دروکسیدوپا

کپسول دروکسیدوپا برای درمان سرگیجه ارتواستاتیک، سبکی سر، یا "احساس اینکه شما در شرف سیاه شدن هستید" در بیماران بزرگسال مبتلا به افت فشار خون ارتواستاتیک نوروژنیک علامتدار (nOH) ناشی از نارسایی اولیه اتونومیک (بیماری پارکینسون [PD])، آتروفی چندگانه سیستم بتا، دوپامین و اتونومیک خالص نشان داده شده است. اتونوم غیر دیابتی نوروپاتی اثربخشی بیش از 2 هفته از درمان ثابت نشده است. اثربخشی مداوم کپسول دروکسیدوپا باید به صورت دوره ای ارزیابی شود. کپسول دروکسیدوپا برای درمان سرگیجه ارتواستاتیک، سبکی سر، یا "احساس اینکه شما در شرف سیاه شدن هستید" در بیماران بزرگسال مبتلا به افت فشار خون ارتواستاتیک نوروژنیک علامتدار (nOH) ناشی از نارسایی اولیه اتونومیک (بیماری پارکینسون [PD])، آتروفی چندگانه سیستم بتا، دوپامین و اتونومیک خالص نشان داده شده است. اتونوم غیر دیابتی نوروپاتی اثربخشی بیش از 2 هفته از درمان ثابت نشده است. اثربخشی مداوم کپسول Droxidoa باید به صورت دوره ای ارزیابی شود (1).

دوز شروع 100 میلی گرم سه بار در روز است (2.1) با 100 میلی گرم سه بار در روز تیتر کنید، تا حداکثر دوز 600 میلی گرم سه بار در روز مصرف کنید (2.1) به طور مداوم با یا بدون غذا مصرف شود (2.1). کپسول Droxidopa کامل (2.1)

2.1 اطلاعات مربوط به دوز دوز اولیه توصیه شده از کپسول Droxidopa 100 میلی گرم است که به صورت خوراکی سه بار در روز مصرف می شود: پس از بلند شدن در صبح، ظهر و در اواخر بعد از ظهر حداقل 3 ساعت قبل از خواب (برای کاهش پتانسیل فشار خون به پشت در خواب). کپسول دروکسیدوپا را به طور مداوم چه با غذا یا بدون غذا تجویز کنید. کپسول دروکسیدوپا را به طور کامل مصرف کنید. با افزایش 100 میلی گرم سه بار در روز هر 24 تا 48 ساعت تا حداکثر دوز 600 میلی گرم سه بار در روز (یعنی حداکثر دوز کل روزانه 1800 میلی گرم) تیتر کنید تا پاسخ علامتی داشته باشید. قبل از شروع دروکسیدوپا و پس از افزایش دوز، فشار خون به پشت خوابیده را کنترل کنید. بیمارانی که یک دوز از دروکسیدوپا را فراموش می کنند باید دوز برنامه ریزی شده بعدی خود را مصرف کنند.

2.1 اطلاعات مربوط به دوز دوز اولیه توصیه شده از کپسول Droxidopa 100 میلی گرم است که به صورت خوراکی سه بار در روز مصرف می شود: پس از بلند شدن در صبح، ظهر و در اواخر بعد از ظهر حداقل 3 ساعت قبل از خواب (برای کاهش پتانسیل فشار خون به پشت در خواب). کپسول دروکسیدوپا را به طور مداوم چه با غذا یا بدون غذا تجویز کنید. کپسول دروکسیدوپا را به طور کامل مصرف کنید. با افزایش 100 میلی گرم سه بار در روز هر 24 تا 48 ساعت تا حداکثر دوز 600 میلی گرم سه بار در روز (یعنی حداکثر دوز کل روزانه 1800 میلی گرم) تیتر کنید تا پاسخ علامتی داشته باشید. قبل از شروع دروکسیدوپا و پس از افزایش دوز، فشار خون به پشت خوابیده را کنترل کنید. بیمارانی که یک دوز از دروکسیدوپا را فراموش می کنند باید دوز برنامه ریزی شده بعدی خود را مصرف کنند.

کپسول های دروکسیدوپا در مقادیر 100 میلی گرم، 200 میلی گرم و 300 میلی گرم به شرح زیر موجود است. 100 میلی‌گرم: کپسول‌های ژلاتین سخت، اندازه «4» با بدنه سفید مات و کلاه آبی روشن مات، حک شده با «733» با جوهر سیاه روی کلاه و «100 میلی‌گرم» با جوهر سیاه روی بدن، حاوی پودر سفید تا قهوه‌ای روشن. 200 میلی گرم: ژلاتین سخت، کپسول اندازه «2»، با بدنه سفید مات و کلاهک زرد روشن مات، حک شده با «734» با جوهر سیاه روی کلاه و «200 میلی‌گرم» با جوهر سیاه روی بدن، حاوی پودر سفید تا قهوه‌ای روشن. 300 میلی گرم: کپسول ژلاتین سخت، سایز 1، با بدنه سفید مات و کلاه سبز روشن مات، حک شده با "735" با جوهر سیاه روی کلاه و "300 میلی گرم" با جوهر سیاه روی بدن، حاوی پودر سفید تا قهوه‌ای روشن. کپسول های 100 میلی گرم، 200 میلی گرم و 300 میلی گرم (3)

