دولاگلوتاید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تومورهای سلول C تیروئید: به هشدار جعبه (5.1) مراجعه کنید. پانکراتیت حاد: در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1 از جمله TRULICITY مشاهده شده است. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، مصرف آن را قطع کنید (5.2). هیپوگلیسمی: مصرف همزمان با ترشح کننده انسولین یا انسولین ممکن است خطر هیپوگلیسمی، از جمله هیپوگلیسمی شدید را افزایش دهد. کاهش دوز ترشح کننده انسولین یا انسولین ممکن است ضروری باشد (5.3). واکنش‌های حساسیت مفرط: واکنش‌های حساسیت شدید (مانند واکنش‌های آنافیلاکتیک و آنژیوادم) رخ داده است. TRULICITY را متوقف کنید و فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشید (5.4). آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم: عملکرد کلیه را در بیمارانی که واکنش های نامطلوبی را گزارش می کنند که می تواند منجر به کاهش حجم شود، کنترل کنید (5.5). عوارض جانبی شدید دستگاه گوارش: مصرف ممکن است با عوارض جانبی گوارشی همراه باشد، گاهی اوقات شدید. TRULICITY در بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید توصیه نمی شود (5.6). عوارض رتینوپاتی دیابتی: در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی گزارش شده است. بیماران با سابقه رتینوپاتی دیابتی را تحت نظر بگیرید (5.7). بیماری حاد کیسه صفرا: اگر مشکوک به سنگ کلیه یا کوله سیستیت باشد، مطالعات کیسه صفرا نشان داده می شود (5.8). آسپیراسیون ریوی در حین بیهوشی عمومی یا آرامبخشی عمیق: در بیمارانی که آگونیست گیرنده GLP-1 دریافت می کنند و تحت عمل جراحی انتخابی قرار می گیرند، گزارش شده است. به بیماران دستور دهید تا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی را از هر گونه جراحی یا روش برنامه ریزی شده مطلع کنند (5.9).

5.1 خطر تومورهای سلول C تیروئید در موش های صحرایی نر و ماده، دولاگلوتاید باعث افزایش وابسته به دوز و وابسته به درمان در بروز تومورهای سلول C تیروئید (آدنوم و کارسینوم) پس از قرار گرفتن در معرض مادام العمر می شود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. آگونیست‌های گیرنده پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) آدنوم‌ها و کارسینوم‌های سلول C تیروئید را در موش‌ها و موش‌ها در مواجهه‌های بالینی مرتبط ایجاد کرده‌اند. ناشناخته است که آیا TRULICITY باعث ایجاد تومورهای سلول C تیروئید، از جمله کارسینوم مدولاری تیروئید (MTC) در انسان می شود، زیرا ارتباط انسانی تومورهای سلول C تیروئید جوندگان ناشی از دولاگلوتید مشخص نشده است. یک مورد MTC در یک بیمار تحت درمان با TRULICITY در یک کارآزمایی بالینی گزارش شد. سطح کلسی تونین این بیمار قبل از درمان تقریباً 8 برابر حد بالای نرمال (ULN) بود. یک مورد دیگر از هیپرپلازی سلول C با افزایش سطح کلسیتونین پس از درمان در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی (REWIND) گزارش شد. مواردی از MTC در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید، دیگر آگونیست گیرنده GLP-1، در دوره پس از فروش گزارش شده است. داده‌های موجود در این گزارش‌ها برای ایجاد یا حذف یک رابطه علی بین استفاده از آگونیست گیرنده MTC و GLP-1 در انسان کافی نیست. TRULICITY در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی MTC یا در بیماران مبتلا به MEN 2 منع مصرف دارد. در مورد خطر بالقوه MTC با استفاده از TRULICITY به بیماران مشاوره دهید و آنها را از علائم تومورهای تیروئید (مانند توده در گردن، دیسفاژی، تنگی نفس، گرفتگی صدا مداوم) آگاه کنید. پایش معمول کلسی تونین سرم یا استفاده از سونوگرافی تیروئید برای تشخیص زودهنگام MTC در بیماران تحت درمان با TRULICITY ارزش نامشخصی دارد. چنین نظارتی ممکن است خطر رویه‌های غیرضروری را افزایش دهد، به دلیل ویژگی پایین تست برای کلسی تونین سرم و بروز بالای بیماری تیروئید. افزایش قابل توجه مقادیر کلسی تونین سرم ممکن است نشان دهنده MTC باشد و بیماران مبتلا به MTC معمولاً مقادیر کلسی تونین >50 نانوگرم در لیتر دارند. اگر کلسیتونین سرم اندازه گیری شد و مشخص شد که افزایش یافته است، بیمار باید بیشتر مورد ارزیابی قرار گیرد. بیماران مبتلا به ندول های تیروئیدی که در معاینه فیزیکی یا تصویربرداری گردن مشخص شده اند نیز باید بیشتر مورد ارزیابی قرار گیرند.

5.2 پانکراتیت حاد پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی دهنده یا نکروزان کشنده و غیر کشنده، در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1، از جمله TRULICITY مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. پس از شروع TRULICITY، بیماران را از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت حاد که ممکن است شامل درد مداوم یا شدید شکمی (گاهی به پشت تابش می شود) باشد و ممکن است با تهوع یا استفراغ همراه باشد یا نباشد، به دقت مشاهده کنید. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، TRULICITY را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.3 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان داروهای ترشح کننده انسولین یا انسولین بیمارانی که TRULICITY در ترکیب با یک ترشح کننده انسولین (به عنوان مثال، سولفونیل اوره) یا انسولین دریافت می کنند، ممکن است در معرض خطر افزایش هیپوگلیسمی، از جمله هیپوگلیسمی شدید [به واکنش های نامطلوب (6.1) و عوارض جانبی دارو باشند. خطر هیپوگلیسمی ممکن است با کاهش دوز سولفونیل اوره (یا سایر ترشحات انسولین تجویز شده همزمان) یا انسولین کاهش یابد. بیمارانی که از این داروهای همزمان استفاده می کنند را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

5.4 واکنش های حساسیت بیش از حد گزارش هایی از واکنش های حساسیت مفرط جدی از جمله واکنش های آنافیلاکتیک و آنژیوادم در بیماران تحت درمان با TRULICITY گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، TRULICITY را قطع کنید. طبق استاندارد مراقبت، فوراً درمان کنید و تا زمانی که علائم و نشانه‌ها برطرف شوند، نظارت کنید. TRULICITY در بیمارانی که قبلاً یک واکنش حساسیت مفرط جدی به دولاگلوتاید یا هر یک از اجزای TRULICITY دارند منع مصرف دارد. آنافیلاکسی و آنژیوادم با سایر آگونیست های گیرنده GLP-1 گزارش شده است. در بیمار با سابقه آنژیوادم یا آنافیلاکسی با آگونیست گیرنده GLP-1 دیگر احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد آنافیلاکسی با TRULICITY هستند یا خیر.

