کوهورت گذشته نگر وجود دارد: یک مطالعه در ایالات متحده با بودجه FDA (به جدول 2 مراجعه کنید)، و دو مطالعه از دانمارک [Lidegaard 2009، Lidegaard 2011]. دو مطالعه مورد-شاهدی وجود دارد: تجزیه و تحلیل مطالعه MEGA هلندی [van Hylckama Vlieg 2009] و مطالعه مورد-شاهدی آلمانی [Dinger 2010]. دو مطالعه مورد-شاهدی تو در تو وجود دارد که خطر VTE ایدیوپاتیک غیر کشنده را ارزیابی کردند: مطالعه فارمتریکس [جیک 2011] و مطالعه GPRD [پارکین 2011]. نتایج همه این مطالعات در شکل 1 ارائه شده است. نسبت خطر کمتر از 1 نشان دهنده خطر کمتر VTE برای DRSP، > 1 نشان دهنده افزایش خطر VTE برای DRSP است. *مقایسه کننده "COCهای دیگر"، از جمله COCهای حاوی LNG † LASS توسعه یافته مطالعه EURAS است # برخی از عوامل تنظیم با حروف بالا نشان داده می شوند: الف) سیگار کشیدن شدید فعلی، ب) فشار خون، ج) چاقی، د) سابقه خانوادگی، ه) سن، و) BMI، g) مدت مصرف، h) سابقه VTE، i) دوره ورود، j) سال تقویم، ک) تحصیل، ل) طول مدت مصرف، م) برابری، n) بیماری مزمن، o، بیماری مزمن، درمان، درمان همزمان سایت (مراجع: Ingenix [Seeger 2007]2، EURAS (European Active Surveillance Study) [Dinger 2007]3، LASS (مطالعه نظارت فعال بلندمدت) [Dinger، سند منتشر نشده در پرونده]، مطالعه با بودجه FDA [Sidney 2011] 9-9 Danishly, Danishly [Lidegaard 2011]6، مطالعه MEGA [van Hylckama Vlieg 2009] 7، مطالعه موردی-شاهدی آلمانی [Dinger 2010] 8، PharMetrics [Jick 2011] 9، مطالعه GPRD [Parkin 2011]10) اگرچه نرخ مطلق VTE برای مصرف کنندگان داروهای ضد بارداری هورمونی در مقایسه با افرادی که از آنها استفاده نمی کنند افزایش یافته است، این میزان در دوران بارداری به خصوص در دوره پس از زایمان حتی بیشتر است (شکل 2 را ببینید). خطر VTE در زنانی که از COC استفاده می کنند 3 تا 9 در هر 10000 زن-سال تخمین زده شده است. خطر VTE در سال اول استفاده بالاترین میزان است. داده های یک مطالعه ایمنی کوهورت بزرگ و آینده نگر از COC های مختلف نشان می دهد که این افزایش خطر در مقایسه با مصرف کنندگان غیر COC، در طول 6 ماه اول استفاده از COC بیشترین میزان را دارد. داده‌های این مطالعه ایمنی نشان می‌دهد که بیشترین خطر VTE پس از شروع اولیه COC یا شروع مجدد (پس از یک فاصله زمانی 4 هفته یا بیشتر بدون قرص) همان یا یک COC متفاوت وجود دارد. خطر بیماری ترومبوآمبولیک ناشی از داروهای ضد بارداری خوراکی پس از قطع مصرف COC به تدریج از بین می رود. شکل 2 خطر ابتلا به VTE را برای زنانی که باردار نیستند و از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده نمی کنند، برای زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده می کنند، برای زنان باردار و برای زنان در دوره پس از زایمان نشان می دهد. برای در نظر گرفتن خطر ایجاد VTE: اگر 10000 زن که باردار نیستند و از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده نمی کنند به مدت یک سال پیگیری شوند، بین 1 تا 5 نفر از این زنان به VTE مبتلا می شوند. شکل 2: احتمال ایجاد VTE در صورت امکان، قرص‌های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص‌های کلسیم لوومفولات را حداقل 4 هفته قبل و تا 2 هفته پس از جراحی بزرگ یا سایر جراحی‌های شناخته شده با افزایش خطر ترومبوآمبولی متوقف کنید. قرص‌های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص‌های کلسیم لوومفولات را زودتر از 4 هفته پس از زایمان در زنانی که شیر نمی‌دهند شروع کنید. خطر ترومبوآمبولی پس از زایمان پس از هفته سوم پس از زایمان کاهش می یابد، در حالی که خطر تخمک گذاری پس از هفته سوم پس از زایمان افزایش می یابد. استفاده از COCها همچنین خطر ترومبوزهای شریانی مانند سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را افزایش می دهد، به ویژه در زنانی که سایر عوامل خطر این حوادث را دارند. نشان داده شده است که COCها خطرات نسبی و قابل انتساب حوادث عروق مغزی (سکته های مغزی ترومبوتیک و هموراژیک) را افزایش می دهند، اگرچه به طور کلی، این خطر در میان زنان مسن (بیش از 35 سال) دارای فشار خون بالا است که سیگار می کشند. COCها همچنین خطر سکته مغزی را در زنان با سایر عوامل خطر زمینه ای افزایش می دهند. در زنانی که عوامل خطر بیماری قلبی عروقی دارند باید با احتیاط از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده شود. در صورت از دست دادن بی دلیل بینایی، پروپتوز، دوبینی، ادم پاپیلو یا ضایعات عروقی شبکیه، مصرف دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص لوومفولات کلسیم را قطع کنید. فوراً ترومبوز سیاهرگ شبکیه را ارزیابی کنید. [نگاه کنید به واکنش نامطلوب (6).] 5.2 هیپرکالمی قرص کلسیم دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات و قرص کلسیم لوومفولات حاوی 3 میلی گرم پروژستین DRSP است که دارای فعالیت ضد مینرالوکورتیکوئیدی است، از جمله پتانسیل هیپرکالمی، 25 میلی گرم در بیماران پرخطر. اسپیرونولاکتون قرص‌های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص‌های کلسیم لوومفولات در بیماران مبتلا به بیماری‌هایی که مستعد هیپرکالمی هستند (یعنی نارسایی کلیوی، نارسایی کبدی و نارسایی آدرنال) منع مصرف دارند. باید غلظت پتاسیم سرم آنها در اولین چرخه درمان بررسی شود. داروهایی که ممکن است غلظت پتاسیم سرم را افزایش دهند عبارتند از: مهارکننده های ACE، آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین-II، دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مکمل های پتاسیم، هپارین، آنتاگونیست های آلدوسترون و NSAID ها. نظارت بر غلظت پتاسیم سرم را در بیماران پرخطری که یک مهارکننده قوی CYP3A4 را به مدت طولانی و همزمان مصرف می‌کنند، در نظر بگیرید. مهارکننده‌های قوی CYP3A4 عبارتند از ضد قارچ‌های آزول (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، ووریکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز HIV/HCV (مانند ایندیناویر، بوسپروویر) و کلاریترومایسین [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.3 نئوپلاسم های بدخیم سرطان سینه دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص لوومفولات کلسیم در زنانی که در حال حاضر سرطان سینه دارند یا داشته اند منع مصرف دارد زیرا سرطان سینه ممکن است از نظر هورمونی حساس باشد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مطالعات اپیدمیولوژی ارتباط ثابتی بین استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی (COC) و خطر ابتلا به سرطان پستان پیدا نکرده است. مطالعات ارتباطی بین استفاده (در حال حاضر یا گذشته) COCها و خطر ابتلا به سرطان سینه نشان نمی‌دهند. با این حال، برخی از مطالعات افزایش اندکی در خطر سرطان سینه در بین مصرف کنندگان فعلی یا اخیر (<6 ماه از آخرین استفاده) و مصرف کنندگان فعلی با مدت زمان طولانی تر مصرف COC گزارش می کنند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید] سرطان دهانه رحم برخی از مطالعات نشان می دهد که COC ها با افزایش خطر سرطان دهانه رحم یا نئوپلازی داخل اپیتلیال مرتبط هستند. با این حال، در مورد میزان این که این یافته ها ممکن است به دلیل تفاوت در رفتار جنسی و سایر عوامل باشد، اختلاف نظر وجود دارد. هورمون‌های استروئیدی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی، متابولیزه ضعیفی داشته باشند. اختلالات حاد یا مزمن عملکرد کبد ممکن است نیاز به قطع مصرف COC داشته باشد تا زمانی که نشانگرهای عملکرد کبد به حالت عادی بازگردند و علت COC کنار گذاشته شود. آدنوم کبدی با استفاده از COC همراه است. برآورد خطر قابل انتساب 3.3 مورد در 100000 کاربر COC است. پارگی آدنوم کبدی ممکن است از طریق خونریزی داخل شکمی منجر به مرگ شود. مطالعات افزایش خطر ابتلا به سرطان کبد را در مصرف کنندگان طولانی مدت COC (بیش از 8 سال) نشان داده است. با این حال، خطر سرطان کبد در مصرف کنندگان COC کمتر از یک مورد در هر میلیون کاربر است. کلستاز خوراکی مرتبط با ضد بارداری ممکن است در زنان با سابقه کلستاز مرتبط با بارداری رخ دهد. زنان با سابقه کلستاز مرتبط با COC ممکن است با استفاده بعدی از COC عود کند.

