دولوکستین D/R

2.1 دستورالعمل های مهم تجویز کپسول های تاخیری دولوکستین را به صورت خوراکی (با یا بدون غذا) مصرف کنید و به طور کامل ببلعید. کپسول تاخیری را نجوید یا له نکنید و کپسول تاخیری را باز نکنید و محتویات آن را روی غذا نپاشید یا با مایعات مخلوط کنید زیرا این اعمال ممکن است روی پوشش روده تاثیر بگذارد. اگر یک دوز از کپسول های تاخیری دولوکستین فراموش شد، به محض یادآوری، دوز فراموش شده را مصرف کنید. اگر تقریباً زمان نوبت بعدی فرا رسیده است، دوز فراموش شده را رها کنید و نوبت بعدی را در زمان معمول مصرف کنید. دو دوز کپسول تاخیری دولوکستین را همزمان مصرف نکنید.

2.2 دوز برای درمان اختلال افسردگی اساسی در بزرگسالان دوز اولیه توصیه شده در بزرگسالان مبتلا به MDD 40 میلی گرم در روز (به صورت 20 میلی گرم دو بار در روز) تا 60 میلی گرم در روز (یک بار در روز یا 30 میلی گرم دو بار در روز داده می شود). برای برخی از بیماران، ممکن است مطلوب باشد که با 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 هفته شروع شود تا بیماران بتوانند قبل از افزایش به 60 میلی گرم یک بار در روز، با کپسول های تأخیری رهش دولوکستین سازگار شوند. در حالی که دوز 120 میلی گرم در روز موثر نشان داده شده است، هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بیش از 60 میلی گرم در روز فواید اضافی به همراه دارد وجود ندارد. برای تعیین نیاز به درمان نگهدارنده و دوز مناسب برای چنین درمانی، به طور دوره‌ای ارزیابی مجدد انجام دهید.

2.3 دوز برای درمان اختلال اضطراب فراگیر دوز توصیه شده در بزرگسالان کمتر از 65 سال برای اکثر بزرگسالان کمتر از 65 سال مبتلا به GAD، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین 60 میلی گرم یک بار در روز را شروع کنید. برای برخی از بیماران، ممکن است مطلوب باشد که با 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 هفته شروع شود تا بیماران بتوانند قبل از افزایش به 60 میلی گرم یک بار در روز، با کپسول های تأخیری رهش دولوکستین سازگار شوند. در حالی که نشان داده شد که دوز 120 میلی گرم یک بار در روز موثر است، هیچ شواهدی مبنی بر اینکه دوزهای بیش از 60 میلی گرم در روز فواید بیشتری به همراه داشته باشد وجود ندارد. با این وجود، اگر تصمیم به افزایش دوز بیش از 60 میلی گرم یک بار در روز گرفته می شود، دوز را با افزایش 30 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. به طور دوره‌ای ارزیابی مجدد برای تعیین نیاز مداوم به درمان نگهدارنده و دوز مناسب برای چنین درمانی. دوز توصیه شده در بیماران سالمند در بیماران سالمند مبتلا به GAD، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین را با دوز 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 هفته قبل از افزایش دوز هدف 60 میلی گرم در روز شروع کنید. پس از آن، بیماران ممکن است از دوزهای بالای 60 میلی گرم یک بار در روز بهره مند شوند. اگر تصمیم به افزایش دوز بیش از 60 میلی گرم یک بار در روز گرفته می شود، دوز را با افزایش 30 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. حداکثر دوز مورد مطالعه 120 میلی گرم در روز بود. دوز توصیه شده در کودکان 7 سال تا 17 سال قبل از در نظر گرفتن افزایش تا 60 میلی گرم یک بار در روز، مصرف کپسول تاخیری رهش دولوکستین در کودکان 7 سال تا 17 سال مبتلا به GAD را با دوز 30 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. محدوده دوز توصیه شده 30 تا 60 میلی گرم یک بار در روز است. برخی از بیماران ممکن است از دوزهای بالای 60 میلی گرم یک بار در روز بهره مند شوند. اگر تصمیم به افزایش دوز بیش از 60 میلی گرم یک بار در روز گرفته می شود، دوز را با افزایش 30 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. حداکثر دوز مورد مطالعه 120 میلی گرم در روز بود.

2.4 دوز برای درمان درد نوروپاتیک محیطی دیابتی در بزرگسالان 60 میلی گرم یک بار در روز در بزرگسالان مبتلا به درد نوروپاتیک محیطی دیابتی تجویز شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بالاتر از 60 میلی گرم یک بار در روز فواید قابل توجه دیگری را به همراه دارد وجود ندارد و دوز بالاتر به وضوح کمتر تحمل می شود. برای بیمارانی که تحمل آنها نگران کننده است، ممکن است دوز اولیه کمتری در نظر گرفته شود. از آنجایی که دیابت اغلب با بیماری کلیوی پیچیده می شود، دوز اولیه کمتر و افزایش تدریجی دوز را برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.10) مراجعه کنید].

2.5 دوز برای درمان فیبرومیالژیا دوز توصیه شده در بزرگسالان دوز توصیه شده دولوکستین کپسول تاخیری 60 میلی گرم یک بار در روز در بزرگسالان مبتلا به فیبرومیالژیا است. درمان را با 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 هفته شروع کنید تا بیماران بتوانند قبل از افزایش به 60 میلی گرم یک بار در روز با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین سازگار شوند. برخی از بیماران ممکن است به دوز اولیه پاسخ دهند. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بیشتر از 60 میلی گرم در روز مزایای بیشتری را به همراه دارد، حتی در بیمارانی که به دوز 60 میلی گرم در روز پاسخ نمی دهند، وجود ندارد و دوزهای بالاتر با نرخ بالاتری از عوارض جانبی همراه بود. دوز توصیه شده در کودکان 13 سال تا 17 سال دوز شروع توصیه شده دولوکستین در کودکان 13 تا 17 ساله مبتلا به فیبرومیالژیا 30 میلی گرم یک بار در روز است. بر اساس پاسخ و تحمل ممکن است دوز به 60 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد.

2.6 دوز برای درمان درد مزمن اسکلتی عضلانی در بزرگسالان دوز توصیه شده کپسول تاخیری دولوکستین 60 میلی گرم یک بار در روز در بزرگسالان مبتلا به درد مزمن اسکلتی عضلانی است. درمان را با 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت یک هفته شروع کنید تا بیماران بتوانند قبل از افزایش به 60 میلی گرم یک بار در روز با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین سازگار شوند. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بالاتر فواید بیشتری به همراه دارد، حتی در بیمارانی که به دوز 60 میلی گرم یک بار در روز پاسخ نمی دهند، وجود ندارد و دوزهای بالاتر با نرخ بالاتری از عوارض جانبی همراه است [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید].

2.7 مقدار مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا نارسایی شدید کلیوی از مصرف در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی یا سیروز اجتناب کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) و استفاده در جمعیت های خاص (8.9) مراجعه کنید. از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، GFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) و استفاده در جمعیت های خاص (8.10) مراجعه کنید].

2.8 قطع مصرف کپسول های تاخیری دولوکستین واکنش های نامطلوب پس از قطع کپسول های تاخیری دولوکستین، پس از قطع ناگهانی یا باریک، عبارتند از: سرگیجه، سردرد، تهوع، اسهال، پارستزی، تحریک پذیری، بی حسی، خستگی، استفراغ. کاهش تدریجی دوز به جای قطع ناگهانی در صورت امکان توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

2.9 تعویض بیمار به یا از یک مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است، حداقل 14 روز بین قطع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است و شروع درمان با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین باید فاصله داشته باشد. برعکس، باید حداقل 5 روز پس از قطع کپسول های تأخیری دولوکستین قبل از شروع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی است، مهلت داشته باشد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

2.10 استفاده از کپسول های تاخیری رهش دولوکستین با سایر MAOI ها مانند Linezolid یا Methylene Blue در بیمارانی که تحت درمان با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند، کپسول های تاخیری دولوکستین را شروع نکنید زیرا خطر افزایش سندرم سروتونین وجود دارد. در بیماری که نیاز به درمان فوری تری برای یک بیماری روانپزشکی دارد، مداخلات دیگر، از جمله بستری شدن در بیمارستان، باید در نظر گرفته شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در برخی موارد، بیماری که قبلاً کپسول رهش تأخیری دولوکستین را دریافت کرده است، ممکن است نیاز به درمان فوری با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی داشته باشد. اگر جایگزین های قابل قبولی برای لینزولید یا درمان وریدی متیلن بلو در دسترس نباشد و مزایای بالقوه درمان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی بیشتر از خطرات سندرم سروتونین در یک بیمار خاص ارزیابی شود، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین باید فوراً متوقف شوند و می توان لینزولید متیلن بلو یا ادمینیستر بلو را به صورت داخل وریدی مصرف کرد. بیمار باید به مدت 5 روز یا تا 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی از نظر علائم سندرم سروتونین تحت نظر باشد. درمان با کپسول‌های تاخیری دولوکستین ممکن است 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی از سر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. خطر تجویز متیلن بلو از راه های غیر وریدی (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی) یا در دوزهای داخل وریدی بسیار کمتر از 1 میلی گرم بر کیلوگرم با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین مشخص نیست. با این وجود، پزشک باید از احتمال بروز علائم سندرم سروتونین با چنین استفاده ای آگاه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

5.1 افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، اعم از بزرگسالان و کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند. بهبود قابل توجهی رخ می دهد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی طولانی مدتی وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و سایرین) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD) و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس فکری-اجباری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز در MDD بود. خطر تفاوت ها (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی در هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1 تفاوت محدوده سنی دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده در مقایسه با دارونما افزایش می یابد <18 14 مورد اضافی 18-24 5 مورد اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25-64 1 مورد کمتر در موارد 65 ≥65 موارد خودکشی کمتر رخ می دهد. آزمایشات دولوکستین در کارآزمایی‌های دولوکستین بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد اثر دولوکستین بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی درمان می شوند گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله قطع احتمالی دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای بدتر شدن افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم اگر تصمیم به قطع درمان گرفته شده باشد، دارو باید به سرعتی که امکان پذیر است کاهش یابد، اما با توجه به این که قطع می تواند با علائم خاصی همراه باشد [برای شرح خطرات قطع دولوکسه، به دوز و نحوه تجویز (2.8) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید. خانواده‌ها و مراقبان بیمارانی که برای اختلال افسردگی اساسی یا سایر نشانه‌ها، اعم از روانپزشکی و غیرروانی، تحت درمان با داروهای ضدافسردگی قرار می‌گیرند، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز آشفتگی، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد و همچنین بروز چنین علائمی و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. تجویز دولوکستین باید برای کمترین مقدار کپسول مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد. غربالگری بیماران برای اختلال دوقطبی یک دوره افسردگی اساسی ممکن است تظاهر اولیه اختلال دوقطبی باشد. عموماً اعتقاد بر این است (اگرچه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ثابت نشده است) که درمان چنین دوره‌ای با یک داروی ضد افسردگی به تنهایی ممکن است احتمال وقوع یک دوره مختلط/مانیک را در بیماران در معرض خطر اختلال دوقطبی افزایش دهد. اینکه آیا هر یک از علائم شرح داده شده در بالا نشان دهنده چنین تبدیلی است یا نه ناشناخته است. با این حال، قبل از شروع درمان با داروهای ضد افسردگی، بیماران مبتلا به علائم افسردگی باید به اندازه کافی غربالگری شوند تا مشخص شود که آیا در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند یا خیر. چنین غربالگری باید شامل یک تاریخچه دقیق روانپزشکی، از جمله سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی باشد. لازم به ذکر است که دولوکستین برای استفاده در درمان افسردگی دوقطبی تایید نشده است.