5.5 آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم گزارشات پس از فروش در مورد آسیب حاد کلیه، که در برخی موارد نیاز به همودیالیز دارند، در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1 از جمله TRULICITY گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. اکثر حوادث گزارش شده در بیمارانی رخ داده است که واکنش های گوارشی منجر به کم آبی بدن مانند تهوع، استفراغ یا اسهال را تجربه کرده اند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. عملکرد کلیه را در بیمارانی که واکنش‌های نامطلوب به TRULICITY را گزارش می‌کنند که می‌تواند منجر به کاهش حجم شود، به‌ویژه در هنگام شروع دوز و افزایش TRULICITY کنترل کنید.

5.6 عوارض جانبی شدید گوارشی استفاده از TRULICITY با عوارض جانبی گوارشی همراه بوده است، گاهی اوقات شدید [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. در مجموعه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، عوارض جانبی شدید گوارشی در بین بیمارانی که TRULICITY دریافت می‌کردند (0.75 میلی‌گرم 2.2٪، 1.5 میلی‌گرم 4.3٪) بیشتر از دارونما (1.4٪) گزارش شد. عوارض جانبی شدید گوارشی نیز پس از فروش با آگونیست های گیرنده GLP-1 گزارش شده است. TRULICITY در بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید توصیه نمی شود.

5.7 عوارض رتینوپاتی دیابتی در بیماران با سابقه رتینوپاتی دیابتی در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی با پیگیری متوسط 5.4 سال شامل بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با بیماری قلبی عروقی تثبیت شده یا عوامل خطر قلبی عروقی متعدد، در بیماران مبتلا به رتینوپاتی دیابتی تحت درمان با TLI19٪ عوارض TCILI19 رخ داد. و دارونما (1.5%). این رویدادها به صورت آینده نگر به عنوان یک نقطه پایانی مرکب ثانویه مشخص شدند. نسبت بیماران مبتلا به عوارض رتینوپاتی دیابتی در بین بیماران با سابقه رتینوپاتی دیابتی در ابتدا بیشتر بود (TRULICITY 8.5٪، دارونما 6.2٪) نسبت به بیماران بدون سابقه شناخته شده رتینوپاتی دیابتی (TRULICITY 1٪، دارونما 1٪). بهبود سریع در کنترل گلوکز با بدتر شدن موقت رتینوپاتی دیابتی همراه است. بیماران با سابقه رتینوپاتی دیابتی باید از نظر پیشرفت رتینوپاتی دیابتی تحت نظر باشند.

5.8 بیماری حاد کیسه صفرا حوادث حاد بیماری کیسه صفرا مانند سنگ کلیه یا کوله سیستیت در آزمایشات آگونیست گیرنده GLP-1 و پس از فروش گزارش شده است. در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی با میانگین پیگیری 4/5 سال، کله لیتیازیس به میزان 0.62/100 بیمار-سال در بیماران تحت درمان با TRULICITY و 0.56/100 بیمار-سال در بیماران تحت درمان با دارونما پس از تنظیم برای کوله سیستکتومی قبلی رخ داد. حوادث جدی کوله سیستیت حاد به ترتیب در 0.5% و 0.3% از بیماران تحت درمان با TRULICITY و دارونما گزارش شد. در صورت مشکوک بودن به سنگ کلیه، مطالعات کیسه صفرا و پیگیری بالینی مناسب اندیکاسیون دارد.

5.9 آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق TRULICITY تخلیه معده را به تاخیر می اندازد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. گزارش‌های نادری از آسپیراسیون ریوی در بیماران دریافت‌کننده آگونیست‌های گیرنده GLP-1 وجود دارد که تحت جراحی‌های انتخابی یا روش‌هایی که نیاز به بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق دارند و با وجود رعایت توصیه‌های ناشتا قبل از عمل، محتوای معده باقی‌مانده داشتند. داده‌های موجود برای اطلاع‌رسانی به توصیه‌هایی برای کاهش خطر آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق در بیمارانی که TRULICITY مصرف می‌کنند، کافی نیست، از جمله اینکه آیا اصلاح توصیه‌های ناشتا قبل از عمل یا قطع موقت TRULICITY می‌تواند بروز محتویات معده باقی‌مانده را کاهش دهد. به بیماران آموزش دهید که در صورت مصرف TRULICITY، قبل از انجام هر گونه جراحی یا روش های برنامه ریزی شده، به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی اطلاع دهند.