5.5 خطر افزایش آنزیم های کبدی با درمان همزمان هپاتیت C در طول کارآزمایی های بالینی با رژیم دارویی ترکیبی هپاتیت C که حاوی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، افزایش ALT بیش از 5 برابر حد بالای نرمال (ULN) بود، از جمله برخی موارد در زنان به طور قابل توجهی بیشتر از ULN2 استفاده می کردند. داروهای حاوی استرادیول، مانند COC. قبل از شروع درمان با رژیم دارویی ترکیبی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، مصرف دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص کلسیم لوومفولات را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. قرص‌های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص‌های کلسیم لوومفولات را می‌توان تقریباً 2 هفته پس از اتمام درمان با رژیم دارویی ترکیبی هپاتیت C دوباره شروع کرد.

5.6 فشار خون بالا برای زنان مبتلا به فشار خون به خوبی کنترل شده، فشار خون را کنترل کنید و اگر فشار خون به میزان قابل توجهی افزایش یافت، دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص لوومفولات کلسیم را متوقف کنید. زنان مبتلا به فشار خون کنترل نشده یا فشار خون بالا مبتلا به بیماری عروقی نباید از COC استفاده کنند. افزایش فشار خون در زنانی که COC مصرف می کنند گزارش شده است و این افزایش در زنان مسن تر و با مدت زمان طولانی مصرف بیشتر است. با افزایش غلظت پروژسترون، بروز فشار خون بالا افزایش می یابد.

5.7 مطالعات مربوط به بیماری کیسه صفرا نشان می دهد که خطر نسبی کمی افزایش یافته برای ابتلا به بیماری کیسه صفرا در بین مصرف کنندگان COC وجود دارد.

5.8 اثرات متابولیک کربوهیدرات ها و لیپیدها زنان پیش دیابتی و دیابتی را که از قرص های کلسیم دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات و قرص های کلسیم لوومفولات استفاده می کنند، به دقت کنترل کنید. COCها ممکن است تحمل گلوکز را به روشی وابسته به دوز کاهش دهند. پیشگیری جایگزین را برای زنان مبتلا به دیس لیپیدمی کنترل نشده در نظر بگیرید. بخش کوچکی از زنان در حین مصرف COC دچار تغییرات نامطلوب چربی خواهند شد. زنان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی، یا سابقه خانوادگی آن، ممکن است در هنگام استفاده از COC در معرض افزایش خطر پانکراتیت باشند.

5.9 سردرد اگر خانمی که از قرص های کلسیم دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات و قرص های کلسیم لوومفولات استفاده می کند، دچار سردردهای جدیدی شد که مکرر، مداوم یا شدید هستند، علت را ارزیابی کرده و دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص لوومفولات را قطع کنید. نشان داد. افزایش دفعات یا شدت میگرن در طول مصرف COC (که ممکن است پیش از یک رویداد عروقی مغزی باشد) ممکن است دلیلی برای قطع فوری COC باشد.

5.10 بی نظمی های خونریزی خونریزی و لکه بینی بدون برنامه ریزی (سرفصل یا درون حلقه ای) در بیمارانی که COC مصرف می کنند، به خصوص در سه ماه اول استفاده رخ می دهد. اگر خونریزی ادامه پیدا کرد یا بعد از سیکل های منظم قبلی رخ داد، عللی مانند بارداری یا بدخیمی را بررسی کنید. اگر آسیب شناسی و بارداری کنار گذاشته شوند، بی نظمی های خونریزی ممکن است در طول زمان یا با تغییر به COC متفاوت برطرف شوند. داده‌های مربوط به دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص‌های کلسیم لوومفولات و قرص‌های کلسیم لوومفولات نشان می‌دهد که میانگین تعداد دفعات خونریزی در هر دوره مرجع (90 روز) 3.2 در چرخه‌های 4 تا 6 بوده است. میانگین تعداد روزهای خونریزی و/یا لکه بینی با دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص لوومفولات کلسیم 1/15 روز بود. شدت خونریزی برای قرص‌های کلسیم دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات و قرص‌های کلسیم لوومفولات بر اساس نسبت روزهای فقط لکه‌بینی به کل خونریزی و/یا روزهای لکه‌بینی 5.2/15.1 روز بود. بر اساس یادداشت های روزانه بیماران از دو کارآزمایی بالینی پیشگیری از بارداری YAZ ®، 8 تا 25 درصد از زنان خونریزی برنامه ریزی نشده را در هر سیکل 28 روزه تجربه کردند. در مجموع 12 نفر از 1056 نفر (1.1%) YAZ ® را به دلیل اختلالات قاعدگی از جمله خونریزی بین قاعدگی، منوراژی و متروراژی قطع کردند. زنانی که از دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص های کلسیم لوومفولات و قرص های کلسیم لوومفولات استفاده می کنند، حتی اگر باردار نباشند، ممکن است دچار عدم خونریزی قطع مصرف شوند. بر اساس یادداشت‌های روزانه موضوع از کارآزمایی‌های پیشگیری از بارداری YAZ ® برای حداکثر 13 سیکل، 6 تا 10 درصد از زنان چرخه‌هایی را بدون خونریزی ترک تجربه کردند. برخی از زنان ممکن است با آمنوره یا الیگومنوره بعد از مصرف قرص مواجه شوند، به خصوص زمانی که چنین وضعیتی از قبل وجود داشته باشد. اگر خونریزی قطعی رخ نداد، احتمال بارداری را در نظر بگیرید. اگر بیمار برنامه دوز تجویز شده را رعایت نکرده است (یک یا چند قرص فعال را فراموش کرده یا مصرف آنها را یک روز دیرتر از زمان لازم شروع کرده است)، احتمال بارداری را در زمان اولین پریود از دست رفته در نظر بگیرید و اقدامات تشخیصی مناسب را انجام دهید. اگر بیمار به رژیم تجویز شده پایبند بوده و دو دوره متوالی را از دست داده است، بارداری را رد کنید.

5.11 افسردگی زنان دارای سابقه افسردگی باید به دقت تحت نظر قرار گیرند و در صورت عود مجدد افسردگی به میزان جدی، مصرف دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص های کلسیم لوومفولات و قرص های کلسیم لوومفولات قطع شود.

5.12 تداخل با تست های آزمایشگاهی استفاده از COC ها ممکن است نتایج برخی از آزمایش های آزمایشگاهی مانند فاکتورهای انعقادی، لیپیدها، تحمل گلوکز و پروتئین های اتصال را تغییر دهد. زنان تحت درمان جایگزینی هورمون تیروئید ممکن است نیاز به افزایش دوز هورمون تیروئید داشته باشند زیرا غلظت سرمی گلوبولین های تیروئیدی با استفاده از COC ها افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. DRSP باعث افزایش فعالیت رنین پلاسما و آلدوسترون پلاسما ناشی از فعالیت ضد مینرالوکورتیکوئید خفیف آن می شود. فولات ممکن است کمبود ویتامین B12 را بپوشاند.

5.13 نظارت زنی که COC مصرف می کند باید سالیانه با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود برای بررسی فشار خون و سایر مراقبت های بهداشتی مشخص شده ملاقات کند.