5.2 سمیت کبدی گزارش هایی از نارسایی کبدی، گاهی کشنده، در بیماران تحت درمان با دولوکستین گزارش شده است. این موارد به صورت هپاتیت همراه با درد شکمی، هپاتومگالی و افزایش سطح ترانس آمینازها به بیش از بیست برابر حد بالای طبیعی (ULN) با یا بدون زردی، نشان دهنده یک الگوی مختلط یا کبدی آسیب کبدی است. دولوکستین باید در بیمارانی که دچار یرقان یا سایر شواهدی از اختلال عملکرد کبدی قابل توجه بالینی می‌شوند، قطع شود و تا زمانی که بتوان علت دیگری را مشخص کرد، نباید مصرف آن را از سر گرفت. مواردی از زردی کلستاتیک با حداقل افزایش سطح ترانس آمیناز نیز گزارش شده است. سایر گزارش های پس از فروش نشان می دهد که افزایش ترانس آمینازها، بیلی روبین و آلکالین فسفاتاز در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی یا سیروز رخ داده است. دولوکستین خطر افزایش سطح ترانس آمیناز سرم را در آزمایشات بالینی برنامه توسعه افزایش داد. افزایش ترانس آمینازهای کبدی منجر به قطع 0.3٪ (92/34756) بیماران تحت درمان با دولوکستین شد. در اکثر بیماران، میانگین زمان تشخیص افزایش ترانس آمیناز حدود دو ماه بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان، برای بیماران با مقادیر پایه ALT طبیعی و غیرطبیعی، افزایش ALT بیش از 3 برابر ULN در 1.25٪ (144/11496) از بیماران تحت درمان با دولوکستین در مقایسه با 0.45٪ (39/8716) از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. در مطالعات کنترل شده با پلاسبو بزرگسالان با استفاده از طرح دوز ثابت، شواهدی از رابطه پاسخ دوز دولوکستین برای افزایش ALT و AST به ترتیب بیش از 3 برابر ULN و بیشتر از 5 برابر ULN وجود داشت. از آنجایی که ممکن است دولوکستین و الکل با هم تداخل داشته باشند و باعث آسیب کبدی شوند یا اینکه دولوکستین ممکن است بیماری قبلی کبدی را تشدید کند، کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین نباید برای بیمارانی که مصرف زیاد الکل دارند یا شواهدی از بیماری مزمن کبدی دارند تجویز شود.

5.3 هیپوتانسیون ارتواستاتیک، افتادن و سنکوپ افت فشار خون ارتوستاتیک، افتادن و سنکوپ در بیماران تحت درمان با دوزهای توصیه شده دولوکستین گزارش شده است. سنکوپ و افت فشار خون ارتواستاتیک معمولاً در هفته اول درمان رخ می دهد، اما می تواند در هر زمانی در طول درمان با دولوکستین، به ویژه پس از افزایش دوز، رخ دهد. به نظر می رسد خطر افتادن با درجه کاهش ارتوستاتیک فشار خون (BP) و همچنین عوامل دیگری که ممکن است خطر زمینه ای زمین خوردن را افزایش دهند، مرتبط باشد. در تجزیه و تحلیل بیماران از همه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، بیماران تحت درمان با دولوکستین، میزان بیشتری از زمین خوردن را در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما گزارش کردند. به نظر می رسد خطر مربوط به وجود کاهش ارتواستاتیک در BP باشد. خطر کاهش فشار خون ممکن است در بیمارانی که داروهای همزمانی که باعث کاهش فشار خون ارتواستاتیک (مانند داروهای ضد فشار خون) می‌شوند یا مهارکننده‌های قوی CYP1A2 مصرف می‌کنند بیشتر باشد [به هشدارها و احتیاط‌ها (5.12) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. کاهش دوز یا قطع دولوکستین در بیمارانی که افت فشار خون ارتواستاتیک علامت دار، افتادن و/یا سنکوپ را در طول درمان با دولوکستین تجربه می کنند باید مورد توجه قرار گیرد. همچنین به نظر می رسد که خطر زمین خوردن با خطر زمین خوردن بیمار متناسب است و به نظر می رسد با افزایش سن به طور پیوسته افزایش می یابد. از آنجایی که بیماران سالمند به دلیل شیوع بیشتر عوامل خطر مانند استفاده از داروهای متعدد، بیماری‌های همراه پزشکی و اختلالات راه رفتن، خطر زمینه‌ای بیشتری برای زمین خوردن دارند، تأثیر افزایش سن به خودی خود نامشخص است. سقوط با عواقب جدی از جمله شکستگی و بستری شدن در بیمارستان با مصرف دولوکستین گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.4 سندرم سروتونین مهارکننده های بازجذب سروتونین- نوراپی نفرین (SNRIs)، از جمله دولوکستین، می توانند سندرم سروتونین را که یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی است، تسریع کنند. این خطر با مصرف همزمان سایر داروهای سروتونرژیک (از جمله تریپتان ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، فنتانیل، لیتیوم، ترامادول، مپریدین، متادون، تریپتوفان، بوسپیرون، آمفتامین ها و سنتز) افزایش می یابد. John's Wort) و با داروهایی که متابولیسم سروتونین را مختل می کنند، به عنوان مثال، MAOIs، [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.13) مراجعه کنید. سندرم سروتونین نیز زمانی رخ می دهد که این داروها به تنهایی استفاده شوند. علائم و نشانه‌های سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت ذهنی (مانند بی‌قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی‌ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، برافروختگی، گرمازایی)، علائم عصبی عضلانی (مانند تشنج، لرزش، میل‌کسی)، بی‌ثباتی خودکار باشد. تشنج و علائم گوارشی (مانند حالت تهوع، استفراغ، اسهال). مصرف همزمان دولوکستین با MAOIs منع مصرف دارد. علاوه بر این، دولوکستین را در بیماران تحت درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی شروع نکنید. هیچ گزارشی مبنی بر تجویز متیلن بلو از راه های دیگر (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی بافت) وجود نداشت. در صورت نیاز به شروع درمان با یک MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در بیمار مصرف کننده دولوکستین، قبل از شروع درمان با MAOI، دولوکستین را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.13) مراجعه کنید]. تمام بیمارانی که دولوکستین مصرف می کنند را از نظر بروز سندرم سروتونین تحت نظر بگیرید. در صورت بروز علائم فوق، درمان با دولوکستین و هر داروی همزمان سروتونرژیک را بلافاصله قطع کنید و درمان علامتی حمایتی را شروع کنید. اگر مصرف همزمان دولوکستین با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری است، بیماران را از افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین آگاه کنید و علائم را تحت نظر بگیرید.

5.5 افزایش خطر خونریزی داروهایی که با مهار بازجذب سروتونین تداخل دارند، از جمله دولوکستین، ممکن است خطر وقوع خونریزی را افزایش دهند. گزارش های موردی و مطالعات اپیدمیولوژیک (مورد-شاهدی و طراحی کوهورت) ارتباط بین استفاده از داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و وقوع خونریزی گوارشی را نشان داده اند. یک مطالعه پس از بازاریابی نشان داد که در مادرانی که دولوکستین مصرف می کردند، خونریزی پس از زایمان بیشتر بود. سایر رویدادهای خونریزی مربوط به استفاده از SSRI و SNRI از اکیموز، هماتوم، اپیستاکسی و پتشی تا خونریزی های تهدید کننده زندگی متغیر است. مصرف همزمان آسپرین، داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs)، وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد ممکن است به این خطر بیافزاید. بیماران را در مورد خطر افزایش خونریزی مرتبط با مصرف همزمان دولوکستین و NSAID ها، آسپرین یا سایر داروهایی که بر انعقاد تأثیر می گذارند، آگاه کنید [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

5.6 واکنش های پوستی شدید واکنش های پوستی شدید، از جمله اریتم مولتی فرم و سندرم استیونز جانسون (SJS) می تواند با دولوکستین رخ دهد. نرخ گزارش SJS مرتبط با مصرف دولوکستین از میزان بروز پس زمینه عمومی جمعیت برای این واکنش جدی پوستی (1 تا 2 مورد در هر میلیون نفر سال) فراتر می رود. نرخ گزارش‌دهی به‌دلیل گزارش‌دهی کم، عموماً به‌عنوان دست‌کم‌گرفته پذیرفته می‌شود. دولوکستین باید در اولین ظهور تاول، بثورات پوستی، فرسایش مخاطی، یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط در صورت عدم شناسایی علت دیگر، قطع شود.

5.7 سندرم قطع علائم قطع به طور سیستماتیک در بیمارانی که دولوکستین مصرف می کنند ارزیابی شده است. پس از قطع ناگهانی یا مخروطی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان، علائم زیر در بیماران تحت درمان با دولوکستین در مقایسه با بیمارانی که دارونما را قطع کرده بودند به میزان 1% یا بیشتر و با نرخ قابل‌توجهی بالاتر رخ داد: سرگیجه، سردرد، حالت تهوع، اسهال، پارستزی، تحریک پذیری، استفراغ، بی خوابی، اضطراب، هیپرهیدروزیس و خستگی. در طول بازاریابی سایر SSRI ها و SNRI ها (مهارکننده های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین)، گزارش های خود به خودی از عوارض جانبی که پس از قطع این داروها رخ می دهد، به ویژه در صورت ناگهانی، از جمله موارد زیر گزارش شده است: خلق ناخوشایند، تحریک پذیری، بی قراری، سرگیجه، اختلالات حسی (مانند پارستزی مانند احساس شوک الکتریکی)، اضطراب، گیجی، سردرد، بی حالی، بی ثباتی عاطفی، بی خوابی، هیپومانیا، وزوز گوش و تشنج. اگرچه این رویدادها به طور کلی خود محدود شونده هستند، برخی از آنها شدید گزارش شده است. هنگام قطع درمان با دولوکستین، بیماران باید از نظر این علائم تحت نظر باشند. کاهش تدریجی دوز به جای قطع ناگهانی در صورت امکان توصیه می شود. اگر علائم غیرقابل تحمل به دنبال کاهش دوز یا پس از قطع درمان رخ دهد، ممکن است از سرگیری دوز قبلی استفاده شود. متعاقباً، ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی ممکن است به کاهش دوز ادامه دهد، اما با سرعتی تدریجی‌تر [به دوز و تجویز (2.8) مراجعه کنید].

5.8 فعال شدن شیدایی/هیپومانیا در کارآزمایی‌های کنترل شده با پلاسبو بزرگسالان در بیماران مبتلا به MDD، فعال شدن شیدایی یا هیپومانیا در 0.1٪ (4/3779) از بیماران تحت درمان با دولوکستین و 0.04٪ (1/2536) از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. هیچ فعال سازی شیدایی یا هیپومانیا در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما DPNP، GAD، فیبرومیالژیا، یا درد مزمن اسکلتی- عضلانی گزارش نشد. فعال شدن شیدایی یا هیپومانیا در بخش کوچکی از بیماران مبتلا به اختلالات خلقی که با سایر داروهای بازاریافته موثر در درمان اختلال افسردگی اساسی تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است. همانند سایر داروها، دولوکستین در بیماران با سابقه مانیا باید با احتیاط مصرف شود.