کپسول دروکسیدوپا در بیمارانی که سابقه حساسیت مفرط به دارو یا ترکیبات آن دارند، منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سابقه حساسیت به دارو یا ترکیبات آن (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کپسول دروکسیدوپا ممکن است باعث فشار خون به پشت خوابیده شود و در صورت عدم مدیریت فشار خون به پشت خوابیده ممکن است خطر قلبی عروقی را افزایش دهد (5.1) هیپرپیرکسی و گیجی (5.2) ممکن است علائم را در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی ایسکمیک موجود تشدید کند. واکنش های آلرژیک (5.4)

5.1 فشار خون به پشت خوابیده درمان با کپسول دروکسیدوپا ممکن است باعث ایجاد یا تشدید فشار خون به پشت در بیماران مبتلا به nOH شود. به بیماران توصیه می شود هنگام استراحت یا خواب، سر تخت را بالا بیاورند. فشار خون را هم در حالت خوابیده به پشت و هم در حالت خوابیدن با سر بالا کنترل کنید. در صورت تداوم فشار خون بالا به پشت، کپسول دروکسیدوپا را کاهش یا قطع کنید. اگر فشار خون به پشت خوابیده به خوبی مدیریت نشود، کپسول دروکسیدوپا ممکن است خطر حوادث قلبی عروقی، به ویژه سکته مغزی را افزایش دهد.

5.2 هیپرپیرکسی و سردرگمی موارد پس از بازاریابی از یک مجموعه علائم شبیه به سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) با استفاده از کپسول دروکسیدوپا در طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. هنگام تغییر دوز کپسول دروکسیدوپا یا کاهش ناگهانی یا قطع مصرف همزمان لوودوپا، به خصوص اگر بیمار داروهای اعصاب دریافت می کند، بیماران را به دقت مشاهده کنید. NMS یک سندرم غیر معمول اما تهدید کننده زندگی است که با تب یا هایپرترمی، سفتی عضلانی، حرکات غیرارادی، تغییر هوشیاری و تغییرات وضعیت روانی مشخص می شود. تشخیص زودهنگام این بیماری برای مدیریت مناسب این بیماران مهم است.

5.3 بیماری ایسکمیک قلب، آریتمی ها و نارسایی احتقانی قلب کپسول Droxidopa ممکن است بیماری ایسکمیک قلبی، آریتمی ها و نارسایی احتقانی قلب را تشدید کند. قبل از شروع درمان در بیماران مبتلا به این شرایط باید به این خطر بالقوه توجه دقیق داشت.

5.4 واکنش های آلرژیک واکنش های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم، برونکواسپاسم، کهیر و بثورات در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. برخی از این واکنش ها منجر به درمان اورژانسی شد. در صورت بروز واکنش حساسیت، دارو را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. این محصول حاوی FD&C Yellow No. 5 (تارترازین) که همچنین ممکن است باعث واکنش های آلرژیک (از جمله آسم برونش) در برخی افراد مستعد شود. اگرچه بروز کلی حساسیت FD&C زرد شماره 5 (تارترازین) در جمعیت عمومی کم است، اما اغلب در بیمارانی که حساسیت به آسپرین نیز دارند دیده می شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.1 فشار خون به پشت خوابیده درمان با کپسول دروکسیدوپا ممکن است باعث ایجاد یا تشدید فشار خون به پشت در بیماران مبتلا به nOH شود. به بیماران توصیه می شود هنگام استراحت یا خواب، سر تخت را بالا بیاورند. فشار خون را هم در حالت خوابیده به پشت و هم در حالت خوابیدن با سر بالا کنترل کنید. در صورت تداوم فشار خون بالا به پشت، کپسول دروکسیدوپا را کاهش یا قطع کنید. اگر فشار خون به پشت خوابیده به خوبی مدیریت نشود، کپسول دروکسیدوپا ممکن است خطر حوادث قلبی عروقی، به ویژه سکته مغزی را افزایش دهد.

5.2 هیپرپیرکسی و سردرگمی موارد پس از بازاریابی از یک مجموعه علائم شبیه به سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) با استفاده از کپسول دروکسیدوپا در طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. هنگام تغییر دوز کپسول دروکسیدوپا یا کاهش ناگهانی یا قطع مصرف همزمان لوودوپا، به خصوص اگر بیمار داروهای اعصاب دریافت می کند، بیماران را به دقت مشاهده کنید. NMS یک سندرم غیر معمول اما تهدید کننده زندگی است که با تب یا هایپرترمی، سفتی عضلانی، حرکات غیرارادی، تغییر هوشیاری و تغییرات وضعیت روانی مشخص می شود. تشخیص زودهنگام این بیماری برای مدیریت مناسب این بیماران مهم است.