واکنش های جدی زیر در زیر یا در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است: خطر ابتلا به تومورهای سلول سی تیروئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] پانکراتیت حاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] هیپوگلیسمی با استفاده همزمان از ترشح کننده های انسولین یا انسولین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] [5.3] (5.4)] آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شدید عوارض جانبی گوارشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] عوارض رتینوپاتی دیابتی در بیماران با سابقه رتینوپاتی دیابتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] بیماری حاد کیسه صفرا [به عنوان هشدارهای عمومی در حین 5.8 مراجعه کنید]. بیهوشی یا آرام بخش عمیق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥5%) عبارتند از تهوع، اسهال، استفراغ، درد شکم و کاهش اشتها (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Eli Lilly و شرکت با شماره 1-800-LillyRx (1-800-545-5979) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2، مجموعه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما بزرگسالان برای دوزهای TRULICITY 0.75 میلی‌گرم و 1.5 میلی‌گرم. قرار گرفتن در معرض 23.8 هفته [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین سنی بیماران 56 سال، 1 درصد 75 سال یا بیشتر و 53 درصد مرد بودند. جمعیت 69٪ سفیدپوست، 7٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 13٪ آسیایی بودند. 30 درصد از نژاد اسپانیایی یا لاتین تبار بودند. در ابتدا، جمعیت به طور متوسط ​​8 سال دیابت داشتند، میانگین HbA1c 8.0٪ بود و 2.5٪ از جمعیت رتینوپاتی را گزارش کردند. تخمین اولیه عملکرد کلیه در 96% نرمال یا خفیف بود (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2) جدول 1 واکنش های جانبی را نشان می دهد، به استثنای هیپوگلیسمی، که در ≥5٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با TRULICITY و شایع تر از دارونما در مجموعه کارآزمایی های کنترل شده با دارونما رخ می دهد. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب در مجموعه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما که در بیش از 5 درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با TRULICITY مبتلا به دیابت نوع 2 a رخ داد، شامل اسهال، افزایش حجم مدفوع، حرکات مکرر روده است. b شامل پرتاب، استفراغ، استفراغ است. c شامل ناراحتی شکم، درد شکم، درد شکم پایین، درد شکم در قسمت فوقانی، حساسیت به لمس شکم، درد گوارشی است. d شامل خستگی، آستنی، ضعف است. توجه: درصدها منعکس کننده تعداد بیمارانی است که حداقل 1 مورد واکنش نامطلوب را گزارش کرده اند. واکنش نامطلوب دارونما (N=568) % TRULICITY 0.75 mg (N = 836) % TRULICITY 1.5 mg (N=834) % تهوع 5.3 12.4 21.1 اسهال a 6.7 8.9 12.6 استفراغ 7 در شکم 049 c 2.3 6.5 9.4 کاهش اشتها 1.6 4.9 8.6 سوء هاضمه 2.3 4.1 5.8 خستگی d 2.6 4.2 5.6 عوارض جانبی گوارشی در مجموعه کارآزمایی های کنترل شده با دارونما، واکنش های گوارشی (GI) بیشتر رخ می دهد. اغلب در بین بیمارانی که TRULICITY دریافت کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت کردند (دارونما 21٪، 0.75 میلی گرم 32٪، 1.5 میلی گرم 41٪). درصد بیشتری از بیمارانی که TRULICITY 0.75 میلی گرم (1.3٪) و TRULICITY 1.5 میلی گرم (3.5٪) دریافت کردند، درمان را به دلیل عوارض جانبی GI نسبت به بیمارانی که دارونما دریافت کردند (0.2٪) قطع کردند. محققان شدت واکنش‌های جانبی GI را که در افرادی که با 0.75 میلی‌گرم و 1.5 میلی‌گرم TRULICITY تحت درمان قرار گرفتند، به‌ترتیب در 58 درصد و 48 درصد موارد «خفیف»، در 35 درصد و 42 درصد موارد «متوسط»، یا در 7 درصد موارد، به ترتیب «شدید» درجه‌بندی کردند. عوارض جانبی GI زیر در بیماران تحت درمان با TRULICITY بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد (فرکانس های ذکر شده، به ترتیب، به عنوان: دارونما؛ 0.75 میلی گرم؛ 1.5 میلی گرم): یبوست (0.7٪، 3.9٪، 3.7٪)، نفخ شکم (1.4٪، 1.4٪، 1.4٪، تیرگی شکم، 3. 2.3٪، بیماری ریفلاکس معده به مری (0.5٪، 1.7٪، 2.0٪)، و ارکتاسیون (0.2٪، 0.6٪، 1.6٪). کارآزمایی محدوده دوز بزرگسالان برای دوزهای TRULICITY 3 و 4.5 میلی‌گرم جدول 2 در یک کارآزمایی بالینی با 1842 بیمار بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 تحت درمان با TRULICITY 1.5 میلی‌گرم، 3 تا 5 میلی‌گرم یک‌بار در هفته به‌صورت یک‌بار برش فرعی یا 4 هفته، واکنش‌های جانبی را نشان می‌دهد که ≥5٪ در هر یک از گروه‌های درمانی تا 36 هفته رخ می‌دهد. [مطالعات بالینی (14.3) را ببینید]. مشخصات عوارض جانبی با آزمایشات بالینی قبلی در بزرگسالان مطابقت دارد. جدول 2: عوارض جانبی که در ≥5٪ از بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 تحت درمان با TRULICITY در یک کارآزمایی بالینی در طول 36 هفته و درصد رخ داده است. واکنش نامطلوب TRULICITY 1.5 mg (N=612) % TRULICITY 3 mg (N=616) % TRULICITY 4.5 mg (N=614) % تهوع 13.4 15.6 16.4 اسهال 7.0 11.4 10.936.38 استفراغ. 5.0 2.6 سایر عوارض جانبی در هیپوگلیسمی بزرگسالان جدول 3 بروز هیپوگلیسمی را در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 خلاصه می کند: دوره‌هایی با سطح گلوکز کمتر از 54 میلی‌گرم در دسی‌لیتر با یا بدون علائم، و هیپوگلیسمی شدید، به عنوان دوره‌ای تعریف می‌شود که به کمک شخص دیگری برای اعمال فعال کربوهیدرات، گلوکاگون یا سایر اقدامات احیاکننده نیاز دارد. جدول 3: بروز (%) هیپوگلیسمی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما پلاسبو TRULICITY 0.75 میلی گرم TRULICITY 1.5 میلی گرم مکمل متفورمین (26 هفته) N = 177 N = 302 N. 304 N = 304 سطح قند خون <0. هیپوگلیسمی شدید 0 0 0 افزودنی به متفورمین + پیوگلیتازون (26 هفته) N=141 N=280 N=279 هیپوگلیسمی با سطح گلوکز <54 mg/dL 1.4 2.1 0 هیپوگلیسمی شدید 0 0 0 افزودنی به گلیمپراید (24 هفته) N=60 - N=239 هیپوگلیسمی با سطح گلوکز <54 میلی گرم در دسی لیتر 0 - 3.3 هیپوگلیسمی شدید 0 - 0 در ترکیب با انسولین گلارژین ± متفورمین (250 - 1 هفته هیپوگلوکز با سطح گلوکز N=) <54 mg/dL 9.3 - 14.7 هیپوگلیسمی شدید 0 - 0.7 افزودنی به SGLT2i ± متفورمین (24 هفته) N=140 N=141 N=142 هیپوگلیسمی با سطح گلوکز کمتر از 54 mg/dL 0.7 0.7 0.7 هیپوگلیسمی شدید 0 0.7 0 هیپوگلیسمی زمانی که TRULICITY همراه با سولفونیل اوره یا انسولین استفاده می شد بیشتر از زمانی که با داروهای غیر ترشح کننده استفاده می شد مشاهده شد. در یک کارآزمایی بالینی 78 هفته ای بزرگسالان، هیپوگلیسمی (سطح گلوکز کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر) در 20٪ و 21٪ از بیماران زمانی که TRULICITY به ترتیب 0.75 میلی گرم و 1.5 میلی گرم همراه با سولفونیل اوره تجویز شد، رخ داد. هیپوگلیسمی شدید در 0٪ و 0.7٪ از بیماران زمانی که TRULICITY 0.75 میلی گرم و 1.5 میلی