5.9 گلوکوم زاویه بسته اتساع مردمک که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی از جمله دولوکستین رخ می دهد ممکن است باعث حمله بسته شدن زاویه در بیمار با زوایای آناتومیک باریک شود که ایریدکتومی ثبت شده انجام نمی دهد.

5.10 تشنج دولوکستین به طور سیستماتیک در بیماران مبتلا به اختلال تشنج ارزیابی نشده است و چنین بیمارانی از مطالعات بالینی حذف شدند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان، تشنج/تشنج در 0.02٪ (3/12722) از بیماران تحت درمان با دولوکستین و 0.01٪ (1/9513) از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. دولوکستین در بیماران با سابقه اختلال تشنج باید با احتیاط تجویز شود.

5.11 افزایش فشار خون در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان در میان جمعیت‌های بزرگسال تأیید شده از ابتدای شروع تا پایان، درمان با دولوکستین با میانگین افزایش 0.5 میلی‌متر جیوه در فشار خون سیستولیک و 0.8 میلی‌متر جیوه در فشار خون دیاستولیک در مقایسه با میانگین کاهش 0.6 میلی‌متر جیوه در بیماران سیستولیک و 0.6 میلی‌متر جیوه تحت درمان با پلاسبو همراه بود. تفاوت معنی داری در دفعات افزایش مداوم (3 ویزیت متوالی) فشار خون وجود نداشت. در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی طراحی شده برای ارزیابی اثرات دولوکستین بر پارامترهای مختلف، از جمله فشار خون در دوزهای فوق درمانی با تسریع دوز، شواهدی مبنی بر افزایش فشار خون به پشت در دوزهای تا 200 میلی گرم دو بار در روز (تقریباً 3.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده) وجود داشت. در بالاترین دوز 200 میلی گرم دو بار در روز، افزایش میانگین نبض 5.0 تا 6.8 ضربان و افزایش فشار خون متوسط ​​4.7 تا 6.8 میلی متر جیوه (سیستولیک) و 4.5 تا 7 میلی متر جیوه (دیاستولیک) تا 12 ساعت پس از مصرف بود. فشار خون باید قبل از شروع درمان اندازه گیری شود و به طور دوره ای در طول درمان اندازه گیری شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.12 تداخلات دارویی مهم بالینی هر دو CYP1A2 و CYP2D6 مسئول متابولیسم دولوکستین هستند. احتمال تأثیر سایر داروها بر مهارکننده‌های دولوکستین CYP1A2 - از تجویز همزمان دولوکستین با مهارکننده‌های قوی CYP1A2 باید اجتناب شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های CYP2D6 - از آنجایی که CYP2D6 در متابولیسم دولوکستین نقش دارد، انتظار می‌رود مصرف همزمان دولوکستین با مهارکننده‌های قوی CYP2D6 منجر به غلظت‌های بالاتر (به طور متوسط ​​60٪) دولوکستین شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. احتمال تأثیر دولوکستین بر داروهای دیگر داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 - تجویز همزمان دولوکستین با داروهایی که به طور گسترده توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند و شاخص درمانی محدودی دارند، از جمله داروهای ضد افسردگی خاص (داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای [TCAs]، مانند ptymine, triimie, triimie, triimie p. فنوتیازین ها و ضد آریتمی های نوع 1C (مانند پروپافنون، فلکاینید)، باید با احتیاط مورد توجه قرار گیرد. در صورت تجویز همزمان TCA با دولوکستین، ممکن است لازم باشد غلظت TCA در پلاسما کنترل شود و دوز TCA کاهش یابد. به دلیل خطر آریتمی های بطنی جدی و مرگ ناگهانی که به طور بالقوه با افزایش سطح تیوریدازین در پلاسما همراه است، دولوکستین و تیوریدازین نباید به طور همزمان تجویز شوند [به تداخلات دارویی (7.9) مراجعه کنید]. سایر تداخلات دارویی مهم بالینی الکل - استفاده از دولوکستین همزمان با مصرف الکل سنگین ممکن است با آسیب شدید کبدی همراه باشد. به همین دلیل، دولوکستین نباید برای بیمارانی که الکل مصرف می کنند تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.15) مراجعه کنید]. داروهای موثر بر CNS - با توجه به اثرات اولیه دولوکستین در CNS، باید با احتیاط از آن در ترکیب با سایر داروهای دارای اثر مرکزی یا جایگزین آن استفاده شود، از جمله داروهایی که مکانیسم اثر مشابهی دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و تداخلات دارویی (7.16) مراجعه کنید.

5.13 هیپوناترمی هیپوناترمی ممکن است در نتیجه درمان با SSRI و SNRI از جمله دولوکستین رخ دهد. در بسیاری از موارد، به نظر می رسد که این هیپوناترمی نتیجه سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) باشد. مواردی با سدیم سرم کمتر از 110 میلی مول در لیتر با مصرف دولوکستین گزارش شده است و به نظر می رسد با قطع مصرف دولوکستین برگشت پذیر باشد. بیماران سالمند ممکن است با SSRI و SNRI در معرض خطر بیشتر ابتلا به هیپوناترمی باشند. همچنین، بیمارانی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند یا در غیر این صورت کاهش حجم دارند، ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. قطع دولوکستین در بیماران مبتلا به هیپوناترمی علامت دار باید در نظر گرفته شود و مداخلات پزشکی مناسب باید انجام شود. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که ممکن است منجر به زمین خوردن شود. موارد شدیدتر و/یا حادتر با توهم، سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ همراه بوده است.

5.14 استفاده در بیماران مبتلا به بیماری همزمان تجربه بالینی با دولوکستین در بیماران مبتلا به بیماری های سیستمیک همزمان محدود است. هیچ اطلاعاتی در مورد تأثیر تغییرات در تحرک معده بر روی پایداری پوشش روده دولوکستین وجود ندارد. در شرایط بسیار اسیدی، دولوکستین، بدون محافظت از پوشش روده، ممکن است تحت هیدرولیز قرار گیرد و نفتول را تشکیل دهد. در مصرف دولوکستین در بیماران مبتلا به شرایطی که ممکن است تخلیه معده را کند کنند (مانند برخی از بیماران دیابتی) احتیاط توصیه می شود. دولوکستین به طور سیستماتیک در بیماران با سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد یا بیماری عروق کرونر ناپایدار ارزیابی نشده است. بیمارانی که این تشخیص ها را داشتند به طور کلی از مطالعات بالینی در طول آزمایش قبل از بازاریابی محصول حذف شدند. نارسایی کبدی از مصرف در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی یا سیروز اجتناب کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.7)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، و استفاده در جمعیت های خاص (8.9) مراجعه کنید]. نارسایی شدید کلیه از مصرف در بیماران با نارسایی شدید کلیوی، GFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه خودداری کنید. افزایش غلظت پلاسمایی دولوکستین، و به ویژه متابولیت های آن، در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (نیاز به دیالیز) رخ داد [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.10) مراجعه کنید]. کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت همانطور که در کارآزمایی های DPNP مشاهده شد، درمان با دولوکستین کنترل قند خون را در برخی از بیماران دیابتی بدتر کرد. در سه کارآزمایی بالینی دولوکستین برای مدیریت درد نوروپاتی مرتبط با نوروپاتی محیطی دیابتی [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، میانگین طول مدت دیابت تقریباً 12 سال، میانگین گلوکز خون ناشتا 176 میلی‌گرم در دسی لیتر و میانگین هموگلوبین پایه A18 7.1c (H) بود. در مرحله درمان حاد 12 هفته ای این مطالعات، دولوکستین با افزایش کمی در میانگین گلوکز خون ناشتا در مقایسه با دارونما همراه بود. در مرحله گسترش این مطالعات که تا 52 هفته به طول انجامید، میانگین گلوکز خون ناشتا در گروه دولوکستین 12 میلی گرم در دسی لیتر افزایش و در گروه مراقبت های معمول 5/11 میلی گرم در دسی لیتر کاهش یافت. HbA1c در گروه دولوکستین 0.5٪ و در گروه مراقبت های معمول 0.2٪ افزایش یافت.

5.15 تردید و احتباس ادراری دولوکستین از دسته داروهایی است که بر مقاومت مجرای ادرار تأثیر می گذارد. اگر علائم تزلزل ادرار در طول درمان با دولوکستین ایجاد شود، باید به احتمال مرتبط بودن آنها با دارو توجه کرد. در تجربه پس از بازاریابی، مواردی از احتباس ادرار مشاهده شده است. در برخی موارد احتباس ادراری مرتبط با مصرف دولوکستین، بستری شدن در بیمارستان و/یا کاتتریزاسیون مورد نیاز بوده است.

5.16 اختلال عملکرد جنسی استفاده از SNRI ها، از جمله دولوکستین، ممکن است باعث علائم اختلال عملکرد جنسی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مرد، استفاده از SNRI ممکن است منجر به تاخیر یا نارسایی انزال، کاهش میل جنسی و اختلال نعوظ شود. در بیماران زن، استفاده از SNRI ممکن است منجر به کاهش میل جنسی و تاخیر یا عدم ارگاسم شود. برای تجویزکنندگان مهم است که قبل از شروع دولوکستین در مورد عملکرد جنسی پرس و جو کنند و به طور خاص در مورد تغییرات عملکرد جنسی در طول درمان جویا شوند، زیرا ممکن است عملکرد جنسی خود به خود گزارش نشود. هنگام ارزیابی تغییرات در عملکرد جنسی، گرفتن شرح حال دقیق (از جمله زمان شروع علائم) مهم است زیرا علائم جنسی ممکن است دلایل دیگری از جمله اختلال روانی زمینه ای داشته باشند. در مورد استراتژی های مدیریتی بالقوه برای حمایت از بیماران در تصمیم گیری آگاهانه در مورد درمان بحث کنید.

هر دو CYP1A2 و CYP2D6 مسئول متابولیسم دولوکستین هستند.

7.1 مهارکننده‌های CYP1A2 هنگامی که دولوکستین 60 میلی‌گرم با فلووکسامین 100 میلی‌گرم، یک مهارکننده قوی CYP1A2، به افراد مرد تجویز شد (14=n) AUC دولوکستین تقریباً 6 برابر افزایش یافت، Cmax حدود 2 برابر t1 و 2/2 افزایش یافت. 3 برابر. سایر داروهایی که متابولیسم CYP1A2 را مهار می کنند عبارتند از سایمتیدین و ضد میکروب های کینولون مانند سیپروفلوکساسین و انوکساسین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

7.2 مهارکننده های CYP2D6 مصرف همزمان دولوکستین (40 میلی گرم یک بار در روز) با پاروکستین (20 میلی گرم یک بار در روز) غلظت AUC دولوکستین را حدود 60 درصد افزایش داد و درجات بیشتری از مهار با دوزهای بالاتر پاروکستین انتظار می رود. اثرات مشابهی با سایر مهارکننده‌های قوی CYP2D6 (به عنوان مثال، فلوکستین، کینیدین) قابل انتظار است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

7.3 مهار دوگانه CYP1A2 و CYP2D6 تجویز همزمان دولوکستین 40 میلی گرم دو بار در روز با فلووکسامین 100 میلی گرم، یک مهار کننده قوی CYP1A2، به افراد متابولیز ضعیف CYP2D6 (14=n) منجر به افزایش 6 برابری C و CAUloxema شد.