5.3 بیماری ایسکمیک قلب، آریتمی ها و نارسایی احتقانی قلب کپسول Droxidopa ممکن است بیماری ایسکمیک قلبی، آریتمی ها و نارسایی احتقانی قلب را تشدید کند. قبل از شروع درمان در بیماران مبتلا به این شرایط باید به این خطر بالقوه توجه دقیق داشت.

5.4 واکنش های آلرژیک واکنش های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم، برونکواسپاسم، کهیر و بثورات در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. برخی از این واکنش ها منجر به درمان اورژانسی شد. در صورت بروز واکنش حساسیت، دارو را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. این محصول حاوی FD&C Yellow No. 5 (تارترازین) که همچنین ممکن است باعث واکنش های آلرژیک (از جمله آسم برونش) در برخی افراد مستعد شود. اگرچه بروز کلی حساسیت FD&C زرد شماره 5 (تارترازین) در جمعیت عمومی کم است، اما اغلب در بیمارانی که حساسیت به آسپرین نیز دارند دیده می شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

استفاده از مهارکننده‌های DOPA دکربوکسیلاز ممکن است نیاز به تنظیم دوز برای کپسول Droxidopa داشته باشد (7.2)

7.1 داروهایی که فشار خون را افزایش می دهند انتظار می رود تجویز کپسول دروکسیدوپا در ترکیب با سایر عوامل افزایش دهنده فشار خون (مانند نوراپی نفرین، افدرین، میدودرین و تریپتان ها) خطر فشار خون بالا به پشت را افزایش دهد.

7.2 داروهای پارکینسون مهارکننده های دوپا دکربوکسیلاز ممکن است نیاز به تنظیم دوز برای کپسول دروکسیدوپا داشته باشند.

7.3 مهارکننده‌های غیرانتخابی MAO استفاده همزمان از مهارکننده‌های انتخابی MAO-B، مانند رازاگیلین یا سلژیلین، در آزمایش‌های بالینی کپسول Droxidopa مجاز بود. با این حال، بر اساس مکانیسم اثر، از استفاده از مهارکننده‌های غیرانتخابی MAO و لینزولید باید اجتناب شود، زیرا در صورت مصرف با کپسول دروکسیدپا، احتمال افزایش فشار خون وجود دارد.

7.1 داروهایی که فشار خون را افزایش می دهند انتظار می رود تجویز کپسول دروکسیدوپا در ترکیب با سایر عوامل افزایش دهنده فشار خون (مانند نوراپی نفرین، افدرین، میدودرین و تریپتان ها) خطر فشار خون بالا به پشت را افزایش دهد.

7.2 داروهای پارکینسون مهارکننده های دوپا دکربوکسیلاز ممکن است نیاز به تنظیم دوز برای کپسول دروکسیدوپا داشته باشند.

7.3 مهارکننده‌های غیرانتخابی MAO استفاده همزمان از مهارکننده‌های انتخابی MAO-B، مانند رازاگیلین یا سلژیلین، در آزمایش‌های بالینی کپسول Droxidopa مجاز بود. با این حال، بر اساس مکانیسم اثر، از استفاده از مهارکننده‌های غیرانتخابی MAO و لینزولید باید اجتناب شود، زیرا در صورت مصرف با کپسول دروکسیدپا، احتمال افزایش فشار خون وجود دارد.

10.1 علائم مواردی از مصرف بیش از حد در طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. یک بیمار 7700 میلی گرم دروکسیدوپا مصرف کرد و یک بحران فشار خون را تجربه کرد که با درمان به سرعت برطرف شد. بیمار دیگری که با دوز کل روزانه 2700 میلی گرم کپسول دروکسیدوپا تحت درمان قرار گرفت، فشار خون بالا و خونریزی داخل جمجمه ای را تجربه کرد.

10.2 درمان هیچ پادزهر شناخته شده ای برای مصرف بیش از حد کپسول دروکسیدوپا وجود ندارد. در صورت مصرف بیش از حد که ممکن است منجر به فشار خون بیش از حد شود، مصرف کپسول دروکسیدوپا را قطع کرده و با درمان علامتی و حمایتی مناسب درمان کنید. به بیماران توصیه کنید که در وضعیت ایستاده یا نشسته بمانند تا زمانی که فشار خون آنها به زیر حد قابل قبول کاهش یابد.

10.1 علائم مواردی از مصرف بیش از حد در طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. یک بیمار 7700 میلی گرم دروکسیدوپا مصرف کرد و یک بحران فشار خون را تجربه کرد که با درمان به سرعت برطرف شد. بیمار دیگری که با دوز کل روزانه 2700 میلی گرم کپسول دروکسیدوپا تحت درمان قرار گرفت، فشار خون بالا و خونریزی داخل جمجمه ای را تجربه کرد.

10.2 درمان هیچ پادزهر شناخته شده ای برای مصرف بیش از حد کپسول دروکسیدوپا وجود ندارد. در صورت مصرف بیش از حد که ممکن است منجر به فشار خون بیش از حد شود، مصرف کپسول دروکسیدوپا را قطع کرده و با درمان علامتی و حمایتی مناسب درمان کنید. به بیماران توصیه کنید که در وضعیت ایستاده یا نشسته بمانند تا زمانی که فشار خون آنها به زیر حد قابل قبول کاهش یابد.