5.14 سایر شرایط در زنان مبتلا به آنژیوادم ارثی، استروژن های اگزوژن ممکن است علائم آنژیوادم را تحریک یا تشدید کنند. ممکن است گهگاه کلواسما به خصوص در زنانی که سابقه کلواسما حاملگی دارند رخ دهد. زنانی که تمایل به کلواسما دارند باید در حین مصرف COC از قرار گرفتن در معرض نور خورشید یا اشعه ماوراء بنفش خودداری کنند. Image-01 Image-02

برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با داروهای ضد بارداری هورمونی یا احتمال تغییرات آنزیمی، با برچسب تمام داروهایی که همزمان استفاده می شوند، مشورت کنید. داروها یا فرآورده‌های گیاهی که آنزیم‌های خاصی را القا می‌کنند (مثلا CYP3A4) ممکن است اثربخشی COCها را کاهش دهند یا خونریزی‌های اولیه را افزایش دهند. به بیماران توصیه کنید که در صورت استفاده از القا کننده های آنزیمی همراه با COC، از یک روش پشتیبان یا جایگزین پیشگیری از بارداری استفاده کنند. (7.1)

7.1 اثرات سایر داروها بر داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی مواد کاهش دهنده کارایی COCها داروها یا محصولات گیاهی که آنزیم های خاصی را القا می کنند، از جمله سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4)، ممکن است اثربخشی COC ها را کاهش دهند یا خونریزی اولیه را افزایش دهند. برخی از داروها یا محصولات گیاهی که ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهند عبارتند از فنی توئین، باربیتورات ها، کاربامازپین، بوزنتان، فلبامات، گریزئوفولوین، اکسکاربازپین، ریفامپین، توپیرامات و محصولات حاوی خار مریم. تداخلات بین داروهای ضد بارداری خوراکی و سایر داروها ممکن است منجر به خونریزی و/یا شکست پیشگیری از بارداری شود. به زنان توصیه کنید که از یک روش جایگزین پیشگیری از بارداری یا یک روش پشتیبان در هنگام استفاده از القا کننده های آنزیمی همراه با COC استفاده کنند و برای اطمینان از قابلیت اطمینان پیشگیری از بارداری، به مدت 28 روز پس از قطع القا کننده آنزیم، به پیشگیری از بارداری پشتیبان ادامه دهند. مواد افزایش دهنده غلظت پلاسمایی COCها مصرف همزمان آتورواستاتین و برخی COCهای حاوی EE باعث افزایش AUC برای EE تقریباً 20٪ می شود. اسید اسکوربیک و استامینوفن ممکن است غلظت EE پلاسما را افزایش دهند، احتمالاً با مهار کونژوگه. مصرف همزمان مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط یا قوی مانند ضد قارچ‌های آزول (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، ووریکونازول، فلوکونازول)، وراپامیل، ماکرولیدها (به عنوان مثال، کلاریترومایسین، اریترومایسین)، دیلتیازم و انگور می‌تواند غلظت دیلتیازم و انگور را افزایش دهد. پروژستین یا هر دو در یک مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو در زنان قبل از یائسگی، مصرف همزمان قرص‌های DRSP 3 mg/EE 0.02 میلی‌گرم در روز با مهارکننده‌های قوی CYP3A4، کتوکونازول 200 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 10 روز منجر به افزایش متوسط ​​مواجهه سیستمیک DRSP شد. قرار گرفتن در معرض EE اندکی افزایش یافته بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های پروتئاز ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) / ویروس هپاتیت C (HCV) و مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی تغییرات قابل‌توجهی (افزایش یا کاهش) در غلظت پلاسمایی استروژن و پروژسترون در برخی موارد تجویز همزمان با HIV/Hibitnوسیدورهای پروتئاز یا غیرهی‌نوکلئوزیدی پروتئاز مشاهده شده است. مهار کننده ها آنتی بیوتیک ها گزارش هایی از بارداری در حین مصرف داروهای ضد بارداری هورمونی و آنتی بیوتیک ها گزارش شده است، اما مطالعات فارماکوکینتیک بالینی اثرات ثابت آنتی بیوتیک ها را بر غلظت پلاسمایی استروئیدهای مصنوعی نشان نداده است.

7.2 اثرات داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی بر سایر داروها COCهای حاوی EE ممکن است متابولیسم سایر ترکیبات را مهار کنند. نشان داده شده است که COCها به طور قابل توجهی غلظت پلاسمایی لاموتریژین را کاهش می دهند که احتمالاً به دلیل القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین است. این ممکن است کنترل تشنج را کاهش دهد. بنابراین، تنظیم دوز لاموتریژین ممکن است ضروری باشد. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با COCها یا پتانسیل تغییرات آنزیمی، با برچسب داروی مصرف شده همزمان مشورت کنید. COCها غلظت پلاسمایی آنزیم‌های CYP450 را افزایش می‌دهند در مطالعات بالینی، تجویز یک ضد بارداری هورمونی حاوی EE منجر به افزایش یا فقط افزایش ضعیف غلظت پلاسمایی بسترهای CYP3A4 (به عنوان مثال، میدازولام) در حالی که غلظت‌های پلاسمایی زیرلایه‌های CYP2C19. سوبستراهای CYP1A2 (به عنوان مثال، تئوفیلین و تیزانیدین) می تواند افزایش ضعیف یا متوسط ​​داشته باشد. مطالعات بالینی پتانسیل مهاری DRSP را نسبت به آنزیم های CYP انسانی در غلظت های مرتبط بالینی نشان ندادند [به And Clinical Pharmacology (12.3) مراجعه کنید]. زنانی که تحت درمان جایگزینی هورمون تیروئید هستند ممکن است نیاز به افزایش دوز هورمون تیروئید داشته باشند زیرا غلظت سرمی گلوبولین متصل شونده به تیروئید با استفاده از COCها افزایش می یابد. پتانسیل افزایش غلظت پتاسیم سرم در زنانی که قرص‌های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص‌های کلسیم لوومفولات مصرف می‌کنند با سایر داروها که ممکن است غلظت پتاسیم سرم را افزایش دهند، وجود دارد. 12.3)].

7.3 مصرف همزمان با درمان ترکیبی HCV - افزایش آنزیم های کبدی از مصرف همزمان دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص لوومفولات کلسیم با ترکیبات داروهای HCV حاوی امبیتاسویر/پاریتاپرویر، پاریتاپرویر، داوئه ویرالویر یا بدون پتانسیل دائولوویر/آل استفاده نکنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

7.4 اثرات فولات بر سایر داروها فولات ها ممکن است فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک داروهای ضد فولات خاص، مانند داروهای ضد صرع (مانند فنی توئین)، متوترکسات یا پیریمتامین را تغییر دهند و ممکن است منجر به کاهش اثر فارماکولوژیک داروی ضد فولات شود.

7.5 اثرات سایر داروها بر فولات ها چندین دارو گزارش شده است که غلظت فولات را با مهار آنزیم دی هیدروفولات ردوکتاز (مانند متوترکسات و سولفاسالازین) یا با کاهش جذب فولات (مانند کلستیرامین، مکانیسم های ناشناخته مانند داروهای ضد لپت) کاهش می دهند. کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون و والپروئیک اسید).

7.6 تداخل با تست های آزمایشگاهی استفاده از استروئیدهای ضد بارداری ممکن است بر نتایج برخی از آزمایشات آزمایشگاهی مانند فاکتورهای انعقادی، لیپیدها، تحمل گلوکز و پروتئین های اتصال اثر بگذارد. DRSP باعث افزایش فعالیت رنین پلاسما و آلدوسترون پلاسما ناشی از فعالیت ضد مینرالوکورتیکوئید خفیف آن می شود. فولات ممکن است کمبود ویتامین B12 را بپوشاند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.]