7.4 داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (مانند NSAID ها، آسپرین و وارفارین) ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات اپیدمیولوژیک طرح مورد-شاهدی و همگروهی که ارتباط بین استفاده از داروهای روانگردانی که با بازجذب سروتونین تداخل می‌کنند و وقوع خونریزی دستگاه گوارش فوقانی نشان داده‌اند نیز نشان داده‌اند که مصرف همزمان یک NSAID یا آسپرین ممکن است این خطر خونریزی را تشدید کند. اثرات ضد انعقادی تغییر یافته، از جمله افزایش خونریزی، در صورت تجویز همزمان SSRI یا SNRI با وارفارین گزارش شده است. تجویز همزمان وارفارین (2 میلی گرم تا 9 میلی گرم یک بار در روز) در شرایط پایدار با دولوکستین 60 میلی گرم یا 120 میلی گرم یک بار در روز به مدت حداکثر 14 روز در افراد سالم (15=n) به طور قابل توجهی INR را از پایه تغییر نکرد (میانگین تغییرات INR از 05/0 تا 07/0+ بود). فارماکوکینتیک کل وارفارین (به پروتئین متصل به همراه داروی آزاد) (AUCT، ss، Cmax، ss یا tmax، ss) برای هر دو R- و S-وارفارین توسط دولوکستین تغییر نکرد. به دلیل تأثیر بالقوه دولوکستین بر پلاکت‌ها، بیمارانی که درمان با وارفارین را دریافت می‌کنند، باید در هنگام شروع یا قطع مصرف دولوکستین به دقت تحت نظر قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

7.5 لورازپام تحت شرایط حالت پایدار برای دولوکستین (60 میلی گرم Q 12 ساعت) و لورازپام (2 میلی گرم Q 12 ساعت)، فارماکوکینتیک دولوکستین تحت تأثیر تجویز همزمان قرار نگرفت.

7.6 تمازپام تحت شرایط پایدار برای دولوکستین (20 میلی گرم در ساعت) و تمازپام (30 میلی گرم در ساعت در ساعت)، فارماکوکینتیک دولوکستین تحت تأثیر تجویز همزمان قرار نگرفت.

7.7 داروهایی که بر اسیدیته معده تأثیر می گذارند دولوکستین دارای یک پوشش روده ای است که تا رسیدن به بخشی از دستگاه گوارش که در آن pH از 5.5 فراتر می رود در برابر انحلال مقاومت می کند. در شرایط بسیار اسیدی، دولوکستین، بدون محافظت از پوشش روده، ممکن است تحت هیدرولیز قرار گیرد و نفتول را تشکیل دهد. در مصرف دولوکستین در بیماران مبتلا به شرایطی که ممکن است تخلیه معده را کند کنند (مانند برخی از بیماران دیابتی) احتیاط توصیه می شود. داروهایی که PH دستگاه گوارش را افزایش می دهند ممکن است منجر به آزادسازی زودتر دولوکستین شوند. با این حال، مصرف همزمان دولوکستین با آنتی اسیدهای حاوی آلومینیوم و منیزیم (51 میلی اکی والان) یا دولوکستین با فاموتیدین، تأثیر قابل توجهی بر سرعت یا میزان جذب دولوکستین پس از تجویز دوز خوراکی 40 میلی گرم نداشت. مشخص نیست که آیا تجویز همزمان مهارکننده های پمپ پروتون بر جذب دولوکستین تأثیر می گذارد یا خیر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید].

7.8 داروهای متابولیزه شده توسط CYP1A2 مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد که دولوکستین فعالیت CYP1A2 را القا نمی کند. بنابراین، افزایش متابولیسم سوبستراهای CYP1A2 (به عنوان مثال، تئوفیلین، کافئین) ناشی از القاء پیش بینی نمی شود، اگرچه مطالعات بالینی در مورد القاء انجام نشده است. دولوکستین یک مهار کننده ایزوفرم CYP1A2 در مطالعات آزمایشگاهی است و در دو مطالعه بالینی میانگین (90% فاصله اطمینان) افزایش AUC تئوفیلین 7% (1% تا 15%) و 20% (13% تا 27%) در صورت مصرف همزمان با دولوکستین (60 میلی گرم دو بار در روز) بود.

7.9 داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 دولوکستین یک مهارکننده متوسط ​​CYP2D6 است. هنگامی که دولوکستین (با دوز 60 میلی گرم دو بار در روز) همراه با یک دوز 50 میلی گرمی از دزیپرامین، یک سوبسترای CYP2D6 تجویز شد، AUC دزیپرامین 3 برابر افزایش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

7.10 داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C9 نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که دولوکستین فعالیت را مهار نمی کند. در یک مطالعه بالینی، فارماکوکینتیک S-وارفارین، یک سوبسترای CYP2C9، تحت تأثیر دولوکستین قرار نگرفت [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

7.11 داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که دولوکستین فعالیت CYP3A را مهار یا القا نمی کند. بنابراین، افزایش یا کاهش متابولیسم سوبستراهای CYP3A (به عنوان مثال، داروهای ضد بارداری خوراکی و سایر عوامل استروئیدی) ناشی از القا یا مهار پیش بینی نمی شود، اگرچه مطالعات بالینی انجام نشده است.

7.12 داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C19 نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که دولوکستین فعالیت CYP2C19 را در غلظت های درمانی مهار نمی کند. بنابراین، مهار متابولیسم سوبستراهای CYP2C19 پیش بینی نمی شود، اگرچه مطالعات بالینی انجام نشده است.

7.13 مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.9، 2.10)، موارد منع مصرف (4)، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

7.14 سایر داروهای سروتونرژیک استفاده همزمان از داروهای سروتونرژیک (شامل سایر SNRI ها، SSRI ها، تریپتان ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، مواد افیونی، لیتیوم، بوسپیرون، آمفتامین ها، تریپتوفان، و سنت جانز ورت) با سندروم دولوکسوتین افزایش می یابد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های سندرم سروتونین، به ویژه در زمان شروع درمان و افزایش دوز، تحت نظر بگیرید. در صورت بروز سندرم سروتونین، قطع دولوکستین و/یا داروهای سروتونرژیک همزمان را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

7.15 الکل هنگامی که دولوکستین و اتانول با فاصله چند ساعت از هم تجویز می شدند به طوری که حداکثر غلظت هر کدام همزمان می شود، دولوکستین باعث افزایش اختلال در مهارت های ذهنی و حرکتی ناشی از الکل نمی شد. در پایگاه داده کارآزمایی های بالینی دولوکستین، سه بیمار تحت درمان با دولوکستین آسیب کبدی داشتند که با افزایش ALT و بیلی روبین تام، با شواهدی از انسداد آشکار می شد. استفاده از اتانول میان جریانی قابل توجهی در هر یک از این موارد وجود داشت، و این ممکن است به ناهنجاری های دیده شده کمک کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.12) مراجعه کنید].