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2) بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: توصیه های دوز را نمی توان برای بیماران با GFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه ارائه کرد (8.6).

8.1 خلاصه خطر حاملگی اطلاعاتی در مورد استفاده از کپسول دروکسیدوپا در زنان باردار و خطر نقایص مادرزادی عمده یا سقط جنین وجود ندارد. کپسول دروکسیدوپا سمیت باروری قابل توجهی در موش های صحرایی ماده باردار یا خرگوش ها یا در جنین آنها ایجاد نکرد. با این حال، هنگامی که موش‌های ماده باردار در طول روزهای 7-17 بارداری (دوره اندام‌زایی جنین) با دوزهای کپسول دروکسیدوپا مربوط به 0.3، 1 و 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه 1800 میلی‌گرم در یک بیمار 60 کیلوگرمی، بر اساس سطح بدن، و زمانی که فرزندان نر و ماده آنها فقط در طول زندگی جنینی بودند، دوز مصرف کردند. پرورش یافته، ماده فرزندان کاهش وابسته به دوز در تعداد جنین‌های زنده در هر سه دوز و افزایش تعداد مرگ‌ومیرهای جنینی/جنی در دو دوز بالاتر را نشان دادند (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت نشان داده شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی در طول یک مطالعه سمیت باروری چند نسلی در موش‌ها، زنان باردار در طی روزهای 7-17 بارداری (دوره اندام‌زایی جنین) با دوزهای کپسول Droxidopa مربوط به 0.3، 1 و 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه 1800 میلی‌گرم در یک بیمار 60 کیلوگرمی دوز مصرف کردند. کاهش افزایش وزن، ضایعات کلیوی، و تعداد کمی از مرگ و میر در زنان تحت درمان با دو دوز بالاتر مشاهده شد. هنگامی که فرزندان نر و ماده آنها (که فقط در طول زندگی جنینی در معرض کپسول دروکسیدوپا قرار گرفتند) متعاقباً پرورش یافتند، فرزندان ماده کاهش وابسته به دوز را در تعداد جنین‌های زنده در هر سه دوز و افزایش تعداد مرگ‌های جنینی/جنی در دو دوز بالاتر نشان دادند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود دروکسیدوپا یا متابولیت(های) فعال آن در شیر انسان، اثرات کپسول دروکسیدوپا بر روی کودک شیرده و همچنین اثرات کپسول دروکسیدوپا بر تولید/دفع شیر وجود ندارد. Doxidopa در شیر موش وجود دارد که حداکثر غلظت آن 4 ساعت پس از تجویز خوراکی مشاهده می شود و دفع دارو در شیر هنوز 48 ساعت پس از تجویز مشاهده می شود (به داده ها مراجعه کنید). با این حال، به دلیل تفاوت‌های خاص گونه‌ها در فیزیولوژی شیردهی، داده‌های شیردهی حیوانات معمولاً سطوح را در انسان به طور قابل اعتماد پیش‌بینی نمی‌کنند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله کاهش افزایش وزن در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، به خانم‌ها توصیه کنید در طول درمان با کپسول دروکسیدوپا از شیر مادر خودداری کنند. داده‌های حیوانی در موش‌ها، تجویز خوراکی دروکسیدوپا منجر به دفع در شیر مادر شد که حداکثر غلظت آن 4 ساعت پس از تجویز مشاهده می‌شد و دفع همچنان 48 ساعت پس از تجویز مشاهده می‌شد. هنگامی که این دارو در دوره شیردهی با دوز 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه 1800 میلی گرم در یک بیمار 60 کیلوگرمی بر اساس مساحت سطح بدن در دام های شیرده تجویز شد، کاهش افزایش وزن و کاهش بقا در فرزندان مشاهده شد. علیرغم کاهش مشاهده شده افزایش وزن، رشد فیزیکی طبیعی بود (با توجه به زمان و مورفولوژی اندام).

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی کپسول Droxidopa در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در مجموع 197 بیمار با nOH علامت دار بالای 75 سال در برنامه بالینی کپسول Droxidopa قرار گرفتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی کپسول Droxidopa و متابولیت های آن عمدتاً از طریق کلیه پاک می شوند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(GFR بیشتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) در آزمایشات بالینی شرکت کردند و فرکانس بالاتری از عوارض جانبی نداشتند. تجربه بالینی با کپسول Droxidopa در بیماران با نارسایی شدید عملکرد کلیوی (GFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) محدود است.

8.6 نارسایی کلیوی کپسول Droxidopa و متابولیت های آن عمدتاً از طریق کلیه پاک می شوند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(GFR بیشتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) در آزمایشات بالینی شرکت کردند و فرکانس بالاتری از عوارض جانبی نداشتند. تجربه بالینی با کپسول Droxidopa در بیماران با نارسایی شدید عملکرد کلیوی (GFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) محدود است.