گرم، به ترتیب، همراه با سولفونیل اوره تجویز شد رخ داد. در یک کارآزمایی بالینی 52 هفته ای بزرگسالان، هیپوگلیسمی (سطح گلوکز کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر) در 77٪ و 69٪ از بیماران زمانی که TRULICITY به ترتیب 0.75 میلی گرم و 1.5 میلی گرم همراه با انسولین خوراکی تجویز شد، رخ داد. هنگامی که TRULICITY به ترتیب 0.75 و 1.5 میلی گرم با انسولین خوراکی تجویز شد، هیپوگلیسمی شدید در 2.7% و 3.4% بیماران رخ داد. برای بروز هیپوگلیسمی در بیمارانی که همراه با انسولین پایه گلارژین درمان می شوند، به جدول 3 مراجعه کنید. در کارآزمایی بالینی با بیماران بزرگسال که TRULICITY 1.5 میلی گرم، TRULICITY 3 میلی گرم، یا TRULICITY 4.5 میلی گرم یک بار در هفته، به عنوان مکمل متفورمین مصرف می کردند، بروز هیپوگلیسمی (سطح گلوکز کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر) تا 36 هفته 1.1٪، 0.3٪، و 0.3٪، هیپوگلیسمی شدید و 1.1٪ بود. به ترتیب 0٪ و 0.2٪. کله لیتیازیس و کوله سیستیت در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی (CV) ثابت شده یا چندین عامل خطر قلبی عروقی با میانگین پیگیری 5.4 سال [به مطالعات بالینی 14.5 مراجعه کنید]، کللیتیازیس در 200-6 سال بیمار در 10 سال رخ داد. بیماران تحت درمان با TRULICITY و 0.56/100 بیمار در سال بیماران تحت درمان با دارونما پس از تنظیم کوله سیستکتومی قبلی. حوادث جدی کوله سیستیت حاد به ترتیب در 0.5% و 0.3% از بیماران تحت درمان با TRULICITY و دارونما گزارش شد. افزایش ضربان قلب و عوارض جانبی مرتبط با تاکی کاردی در بیماران بزرگسال، TRULICITY 0.75 میلی گرم و 1.5 میلی گرم منجر به افزایش میانگین ضربان قلب (HR) 2-4 ضربه در دقیقه (bpm) شد. عوارض جانبی تاکی کاردی سینوسی در بیمارانی که در معرض TRULICITY قرار داشتند بیشتر گزارش شد. تاکی کاردی سینوسی به ترتیب در 3.0٪، 2.8٪ و 5.6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، TRULICITY 0.75 میلی گرم و TRULICITY 1.5 میلی گرم گزارش شد. تداوم تاکی کاردی سینوسی (گزارش شده در بیش از 2 ویزیت) به ترتیب در 0.2٪، 0.4٪ و 1.6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، TRULICITY 0.75 میلی گرم و TRULICITY 1.5 میلی گرم گزارش شد. اپیزودهای تاکی کاردی سینوسی، همراه با افزایش همزمان ضربان قلب بیش از 15 ضربه در دقیقه از سطح پایه، به ترتیب در 0.7٪، 1.3٪ و 2.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، TRULICITY 0.75 میلی گرم و TRULICITY 1.5 میلی گرم گزارش شد. حساسیت بیش از حد واکنش های جانبی حساسیت سیستمیک، گاهی اوقات شدید (مانند کهیر شدید، بثورات سیستمیک، ادم صورت، تورم لب)، در 0.5٪ از بیماران بزرگسال تحت TRULICITY در مطالعات بالینی رخ داده است. واکنش‌های محل تزریق در مطالعات کنترل‌شده با پلاسبو در بزرگسالان، واکنش‌های محل تزریق (مانند راش در محل تزریق، اریتم) در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با TRULICITY و در 0.0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. طولانی شدن فاصله PR و واکنش های نامطلوب بلوک دهلیزی بطنی درجه یک (AV) میانگین افزایش نسبت به پایه در فاصله PR 2-3 میلی ثانیه در بیماران بزرگسال تحت درمان با TRULICITY مشاهده شد، در مقایسه با کاهش میانگین 0.9 میلی ثانیه در بیماران تحت درمان با دارونما. واکنش نامطلوب بلوک AV درجه یک در بیماران تحت درمان با TRULICITY بیشتر از دارونما رخ داد (به ترتیب 0.9٪، 1.7٪ و 2.3٪ برای دارونما، TRULICITY 0.75 میلی گرم و TRULICITY 1.5 میلی گرم). در نوار قلب، افزایش فاصله PR به حداقل 220 میلی ثانیه به ترتیب در 0.7٪، 2.5٪ و 3.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، TRULICITY 0.75 میلی گرم و TRULICITY 1.5 میلی گرم مشاهده شد. پانکراتیت حاد در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات ثبت اولیه، 12 (3.4 مورد در هر 1000 سال بیمار) واکنش های جانبی مرتبط با پانکراتیت در بیمارانی که در معرض TRULICITY قرار داشتند در مقابل 3 در مقایسه کننده های غیر اینکرتین (2.7 مورد در هر 1000 سال بیمار) گزارش شد. تجزیه و تحلیل رویدادهای قضاوت شده 5 مورد پانکراتیت تایید شده را در بیمارانی که در معرض TRULICITY قرار گرفتند (1.4 مورد در هر 1000 سال بیمار) در مقابل 1 مورد در مقایسه کننده های غیر اینکرتین (0.88 مورد در هر 1000 سال بیمار) نشان داد. بر اساس تجزیه و تحلیل رویدادهای قضاوت شده در یک کارآزمایی بالینی که Trulicity 1.5 میلی گرم، 3 میلی گرم، یا 4.5 میلی گرم یک بار در هفته را ارزیابی می کرد، پانکراتیت در 1 بیمار در معرض TRULICITY 1.5 میلی گرم (0.2٪)، در 2 بیمار در معرض TRULICITY 3. mg (0.3٪) و TRULICITY 3.5 میلی گرم (0.3٪) و TRULICI33 رخ داد. افزایش آمیلاز و لیپاز بیماران بزرگسالی که در معرض TRULICITY قرار گرفتند میانگین افزایش لیپاز و/یا آمیلاز پانکراس از 14% تا 20% از ابتدا داشتند در حالی که بیماران تحت درمان با دارونما به طور متوسط ​​تا 3% افزایش داشتند. واکنش های نامطلوب در کارآزمایی بالینی کودکان 10 سال و بالاتر با دیابت نوع 2 TRULICITY برای 150 بیمار کودک 10 ساله و بالاتر مبتلا به دیابت نوع 2 به مدت متوسط ​​41.3 هفته تجویز شد (14.6 مطالعات بالینی را ببینید). میانگین سنی 14.5 سال و 71 درصد از بیماران زن بودند. به طور کلی، 55٪ سفیدپوست، 15٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 12٪ آسیایی، 10٪ سرخپوستان آمریکایی یا بومی آلاسکا، 5٪ سایر نژادها و 3٪ نژاد ناشناخته بودند. علاوه بر این، 55٪ اسپانیایی یا لاتین تبار، 42٪ اسپانیایی یا لاتین تبار نبودند، و 3٪ قومیت ناشناخته داشتند. در ابتدا، میانگین طول مدت دیابت نوع 2 2 سال، میانگین HbA1c 8.1، میانگین وزن 90.5 کیلوگرم و میانگین BMI 34.1 کیلوگرم بر متر مربع بود. مشخصات ایمنی در بیماران کودکان تحت درمان با TRULICITY 0.75 میلی گرم و 1.5 میلی گرم زیر جلدی یک بار در هفته با آنچه در بالا برای بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 توضیح داده شد، به استثنای واکنش های محل تزریق، مطابقت داشت. در بیماران اطفال، بروز واکنش های محل تزریق در گروه TRULICITY 0.75 میلی گرم 3.9٪ (2 بیمار)، در گروه TRULICITY 1.5 میلی گرم 3.8٪ (2 بیمار) و در گروه دارونما 2.0٪ (1 بیمار) بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید TRULICITY گزارش شده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. دستگاه گوارش: پانکراتیت حاد، پانکراتیت هموراژیک و نکروزان که گاهی منجر به مرگ می شود، ایلئوس، انسداد روده، یبوست شدید از جمله نهفتگی مدفوع کبد صفراوی: کوله سیستیت، سنگ کلیه که نیاز به کوله سیستکتومی دارد، کلستاز، افزایش آنزیم های کبدی، آنژیوماکتیو، آنالیز حساسیت کبدی: نورولوژیک: دیسژئوزی، دیسستزی ریوی: آسپیراسیون ریوی در بیمارانی که آگونیست های گیرنده GLP-1 دریافت می کنند و تحت اعمال جراحی انتخابی یا روش هایی که نیاز به بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق دارند، رخ داده است.