واکنش‌های جانبی جدی زیر با استفاده از COC در جای دیگری در برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: حوادث جدی قلبی عروقی و سکته مغزی [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای (5.1) مراجعه کنید] رویدادهای عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] بیماری کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی نامطلوب بالینی (≥2%) در سر دردهای بالینی و ضد بارداری می‌باشد. (5.9%)، بی نظمی قاعدگی (4.1%)، تهوع/استفراغ (3.5%) و پستان درد / حساسیت (3.2٪). (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (≥2%) در کارآزمایی های بالینی PMDD عبارتند از بی نظمی قاعدگی (24.9%)، حالت تهوع (15.8%)، سردرد (13.0%)، حساسیت پستان ها (10.5%)، خستگی (4.2%)، تحریک پذیری (2.8%)، افزایش وزن (2.8%)، افزایش وزن (2.8%) (2.8%). (2.1%). (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Lupin Pharmaceuticals, Inc تماس بگیرید. در 1-800-399-2561 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های دیگر کارآزمایی‌های بالینی مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی پیشگیری از بارداری، آکنه و مکمل‌های فولات داده‌های ارائه شده منعکس‌کننده تجربه استفاده از YAZ® (3 میلی‌گرم DRSP/0.02 میلی‌گرم EE)، در مطالعات کافی و کنترل‌شده برای پیشگیری از بارداری (1056=N)، آکنه ولگاریس متوسط ​​(N=536) و مکمل‌سازی فولات 3=79 (N) است. برای پیشگیری از بارداری، فاز 3، یک مطالعه چند مرکزی، چند ملیتی، با برچسب باز برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی تا یک سال در 1027 زن 17 تا 36 ساله که حداقل یک دوز از YAZ ® مصرف کرده بودند، انجام شد. مطالعه فاز 3 دوم یک مطالعه تک مرکزی، برچسب باز و کنترل شده فعال برای ارزیابی اثر 7 چرخه 28 روزه YAZ ® بر متابولیسم کربوهیدرات، لیپیدها و هموستاز در 29 زن 18 تا 35 ساله بود. برای آکنه، دو مطالعه چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما، بر روی 536 زن 14 تا 45 ساله مبتلا به آکنه ولگاریس متوسط ​​که حداقل یک دوز از YAZ ® مصرف کردند، ایمنی و اثربخشی را در طول حداکثر 6 سیکل ارزیابی کردند. برای مکمل فولات، مطالعه اثربخشی اولیه با استفاده از قرص‌های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص‌های کلسیم لوومفولات، یک کارآزمایی چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی‌شده و کنترل‌شده فعال در ایالات متحده بر روی 379 زن سالم 18 تا 40 ساله بود که تحت درمان با edroinylrenol estratelev بودند. قرص کلسیم و قرص کلسیم لوومفولات یا YAZ ® برای تا 24 هفته واکنش‌های نامطلوب مشاهده شده در 3 نشانه با هم همپوشانی دارند و با استفاده از فرکانس‌های مجموعه داده‌های ادغام‌شده گزارش می‌شوند. شایع ترین عوارض جانبی (≥2٪ از مصرف کنندگان) عبارت بودند از: سردرد/میگرن (5.9٪)، بی نظمی قاعدگی (شامل خونریزی واژن [عمدتاً لکه بینی]، متروراژی و منوراژی) (4.1٪)، تهوع/استفراغ (3.5٪) و درد سینه (3.2٪) و درد سینه (3.2٪). کارآزمایی‌های بالینی PMDD داده‌های ایمنی از کارآزمایی‌ها برای نشان‌دهنده PMDD به دلیل تفاوت در طراحی و تنظیم مطالعه در مطالعات OC، آکنه و مکمل فولات در مقایسه با برنامه بالینی PMDD به طور جداگانه گزارش شده‌اند. دو (یک کارآزمایی موازی و یک متقاطع طراحی شده) چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی‌سازی شده با دارونما برای نشانه‌های ثانویه درمان علائم PMDD، ایمنی و اثربخشی YAZ® را در طول حداکثر 3 سیکل در بین 285 زن 18 تا 42 ساله که حداقل یک دوز AZD را دریافت کردند، ارزیابی کردند. عوارض جانبی رایج (≥2٪ از کاربران) عبارت بودند از: بی نظمی قاعدگی (شامل خونریزی واژینال [عمدتاً لکه بینی] و متروراژی) (24.9%)، تهوع (15.8%)، سردرد (13.0%)، حساسیت پستان (10.5%)، خستگی (4.2%)، تحریک پذیری (2.8%)، افزایش وزن (2.8%)، کاهش وزن (2.8%) (2.1%). عوارض جانبی (≥1%) که منجر به قطع مطالعه کارآزمایی‌های بالینی پیشگیری از بارداری می‌شود: از 1056 زن، 6.6٪ از آزمایشات بالینی به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع شدند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع شد سردرد/میگرن (6/1%) و تهوع/استفراغ (0/1%) بود. کارآزمایی‌های بالینی آکنه: از 536 زن، 5.4٪ از آزمایش‌های بالینی به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع شدند. شایع ترین واکنش نامطلوب منجر به قطع، بی نظمی قاعدگی (شامل منومتروراژی، منوراژی، متروراژی و خونریزی واژینال) بود (2.2%). کارآزمایی بالینی فولات: از 285 زن، 4.6٪ که از دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص کلسیم لوومفولات یا YAZ ® استفاده کرده بودند، به دلیل یک واکنش نامطلوب، کارآزمایی بالینی را متوقف کردند. هیچ واکنشی منجر به قطع در ≥ 1٪ از زنان رخ داده است. کارآزمایی‌های بالینی PMDD: از 285 زن، 11.6٪ کارآزمایی‌های بالینی را به دلیل یک واکنش جانبی متوقف کردند. بیشترین عوارض جانبی که منجر به قطع شد عبارتند از: تهوع/استفراغ (4.6%)، بی نظمی قاعدگی (شامل خونریزی واژن، منوراژی، اختلال قاعدگی، قاعدگی نامنظم و متروراژی) (4.2%)، خستگی (1.4%)، افسردگی (1.4%)، درد سر (1.4%)، درد سینه (1.4%). (1.1%) و تحریک پذیری (1.1%). آزمایشات بالینی عوارض جانبی جدی پیشگیری از بارداری: میگرن و دیسپلازی دهانه رحم کارآزمایی‌های بالینی آکنه: هیچ موردی در کارآزمایی‌های بالینی گزارش نشده است. دیسپلازی دهانه رحم 6.2 تجربه پس از بازاریابی پنج مطالعه که خطر ابتلا به سرطان سینه را بین مصرف کنندگان همیشه (استفاده فعلی یا گذشته) COCها و افرادی که هرگز از COCها استفاده نکرده بودند، مقایسه کردند، هیچ ارتباطی بین مصرف تا به حال COCها و خطر ابتلا به سرطان پستان را گزارش نکردند، با تخمین اثر از 0.90 تا 1.12 (شکل 3). سه مطالعه خطر ابتلا به سرطان سینه را بین مصرف کنندگان فعلی یا اخیر COC (کمتر از 6 ماه از آخرین استفاده) و هرگز مصرف کنندگان COC مقایسه کردند (شکل 3). یکی از این مطالعات هیچ ارتباطی بین خطر سرطان سینه و مصرف COC گزارش نکرد. دو مطالعه دیگر افزایش خطر نسبی 1.19 - 1.33 را با استفاده فعلی یا اخیر نشان دادند. هر دوی این مطالعات افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه را با استفاده فعلی طولانی‌تر نشان دادند، با خطرات نسبی از 1.03 با مصرف کمتر از یک سال COC تا تقریباً 1.4 با بیش از 8 تا 10 سال استفاده از COC. شکل 3: مطالعات نسبی خطر سرطان پستان با داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی RR = خطر نسبی. OR = نسبت شانس. HR = نسبت خطر. "همیشه COC" زنانی هستند که از COC فعلی یا گذشته استفاده می کنند. "هرگز COC استفاده نشود" زنانی هستند که هرگز از COC استفاده نکردند. عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید YAZ شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش‌های جانبی در کلاس‌های ارگانی سیستم گروه‌بندی می‌شوند و بر اساس فراوانی مرتب می‌شوند. اختلالات عروقی رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی و شریانی (شامل آمبولی ریوی، ترومبوز ورید عمقی، ترومبوز مغزی، ترومبوز شبکیه، انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی)، فشار خون بالا (از جمله بحران فشار خون بالا) اختلالات کبدی- صفراوی اختلالات تومور کبدی، عملکرد سیستم ایمنی کیسه صفرا، حساسیت (از جمله واکنش آنافیلاکتیک) اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپرکالمی، هیپرتری گلیسیریدمی، تغییر در تحمل گلوکز یا اثر بر مقاومت محیطی به انسولین (از جمله دیابت) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی کلواسما، آنژیوادم، اریتم ندوزوم، اریتم چند شکلی روده های روده ای و روده ای مفصلی اختلالات بافتی لوپوس سیستمیک تصویر اریتماتوز