7.16 داروهای CNS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

7.17 داروهای با پیوند زیاد به پروتئین پلاسما از آنجایی که دولوکستین به پروتئین پلاسما پیوند بالایی دارد، تجویز دولوکستین به بیمارانی که داروی دیگری را با اتصال به پروتئین زیاد مصرف می کند، ممکن است باعث افزایش غلظت آزاد داروی دیگر شود که به طور بالقوه منجر به عوارض جانبی می شود. با این حال، مصرف همزمان دولوکستین (60 میلی‌گرم یا 120 میلی‌گرم) با وارفارین (2 تا 9 میلی‌گرم)، یک داروی بسیار متصل به پروتئین، منجر به تغییرات قابل‌توجهی در INR و فارماکوکینتیک کل S-وارفارین کل یا R-وارفارین کل (به پروتئین متصل به همراه داروی آزاد) نشد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] فشار خون ارتواستاتیک، سقوط و سنکوپ [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی] (نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی) اقدامات احتیاطی (5.4)] افزایش خطر خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] پوست شدید واکنش‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] سندرم قطع [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] فعال‌سازی شیدایی/هیپومانیا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] گلوکوم بسته‌شدن زاویه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5.10)] افزایش فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] تداخلات دارویی مهم بالینی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] هیپوناترمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] تردید و احتباس ادرار [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)] اختلال عملکرد جنسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]. شرایط، نرخ واکنش نامطلوب مشاهده شده در آزمایشات بالینی یک دارو نمی تواند مستقیما باشد در مقایسه با میزان در آزمایشات بالینی یک داروی دیگر و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. فراوانی های اعلام شده از عوارض جانبی نشان دهنده نسبت بیمارانی است که حداقل یک بار، یک واکنش نامطلوب اورژانسی درمان از نوع ذکر شده را تجربه کرده اند. واکنشی در صورتی که برای اولین بار رخ دهد یا در حین دریافت درمان پس از ارزیابی پایه بدتر شود، درمان فوری در نظر گرفته می‌شود. واکنش‌های نامطلوب در پایگاه داده‌های کارآزمایی بالینی بزرگسالان بزرگسالان داده‌های شرح داده‌شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض کپسول‌های تأخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی‌های بزرگسالان کنترل‌شده با دارونما برای MDD (N=3779)، GAD (N=1018)، OA (N=503)، CLBP (N=600)، (N=6PN) محدوده سنی در این جمعیت تلفیقی بین 17 سال تا 89 سال بود. در این جمعیت تلفیقی، 66%، 61%، 61%، 43% و 94% بیماران بالغ زن بودند. و 82٪، 73٪، 85٪، 74٪ و 86٪ از بیماران بزرگسال به ترتیب در جمعیت های MDD، GAD، OA و CLBP، DPNP و FM قفقازی بودند. اکثر بیماران دولوکستین کپسول تاخیری رهش را در مجموع 60 تا 120 میلی گرم در روز دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. داده‌های زیر شامل نتایج کارآزمایی نمی‌شود که کارآیی کپسول‌های تأخیری رهش دولوکستین را برای درمان GAD در بیماران بزرگ‌تر یا مساوی 65 سال ارزیابی کرد (مطالعه GAD-5) [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. با این حال، عوارض جانبی مشاهده شده در این جمعیت سالمندان به طور کلی شبیه به واکنش های جانبی در کل جمعیت بالغ بود. واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع درمان در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما بزرگسالان اختلال افسردگی اساسی تقریباً 8.4٪ (319/3779) از بیماران تحت درمان با دولوکستین در کارآزمایی‌های بزرگسالان کنترل‌شده با دارونما برای درمان MDD قطع شده است. بیماران تهوع (دولوکستین 1.1٪، دارونما 0.4٪) تنها واکنش نامطلوبی بود که به عنوان دلیل قطع گزارش شد و مرتبط با دارو در نظر گرفته شد (به عنوان مثال، قطع در حداقل 1٪ از بیماران تحت درمان با دولوکستین و با نرخ حداقل دو برابر بیماران تحت درمان با دارونما رخ می دهد). اختلال اضطراب فراگیر تقریباً 13.7٪ (139/1018) از بیماران تحت درمان با دولوکستین در کارآزمایی های بزرگسالان کنترل شده با دارونما برای GAD درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند، در مقایسه با 5٪ (38/767) برای بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی شایعی که به عنوان دلیلی برای قطع گزارش شده و مرتبط با دارو در نظر گرفته می شود (همانطور که در بالا تعریف شد) شامل حالت تهوع (دولوکستین 3.3٪، دارونما 0.4٪)، و سرگیجه (دولوکستین 1.3٪، دارونما 0.4٪) بود. درد نوروپاتی محیطی دیابتی تقریباً 12.9٪ (117/906) از بیماران تحت درمان با دولوکستین در کارآزمایی های بزرگسالان کنترل شده با دارونما برای DPNP درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند، در مقایسه با 5.1٪ (23/448) برای بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی شایعی که به عنوان دلیلی برای قطع گزارش شده و مرتبط با دارو در نظر گرفته می شود (همانطور که در بالا تعریف شد) شامل حالت تهوع (دولوکستین 3.5٪، دارونما 0.7٪)، سرگیجه (دولوکستین 1.2٪، دارونما 0.4٪)، و خواب آلودگی (دولوکستین 1.1٪، دارونما 0٪) بود. فیبرومیالژیا تقریباً 17.5٪ (227/1294) از بیماران تحت درمان با دولوکستین در کارآزمایی های بزرگسالان 3 تا 6 ماهه کنترل شده با دارونما برای FM درمان را به دلیل یک واکنش جانبی متوقف کردند، در مقایسه با 10.1٪ (96/955) برای بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی گزارش شده به عنوان دلیل قطع مصرف و مرتبط با دارو (همانطور که در بالا تعریف شد) شامل تهوع (دولوکستین 2.0٪، دارونما 0.5٪)، سردرد (دولوکستین 1.2٪، دارونما 0.3٪)، خواب آلودگی (دولوکستین 1.1٪، دارونما 0.1٪، دولوکستین 0.1٪، دولوکستین 0.1٪، دارونما 0.1٪، و خستگی دولوکستین 0.1٪) بود. درد مزمن ناشی از آرتروز تقریباً 15.7٪ (79/503) از بیماران تحت درمان با دولوکستین در کارآزمایی های بزرگسالان 13 هفته ای کنترل شده با دارونما برای درد مزمن ناشی از OA که درمان را به دلیل واکنش نامطلوب متوقف کردند، در مقایسه با 7.3٪ (37/508- بیماران تحت درمان با محل). عوارض جانبی گزارش شده به عنوان دلیلی برای قطع مصرف و مرتبط با دارو (همانطور که در بالا تعریف شد) شامل تهوع (دولوکستین 2.2٪، دارونما 1٪) بود. کمردرد مزمن تقریباً 16.5٪ (99/600) از بیماران تحت درمان با دولوکستین در کارآزمایی های بزرگسالان 13 هفته ای کنترل شده با دارونما برای CLBP درمان را به دلیل یک واکنش جانبی متوقف کردند، در مقایسه با 6.3٪ (28/441) برای بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی گزارش شده به عنوان دلیلی برای قطع مصرف و مرتبط با دارو (همانطور که در بالا تعریف شد) شامل حالت تهوع (دولوکستین 3٪، دارونما 0.7٪) و خواب آلودگی (دولوکستین 1٪، دارونما 0٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی در کارآزمایی های بزرگسالان شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با دولوکستین (همانطور که در بالا تعریف شد) عبارتند از: درد نوروپاتیک محیطی دیابتی: حالت تهوع، خواب آلودگی، کاهش اشتها، یبوست، هیپرهیدروزیس و خشکی دهان. فیبرومیالژیا: تهوع، خشکی دهان، یبوست، خواب آلودگی، کاهش اشتها، هیپرهیدروزیس و بی قراری. درد مزمن ناشی از آرتروز: تهوع، خستگی، یبوست، خشکی دهان، بی خوابی، خواب آلودگی و سرگیجه. کمردرد مزمن: حالت تهوع، خشکی دهان، بی خوابی، خواب آلودگی، یبوست، سرگیجه و خستگی. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در بیماران تحت درمان با دولوکستین در تمام جمعیت‌های بالغ (مانند MDD، GAD، DPNP، FM، OA و CLBP) (بروز حداقل 5٪ و حداقل دو برابر بروز در بیماران تحت درمان با دارونما) تهوع، خشکی دهان، کاهش اشتها، کاهش اشتها، کاهش اشتها بود. جدول 2 بروز واکنش های جانبی را در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما برای جمعیت های بالغ تایید شده (مانند MDD، GAD، DPNP، FM، OA، و CLBP) نشان می دهد که در 5٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با دولوکستین و با بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. جدول 2: واکنش های نامطلوب: بروز 5% یا بیشتر و بیشتر از دارونما در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما جمعیت بزرگسال تایید شده a شامل بزرگسالان مبتلا به MDD، GAD، DPNP، FM، و درد مزمن اسکلتی عضلانی است. گنجاندن یک رویداد در جدول بر اساس درصدهای قبل از گرد کردن تعیین می شود. با این حال، درصدهای نمایش داده شده در جدول به نزدیکترین عدد صحیح گرد می شوند. b همچنین شامل آستنی می شود. c رویدادهایی که در مطالعات با دوز ثابت رابطه وابسته به دوز قابل توجهی برای آنها وجود داشت، به استثنای سه مطالعه MDD که دوره هدایت دارونما یا تیتراسیون دوز نداشتند. d همچنین شامل بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی و بیدار شدن در صبح زود است. e همچنین شامل پرخوابی و آرام بخشی است. f همچنین شامل ناراحتی شکمی، درد زیر شکم، درد بالای شکم، حساسیت شکمی، و درد گوارشی است. درصد واکنش نامطلوب بیمارانی که واکنش را گزارش می دهند دولوکستین (N=8100) دارونما (N=5655) تهوع 23 8 سردرد 14 12 خشکی دهان 13 5 خواب آلودگی 10 3 خستگی، ج 9 5 بی خوابی 4 پیزیک 95 اسهال 9 6 کاهش اشتها 7 2 هیپرهیدروزیک 6 1 درد شکم 5 4 واکنش های نامطلوب در کارآزمایی های ترکیبی MDD و GAD در بزرگسالان جدول 3 بروز عوارض جانبی را نشان می دهد واکنش‌ها در کارآزمایی‌های بزرگسالان کنترل‌شده با پلاسبو MDD و GAD که در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با دولوکستین و با بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. جدول 3: عوارض جانبی: بروز 2% یا بیشتر و بیشتر از دارونما در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما MDD و GAD در Adultsa، b a گنجاندن یک رویداد در جدول بر اساس درصدهای قبل از گرد کردن تعیین می‌شود. با این حال، درصدهای نمایش داده شده در جدول به نزدیکترین عدد صحیح گرد می شوند. b برای GAD، هیچ واکنش نامطلوبی وجود نداشت که بین درمان‌ها در بزرگسالان بزرگ‌تر یا مساوی 65 سال تفاوت معنی‌داری داشته باشد که در بزرگسالان کمتر از 65 سال نیز معنی‌دار نبود. c رویدادهایی که در مطالعات با دوز ثابت رابطه وابسته به دوز قابل توجهی برای آنها وجود داشت، به استثنای سه مطالعه MDD که دوره هدایت دارونما یا تیتراسیون دوز نداشتند. d شامل درد شکم در بالا، درد شکم در پایین، حساسیت به لمس شکم، ناراحتی شکمی و درد گوارشی است. e شامل آستنی است. f شامل پرخوابی و آرام بخش است. g شامل بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی و بیدار شدن در صبح زود است. h شامل احساس پریشانی، عصبی بودن، بی قراری، تنش و بیش فعالی روانی حرکتی است. i شامل از دست دادن میل جنسی است. j شامل آنورگاسمی است. کلاس ارگان سیستم / درصد واکنش نامطلوب بیماران گزارش واکنش دولوکستین (N=4797) دارونما (N=3303) اختلالات قلبی تپش قلب 2 1 اختلالات چشمی تاری دید 3 1 اختلالات گوارشی تهوع 23 8 خشکی دهان 69 یبوست 49 14 درد شکم 5 4 استفراغ 4 2 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 9 5 متابولیسم و تغذیه اختلالات کاهش اشتها 6 2 اختلالات سیستم عصبی سردرد 14 14 سرگیجه 9 5 خواب آلودگی 9 3 لرزش 3 1 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 9 5 بی قراری 4 2 اضطراب 3 2 اختلالات باروری 1 اختلال نعوظ و سینه تاخیریc 2 1 کاهش میل جنسی 3 1 ارگاسم غیر طبیعی 2 <1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن خمیازه کشیدن 2 <1 پوست و زیر جلدی اختلالات بافتی هیپرهیدروزیس 6 2 واکنش های نامطلوب در کارآزمایی های بزرگسالان DPNP، FM، OA، و CLBP جدول 4 بروز عوارض جانبی را نشان می دهد که در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با دولوکستین (تعیین شده قبل از گرد کردن) در فاز حاد قبل از بازاریابی، ODPPA، FMCL و ODPPN، FMCL رخ داده است. کارآزمایی‌های بزرگسالان کنترل‌شده با پلاسبو و با بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما. جدول 4: واکنش‌های جانبی: بروز 2% یا بیشتر و بیشتر از دارونما در DPNP، FM، OA، و CLBP کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما a گنجاندن یک رویداد در جدول بر اساس درصدهای قبل از گرد کردن تعیین می‌شود. با این حال، درصدهای نمایش داده شده در جدول به نزدیکترین عدد صحیح گرد می شوند. b بروز 120 میلی گرم در روز به طور قابل توجهی بیشتر از بروز 60 میلی گرم در روز است. c شامل ناراحتی شکمی، درد زیر شکم، درد بالای شکم، حساسیت به لمس شکم و درد گوارشی است. d شامل آستنی است. e شامل میالژی و گردن درد است. f شامل پرخوابی و آرام بخش است. g شامل هیپوآستزی، هیپوآستزی صورت، هیپواستزی دستگاه تناسلی و پارستزی دهان است. h شامل بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی و بیدار شدن در صبح زود است. i شامل احساس پریشانی، عصبی بودن، بی قراری، تنش و بیش فعالی روانی حرکتی است. j شامل نارسایی انزال می شود. k شامل گرگرفتگی است. l شامل افزایش فشار خون دیاستولیک، افزایش فشار خون سیستولیک، فشار خون دیاستولیک، فشار خون ضروری، فشار خون بالا، بحران فشار خون بالا، فشار خون ناپایدار، فشار خون بالا ارتواستاتیک، فشار خون ثانویه و فشار خون سیستولیک است. کلاس ارگان سیستم / درصد واکنش نامطلوب بیماران گزارش واکنش دولوکستین (N=3303) دارونما (N=2352) اختلالات گوارشی تهوع 23 7 خشکی دهان 11 3 یبوستb 10 3 اسهال 9 5 اسهال اسهال 9 2 دردناک 53 1 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 11 5 عفونت و آلودگی نازوفارنژیت 4 4 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 3 3 آنفولانزا 2 2 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 8 1 درد اسکلتی عضلانی و بافت همبند 3 3 اسپاسم عضلانی 2 2 اختلالات سیستم عصبی سردرد 13 8 خواب آلودگی لرزش 2 <1 اختلالات روانی بی خوابی، h 10 5 آژیتاسیونی 3 1 اختلالات سیستم تولید مثل و پستان اختلال نعوظb 4 <1 انزال اختلالات 2 <1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 2 2 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی هیپرهیدروزیس 6 1 اختلالات عروقی فلاشینگ 3 1 فشار خون افزایش یافته 2 1 تأثیر بر تمایلات جنسی مردان و زنان، عملکرد جنسی در بزرگسالان و اختلالات MDD اغلب در بزرگسالان رخ می دهد. به عنوان تظاهرات اختلالات روانپزشکی یا دیابت، اما آنها همچنین ممکن است نتیجه درمان دارویی باشند. از آنجایی که تصور می‌شود واکنش‌های جنسی نامطلوب داوطلبانه کمتر گزارش شده‌اند، مقیاس تجربه جنسی آریزونا (ASEX)، یک معیار معتبر طراحی‌شده برای شناسایی واکنش‌های نامطلوب جنسی، به‌طور آینده‌نگر در 4 کارآزمایی بزرگسالان کنترل‌شده با دارونما MDD (مطالعات MDD-1، MDD-2، MDD-3، و مطالعات MDD-3، و مطالعات MDD-3، و مطالعات MDD-4) مورد استفاده قرار گرفت. (14.2)]. مقیاس ASEX شامل پنج سوال است که به جنبه های زیر از عملکرد جنسی مربوط می شود: 1) میل جنسی، 2) سهولت برانگیختگی، 3) توانایی دستیابی به نعوظ (مردان) یا روانکاری (زنان)، 4) سهولت رسیدن به ارگاسم، و 5) رضایت از ارگاسم. اعداد مثبت نشان دهنده بدتر شدن عملکرد جنسی از ابتدا هستند. اعداد منفی نشان دهنده بهبودی از سطح پایه اختلال عملکرد است که معمولاً در بیماران افسرده دیده می شود. در این کارآزمایی‌ها، بیماران مرد تحت درمان با دولوکستین، به طور قابل‌توجهی اختلال عملکرد جنسی بیشتری را تجربه کردند، همانطور که با نمره کل در ASEX و توانایی رسیدن به ارگاسم اندازه‌گیری می‌شود، نسبت به بیماران مرد تحت درمان با دارونما (جدول 5 را ببینید). بیماران زن تحت درمان با دولوکستین، اختلال عملکرد جنسی بیشتری را نسبت به بیماران زن تحت درمان با دارونما که با نمره کل ASEX اندازه گیری شد، تجربه نکردند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید به طور معمول در مورد واکنش های نامطلوب جنسی احتمالی در بیماران تحت درمان با دولوکستین پرس و جو کنند. جدول 5: میانگین تغییر در امتیازات ASEX بر اساس جنسیت در کارآزمایی‌های بزرگسالان کنترل‌شده با دارونما MDD n=تعداد بیماران با نمره تغییر غیرمفقود برای کل ASEX. b p=0.013 در مقابل دارونما. cp کمتر از 0.001 در مقابل دارونما. Male Patientsa Female Patientsa Duloxetine (n=175) Placebo (n=83) Duloxetine (n=241) Placebo (n=126) ASEX Total (اقلام 1 تا 5) 0.56b -1.07 -1.15 -1.07 آیتم 1 — 0 -0 -0 Item -01 -0 - Sex drive. 2 — Aousal 0.01 -0.26 -0.21 -0.18 مورد 3 — توانایی دستیابی به نعوظ (مردان). لوبریکاسیون (زنان) 0.03 -0.25 -0.17 -0.18 مورد 4 — سهولت رسیدن به ارگاسم در میان جمعیت بزرگسال تایید شده برای تغییر از پایه به نقطه پایانی، بیماران تحت درمان با دولوکستین میانگین افزایش 0.23 میلی متر جیوه در فشار خون سیستولیک (SBP) و 0.73 میلی متر جیوه داشتند. در فشار خون دیاستولیک (DBP) در مقایسه با میانگین کاهش 1.09 میلی متر جیوه در SBP و 0.55 میلی متر جیوه در DBP در بیماران تحت درمان با دارونما. تفاوت معنی داری در دفعات افزایش مداوم فشار خون (3 ویزیت متوالی) وجود نداشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.11) مراجعه کنید]. درمان با دولوکستین، تا 26 هفته در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در جمعیت‌های بزرگسال تایید شده، معمولاً باعث افزایش کمی در ضربان قلب برای تغییر از پایه به نقطه پایانی در مقایسه با دارونما تا 1.37 ضربه در دقیقه شد (افزایش 1.20 ضربه در دقیقه در بیماران تحت درمان با دولوکستین، کاهش 0.17 ضربه در دقیقه در بیماران تحت درمان با دارونما). تغییرات آزمایشگاهی در بزرگسالان درمان با دولوکستین در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در میان جمعیت‌های بزرگسال تأیید شده، با افزایش متوسط ​​جزئی از پایه تا نقطه پایانی در ALT، AST، CPK، و آلکالین فسفاتاز همراه بود. مقادیر نادر، متوسط، گذرا و غیر طبیعی برای این آنالیت ها در بیماران تحت درمان با دولوکستین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بی کربنات بالا، کلسترول و پتاسیم غیرطبیعی (بالا یا کم) در بیماران تحت درمان با دولوکستین در مقایسه با بیماران تحت درمان با پلاسبو بیشتر مشاهده شد. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طول کارآزمایی بالینی ارزیابی دولوکستین در بزرگسالان در زیر لیستی از عوارض جانبی گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با دولوکستین در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان آمده است. در کارآزمایی‌های بالینی روی همه جمعیت‌های بالغ تایید شده، 34756 بیمار با دولوکستین درمان شدند. از این تعداد، 27 درصد (9337) دولوکستین را حداقل به مدت 6 ماه و 12 درصد (4317) دولوکستین را حداقل به مدت یک سال مصرف کردند. فهرست زیر شامل واکنش‌هایی نیست (1) که قبلاً در جداول قبلی یا در جای دیگری در برچسب‌گذاری فهرست شده‌اند، (2) که علت دارویی برای آن‌ها از راه دور بوده است، (3) که به قدری کلی بوده که غیر اطلاعاتی هستند، (4) که در نظر گرفته نمی‌شوند پیامدهای بالینی قابل‌توجهی داشته باشند، یا (5) که با سرعتی برابر یا کمتر از دارونما رخ داده‌اند. واکنش‌ها بر اساس سیستم بدن طبق تعاریف زیر طبقه‌بندی می‌شوند: واکنش‌های نامطلوب مکرر آنهایی هستند که حداقل در 1/100 بیمار رخ می‌دهند. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. واکنش های نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. اختلالات قلبی - مکرر: تپش قلب. نادر: انفارکتوس میوکارد، تاکی کاردی و کاردیومیوپاتی تاکوتسوبو. اختلالات گوش و لابیرنت - مکرر: سرگیجه. به ندرت: گوش درد و وزوز گوش. اختلالات غدد درون ریز - به ندرت: کم کاری تیروئید. اختلالات چشمی - مکرر: تاری دید. به ندرت: دوبینی، خشکی چشم و اختلال بینایی. اختلالات گوارشی - مکرر: نفخ شکم. نادر: دیسفاژی، نعوظ، گاستریت، خونریزی گوارشی، هالیتوز و استوماتیت؛ نادر: زخم معده. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز - مکرر: لرز/سختی. به ندرت: افتادن، احساس غیرطبیعی، احساس گرما و/یا سرما، کسالت و تشنگی. نادر: اختلال در راه رفتن. عفونت ها و آلودگی ها - نادر: گاستروانتریت و لارنژیت. تحقیقات - مکرر: وزن افزایش یافت، وزن کاهش یافت. به ندرت: افزایش کلسترول خون. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه - به ندرت: کم آبی و هیپرلیپیدمی. نادر: دیس لیپیدمی. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند - مکرر: درد اسکلتی عضلانی. به ندرت: سفتی عضلانی و انقباض عضلانی. اختلالات سیستم عصبی - مکرر: دیسگوزی، بی حالی، و پارستزی/هیپوستزی. به ندرت: اختلال در توجه، دیسکینزی، میوکلونوس و خواب با کیفیت پایین. نادر: دیس آرتری. اختلالات روانپزشکی - مکرر: رویاهای غیرطبیعی و اختلال خواب. به ندرت: بی علاقگی، دندان قروچه، بی نظمی/ حالت گیجی، تحریک پذیری، نوسانات خلقی، و اقدام به خودکشی. نادر: خودکشی کامل. اختلالات کلیوی و ادراری - مکرر: تکرر ادرار. نادر: سوزش ادرار، فوریت ادرار، شب ادراری، پلی اوری و بوی غیر طبیعی ادرار. اختلالات سیستم تولید مثل و پستان - مکرر: آنورگاسمی/ ارگاسم غیر طبیعی. به ندرت: علائم یائسگی، اختلال عملکرد جنسی و درد بیضه. نادر: اختلال قاعدگی. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن - مکرر: خمیازه کشیدن، درد اوروفارنکس. به ندرت: گرفتگی گلو. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی - مکرر: خارش. به ندرت: عرق سرد، تماس درماتیت، اریتم، افزایش تمایل به کبودی، تعریق شبانه، و واکنش حساسیت به نور. نادر: اکیموز. اختلالات عروقی - مکرر: گرگرفتگی. به ندرت: گرگرفتگی، افت فشار خون ارتواستاتیک و سردی محیطی. عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در بیماران اطفال پایگاه داده کارآزمایی بالینی کودکان داده‌های شرح داده‌شده در زیر منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض دولوکستین (N=567) در بیماران اطفال 7 سال تا 18 سال از دو کارآزمایی 10 هفته‌ای، با دارونما کنترل‌شده (MD1-D3 در بیماران) MDD-7)، یک کارآزمایی 10 هفته ای کنترل شده با دارونما در GAD (N=135) (مطالعه GAD-6) و یک کارآزمایی 13 هفته ای در فیبرومیالژیا (N=91). دولوکستین برای درمان MDD در بیماران اطفال تایید نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. از بین بیماران تحت درمان با دولوکستین در این مطالعات، 36٪ 7 سال تا 11 سال (64٪ بین 12 سال تا 18 سال)، 55٪ زن و 69٪ قفقازی بودند. بیماران 30 تا 120 میلی گرم دولوکستین در روز طی مطالعات درمان حاد کنترل شده با دارونما دریافت کردند. در کارآزمایی‌های MDD، GAD و فیبرومیالژی اطفال تا 40 هفته، 988 بیمار اطفال تحت درمان با دولوکستین در سنین 7 تا 17 سال (بیشتر بیماران 30 میلی‌گرم تا 120 میلی‌گرم در روز دریافت می‌کردند) - 35 درصد 7 سال تا 11 سال و 65 درصد مونث بودند (65 درصد تا 11 سال). شایع ترین عوارض جانبی در کارآزمایی های اطفال شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر یا مساوی 5 درصد در بیماران تحت درمان با دولوکستین و حداقل دوبرابر بروز بیماران تحت درمان با دارونما) در تمام جمعیت های اطفال جمع آوری شده (MDD، GAD و فیبرومیالژیا) کاهش وزن، کاهش اشتها، استفراغ، تهوع و حالت تهوع بود. عوارض جانبی در بیماران اطفال 7 تا 17 ساله مبتلا به MDD و GAD پروفایل واکنش نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی در بیماران کودکان 7 تا 18 ساله با MDD و GAD با پروفایل واکنش جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان مطابقت دارد. شایع ترین (بیشتر یا مساوی 5 درصد و دو برابر دارونما) عوارض جانبی مشاهده شده در این کارآزمایی های بالینی کودکان شامل: تهوع، اسهال، کاهش وزن و سرگیجه بود. جدول 6 بروز واکنش های جانبی را در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما MDD و GAD در کودکان نشان می دهد که در بیش از 2٪ از بیماران تحت درمان با دولوکستین و با بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. دولوکستین در درمان MDD در بیماران اطفال تایید نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جدول 6: واکنش های نامطلوب: بروز 2٪ یا بیشتر و بیشتر از دارونما در سه کارآزمایی 10 هفته ای کنترل شده با دارونما در کودکان در MDD و GADa یک دولوکستین برای درمان MDD کودکان تایید نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. گنجاندن یک رویداد در جدول قبل از گرد کردن بر اساس درصد تعیین می شود. با این حال، درصدهای نمایش داده شده در جدول به نزدیکترین عدد صحیح گرد می شوند. b همچنین شامل درد شکم در بالا، درد شکم در پایین، حساسیت به لمس شکم، ناراحتی شکمی، و درد گوارشی است. ج همچنین شامل آستنی می شود. d فرکانس بر اساس اندازه‌گیری وزن که آستانه بالقوه بالینی معنی‌دار با کاهش وزن بیشتر یا مساوی 3.5 درصد را برآورده می‌کند (N=467 دولوکستین؛ N=354 دارونما). e همچنین شامل پرخوابی و آرام بخشی است. f همچنین شامل بی خوابی اولیه، بی خوابی، بی خوابی میانی و بی خوابی پایانی می شود. کلاس ارگان سیستم/ درصد واکنش نامطلوب بیماران اطفال گزارش کننده واکنش دولوکستین پلاسبو (N=476) (N=362) اختلالات گوارشی تهوع 18 8 درد شکم 13 10 استفراغ 9 4 اسهال 6 ناراحتی عمومی 3 حالت خشکی 1 Fatiguec 7 5 بررسی ها کاهش وزن 14 6 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 10 5 عصبی اختلالات سیستمی سردرد 18 13 خواب آلودگی 11 6 سرگیجه 8 4 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 7 4 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن درد اوروفارنکس 4 2 سرفه 3 1 سایر عوارض جانبی که در مواردی کمتر از 2% از بیماران گزارش شده است. بیماران تحت درمان با پلاسبو در کارآزمایی‌های بالینی MDD و GAD کودکان شامل: رویاهای غیرطبیعی (از جمله کابوس)، اضطراب، گرگرفتگی (از جمله گرگرفتگی)، هیپرهیدروزیس، تپش قلب، افزایش نبض و لرزش (دولوکستین برای درمان بیماران کودکان مبتلا به MDD تایید نشده است). شایع ترین علائم گزارش شده پس از قطع دولوکستین در کارآزمایی های بالینی MDD و GAD کودکان شامل سردرد، سرگیجه، بی خوابی و درد شکم بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. رشد (قد و وزن) در کودکان 7 سال تا 17 سال مبتلا به GAD و MDD کاهش اشتها و کاهش وزن در ارتباط با استفاده از SSRI و SNRI مشاهده شده است. بیماران اطفال تحت درمان با دولوکستین در کارآزمایی‌های بالینی، میانگین 0.1 کیلوگرم کاهش وزن را در 10 هفته تجربه کردند، در مقایسه با میانگین افزایش وزن تقریباً 0.9 کیلوگرم در بیماران کودکان تحت درمان با دارونما. نسبت بیمارانی که از نظر بالینی کاهش وزن قابل توجهی را تجربه کردند (بیشتر یا مساوی 3.5٪) در گروه دولوکستین بیشتر از گروه دارونما بود (به ترتیب 16٪ و 6٪). متعاقباً، طی دوره های تمدید کنترل نشده 4 تا 6 ماهه، بیماران تحت درمان با دولوکستین به طور متوسط ​​به سمت بهبودی به صدک وزن پایه مورد انتظار خود بر اساس داده های جمعیت از همسالان همسان با سن و جنس گرایش پیدا کردند. در مطالعات تا 9 ماهگی، بیماران اطفال تحت درمان با دولوکستین به طور متوسط ​​1.7 سانتی متر افزایش قد را تجربه کردند (2.2 سانتی متر افزایش در بیماران 7 سال تا 11 سال و 1.3 سانتی متر افزایش در بیماران 12 سال تا 17 سال). در حالی که طی این مطالعات افزایش قد مشاهده شد، میانگین کاهش 1% در صدک قد مشاهده شد (کاهش 2% در بیماران 7 سال تا 11 سال و افزایش 0.3% در بیماران 12 سال تا 17 سال). در بیماران اطفال تحت درمان با دولوکستین، وزن و قد باید به طور منظم کنترل شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. عوارض جانبی در کودکان 13 ساله تا 17 ساله مبتلا به فیبرومیالژیا جدول 7 بروز عوارض جانبی را در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما در کودکان فیبرومیالژیا (مطالعه FM-4) نشان می دهد که در بیش از 5% از بیماران تحت درمان با داروی دولوکستین و داروی اینبوکسیدین بیشتر از بیمارانی که با داروی دولوکسیدین درمان شده بودند رخ داد. مطالعات (14.5)]. جدول 7: واکنش های نامطلوب: بروز 5% یا بیشتر و بیشتر از دارونما در یک کارآزمایی 13 هفته ای کنترل شده با دارونما در کودکان 13 سال تا 17 سال مبتلا به فیبرومیالژیا (مطالعه FM-4) a گنجاندن یک رویداد در جدول بر اساس درصدها قبل از گرد کردن تعیین می شود. با این حال، درصدهای نمایش داده شده در جدول به نزدیکترین عدد صحیح گرد می شوند. b فرکانس بر اساس اندازه‌گیری وزن که آستانه بالقوه بالینی مهم را با کاهش وزن بیشتر یا مساوی 3.5 درصد برآورده می‌کند (N=89 دولوکستین؛ N=92 دارونما). دولوکستین (N=91) دارونما (N=93) تهوع 25% 15% کاهش اشتها 15% 3% استفراغ 15% 5% کاهش وزنب 15% 5% سردرد 14% 11% نازوفارنژیت 9% 2% عفونت مجاری تنفسی 9% 2% 3% عفونت مجدد دستگاه تنفسی گاستروانتریت ویروسی 5% 0% خستگی 5% 2% 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی مصرف پس از تایید دولوکستین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی گزارش شده از زمان معرفی به بازار که به طور موقت به درمان با دولوکستین مرتبط بوده و در جای دیگری در برچسب گذاری ذکر نشده است عبارتند از: پانکراتیت حاد، واکنش آنافیلاکتیک، پرخاشگری و عصبانیت (به ویژه در اوایل درمان یا پس از قطع درمان)، ادم آنژینوروتیک، گلوکوم با زاویه بسته، کولیت (میکروسکوپی یا نامشخص)، واسکولیت پوستی (گاهی اوقات با درگیری سیستمیک همراه است)، اختلالات خونریزی اکستراپیرامیدال، اختلالات هال‌پیرامیدال، خونریزی ادراری هیپرگلیسمی، هیپرپرولاکتینمی، حساسیت بیش از حد، بحران فشار خون، اسپاسم عضلانی، بثورات پوستی، سندرم پای بیقرار، تشنج پس از قطع درمان، آریتمی فوق بطنی، وزوز گوش (بعد از قطع درمان)، تریسموس و کهیر.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی از جمله دولوکستین قرار دارند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد افسردگی به شماره 1-866-961-2388 یا به صورت آنلاین در https://womensmentalhealth.org/research/pregnancyregistry/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های یک مطالعه همگروهی گذشته نگر پس از بازاریابی نشان می دهد که استفاده از دولوکستین در ماه قبل از زایمان ممکن است با افزایش خطر خونریزی پس از زایمان همراه باشد. داده‌های حاصل از ادبیات منتشر شده و یک مطالعه همگروهی گذشته‌نگر پس از بازاریابی، خطر واضح مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سایر پیامدهای نامطلوب رشدی را شناسایی نکرده‌اند (به داده‌ها مراجعه کنید). خطرات مرتبط با افسردگی درمان نشده و فیبرومیالژیا در بارداری، و قرار گرفتن در معرض SNRI ها و SSRI ها، از جمله دولوکستین، در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در موش‌ها و خرگوش‌های تحت درمان با دولوکستین در طول دوره اندام‌زایی، وزن جنین کاهش یافت، اما هیچ شواهدی مبنی بر اثرات رشدی در دوزهای تا 3 برابر و 6 برابر وجود نداشت، حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 120 میلی‌گرم در روز که به نوجوانان بر اساس mg/m2 داده می‌شود. هنگامی که دولوکستین به صورت خوراکی به موش های باردار در طول بارداری و شیردهی تجویز شد، وزن توله ها در هنگام تولد و بقای توله ها تا 1 روز پس از زایمان با دوز 2 برابر MRHD داده شده به نوجوانان بر اساس mg/m2 کاهش یافت. در این دوز، رفتارهای توله سگ منطبق با افزایش واکنش پذیری، مانند افزایش پاسخ مبهوت به سر و صدا و کاهش عادت به فعالیت حرکتی مشاهده شد. رشد پس از شیر گرفتن تحت تاثیر منفی قرار نگرفت. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری زنانی که داروهای ضد افسردگی را در دوران بارداری قطع می‌کنند، نسبت به زنانی که داروهای ضدافسردگی را ادامه می‌دهند، بیشتر احتمال دارد عود افسردگی اساسی را تجربه کنند. این یافته از یک مطالعه آینده نگر و طولی است که بر روی 201 زن باردار با سابقه اختلال افسردگی اساسی که اتیمیک بودند و در ابتدای بارداری داروهای ضد افسردگی مصرف می کردند، بررسی شد. هنگام قطع یا تغییر درمان با داروهای ضد افسردگی در دوران بارداری و پس از زایمان، خطر افسردگی درمان نشده را در نظر بگیرید. زنان باردار مبتلا به فیبرومیالژیا در معرض خطر بیشتر پیامدهای نامطلوب مادری و نوزادی از جمله پارگی زودرس پرده‌ها، زایمان زودرس، کوچک بودن برای سن حاملگی، محدودیت رشد داخل رحمی، اختلال جفت و ترومبوز وریدی هستند. مشخص نیست که آیا این پیامدهای نامطلوب مادر و جنین نتیجه مستقیم فیبرومیالژیا یا سایر عوامل همراه است یا خیر. عوارض جانبی مادر استفاده از دولوکستین در ماه قبل از زایمان ممکن است با افزایش خطر خونریزی پس از زایمان همراه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جنین/نوزادی نوزادانی که در اواخر سه ماهه سوم در معرض دولوکستین و سایر SNRI ها یا SSRI ها قرار گرفته اند، دچار عوارضی شده اند که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله ای دارند. چنین عوارضی می تواند بلافاصله پس از زایمان ایجاد شود. یافته های بالینی گزارش شده شامل دیسترس تنفسی، سیانوز، آپنه، تشنج، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، استفراغ، هیپوگلیسمی، هیپوتونی، هیپرتونی، هیپررفلکسی، لرزش، بی قراری، تحریک پذیری و گریه مداوم است. این یافته ها با اثر سمی مستقیم SNRI ها یا SSRI ها، یا احتمالاً، سندرم قطع دارو مطابقت دارند. لازم به ذکر است که در برخی موارد، تصویر بالینی با سندرم سروتونین مطابقت دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی داده‌های یک مطالعه همگروهی مبتنی بر ادعاهای گذشته‌نگر پس از بازاریابی، افزایش خطر خونریزی پس از زایمان را در بین 955 زن باردار در معرض دولوکستین در ماه آخر بارداری در مقایسه با 4,128,460 زن باردار بدون مواجهه (خطر نسبی تعدیل‌شده: 1.53؛ 0.10% CI: 0.18 تا 21) نشان داد. همان مطالعه افزایش معنی‌داری بالینی در خطر نقص‌های مادرزادی عمده را در مقایسه 2532 زن در معرض دولوکستین در سه ماهه اول بارداری با 1284827 زن بدون مواجهه پس از تنظیم چندین عامل مخدوش‌کننده پیدا نکرد. محدودیت‌های روش‌شناختی شامل موارد مخدوش‌کننده احتمالی، طبقه‌بندی نادرست مواجهه و پیامدها، فقدان معیارهای مستقیم شدت بیماری، و فقدان اطلاعات در مورد مصرف الکل، تغذیه، و قرار گرفتن در معرض داروهای بدون نسخه است. داده های حیوانی در مطالعات تولید مثل حیوانات، دولوکستین اثرات نامطلوبی بر رشد جنین/جنین و پس از تولد نشان داده است. هنگامی که دولوکستین به صورت خوراکی به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، شواهدی مبنی بر ناهنجاری‌ها یا تغییرات رشدی در دوزهای تا 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد [به ترتیب 3 بار و 6 برابر، MRHD 120 میلی‌گرم در روز که به نوجوانان بر اساس mg/m2 داده می‌شود. با این حال، وزن جنین در این دوز، با دوز بدون اثر 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا برابر با MRHD در موش و 2 برابر MRHD در خرگوش) کاهش یافت. هنگامی که دولوکستین به صورت خوراکی به موش های باردار در طول بارداری و شیردهی تجویز شد، بقای نوزادان تا یک روز پس از زایمان و وزن بدن توله ها در بدو تولد و در طول دوره شیردهی با دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (2 برابر MRHD داده شده به نوجوانان بر اساس mg/m2) کاهش یافت. دوز بدون اثر mg/kg/day 10 بود. علاوه بر این، رفتارهای منطبق با افزایش واکنش پذیری، مانند افزایش پاسخ مبهوت کننده به سر و صدا و کاهش عادت به فعالیت حرکتی، در نوزادان پس از قرار گرفتن در معرض مادر با 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. رشد پس از شیر گرفتن و عملکرد تولیدمثلی نتاج تحت تأثیر درمان با دولوکستین مادر قرار نگرفت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده ها از ادبیات منتشر شده وجود دولوکستین را در شیر انسان گزارش می دهند (به داده ها مراجعه کنید). گزارش‌هایی از آرام‌بخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض دولوکستین قرار گرفته‌اند، وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثر دولوکستین بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به دولوکستین و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی ناشی از دولوکستین یا بیماری زمینه ای مادر بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که در معرض دولوکستین قرار دارند باید از نظر آرامبخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر باشند. وضعیت داده های دولوکستین در 6 زن شیرده که حداقل 12 هفته پس از زایمان بودند و تصمیم گرفته بودند نوزاد خود را از شیر بگیرند مورد مطالعه قرار گرفت. به زنان 40 میلی گرم دولوکستین دو بار در روز به مدت 3.5 روز داده شد. حداکثر غلظت اندازه‌گیری شده در شیر مادر به طور متوسط ​​3 ساعت پس از مصرف دوز رخ داد. مقدار دولوکستین در شیر مادر تقریباً 7 میکروگرم در روز در حین مصرف آن دوز بود. دوز تخمینی روزانه نوزاد تقریباً 2 میکروگرم بر کیلوگرم در روز بود که کمتر از 1 درصد دوز مادر است. وجود متابولیت های دولوکستین در شیر مادر مورد بررسی قرار نگرفت.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی دولوکستین برای درمان اختلال اضطراب فراگیر (GAD) در بیماران 7 سال تا 17 سال و برای درمان سندرم فیبرومیالژیا نوجوانان در بیماران 13 تا 17 ساله ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی دولوکستین در کودکان مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، درد نوروپاتیک محیطی دیابتی، یا درد مزمن اسکلتی عضلانی ثابت نشده است. داروهای ضد افسردگی خطر افکار و رفتار خودکشی را در بیماران اطفال افزایش می دهند. همه بیماران اطفال تحت درمان با داروهای ضد افسردگی را برای بدتر شدن بالینی و ظهور افکار و رفتارهای خودکشی، به ویژه در چند ماه اولیه درمان، یا در زمان‌های تغییر دوز، تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نظارت منظم بر وزن و رشد در بیماران اطفال تحت درمان با دولوکستین انجام دهید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اختلال اضطراب فراگیر استفاده از دولوکستین برای درمان GAD در بیماران 7 سال تا 17 سال توسط یک کارآزمایی 10 هفته ای کنترل شده با دارونما (GAD-6) پشتیبانی می شود. این مطالعه شامل 272 بیمار کودک مبتلا به GAD بود که 47٪ از آنها 7 سال تا 11 سال (53٪ 12 سال تا 17 سال) بودند. دولوکستین برتری نسبت به دارونما را نشان داد که با بهبود بیشتر در مقیاس درجه بندی اضطراب کودکان (PARS) برای نمره شدت GAD اندازه گیری شد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی دولوکستین برای درمان GAD در کودکان زیر 7 سال ثابت نشده است. فیبرومیالژیا استفاده از دولوکستین برای درمان فیبرومیالژیا در بیماران 13 تا 17 ساله توسط یک کارآزمایی 13 هفته ای کنترل شده با دارونما بر روی 184 بیمار مبتلا به سندرم فیبرومیالژی نوجوانان (مطالعه FM-4) پشتیبانی می شود. دولوکستین بهبودی را نسبت به دارونما در نقطه پایانی اولیه نشان داد، تغییر از پایه تا پایان درمان در فهرست مختصر درد (BPI) - فرم کوتاه اصلاح شده: میانگین درجه بندی شدت درد نسخه 24 ساعته نوجوانان [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی دولوکستین برای درمان فیبرومیالژیا در بیماران کمتر از 13 سال ثابت نشده است. اختلال افسردگی اساسی ایمنی و اثربخشی دولوکستین در بیماران اطفال برای درمان MDD ثابت نشده است. اثربخشی دولوکستین در دو کارآزمایی 10 هفته ای کنترل شده با دارونما با 800 بیمار کودک 7 تا 17 ساله مبتلا به MDD (MDD-6 و MDD-7) نشان داده نشد. نه دولوکستین و نه یک کنترل فعال (تأیید شده برای درمان MDD کودکان) نسبت به دارونما برتری نداشتند. بیشترین عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی MDD شامل حالت تهوع، سردرد، کاهش وزن و درد شکم بود. کاهش اشتها و کاهش وزن در ارتباط با استفاده از SSRI و SNRI مشاهده شده است. داده های سم شناسی حیوانات نوجوانان تجویز دولوکستین به موش های جوان از روز 21 پس از تولد (از شیر گرفتن) تا روز 90 پس از تولد (بزرگسال) منجر به کاهش وزن بدن شد که تا بزرگسالی ادامه داشت، اما زمانی که درمان دارویی قطع شد بهبود یافت. بلوغ جنسی با کمی تأخیر (~ 1.5 روز) در زنان، بدون تأثیر بر باروری. و تاخیر در یادگیری یک کار پیچیده در بزرگسالی که پس از قطع درمان دارویی مشاهده نشد. این اثرات در دوز بالای mg/kg/day 45 (2 برابر MRHD برای یک کودک) مشاهده شد. سطح بدون اثر mg/kg/day 20 بود (≈1 برابر MRHD، برای یک کودک).