خلاصه خطر اطلاعاتی در مورد استفاده از کپسول دروکسیدوپا در زنان باردار و خطر نقایص مادرزادی عمده یا سقط جنین وجود ندارد. کپسول دروکسیدوپا سمیت باروری قابل توجهی در موش های صحرایی ماده باردار یا خرگوش ها یا در جنین آنها ایجاد نکرد. با این حال، هنگامی که موش‌های ماده باردار در طول روزهای 7-17 بارداری (دوره اندام‌زایی جنین) با دوزهای کپسول دروکسیدوپا مربوط به 0.3، 1 و 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه 1800 میلی‌گرم در یک بیمار 60 کیلوگرمی، بر اساس سطح بدن، و زمانی که فرزندان نر و ماده آنها فقط در طول زندگی جنینی بودند، دوز مصرف کردند. پرورش یافته، ماده فرزندان کاهش وابسته به دوز در تعداد جنین‌های زنده در هر سه دوز و افزایش تعداد مرگ‌ومیرهای جنینی/جنی در دو دوز بالاتر را نشان دادند (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت نشان داده شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی در طول یک مطالعه سمیت باروری چند نسلی در موش‌ها، زنان باردار در طی روزهای 7-17 بارداری (دوره اندام‌زایی جنین) با دوزهای کپسول Droxidopa مربوط به 0.3، 1 و 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه 1800 میلی‌گرم در یک بیمار 60 کیلوگرمی دوز مصرف کردند. کاهش افزایش وزن، ضایعات کلیوی، و تعداد کمی از مرگ و میر در زنان تحت درمان با دو دوز بالاتر مشاهده شد. هنگامی که فرزندان نر و ماده آنها (که فقط در طول زندگی جنینی در معرض کپسول دروکسیدوپا قرار گرفتند) متعاقباً پرورش یافتند، فرزندان ماده کاهش وابسته به دوز را در تعداد جنین‌های زنده در هر سه دوز و افزایش تعداد مرگ‌های جنینی/جنی در دو دوز بالاتر نشان دادند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود دروکسیدوپا یا متابولیت(های) فعال آن در شیر انسان، اثرات کپسول دروکسیدوپا بر روی کودک شیرده و همچنین اثرات کپسول دروکسیدوپا بر تولید/دفع شیر وجود ندارد. Doxidopa در شیر موش وجود دارد که حداکثر غلظت آن 4 ساعت پس از تجویز خوراکی مشاهده می شود و دفع دارو در شیر هنوز 48 ساعت پس از تجویز مشاهده می شود (به داده ها مراجعه کنید). با این حال، به دلیل تفاوت‌های خاص گونه‌ها در فیزیولوژی شیردهی، داده‌های شیردهی حیوانات معمولاً سطوح را در انسان به طور قابل اعتماد پیش‌بینی نمی‌کنند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله کاهش افزایش وزن در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، به خانم‌ها توصیه کنید در طول درمان با کپسول دروکسیدوپا از شیر مادر خودداری کنند. داده‌های حیوانی در موش‌ها، تجویز خوراکی دروکسیدوپا منجر به دفع در شیر مادر شد که حداکثر غلظت آن 4 ساعت پس از تجویز مشاهده می‌شد و دفع همچنان 48 ساعت پس از تجویز مشاهده می‌شد. هنگامی که این دارو در دوره شیردهی با دوز 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه 1800 میلی گرم در یک بیمار 60 کیلوگرمی بر اساس مساحت سطح بدن در دام های شیرده تجویز شد، کاهش افزایش وزن و کاهش بقا در فرزندان مشاهده شد. علیرغم کاهش مشاهده شده افزایش وزن، رشد فیزیکی طبیعی بود (با توجه به زمان و مورفولوژی اندام).

ایمنی و اثربخشی کپسول Droxidopa در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در مجموع 197 بیمار مبتلا به nOH علامت دار در سن 75 سال یا بالاتر در برنامه بالینی کپسول Droxidopa قرار گرفتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