بارداری: فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند (8.1).

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود با TRULICITY در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. ملاحظات بالینی در مورد خطرات دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، قرار گرفتن در معرض دولاگلوتید در دوران بارداری ممکن است خطراتی برای جنین داشته باشد. TRULICITY تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. در موش‌های باردار که دولاگلوتاید در طول اندام‌زایی مصرف کردند، مرگ‌های زودهنگام جنینی، کاهش رشد جنین و ناهنجاری‌های جنینی در مواجهه‌های سیستمیک حداقل 6 برابر انسان با حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 4.5 میلی‌گرم در هفته رخ داد. در خرگوش‌های باردار که دولاگلوتاید در طول اندام‌زایی تجویز کردند، ناهنجاری‌های عمده جنینی در 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD رخ داد. اثرات نامطلوب جنین/جنین در حیوانات در ارتباط با کاهش وزن مادر و مصرف غذا که به فارماکولوژی دولاگلوتاید نسبت داده می شود [به داده ها مراجعه کنید] رخ داد. خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c > 7 درصد 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 درصد به 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر نقص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مرتبط با ماکروزومی را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی موش‌های باردار که دوزهای زیر جلدی 0.49، 1.63، یا 4.89 میلی‌گرم بر کیلوگرم دولاگلوتاید هر 3 روز در طول اندام‌زایی دریافت کردند، مواجهه‌های سیستمیک 2، 6 و 18 برابر انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) کمتر از 5 میلی‌گرم در هفته، بر اساس 4 مساحت پلاسمایی در هفته داشتند. مقایسه منحنی تمرکز زمان (AUC). کاهش وزن جنین مرتبط با کاهش مصرف غذای مادر و کاهش افزایش وزن منتسب به فارماکولوژی دولاگلوتاید در mg/kg 1.63 ≥ مشاهده شد. استخوان بندی نامنظم اسکلتی و افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی نیز در mg/kg 89/4 مشاهده شد. در خرگوش‌های باردار که دوزهای زیر جلدی 0.04، 0.12 یا 0.41 میلی‌گرم بر کیلوگرم دولاگلوتاید هر 3 روز در طول اندام‌زایی داده شد، قرار گرفتن در معرض سیستمیک در خرگوش‌های باردار 0.5، 2 و 5 برابر انسان در MRHD بود، بر اساس مقایسه AUC پلاسما. ناهنجاری احشایی جنین ناشی از آژنزی لوبولار ریه و ناهنجاری‌های اسکلتی مهره‌ها و/یا دنده‌ها همراه با کاهش مصرف غذای مادر و کاهش افزایش وزن ناشی از فارماکولوژی دولاگلوتاید در mg/kg 41/0 مشاهده شد. در یک مطالعه قبل از تولد- پس از تولد در موش های مادر F 0 که دوزهای زیر جلدی 0.2، 0.49، یا 1.63 mg/kg هر سومین روز از لانه گزینی تا شیردهی داده شد، مواجهه سیستمیک در موش های باردار 1-، 2- و 7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس MRHD,AUC بود. توله‌های F 1 از موش‌های صحرایی F0 که 1.63 میلی‌گرم بر کیلوگرم دولاگلوتاید دریافت کردند، میانگین وزن بدن از بدو تولد تا روز 63 پس از زایمان برای نرها و روز 84 پس از زایمان برای ماده‌ها به طور معنی‌داری کمتر بود. فرزندان F 1 از موش های صحرایی مادری F0 دریافت کننده 1.63 میلی گرم / کیلوگرم دولاگلوتاید قدرت گرفتن اندام جلویی و اندام عقبی را کاهش داده بودند و نرها جداسازی بالانو-پرپوتیال را به تاخیر انداخته بودند. زنان پاسخ مبهوت کاهش یافته بود. این یافته‌های فیزیکی ممکن است مربوط به کاهش اندازه فرزندان نسبت به گروه شاهد باشد، همانطور که در ارزیابی‌های اولیه پس از زایمان ظاهر شد اما در ارزیابی بعدی مشاهده نشد. فرزندان ماده F1 از موش‌های مادری F0 که 1.63 میلی‌گرم بر کیلوگرم دولاگلوتاید دریافت کردند، میانگین زمان فرار طولانی‌تر و میانگین تعداد خطاها نسبت به کنترل همزمان در طی 1 از 2 آزمایش در بخش ارزیابی حافظه ماز آبی Biel داشتند. این یافته ها همراه با کاهش مصرف غذای مادر F 0 و کاهش افزایش وزن ناشی از فعالیت دارویی در mg/kg 63/1 رخ داد. ارتباط انسانی این کمبودهای حافظه در موشهای صحرایی ماده F1 شناخته شده نیست.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود دولاگلوتید در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. وجود دولاگلوتید در شیر حیوانات شیرده تحت درمان مشخص نشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به TRULICITY و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه بر روی نوزاد شیرده از TRULICITY یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی TRULICITY به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای بهبود کنترل قند خون در کودکان 10 ساله و بالاتر مبتلا به دیابت نوع 2 ثابت شده است. استفاده از TRULICITY برای این نشانه توسط یک کارآزمایی 26 هفته ای، چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، بازوی موازی، کنترل شده با دارونما در 154 بیمار کودک 10 ساله و بالاتر مبتلا به دیابت نوع 2 [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید] پشتیبانی می شود. بیماران اطفال تحت درمان با TRULICITY در مقایسه با بزرگسالان تحت درمان با TRULICITY، بروز بیشتر واکنش های مربوط به محل تزریق را گزارش کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی TRULICITY در کودکان کمتر از 10 سال ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان در کارآزمایی‌های کنترل قند خون بزرگسالان [به مطالعات بالینی (14.2، 14.3) مراجعه کنید]، 620 (19%) از بیماران تحت درمان با TRULICITY 65 سال یا بیشتر سن داشتند و 65 (2%) از بیماران تحت درمان با TRULICITY در سنین پایه یا مسن‌تر بودند. در بازوی درمانی TRULICITY 1.5 میلی گرم کارآزمایی REWIND (کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی یا چندین عامل خطر قلبی عروقی) [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]، 2619 (53%) از بیماران 64،1 سال یا 8 نفر (53%) سن بالاتر داشتند. سن یا بیشتر در ابتدا. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی TRULICITY بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشده است.