شیردهی: می تواند تولید شیر را در زنان شیرده کاهش دهد. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ فایده ای برای پیشگیری از بارداری در بارداری ندارد. بنابراین مصرف دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص های کلسیم لوومفولات و قرص های کلسیم لوومفولات در دوران بارداری باید قطع شود. مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها به دنبال قرار گرفتن در معرض CHC ها قبل از لقاح یا در اوایل بارداری، افزایش خطر نقص های مادرزادی دستگاه تناسلی یا غیر تناسلی (از جمله ناهنجاری های قلبی و نقص های کاهش اندام) را نشان نداده اند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی یک مطالعه گذشته نگر در پایگاه داده زنان در نروژ، که شامل 44734 حاملگی بود که 368 مورد آن زنانی بودند که به طور ناخواسته دروسپیرنون/اتینیل استرادیول را در طول سه ماهه اول بارداری مصرف کرده بودند، نشان داد که هیچ اثر نامطلوبی بر زایمان زودرس، کوچک برای سن حاملگی، یا وزن Z-s وجود ندارد. داده‌های عوارض جانبی پس از بازاریابی در مورد استفاده از دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص‌های کلسیم لوومفولات و قرص‌های کلسیم لوومفولات در زنان باردار نشان می‌دهد که فراوانی سقط جنین و ناهنجاری‌های مادرزادی از خطر پس‌زمینه تخمین زده شده در جمعیت عمومی بالاتر نبوده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی DRSP در شیر انسان وجود دارد. پس از تجویز خوراکی 3 میلی گرم قرص DRSP/0.03 میلی گرم EE، غلظت DRSP در شیر مادر طی دوره 24 ساعته از 1.4 تا 7.0 نانوگرم در میلی لیتر، با میانگین انحراف استاندارد ± 3.7 ± 1.9 نانوگرم در میلی لیتر متغیر بود. میانگین دوز تخمینی نوزاد 0.003 میلی گرم در روز بود که حدود 0.1٪ دوز مادر است (به داده ها مراجعه کنید). اطلاعات محدودی در مورد اثرات دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص لوومفولات کلسیم بر روی نوزاد شیرخوار وجود دارد. CHC ها می توانند تولید شیر را در زنان شیرده کاهش دهند. این کاهش می تواند در هر زمانی رخ دهد، اما پس از اینکه شیردهی به خوبی تثبیت شد، احتمال کمتری وجود دارد. در صورت امکان، به زن شیرده توصیه کنید تا از سایر روش های پیشگیری از بارداری تا زمان قطع شیردهی استفاده کند. [همچنین دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. افزایش غلظت فولات در شیر انتظار نمی رود (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص کلسیم لوومفولات و قرص لوومفولات کلسیم و هر گونه عوارض جانبی بالقوه دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص لوومفولات و قرص لوومفولات بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود. را شرایط زمینه ای مادر داده های انسانی داده ها یک مطالعه برچسب باز، میزان انتقال DRSP به شیر را طی 72 ساعت پس از تجویز خوراکی 3 میلی گرم قرص DRSP/0.03 میلی گرم EE در 6 زن شیرده سالم که 1 هفته تا 3 ماه پس از زایمان بودند، ارزیابی کرد. DRSP در شیر مادر با میانگین Cmax 13.5 نانوگرم در میلی لیتر بود، در حالی که میانگین Cmax در سرم زنان شیرده 30.8 نانوگرم در میلی لیتر بود. غلظت DRSP در شیر مادر طی دوره 24 ساعته پس از دوز بین 1.4 تا 7.0 نانوگرم در میلی لیتر، با میانگین ± مقدار انحراف استاندارد 3.7 ± 1.9 نانوگرم در میلی لیتر بود. بر اساس داده های تک دوز، حداکثر دوز روزانه DRSP برای نوزادان 0.003 میلی گرم در روز محاسبه شد که میانگین 0.1٪ از دوز مادر را نشان می دهد. مطالعه‌ای روی تقریباً 60 زن شیرده، تفاوت معنی‌داری را در غلظت فولات در شیر بین زنانی که 416 میکروگرم در روز [6S]-5-متیل تتراهیدروفولات یا 400 میکروگرم در روز اسید فولیک دریافت کردند و زنانی که دارونما در یک دوره 16 هفته‌ای دریافت کردند، نشان نداد. مطالعات تا به امروز نشان می دهد که هیچ اثر نامطلوبی از فولات بر روی نوزادان شیرده وجود ندارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی قرص‌های کلسیم دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات و قرص‌های کلسیم لوومفولات در زنان در سنین باروری ثابت شده است. انتظار می رود که اثربخشی برای نوجوانان پس از بلوغ زیر 18 سال و برای کاربران 18 سال و بالاتر یکسان باشد. استفاده از این محصول قبل از قاعدگی نشان داده نمی شود.

8.5 مصرف دوران سالمندی قرص‌های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص‌های کلسیم لوومفولات در زنان یائسه مورد مطالعه قرار نگرفته است و در این جمعیت اندیکاسیون ندارد.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی قرص های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص های کلسیم لوومفولات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. در افراد با کلیرانس کراتینین (CLcr) 50 تا 79 میلی لیتر در دقیقه، غلظت سرمی DRSP با گروه کنترل با CLcr ≥ 80 میلی لیتر در دقیقه قابل مقایسه بود. در افراد با CLcr 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه، غلظت سرمی DRSP به طور متوسط ​​37 درصد بیشتر از گروه کنترل بود. علاوه بر این، پتانسیل ایجاد هیپرکالمی در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی وجود دارد که پتاسیم سرم آنها در محدوده مرجع بالایی قرار دارد و همزمان از داروهای نگهدارنده پتاسیم استفاده می کنند [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)].

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی قرص های دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و لوومفولات کلسیم و قرص های کلسیم لوومفولات در بیماران مبتلا به بیماری کبدی منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. میانگین قرار گرفتن در معرض DRSP در زنان با نارسایی کبدی متوسط ​​تقریباً سه برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض DRSP در زنان با عملکرد طبیعی کبد است. دروسپیرنون، اتینیل استرادیول و قرص های کلسیم لوومفولات و قرص های کلسیم لوومفولات در زنان با نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است.

8.8 نژاد هیچ تفاوت بالینی معنی داری بین فارماکوکینتیک DRSP یا EE در زنان ژاپنی در مقابل زنان قفقازی مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل COCها خطر باردار شدن را در درجه اول با سرکوب تخمک گذاری کاهش می دهند.