کپسول های دروکسیدوپا حاوی دروکسیدوپاست که یک پیش ساز آمینو اسید مصنوعی نوراپی نفرین است که برای تجویز خوراکی استفاده می شود. از نظر شیمیایی، دروکسیدوپا (-)-ترئو-3-(3،4-دی هیدروکسی فنیل)-L-سرین است. دارای فرمول ساختاری زیر است: دروکسیدوپا یک کریستال بی بو، بی مزه، سفید تا مایل به سفید یا پودر کریستالی است. کمی در آب محلول است و عملاً در متانول، اسید استیک یخچالی، اتانول، استون، اتر و کلروفرم نامحلول است. در اسید هیدروکلریک رقیق محلول است. دارای وزن مولکولی 213.19 و فرمول مولکولی C 9 H 11 NO 5 است. کپسول های دروکسیدوپا همچنین حاوی مواد غیرفعال زیر هستند: مانیتول، نشاسته ذرت و استئارات منیزیم. پوسته کپسول با جوهر سیاه چاپ شده است. جوهرهای سیاه حاوی شلاک، الکل دهیدراته، ایزوپروپیل الکل، بوتیل الکل، پروپیلن گلیکول، محلول آمونیاک قوی، اکسید آهن سیاه، هیدروکسید پتاسیم و آب تصفیه شده است. پوسته کپسول حاوی مواد غیرفعال زیر است: 100 میلی گرم - ژلاتین، دی اکسید تیتانیوم، FD&C آبی شماره 2، اکسید آهن سیاه، اکسید آهن قرمز، آب و SLS. 200 میلی گرم – ژلاتین، دی اکسید تیتانیوم، FD&C آبی شماره 2، اکسید آهن سیاه، اکسید آهن زرد، آب و SLS. 300 میلی گرم – ژلاتین، دی اکسید تیتانیوم، FD&C آبی شماره 1، FD&C زرد شماره، 5 (تارترازین)، FD&C قرمز شماره 40، آب و SLS. کپسول های دروکسیدوپا از نظر اندازه و رنگ از نظر قدرت متفاوت هستند [اشکال دوز و نقاط قوت (3) را ببینید]. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم دقیق اثر کپسول دروکسیدوپا در درمان افت فشار خون ارتواستاتیک نوروژنیک ناشناخته است. Droxidopa یک آنالوگ اسید آمینه مصنوعی است که مستقیماً توسط دوپا-دکربوکسیلاز به نوراپی نفرین متابولیزه می شود که به طور گسترده در سراسر بدن توزیع می شود. اعتقاد بر این است که Droxidopa اثرات دارویی خود را از طریق نوراپی نفرین اعمال می کند و نه از طریق مولکول مادر یا سایر متابولیت ها. نوراپی نفرین با القای انقباض عروق محیطی و عروقی، فشار خون را افزایش می دهد. دروکسیدوپا در انسان باعث افزایش اندک و گذرا در نوراپی نفرین پلاسما می شود.

12.2 فارماکودینامیک حداکثر غلظت پلاسمایی دروکسیدوپا با افزایش فشار خون سیستولیک و دیاستولیک همراه است. دروکسیدوپا اثر بالینی قابل توجهی بر ضربان قلب ایستاده یا خوابیده در بیماران مبتلا به نارسایی اتونوم ندارد. الکتروفیزیولوژی قلب هیچ افزایش فاصله QTc با کپسول Droxidopa در دوزهای خوراکی منفرد تا 2000 میلی گرم مشاهده نشد، همانطور که در یک مطالعه QT کامل نشان داده شده است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) دروکسیدوپا 1 تا 4 ساعت پس از مصرف (میانگین تقریباً 2 ساعت) در داوطلبان سالم به دست آمد. وعده های غذایی پرچرب تاثیر متوسطی بر قرار گرفتن در معرض دروکسیدوپا دارند و Cmax و سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC) به ترتیب 35 و 20 درصد کاهش می یابد. C max با یک وعده غذایی پرچرب تقریباً 2 ساعت به تاخیر افتاد. توزیع مطالعات پیش بالینی نشان می دهد که دروکسیدوپا می تواند از سد خونی مغزی عبور کند. دروکسیدوپا 75 درصد در 100 نانوگرم در میلی لیتر و 26 درصد در 10000 نانوگرم در میلی لیتر به پروتئین پلاسما متصل می شود. حجم ظاهری توزیع دروکسیدوپا در انسان حدود 200 لیتر است. حذف کلیرانس کلی دروکسیدوپا پس از تجویز خوراکی (CL/F) تقریباً 400 میلی لیتر در ساعت پس از تجویز یک دوز 300 میلی گرمی بود. متابولیسم متابولیسم دروکسیدوپا توسط مسیر کاتکول آمین و نه از طریق سیستم سیتوکروم P450 انجام می شود. دروکسیدوپا در ابتدا توسط کاتکول-O-متیل ترانسفراز (COMT) به دی هیدروکسی فنیل سرین متوکسیله (3-OM-DOPS)، یک متابولیت اصلی، توسط DOPA دکربوکسیلاز (DDC) به نوراپی نفرین، یا توسط DOPS آلدولاز به پروتوکاتچوالدئید تبدیل می شود. پس از مصرف خوراکی در انسان، سطح نوراپی نفرین پلاسما در عرض 3 تا 4 ساعت به اوج خود می رسد، اما به طور کلی بسیار پایین است (کمتر از 1 نانوگرم در میلی لیتر) و متغیر است و هیچ ارتباطی با دوز ندارد. سهم متابولیت های دروکسیدوپا به غیر از نوراپی نفرین در اثرات فارماکولوژیک آن به خوبی شناخته نشده است. دفع متوسط ​​نیمه عمر دفع دروکسیدوپا در انسان تقریباً 2.5 ساعت است. راه اصلی از بین بردن دروکسیدوپا و متابولیت های آن از طریق کلیه در حیوانات و در انسان است. مطالعات روی حیوانات با داروی نشاندار شده با رادیواکتیو نشان داد که 75% از رادیواکتیویته تجویز شده طی 24 ساعت پس از مصرف خوراکی از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ اثر بالینی مرتبطی از نظر سن، شاخص توده بدنی یا جنسیت بر روی فارماکوکینتیک دروکسیدوپا وجود ندارد. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که عملکرد کبد، ارزیابی شده توسط آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام، بر قرار گرفتن در معرض دروکسیدوپا تأثیری ندارد. کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده شامل بیمارانی با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​بود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه اختصاصی تداخل دارویی-دارویی برای دروکسیدوپا انجام نشد. بیماران در کارآزمایی‌های فاز 3 با کپسول دروکسیدپا، لوودوپا/کاربیدوپا، آگونیست‌های دوپامین، مهارکننده‌های MAO-B، مهارکننده‌های COMT و سایر داروهای مورد استفاده برای درمان بیماری پارکینسون را دریافت کردند. کاربیدوپا، یک مهارکننده دوپا-دکربوکسیلاز محیطی، می تواند از تبدیل دروکسیدوپا به نوراپی نفرین خارج از سیستم عصبی مرکزی (CNS) جلوگیری کند. بیمارانی که کپسول دروکسیدپا را با داروهای ترکیبی مهارکننده L-DOPA/دوپا-دکربوکسیلاز مصرف می‌کردند، کاهش کلیرانس دروکسیدوپا، افزایش مواجهه کلی (AUC) با دروکسیدوپا تقریباً 100 درصد و افزایش مواجهه کلی با 3-OM-DOPS تقریباً 50 درصد داشتند. با این حال، در آزمایشات بالینی، مشخص شد که کاهش کلیرانس با نیاز قابل توجهی به دوز درمانی متفاوت یا افزایش عوارض جانبی مرتبط همراه نیست. به نظر نمی رسد آگونیست های دوپامین، مشتقات آمانتادین و مهارکننده های MAO-B بر ترخیص کالا از گمرک Droxidopa تأثیر بگذارند و نیازی به تنظیم دوز نیست.