8.6 Renal Impairment TRULICITY has been studied in patients with varying degrees of renal function, including a dedicated clinical trial in patients with moderate to severe chronic kidney disease. No overall differences in safety or effectiveness were observed in these studies according to renal function [see Clinical Studies ( 14.2 , 14.3 , 14.4 )] . In a clinical pharmacology study in patients with renal impairment, including end-stage renal disease (ESRD), no clinically relevant change in dulaglutide pharmacokinetics (PK) was observed. In the 52-week trial in patients with type 2 diabetes and moderate to severe renal impairment, the PK behavior of TRULICITY 0.75 mg and 1.5 mg once weekly was similar to that demonstrated in previous clinical studies [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . No dose adjustment is recommended in patients with renal impairment including end-stage renal disease (ESRD). Monitor renal function in patients with renal impairment reporting severe adverse gastrointestinal reactions. Use TRULICITY with caution in patients with ESRD [see Warning and Precautions ( 5.5 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

8.7 Hepatic Impairment In a clinical pharmacology study in patients with varying degrees of hepatic impairment, no clinically relevant change in dulaglutide PK was observed [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . However, there is limited clinical experience in patients with mild, moderate, or severe hepatic impairment; therefore, use TRULICITY with caution in these patient populations.

12.1 Mechanism of Action TRULICITY contains dulaglutide, which is a human GLP-1 receptor agonist with 90% amino acid sequence homology to endogenous human GLP-1 (7-37). Dulaglutide activates the GLP-1 receptor, a membrane-bound cell-surface receptor coupled to adenylyl cyclase in pancreatic beta cells. Dulaglutide increases intracellular cyclic AMP (cAMP) in beta cells leading to glucose-dependent insulin release. Dulaglutide also decreases glucagon secretion and slows gastric emptying.