12.2 PHARMACODYNAMICS Drospirenone is a spironolactone analogue with anti-mineralocorticoid and antiandrogenic activity. The estrogen in drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets is ethinyl estradiol (EE). Contraception No specific pharmacodynamic studies were conducted with drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets. Two studies evaluated the effect of 3 mg DRSP / 0.02 mg EE combinations on the suppression of ovarian activity as assessed by measurement of follicle size via transvaginal ultrasound and serum hormone (progesterone and estradiol) analyses during two treatment cycles (21-day active tablet period plus 7-day pill-free period). More than 90% of subjects in these studies demonstrated ovulation inhibition. One study compared the effect of 3 mg DRSP/0.02 mg EE combinations with two different regimens (24-day active tablet period plus 4-day pill-free period vs. 21-day active tablet period plus 7-day pill-free period) on the suppression of ovarian activity during two treatment cycles. During the first treatment cycle, there were no subjects (0/49, 0%) taking the 24-day regimen who ovulated compared to 1 subject (1/50, 2%) using the 21-day regimen. After intentionally introduced dosing errors (3 missed active tablets on Days 1 to 3) during the second treatment cycle, there was 1 subject (1/49, 2%) taking the 24-day regimen who ovulated compared to 4 subjects (4/50, 8%) using the 21-day regimen. Acne Acne vulgaris is a skin condition with a multifactorial etiology including androgen stimulation of sebum production. While the combination of EE and DRSP increases sex hormone binding globulin (SHBG) and decreases free testosterone, the relationship between these changes and a decrease in the severity of facial acne in otherwise healthy women with this skin condition has not been established. The impact of the antiandrogenic activity of DRSP on acne is not known. Folate Supplementation Two studies evaluated the impact of drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets on plasma folate and RBC folate levels. A randomized, double-blind, active-controlled, parallel group study compared plasma folate and red blood cell (RBC) folate levels during a 24-week treatment with YAZ ® + 0.451 mg levomefolate calcium as compared to YAZ ® alone in a U.S. population. The pharmacodynamic effect on plasma folate, RBC folate, and the profile of circulating folate metabolites was assessed during 24 weeks of treatment with 0.451 mg levomefolate calcium or with 0.4 mg folic acid (equimolar dose to 0.451 mg levomefolate calcium), both in combination with 3 mg DRSP/0.03 mg EE (Yasmin ® ) followed by 20 weeks of open-label treatment with Yasmin ® only (elimination phase). [see Clinical Studies ( 14.4 ).] 12.3 PHARMACOKINETICS Absorption Drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets and YAZ ® are bioequivalent with respect to DRSP and EE. The absolute bioavailability of DRSP from a single entity tablet is about 76%. The absolute bioavailability of EE is approximately 40% as a result of presystemic conjugation and first-pass metabolism. The absolute bioavailability of drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets, which is combination tablets of DRSP and EE has not been evaluated. Serum concentrations of DRSP and EE reached peak levels within 1 to 2 hours after administration of drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets. The pharmacokinetics of DRSP are dose proportional following single doses ranging from 1 to 10 mg. Following daily dosing of YAZ ® , steady state DRSP concentrations were observed after 8 days. There was about 2 to 3 fold accumulation in serum C max and AUC (0 to 24h) values of DRSP following multiple dose administration of YAZ ® (see Table 3). For EE, steady-state conditions are reported during the second half of a treatment cycle. Following daily administration of YAZ ® , serum C max and AUC (0 to 24h) values of EE accumulate by a factor of about 1.5 to 2 (see Table 3). Levomefolate calcium is structurally identical to L-5-methyltetrahydrofolate (L-5-methyl-THF), a metabolite of vitamin B 9 . Mean baseline concentrations of about 15 nmol/L are reached in populations without folate food fortification under normal nutritional conditions. Orally administered levomefolate calcium is absorbed and incorporated into the body folate pool. Peak plasma concentrations of about 50 nmol/L above baseline are reached within 0.5 to 1.5 hours after single oral administration of 0.451 mg levomefolate calcium. Steady state conditions for total folate in plasma after intake of 0.451 mg levomefolate calcium are reached after about 8 to 16 weeks depending on the baseline levels. In red blood cells achievement of steady state is delayed due to the long life-span of red blood cells of about 120 days. Table 3: Pharmacokinetic Parameters of YAZ ® (DRSP 3 mg and EE 0.02 mg) DRSP Cycle/Day No. of Subjects C max geometric mean (geometric coefficient of variation) (ng/mL) T max median (range) (h) AUC(0 to 24h) (ng . h/mL) t 1/2 (h) 1/1 23 38.4 (25) 1.5 (1 to 2) 268 (19) NA NA = Not available 1/21 23 70.3 (15) 1.5 (1 to 2) 763 (17) 30.8 (22) EE Cycle/Day No. of Subjects C max (pg/mL) T max (h) AUC(0 to 24h) (pg . h/mL) t 1/2 (h) 1/1 23 32.8 (45) 1.5 (1 to 2) 108 (52) NA 1/21 23 45.1 (35) 1.5 (1 to 2) 220 (57) NA Food Effect The rate of absorption of DRSP and EE following single administration of a formulation similar to drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets was slower under fed (high fat meal) conditions with the serum C max being reduced about 40% for both components. The extent of absorption of DRSP, however, remained unchanged. In contrast, the extent of absorption of EE was reduced by about 20% under fed conditions. The effect of food on absorption of levomefolate calcium following administration of drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets has not been evaluated. Distribution DRSP and EE serum concentrations decline in two phases. The apparent volume of distribution of DRSP is approximately 4 L/kg and that of EE is reported to be approximately 4 to 5 L/kg. DRSP does not bind to sex hormone binding globulin (SHBG) or corticosteroid binding globulin (CBG) but binds about 97% to other serum proteins. Multiple dosing over 3 cycles resulted in no change in the free fraction (as measured at trough concentrations). EE is reported to be highly but non-specifically bound to serum albumin (approximately 98.5 %) and induces an increase in the serum concentrations of both SHBG and CBG. EE induced effects on SHBG and CBG were not affected by variation of the DRSP dosage in the range of 2 to 3 mg. Biphasic kinetics is reported for folates with a fast- and a slow-turnover pool. The fast turnover pool, probably reflecting newly absorbed folate, is consistent with the terminal half-life of approximately 4 to 5 hours after single oral administration of 0.451 mg levomefolate calcium. The slow-turnover pool reflecting turnover of folate polyglutamate has a mean residence time of greater than or equal to 100 days. Metabolism The two main metabolites of DRSP found in human plasma were identified to be the acid form of DRSP generated by opening of the lactone ring and the 4,5-dihydrodrospirenone-3-sulfate, formed by reduction and subsequent sulfatation.These metabolites were shown not to be pharmacologically active. Drospirenone is also subject to oxidative metabolism catalyzed by CYP3A4. EE has been reported to be subject to significant gut and hepatic first-pass metabolism. Metabolism of EE and its oxidative metabolites occur primarily by conjugation with glucuronide or sulfate. CYP3A4 in the liver is responsible for the 2-hydroxylation which is the major oxidative reaction. The 2-hydroxy metabolite is further transformed by methylation and glucuronidation prior to urinary and fecal excretion. L-5-methyl-THF is the predominant folate transport form in blood under physiological conditions and during folic acid and levomefolate calcium administration. Excretion DRSP serum concentrations are characterized by a terminal disposition phase half-life of approximately 30 hours after both single and multiple dose regimens. Excretion of DRSP was nearly complete after ten days and amounts excreted were slightly higher in feces compared to urine. DRSP was extensively metabolized and only trace amounts of unchanged DRSP were excreted in urine and feces. At least 20 different metabolites were observed in urine and feces. About 38 to 47% of the metabolites in urine were glucuronide and sulfate conjugates. In feces, about 17 to 20% of the metabolites were excreted as glucuronides and sulfates. For EE the terminal disposition phase half-life has