مکانیسم دقیق اثر کپسول دروکسیدوپا در درمان افت فشار خون ارتواستاتیک نوروژنیک ناشناخته است. Droxidopa یک آنالوگ اسید آمینه مصنوعی است که مستقیماً توسط دوپا-دکربوکسیلاز به نوراپی نفرین متابولیزه می شود که به طور گسترده در سراسر بدن توزیع می شود. اعتقاد بر این است که Droxidopa اثرات دارویی خود را از طریق نوراپی نفرین اعمال می کند و نه از طریق مولکول مادر یا سایر متابولیت ها. نوراپی نفرین با القای انقباض عروق محیطی و عروقی، فشار خون را افزایش می دهد. دروکسیدوپا در انسان باعث افزایش اندک و گذرا در نوراپی نفرین پلاسما می شود.

اوج غلظت پلاسمایی دروکسیدوپا با افزایش فشار خون سیستولیک و دیاستولیک همراه است. دروکسیدوپا اثر بالینی قابل توجهی بر ضربان قلب ایستاده یا خوابیده در بیماران مبتلا به نارسایی اتونوم ندارد. الکتروفیزیولوژی قلب هیچ افزایش فاصله QTc با کپسول Droxidopa در دوزهای خوراکی منفرد تا 2000 میلی گرم مشاهده نشد، همانطور که در یک مطالعه QT کامل نشان داده شده است.