12.2 Pharmacodynamics TRULICITY lowers fasting glucose and reduces postprandial glucose (PPG) concentrations in patients with type 2 diabetes mellitus. The reduction in fasting and postprandial glucose can be observed after a single dose. Fasting and Postprandial Glucose In a clinical pharmacology study in patients with type 2 diabetes mellitus, treatment with once weekly TRULICITY resulted in a reduction of fasting and 2-hour PPG concentrations, and postprandial serum glucose incremental AUC, when compared to placebo (-25.6 mg/dL, -59.5 mg/dL, and -197 mg*h/dL, respectively); these effects were sustained after 6 weeks of dosing with the 1.5 mg dose. First- and Second-Phase Insulin Secretion Both first- and second-phase insulin secretion were increased in patients with type 2 diabetes treated with TRULICITY compared with placebo. Insulin and Glucagon Secretion TRULICITY stimulates glucose-dependent insulin secretion and reduces glucagon secretion. Treatment with TRULICITY 0.75 mg and 1.5 mg once weekly increased fasting insulin from baseline at Week 26 by 35.38 and 17.50 pmol/L, respectively, and C-peptide concentration by 0.09 and 0.07 nmol/L, respectively, in a monotherapy trial. In the same trial, fasting glucagon concentration was reduced by 1.71 and 2.05 pmol/L from baseline with TRULICITY 0.75 mg and 1.5 mg, respectively. Gastric Motility Dulaglutide causes a delay of gastric emptying. The delay in gastric emptying is dose-dependent but is attenuated with adequate dose escalation to higher doses of TRULICITY. The delay is largest after the first dose and diminishes with subsequent doses. Cardiac Electrophysiology (QTc) The effect of dulaglutide on cardiac repolarization was tested in a thorough QTc study. Dulaglutide did not produce QTc prolongation at doses of 4 and 7 mg. The maximum recommended dose is 4.5 mg once weekly.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of dulaglutide is similar between healthy subjects and patients with type 2 diabetes mellitus. Following subcutaneous administration, the time to maximum plasma concentration of dulaglutide at steady state ranges from 24 to 72 hours, with a median of 48 hours. After reaching steady state, the accumulation ratio was approximately 1.56. Steady-state plasma dulaglutide concentrations were achieved between 2 and 4 weeks following once weekly administration. Site of subcutaneous administration (abdomen, upper arm, and thigh) had no statistically significant effect on the exposure to dulaglutide. Absorption – The mean absolute bioavailability of dulaglutide following subcutaneous administration of single 0.75 mg and 1.5 mg doses was 65% and 47%, respectively. Absolute subcutaneous bioavailability for 3 mg and 4.5 mg doses were estimated to be similar to 1.5 mg although this has not been specifically studied. Dulaglutide concentrations increased approximately proportional to dose from 0.75 mg to 4.5 mg. Distribution – Apparent population mean central volume of distribution was 3.09 L and the apparent population mean peripheral volume of distribution was 5.98 L. Elimination The apparent population mean clearance of dulaglutide was 0.142 L/h. The elimination half-life of dulaglutide was approximately 5 days. Metabolism – Dulaglutide is presumed to be degraded into its component amino acids by general protein catabolism pathways. Specific Populations The intrinsic factors of age (≥ 65 years), sex, race, ethnicity, body weight, or renal or hepatic impairment did not have a clinically relevant effect on the PK of dulaglutide as shown in Figure 1 . Abbreviations: AUC = area under the time-concentration curve; CI = confidence interval; C max = maximum concentration; ESRD = end-stage renal disease; PK = pharmacokinetics. Note: Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 93 kg, 56 years old, male, and white, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function from the respective clinical pharmacology studies. The weight values shown in the plot (70 and 120 kg) are the 10 th and 90 th percentiles of weight in the PK population. Figure 1: Impact of intrinsic factors on dulaglutide pharmacokinetics. Figure 1 Pediatric Patients A population pharmacokinetic analysis was conducted for dulaglutide 0.75 mg and 1.5 mg using data from 128 pediatric patients 10 years of age and older with type 2 diabetes mellitus. The AUC in pediatric patients was approximately 37% lower than that in adult patients. However, this difference was not determined to be clinically meaningful. Patients with Renal Impairment Dulaglutide systemic exposure was increased by 20, 28, 14 and 12% for mild, moderate, severe, and ESRD renal impairment sub-groups, respectively, compared to subjects with normal renal function. The corresponding values for increase in C max were 13, 23, 20 and 11%, respectively ( Figure 1 ). Additionally, in a 52 week clinical trial in patients with type 2 diabetes mellitus and moderate to severe renal impairment, the PK behavior of TRULICITY 0.75 mg and 1.5 mg once weekly was similar to that demonstrated in previous clinical studies [see Warning and Precautions ( 5.5 ), Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Patients with Hepatic Impairment Dulaglutide systemic exposure decreased by 23, 33 and 21% for mild, moderate and severe hepatic impairment groups, respectively, compared to subjects with normal hepatic function, and C max was decreased by a similar magnitude ( Figure 1 ) [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Drug Interaction Studies The potential effect of co-administered medications on the PK of dulaglutide 1.5 mg and vice versa was studied in several single- and multiple-dose studies in healthy subjects, patients with type 2 diabetes mellitus, and patients with hypertension. Potential for Dulaglutide to Influence the Pharmacokinetics of Other Drugs Dulaglutide slows gastric emptying and, as a result, may reduce the extent and rate of absorption of orally co-administered medications. In clinical pharmacology studies, dulaglutide at a dose of 1.5 mg did not affect the absorption of the tested orally administered medications to any clinically relevant degree. The delay in gastric emptying is dose-dependent but is attenuated with the recommended dose escalation to higher doses of TRULICITY [see Dosage and Administration ( 2.1 ), Drug Interactions ( 7.1 )] . The delay is largest after the first dose and diminishes with subsequent doses. PK measures indicating the magnitude of these interactions are presented in Figure 2 . Abbreviations: AUC = area under the time-concentration curve; CI = confidence interval; C max = maximum concentration; PK = pharmacokinetics. Note: Reference group is co-administered medication given alone. Figure 2: Impact of dulaglutide 1.5 mg on the pharmacokinetics of co-administered medications. Figure 2 Potential for Co-administered Drugs to Influence the Pharmacokinetics of Dulaglutide In a clinical pharmacology study, the co-administration of a single dose of 1.5 mg dulaglutide with steady-state dose of 100 mg sitagliptin caused an increase in dulaglutide AUC and C max of approximately 38% and 27%, which is not considered clinically relevant.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies. In glycemic control trials in adults with type 2 diabetes mellitus (monotherapy and combination therapy) [see Clinical Studies ( 14.2 , 14.3 )] , during a treatment period ranging from 24 to 104 weeks, 64/3,907 (1.6%) of TRULICITY-treated patients developed anti-dulaglutide antibodies (referred to as anti-drug-antibodies (ADA)). Of the 64 TRULICITY-treated patients that developed ADA, 34 patients (0.9% of the overall population) developed dulaglutide-neutralizing antibodies, and 36 patients (0.9% of the overall population) developed antibodies against native GLP-1. There was no identified clinically significant effect of ADA on pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, or effectiveness of TRULICITY over the 24 to 104 week treatment duration in the trials in adults with type 2 diabetes mellitus. During the 26-week controlled period of the glycemic control trial in pediatric patients 10 years of age or older with type 2 diabetes mellitus [see Clinical Studies ( 14.6 )] , 4/101 (4%) of TRULICITY-treated pediatric patients developed ADA. Of the 4 pediatric patients that developed ADA, 1 patient (1% of the overall population) developed dulaglutide-neutralizing antibodies and 3 patients (3% of the overall population) developed antibodies against native GLP-1. During the 52-week postbaseline period of the same trial (through safety follow-up), 6/103 (6%) of TRULICITY-treated patients developed ADA. Of the 6 patients that developed ADA, 1 patient (1% of the overall population) developed dulaglutide-neutralizing antibodies and 4 patients (4% of the overall population) developed antibodies against native GLP-1. Because of the low occurrence of ADA, the effect of these antibodies on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and/or effectiveness of TRULICITY is unknown in pediatric patients.