been reported to be approximately 24 hours. EE is not excreted unchanged. EE is excreted in the urine and feces as glucuronide and sulfate conjugates and undergoes enterohepatic circulation. L-5-methyl-THF is eliminated from the body by urinary excretion of intact folates and catabolic products as well as fecal excretion through a biphasic kinetics process. Use in Specific Populations Pediatric Use: Safety and efficacy of drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets has been established in women of reproductive age. Efficacy is expected to be the same for postpubertal adolescents under the age of 18 and for users 18 years and older. Use of this product before menarche is not indicated. Geriatric Use: Drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets has not been studied in postmenopausal women and is not indicated in this population. Race: No clinically significant difference was observed between the pharmacokinetics of DRSP or EE in Japanese versus Caucasian women (age 25 to 35) when 3 mg DRSP/0.02 mg EE was administered daily for 21 days. Other ethnic groups have not been specifically studied. Renal Impairment: Drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets are contraindicated in patients with renal impairment. The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of DRSP (3 mg daily for 14 days) and the effect of DRSP on serum potassium concentrations were investigated in three separate groups of female subjects (n=28, age 30 to 65). All subjects were on a low potassium diet. During the study, 7 subjects continued the use of potassium-sparing drugs for the treatment of their underlying illness. On the 14th day (steady-state) of DRSP treatment, the serum DRSP concentrations in the group with CLcr of 50 to 79 mL/min were comparable to those in the control group with CLcr ≥ 80 mL/min. The serum DRSP concentrations were on average 37% higher in the group with CLcr of 30 to 49 mL/min compared to those in the control group. DRSP treatment did not show any clinically significant effect on serum potassium concentration. Although hyperkalemia was not observed in the study, in five of the seven subjects who continued use of potassium-sparing drugs during the study, mean serum potassium concentrations increased by up to 0.33 mEq/L. [see Contraindications ( 4 ) and Warnings And Precautions ( 5.2 ).] Hepatic Impairment: Drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets are contraindicated in patients with hepatic disease. The mean exposure to DRSP in women with moderate liver impairment is approximately three times higher than the exposure in women with normal liver function. Drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets has not been studied in women with severe hepatic impairment. [see Contraindications ( 4 ) and Warnings And Precautions ( 5.4 ).] Drug Interactions Consult the labeling of all concurrently used drugs to obtain further information about interactions with oral contraceptives or the potential for enzyme alterations. Effects of Other Drugs on Combined Oral Contraceptives Substances Diminishing the Efficacy of COCs: Drugs or herbal products that induce certain enzymes, including CYP3A4, may decrease the effectiveness of COCs or increase breakthrough bleeding. Substances Increasing the Plasma Concentrations of COCs: Co-administration of atorvastatin and certain COCs containing EE increase AUC values for EE by approximately 20%. Ascorbic acid and acetaminophen may increase plasma EE concentrations, possibly by inhibition of conjugation. In a clinical drug-drug interaction study conducted in 20 premenopausal women, co-administration of a DRSP (3 mg)/EE (0.02 mg) COC with the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole (200 mg twice daily) for 10 days increased the AUC(0-24h) of DRSP and EE by 2.68-fold (90% CI: 2.44, 2.95) and 1.40-fold (90% CI: 1.31, 1.49), respectively. The increases in C max were 1.97-fold (90% CI: 1.79, 2.17) and 1.39-fold (90% CI: 1.28, 1.52) for DRSP and EE, respectively. Although no clinically relevant effects on safety or laboratory parameters including serum potassium were observed, this study only assessed subjects for 10 days. The clinical impact for a patient taking a DRSP-containing COC concomitantly with chronic use of a CYP3A4/5 inhibitor is unknown [see Warnings And Precautions ( 5.2 )]. HIV/HCV Protease Inhibitors and Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors: Significant changes (increase or decrease) in the plasma concentrations of estrogen and progestin have been noted in some cases of co-administration with HIV/HCV protease inhibitors or with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Antibiotics: There have been reports of pregnancy while taking hormonal contraceptives and antibiotics, but clinical pharmacokinetic studies have not shown consistent effects of antibiotics on plasma concentrations of synthetic steroids. Effects of Combined Oral Contraceptives on Other Drugs COCs containing EE may inhibit the metabolism of other compounds. COCs have been shown to significantly decrease plasma concentrations of lamotrigine, likely due to induction of lamotrigine glucuronidation. This may reduce seizure control; therefore, dosage adjustments of lamotrigine may be necessary. Consult the labeling of the concurrently-used drug to obtain further information about interactions with COCs or the potential for enzyme alterations. In vitro , EE is a reversible inhibitor of CYP2C19, CYP1A1 and CYP1A2 as well as a mechanism-based inhibitor of CYP3A4/5, CYP2C8, and CYP2J2. Metabolism of DRSP and potential effects of DRSP on hepatic CYP enzymes have been investigated in in vitro and in vivo studies. In in vitro studies DRSP did not affect turnover of model substrates of CYP1A2 and CYP2D6, but had an inhibitory influence on the turnover of model substrates of CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4, with CYP2C19 being the most sensitive enzyme. The potential effect of DRSP on CYP2C19 activity was investigated in a clinical pharmacokinetic study using omeprazole as a marker substrate. In the study with 24 postmenopausal women [including 12 women with homozygous (wild type) CYP2C19 genotype and 12 women with heterozygous CYP2C19 genotype] the daily oral administration of 3 mg DRSP for 14 days did not affect the oral clearance of omeprazole (40 mg, single oral dose) and the CYP2C19 product 5-hydroxy omeprazole. Furthermore, no significant effect of DRSP on the systemic clearance of the CYP3A4 product omeprazole sulfone was found. These results demonstrate that DRSP did not inhibit CYP2C19 and CYP3A4 in vivo . Two additional clinical drug-drug interaction studies using simvastatin and midazolam as marker substrates for CYP3A4 were each performed in 24 healthy postmenopausal women. The results of these studies demonstrated that pharmacokinetics of the CYP3A4 substrates were not influenced by steady state DRSP concentrations achieved after administration of 3 mg DRSP/day. Women on thyroid hormone replacement therapy may need increased doses of thyroid hormone because serum concentration of thyroid-binding globulin increases with use of COCs. Interactions with Drugs that have the Potential to Increase Serum Potassium Concentration There is a potential for an increase in serum potassium concentration in women taking drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets with other drugs that may increase serum potassium concentration [see Warnings And Precautions ( 5.2 )]. A drug-drug interaction study of DRSP 3 mg/estradiol (E2) 1 mg versus placebo was performed in 24 mildly hypertensive postmenopausal women taking enalapril maleate 10 mg twice daily. Potassium concentrations were obtained every other day for a total of 2 weeks in all subjects. Mean serum potassium concentrations in the DRSP/E2 treatment group relative to baseline were 0.22 mEq/L higher than those in the placebo group. Serum potassium concentrations also were measured at multiple time points over 24 hours at baseline and on Day 14. On Day 14, the ratios for serum potassium C max and AUC in the DRSP/E2 group to those in the placebo group were 0.955 (90% CI: 0.914, 0.999) and 1.010 (90% CI: 0.944, 1.08), respectively. No patient in either treatment group developed hyperkalemia (serum potassium concentrations > 5.5 mEq/L). Effects of Folates on Other Drugs There is a potential that folates such as folic acid and levomefolate calcium may modify the pharmacokinetics or pharmacodynamics of certain antifolate drugs (e.g., antiepileptics, methotrexate). Effects of other Drugs on Folate Several drugs (e.g., methotrexate, sulfasalazine, cholestyramine, antiepileptics) have been reported to reduce folate concentrations.