جذب حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) دروکسیدوپا 1 تا 4 ساعت پس از مصرف (میانگین تقریباً 2 ساعت) در داوطلبان سالم به دست آمد. وعده های غذایی پرچرب تاثیر متوسطی بر قرار گرفتن در معرض دروکسیدوپا دارند و Cmax و سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC) به ترتیب 35 و 20 درصد کاهش می یابد. C max با یک وعده غذایی پرچرب تقریباً 2 ساعت به تاخیر افتاد. توزیع مطالعات پیش بالینی نشان می دهد که دروکسیدوپا می تواند از سد خونی مغزی عبور کند. دروکسیدوپا 75 درصد در 100 نانوگرم در میلی لیتر و 26 درصد در 10000 نانوگرم در میلی لیتر به پروتئین پلاسما متصل می شود. حجم ظاهری توزیع دروکسیدوپا در انسان حدود 200 لیتر است. حذف کلیرانس کلی دروکسیدوپا پس از تجویز خوراکی (CL/F) تقریباً 400 میلی لیتر در ساعت پس از تجویز یک دوز 300 میلی گرمی بود. متابولیسم متابولیسم دروکسیدوپا توسط مسیر کاتکول آمین و نه از طریق سیستم سیتوکروم P450 انجام می شود. دروکسیدوپا در ابتدا توسط کاتکول-O-متیل ترانسفراز (COMT) به دی هیدروکسی فنیل سرین متوکسیله (3-OM-DOPS)، یک متابولیت اصلی، توسط DOPA دکربوکسیلاز (DDC) به نوراپی نفرین، یا توسط DOPS آلدولاز به پروتوکاتچوالدئید تبدیل می شود. پس از مصرف خوراکی در انسان، سطح نوراپی نفرین پلاسما در عرض 3 تا 4 ساعت به اوج خود می رسد، اما به طور کلی بسیار پایین است (کمتر از 1 نانوگرم در میلی لیتر) و متغیر است و هیچ ارتباطی با دوز ندارد. سهم متابولیت های دروکسیدوپا به غیر از نوراپی نفرین در اثرات دارویی آن به خوبی شناخته نشده است. دفع متوسط ​​نیمه عمر دفع دروکسیدوپا در انسان تقریباً 2.5 ساعت است. راه اصلی از بین بردن دروکسیدوپا و متابولیت های آن از طریق کلیه در حیوانات و در انسان است. مطالعات روی حیوانات با داروی نشاندار شده با رادیواکتیو نشان داد که 75% از رادیواکتیویته تجویز شده طی 24 ساعت پس از مصرف خوراکی از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ اثر بالینی مرتبطی از نظر سن، شاخص توده بدنی یا جنسیت بر روی فارماکوکینتیک دروکسیدوپا وجود ندارد. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که عملکرد کبد، ارزیابی شده توسط آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام، بر قرار گرفتن در معرض دروکسیدوپا تأثیری ندارد. کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده شامل بیمارانی با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​بود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه اختصاصی تداخل دارویی-دارویی برای دروکسیدوپا انجام نشد. بیماران در کارآزمایی‌های فاز 3 با کپسول دروکسیدپا، لوودوپا/کاربیدوپا، آگونیست‌های دوپامین، مهارکننده‌های MAO-B، مهارکننده‌های COMT و سایر داروهای مورد استفاده برای درمان بیماری پارکینسون را دریافت کردند. کاربیدوپا، یک مهارکننده دوپا-دکربوکسیلاز محیطی، می تواند از تبدیل دروکسیدوپا به نوراپی نفرین خارج از سیستم عصبی مرکزی (CNS) جلوگیری کند. بیمارانی که کپسول دروکسیدپا را با داروهای ترکیبی مهارکننده L-DOPA/دوپا-دکربوکسیلاز مصرف می‌کردند، کاهش کلیرانس دروکسیدوپا، افزایش مواجهه کلی (AUC) با دروکسیدوپا تقریباً 100 درصد و افزایش مواجهه کلی با 3-OM-DOPS تقریباً 50 درصد داشتند. با این حال، در آزمایشات بالینی، مشخص شد که کاهش کلیرانس با نیاز قابل توجهی به دوز درمانی متفاوت یا افزایش عوارض جانبی مرتبط همراه نیست. به نظر نمی رسد آگونیست های دوپامین، مشتقات آمانتادین و مهارکننده های MAO-B بر ترخیص کالا از گمرک Droxidopa تأثیر بگذارند و نیازی به تنظیم دوز نیست.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش و تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش بدون هیچ نشانه ای از اثرات سرطان زا انجام شده است. بر اساس دوز در واحد سطح بدن، این دو دوز به ترتیب تقریباً 3 و 0.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه 1800 میلی گرم در یک بیمار 60 کیلوگرمی است. دروکسیدوپا در سلول‌های تخمدان همستر چینی کلاستوژنیک بود (آزمایش انحراف کروموزوم)، اما در باکتری‌ها جهش‌زا نبود (آزمان ایمز)، و در سنجش میکرونوکلئوس موش کلاستوژنیک نبود. مطالعات روی موش‌ها نشان می‌دهد که دروکسیدوپا تأثیری بر باروری ندارد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار افزایش فشار خون به بیماران توصیه کنید که کپسول دروکسیدوپا باعث افزایش فشار خون و افزایش خطر ابتلا به فشار خون به پشت خوابیده می شود که می تواند منجر به سکته مغزی، حمله قلبی و مرگ شود. به بیماران آموزش دهید که استراحت کنند و در وضعیت بالاتنه بخوابند و فشار خون را کنترل کنند. به بیماران آموزش دهید که چگونه افزایش فشار خون مشاهده شده را مدیریت کنند. برای کاهش خطر ابتلا به فشار خون به پشت، علاوه بر بالا بردن بالاتنه، دوز اواخر بعد از ظهر کپسول دروکسیدوپا باید حداقل سه ساعت قبل از خواب مصرف شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. درمان های همزمان با بیماران در مورد استفاده همزمان از داروها برای درمان سایر بیماری هایی که ممکن است اثر افزایشی با کپسول دروکسیدوپا داشته باشند، مشورت کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. واکنش های آلرژیک به بیماران توصیه کنید که مصرف کپسول دروکسیدوپا را قطع کنند و در صورت بروز هر گونه علائم یا علائم واکنش حساسیت مفرط مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، اسپاسم برونش، کهیر یا بثورات پوستی فوراً به پزشک مراجعه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با کپسول دروکسیدوپا از شیر مادر خودداری کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. بیماران غذایی باید کپسول دروکسیدوپا را هر بار با غذا یا بدون غذا به همان روش مصرف کنند [به مقدار و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. دوز فراموش شده اگر یک دوز فراموش شود، بیماران باید دوز بعدی را در زمان برنامه ریزی شده منظم مصرف کنند و نباید دوز دوز را دو برابر کنند. توزیع شده توسط: Bionpharma Inc. 600 Alexander Road, Princeton, NJ 08540. تجدید نظر: 10/2019