The pharmacokinetics of dulaglutide is similar between healthy subjects and patients with type 2 diabetes mellitus. Following subcutaneous administration, the time to maximum plasma concentration of dulaglutide at steady state ranges from 24 to 72 hours, with a median of 48 hours. After reaching steady state, the accumulation ratio was approximately 1.56. Steady-state plasma dulaglutide concentrations were achieved between 2 and 4 weeks following once weekly administration. Site of subcutaneous administration (abdomen, upper arm, and thigh) had no statistically significant effect on the exposure to dulaglutide. Absorption – The mean absolute bioavailability of dulaglutide following subcutaneous administration of single 0.75 mg and 1.5 mg doses was 65% and 47%, respectively. Absolute subcutaneous bioavailability for 3 mg and 4.5 mg doses were estimated to be similar to 1.5 mg although this has not been specifically studied. Dulaglutide concentrations increased approximately proportional to dose from 0.75 mg to 4.5 mg. Distribution – Apparent population mean central volume of distribution was 3.09 L and the apparent population mean peripheral volume of distribution was 5.98 L. Elimination The apparent population mean clearance of dulaglutide was 0.142 L/h. The elimination half-life of dulaglutide was approximately 5 days. Metabolism – Dulaglutide is presumed to be degraded into its component amino acids by general protein catabolism pathways. Specific Populations The intrinsic factors of age (≥ 65 years), sex, race, ethnicity, body weight, or renal or hepatic impairment did not have a clinically relevant effect on the PK of dulaglutide as shown in Figure 1 . Abbreviations: AUC = area under the time-concentration curve; CI = confidence interval; C max = maximum concentration; ESRD = end-stage renal disease; PK = pharmacokinetics. Note: Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 93 kg, 56 years old, male, and white, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function from the respective clinical pharmacology studies. The weight values shown in the plot (70 and 120 kg) are the 10 th and 90 th percentiles of weight in the PK population. Figure 1: Impact of intrinsic factors on dulaglutide pharmacokinetics. Figure 1 Pediatric Patients A population pharmacokinetic analysis was conducted for dulaglutide 0.75 mg and 1.5 mg using data from 128 pediatric patients 10 years of age and older with type 2 diabetes mellitus. The AUC in pediatric patients was approximately 37% lower than that in adult patients. However, this difference was not determined to be clinically meaningful. Patients with Renal Impairment Dulaglutide systemic exposure was increased by 20, 28, 14 and 12% for mild, moderate, severe, and ESRD renal impairment sub-groups, respectively, compared to subjects with normal renal function. The corresponding values for increase in C max were 13, 23, 20 and 11%, respectively ( Figure 1 ). Additionally, in a 52 week clinical trial in patients with type 2 diabetes mellitus and moderate to severe renal impairment, the PK behavior of TRULICITY 0.75 mg and 1.5 mg once weekly was similar to that demonstrated in previous clinical studies [see Warning and Precautions ( 5.5 ), Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Patients with Hepatic Impairment Dulaglutide systemic exposure decreased by 23, 33 and 21% for mild, moderate and severe hepatic impairment groups, respectively, compared to subjects with normal hepatic function, and C max was decreased by a similar magnitude ( Figure 1 ) [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Drug Interaction Studies The potential effect of co-administered medications on the PK of dulaglutide 1.5 mg and vice versa was studied in several single- and multiple-dose studies in healthy subjects, patients with type 2 diabetes mellitus, and patients with hypertension. Potential for Dulaglutide to Influence the Pharmacokinetics of Other Drugs Dulaglutide slows gastric emptying and, as a result, may reduce the extent and rate of absorption of orally co-administered medications. In clinical pharmacology studies, dulaglutide at a dose of 1.5 mg did not affect the absorption of the tested orally administered medications to any clinically relevant degree. The delay in gastric emptying is dose-dependent but is attenuated with the recommended dose escalation to higher doses of TRULICITY [see Dosage and Administration ( 2.1 ), Drug Interactions ( 7.1 )] . The delay is largest after the first dose and diminishes with subsequent doses. PK measures indicating the magnitude of these interactions are presented in Figure 2 . Abbreviations: AUC = area under the time-concentration curve; CI = confidence interval; C max = maximum concentration; PK = pharmacokinetics. Note: Reference group is co-administered medication given alone. Figure 2: Impact of dulaglutide 1.5 mg on the pharmacokinetics of co-administered medications. Figure 2 Potential for Co-administered Drugs to Influence the Pharmacokinetics of Dulaglutide In a clinical pharmacology study, the co-administration of a single dose of 1.5 mg dulaglutide with steady-state dose of 100 mg sitagliptin caused an increase in dulaglutide AUC and C max of approximately 38% and 27%, which is not considered clinically relevant.