8.5 استفاده در دوران سالمندی قرار گرفتن در معرض سالمندان در کارآزمایی های بالینی قبل از بازاریابی دولوکستین از 2418 بیمار در کارآزمایی های MDD، 6٪ (143) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. از 1041 بیمار در کارآزمایی های CLBP، 21٪ (221) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. از 487 بیمار در کارآزمایی های OA، 41٪ (197) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. از 1074 بیمار در آزمایشات DPNP، 33٪ (357) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. از 1761 بیمار در کارآزمایی‌های FM، 8 درصد (140) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. در مطالعات MDD، GAD، DPNP، FM، OA و CLBP، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی به طور کلی بین این بیماران و بیماران بالغ جوان مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین این بیماران سالمند و بزرگسالان جوان‌تر شناسایی نکرده است، اما حساسیت بیشتر برخی از بیماران مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. SSRI ها و SNRI ها، از جمله دولوکستین، با هیپوناترمی قابل توجه بالینی در بیماران سالمند مرتبط است، که ممکن است در معرض خطر بیشتری برای این واکنش نامطلوب باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. در تجزیه و تحلیل داده‌های همه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، بیماران تحت درمان با دولوکستین، میزان بیشتری از زمین خوردن را در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما گزارش کردند. به نظر می رسد افزایش خطر با خطر زمین خوردن بیمار متناسب باشد. به نظر می رسد خطر اساسی با افزایش سن به طور پیوسته افزایش می یابد. از آنجایی که بیماران سالمند شیوع بیشتری از عوامل خطر سقوط مانند داروها، بیماری های همراه پزشکی و اختلالات راه رفتن دارند، تأثیر افزایش سن به خودی خود بر زمین خوردن در طول درمان با دولوکستین نامشخص است. سقوط با عواقب جدی از جمله شکستگی استخوان و بستری شدن در بیمارستان با مصرف دولوکستین گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک دولوکستین پس از یک دوز 40 میلی گرمی در زنان مسن سالم (65 سال تا 77 سال) و زنان میانسال سالم (32 سال تا 50 سال) مقایسه شد. تفاوتی در Cmax وجود نداشت، اما AUC دولوکستین تا حدودی (حدود 25٪) بیشتر و نیمه عمر در زنان مسن حدود 4 ساعت بیشتر بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که مقادیر معمول برای ترخیص کالا از گمرک تقریباً 1٪ برای هر سال سن بین 25 تا 75 سال کاهش می یابد. اما سن به‌عنوان یک عامل پیش‌بینی‌کننده، تنها درصد کمی از تنوع بین بیمار را تشکیل می‌دهد. تنظیم دوز بر اساس سن بیمار بالغ ضروری نیست.