Absorption Drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets and YAZ ® are bioequivalent with respect to DRSP and EE. The absolute bioavailability of DRSP from a single entity tablet is about 76%. The absolute bioavailability of EE is approximately 40% as a result of presystemic conjugation and first-pass metabolism. The absolute bioavailability of drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets, which is combination tablets of DRSP and EE has not been evaluated. Serum concentrations of DRSP and EE reached peak levels within 1 to 2 hours after administration of drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets. The pharmacokinetics of DRSP are dose proportional following single doses ranging from 1 to 10 mg. Following daily dosing of YAZ ® , steady state DRSP concentrations were observed after 8 days. There was about 2 to 3 fold accumulation in serum C max and AUC (0 to 24h) values of DRSP following multiple dose administration of YAZ ® (see Table 3). For EE, steady-state conditions are reported during the second half of a treatment cycle. Following daily administration of YAZ ® , serum C max and AUC (0 to 24h) values of EE accumulate by a factor of about 1.5 to 2 (see Table 3). Levomefolate calcium is structurally identical to L-5-methyltetrahydrofolate (L-5-methyl-THF), a metabolite of vitamin B 9 . Mean baseline concentrations of about 15 nmol/L are reached in populations without folate food fortification under normal nutritional conditions. Orally administered levomefolate calcium is absorbed and incorporated into the body folate pool. Peak plasma concentrations of about 50 nmol/L above baseline are reached within 0.5 to 1.5 hours after single oral administration of 0.451 mg levomefolate calcium. Steady state conditions for total folate in plasma after intake of 0.451 mg levomefolate calcium are reached after about 8 to 16 weeks depending on the baseline levels. In red blood cells achievement of steady state is delayed due to the long life-span of red blood cells of about 120 days. Table 3: Pharmacokinetic Parameters of YAZ ® (DRSP 3 mg and EE 0.02 mg) DRSP Cycle/Day No. of Subjects C max geometric mean (geometric coefficient of variation) (ng/mL) T max median (range) (h) AUC(0 to 24h) (ng . h/mL) t 1/2 (h) 1/1 23 38.4 (25) 1.5 (1 to 2) 268 (19) NA NA = Not available 1/21 23 70.3 (15) 1.5 (1 to 2) 763 (17) 30.8 (22) EE Cycle/Day No. of Subjects C max (pg/mL) T max (h) AUC(0 to 24h) (pg . h/mL) t 1/2 (h) 1/1 23 32.8 (45) 1.5 (1 to 2) 108 (52) NA 1/21 23 45.1 (35) 1.5 (1 to 2) 220 (57) NA Food Effect The rate of absorption of DRSP and EE following single administration of a formulation similar to drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets was slower under fed (high fat meal) conditions with the serum C max being reduced about 40% for both components. The extent of absorption of DRSP, however, remained unchanged. In contrast, the extent of absorption of EE was reduced by about 20% under fed conditions. The effect of food on absorption of levomefolate calcium following administration of drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets has not been evaluated. Distribution DRSP and EE serum concentrations decline in two phases. The apparent volume of distribution of DRSP is approximately 4 L/kg and that of EE is reported to be approximately 4 to 5 L/kg. DRSP does not bind to sex hormone binding globulin (SHBG) or corticosteroid binding globulin (CBG) but binds about 97% to other serum proteins. Multiple dosing over 3 cycles resulted in no change in the free fraction (as measured at trough concentrations). EE is reported to be highly but non-specifically bound to serum albumin (approximately 98.5 %) and induces an increase in the serum concentrations of both SHBG and CBG. EE induced effects on SHBG and CBG were not affected by variation of the DRSP dosage in the range of 2 to 3 mg. Biphasic kinetics is reported for folates with a fast- and a slow-turnover pool. The fast turnover pool, probably reflecting newly absorbed folate, is consistent with the terminal half-life of approximately 4 to 5 hours after single oral administration of 0.451 mg levomefolate calcium. The slow-turnover pool reflecting turnover of folate polyglutamate has a mean residence time of greater than or equal to 100 days. Metabolism The two main metabolites of DRSP found in human plasma were identified to be the acid form of DRSP generated by opening of the lactone ring and the 4,5-dihydrodrospirenone-3-sulfate, formed by reduction and subsequent sulfatation.These metabolites were shown not to be pharmacologically active. Drospirenone is also subject to oxidative metabolism catalyzed by CYP3A4. EE has been reported to be subject to significant gut and hepatic first-pass metabolism. Metabolism of EE and its oxidative metabolites occur primarily by conjugation with glucuronide or sulfate. CYP3A4 in the liver is responsible for the 2-hydroxylation which is the major oxidative reaction. The 2-hydroxy metabolite is further transformed by methylation and glucuronidation prior to urinary and fecal excretion. L-5-methyl-THF is the predominant folate transport form in blood under physiological conditions and during folic acid and levomefolate calcium administration. Excretion DRSP serum concentrations are characterized by a terminal disposition phase half-life of approximately 30 hours after both single and multiple dose regimens. Excretion of DRSP was nearly complete after ten days and amounts excreted were slightly higher in feces compared to urine. DRSP was extensively metabolized and only trace amounts of unchanged DRSP were excreted in urine and feces. At least 20 different metabolites were observed in urine and feces. About 38 to 47% of the metabolites in urine were glucuronide and sulfate conjugates. In feces, about 17 to 20% of the metabolites were excreted as glucuronides and sulfates. For EE the terminal disposition phase half-life has been reported to be approximately 24 hours. EE is not excreted unchanged. EE is excreted in the urine and feces as glucuronide and sulfate conjugates and undergoes enterohepatic circulation. L-5-methyl-THF is eliminated from the body by urinary excretion of intact folates and catabolic products as well as fecal excretion through a biphasic kinetics process. Use in Specific Populations Pediatric Use: Safety and efficacy of drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets has been established in women of reproductive age. Efficacy is expected to be the same for postpubertal adolescents under the age of 18 and for users 18 years and older. Use of this product before menarche is not indicated. Geriatric Use: Drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets has not been studied in postmenopausal women and is not indicated in this population. Race: No clinically significant difference was observed between the pharmacokinetics of DRSP or EE in Japanese versus Caucasian women (age 25 to 35) when 3 mg DRSP/0.02 mg EE was administered daily for 21 days. Other ethnic groups have not been specifically studied. Renal Impairment: Drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets are contraindicated in patients with renal impairment. The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of DRSP (3 mg daily for 14 days) and the effect of DRSP on serum potassium concentrations were investigated in three separate groups of female subjects (n=28, age 30 to 65). All subjects were on a low potassium diet. During the study, 7 subjects continued the use of potassium-sparing drugs for the treatment of their underlying illness. On the 14th day (steady-state) of DRSP treatment, the serum DRSP concentrations in the group with CLcr of 50 to 79 mL/min were comparable to those in the control group with CLcr ≥ 80 mL/min. The serum DRSP concentrations were on average 37% higher in the group with CLcr of 30 to 49 mL/min compared to those in the control group. DRSP treatment did not show any clinically significant effect on serum potassium concentration. Although hyperkalemia was not observed in the study, in five of the seven subjects who continued use of potassium-sparing drugs during the study, mean serum potassium concentrations increased by up to 0.33 mEq/L. [see Contraindications ( 4 ) and Warnings And Precautions ( 5.2 ).] Hepatic Impairment: Drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets are contraindicated in patients with hepatic disease. The mean exposure to DRSP in women with moderate liver impairment is approximately three times higher than the exposure in women with normal liver function. Drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets has not been studied in women with severe hepatic impairment. [see Contraindications ( 4 ) and Warnings And Precautions ( 5.4 ).] Drug Interactions Consult the labeling of all concurrently used drugs to obtain further information about interactions with oral contraceptives or the potential for enzyme alterations. Effects of Other Drugs on Combined Oral Contraceptives Substances Diminishing the Efficacy of COCs: Drugs or herbal products that induce certain enzymes, including CYP3A4, may decrease the effectiveness of COCs or increase breakthrough bleeding. Substances Increasing the Plasma Concentrations of COCs: Co-administration of atorvastatin and certain COCs containing EE increase AUC values for EE by approximately 20%. Ascorbic acid and acetaminophen may increase plasma EE concentrations, possibly by inhibition of conjugation. In a clinical drug-drug interaction study conducted in 20 premenopausal women, co-administration of a DRSP (3 mg)/EE (0.02 mg) COC with the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole (200 mg twice daily) for 10 days increased the AUC(0-24h) of DRSP and EE by 2.68-fold (90% CI: 2.44, 2.95) and 1.40-fold (90% CI: 1.31, 1.49), respectively. The increases in C max were 1.97-fold (90% CI: 1.79, 2.17) and 1.39-fold (90% CI: 1.28, 1.52) for DRSP and EE, respectively. Although no clinically relevant effects on safety or laboratory parameters including serum potassium were observed, this study only assessed subjects for 10 days. The clinical impact for a patient taking a DRSP-containing COC concomitantly with chronic use of a CYP3A4/5 inhibitor is unknown [see Warnings And Precautions ( 5.2 )]. HIV/HCV Protease Inhibitors and Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors: Significant changes (increase or decrease) in the plasma concentrations of estrogen and progestin have been noted in some cases of co-administration with HIV/HCV protease inhibitors or with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Antibiotics: There have been reports of pregnancy while taking hormonal contraceptives and antibiotics, but clinical pharmacokinetic studies have not shown consistent effects of antibiotics on plasma concentrations of synthetic steroids. Effects of Combined Oral Contraceptives on Other Drugs COCs containing EE may inhibit the metabolism of other compounds. COCs have been shown to significantly decrease plasma concentrations of lamotrigine, likely due to induction of lamotrigine glucuronidation. This may reduce seizure control; therefore, dosage adjustments of lamotrigine may be necessary. Consult the labeling of the concurrently-used drug to obtain further information about interactions with COCs or the potential for enzyme alterations. In vitro , EE is a reversible inhibitor of CYP2C19, CYP1A1 and CYP1A2 as well as a mechanism-based inhibitor of CYP3A4/5, CYP2C8, and CYP2J2. Metabolism of DRSP and potential effects of DRSP on hepatic CYP enzymes have been investigated in in vitro and in vivo studies. In in vitro studies DRSP did not affect turnover of model substrates of CYP1A2 and CYP2D6, but had an inhibitory influence on the turnover of model substrates of CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4, with CYP2C19 being the most sensitive enzyme. The potential effect of DRSP on CYP2C19 activity was investigated in a clinical pharmacokinetic study using omeprazole as a marker substrate. In the study with 24 postmenopausal women [including 12 women with homozygous (wild type) CYP2C19 genotype and 12 women with heterozygous CYP2C19 genotype] the daily oral administration of 3 mg DRSP for 14 days did not affect the oral clearance of omeprazole (40 mg, single oral dose) and the CYP2C19 product 5-hydroxy omeprazole. Furthermore, no significant effect of DRSP on the systemic clearance of the CYP3A4 product omeprazole sulfone was found. These results demonstrate that DRSP did not inhibit CYP2C19 and CYP3A4 in vivo . Two additional clinical drug-drug interaction studies using simvastatin and midazolam as marker substrates for CYP3A4 were each performed in 24 healthy postmenopausal women. The results of these studies demonstrated that pharmacokinetics of the CYP3A4 substrates were not influenced by steady state DRSP concentrations achieved after administration of 3 mg DRSP/day. Women on thyroid hormone replacement therapy may need increased doses of thyroid hormone because serum concentration of thyroid-binding globulin increases with use of COCs. Interactions with Drugs that have the Potential to Increase Serum Potassium Concentration There is a potential for an increase in serum potassium concentration in women taking drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets with other drugs that may increase serum potassium concentration [see Warnings And Precautions ( 5.2 )]. A drug-drug interaction study of DRSP 3 mg/estradiol (E2) 1 mg versus placebo was performed in 24 mildly hypertensive postmenopausal women taking enalapril maleate 10 mg twice daily. Potassium concentrations were obtained every other day for a total of 2 weeks in all subjects. Mean serum potassium concentrations in the DRSP/E2 treatment group relative to baseline were 0.22 mEq/L higher than those in the placebo group. Serum potassium concentrations also were measured at multiple time points over 24 hours at baseline and on Day 14. On Day 14, the ratios for serum potassium C max and AUC in the DRSP/E2 group to those in the placebo group were 0.955 (90% CI: 0.914, 0.999) and 1.010 (90% CI: 0.944, 1.08), respectively. No patient in either treatment group developed hyperkalemia (serum potassium concentrations > 5.5 mEq/L). Effects of Folates on Other Drugs There is a potential that folates such as folic acid and levomefolate calcium may modify the pharmacokinetics or pharmacodynamics of certain antifolate drugs (e.g., antiepileptics, methotrexate). Effects of other Drugs on Folate Several drugs (e.g., methotrexate, sulfasalazine, cholestyramine, antiepileptics) have been reported to reduce folate concentrations.