8.6 جنسیت نیمه عمر دولوکستین در مردان و زنان مشابه است. تنظیم دوز بر اساس جنسیت ضروری نیست.

8.7 وضعیت سیگار کشیدن به نظر می رسد فراهمی زیستی دولوکستین (AUC) حدود یک سوم در افراد سیگاری کاهش می یابد. تغییر دوز برای افراد سیگاری توصیه نمی شود.

8.8 نژاد هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی اثرات نژاد انجام نشد.

8.9 نارسایی کبدی بیمارانی که از نظر بالینی نارسایی کبدی مشهود دارند، متابولیسم و ​​دفع دولوکستین کاهش یافته است. پس از یک دوز 20 میلی گرمی دولوکستین، 6 بیمار سیروزی با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh Class B) دارای میانگین کلیرانس پلاسمایی دولوکستین حدود 15 درصد نسبت به افراد سالم با سن و جنس، با افزایش 5 برابری در میانگین مواجهه (AUC) بودند. اگرچه Cmax در بیماران سیروزی مشابه معمولی بود، نیمه عمر آن حدود 3 برابر بیشتر بود [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید.

8.10 نارسایی شدید کلیوی اطلاعات محدودی در مورد اثرات دولوکستین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) موجود است. پس از یک دوز 60 میلی گرمی دولوکستین، مقادیر Cmax و AUC در بیماران مبتلا به ESRD که همودیالیز متناوب مزمن دریافت می کردند، تقریباً 100٪ بیشتر از افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی بود. با این حال، نیمه عمر حذف در هر دو گروه مشابه بود. AUC متابولیت های اصلی در گردش، 4-هیدروکسی دولوکستین گلوکورونید و 5-هیدروکسی، 6-متوکسی دولوکستین سولفات، که عمدتاً در ادرار دفع می شود، تقریباً 7 تا 9 برابر بیشتر بود و انتظار می رود با دوزهای متعدد بیشتر شود. تجزیه و تحلیل‌های PK جمعیت نشان می‌دهد که درجات خفیف تا متوسط ​​نارسایی کلیوی (CrCl 30 تا 80 میلی‌لیتر در دقیقه تخمین زده شده) تأثیر قابل‌توجهی بر کلیرانس ظاهری دولوکستین ندارد [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید.