دولوکستین Hcl

2. دوز و نحوه مصرف 2 دوز و مصرف کپسول های تاخیری دولوکستین را به طور کامل ببلعید. از جویدن و له کردن خودداری کنید. کپسول را باز نکنید و محتویات آن را روی غذا نپاشید و با مایعات مخلوط نکنید. همه اینها ممکن است روی پوشش روده تأثیر بگذارد. کپسول های تاخیری دولوکستین را می توان بدون توجه به وعده های غذایی تجویز کرد. اگر یک دوز از کپسول های تاخیری دولوکستین فراموش شد، به محض یادآوری، دوز فراموش شده را مصرف کنید. اگر تقریباً زمان نوبت بعدی فرا رسیده است، دوز فراموش شده را رها کنید و نوبت بعدی را در زمان معمول مصرف کنید. دو دوز کپسول تاخیری دولوکستین را همزمان مصرف نکنید.

2.1 دوز برای درمان اختلال افسردگی اساسی کپسول های تاخیری رهش دولوکستین را با دوز کلی 40 میلی گرم در روز (به صورت 20 میلی گرم دو بار در روز) تا 60 میلی گرم در روز (یک بار در روز یا 30 میلی گرم دو بار در روز) تجویز کنید. برای برخی از بیماران، ممکن است مطلوب باشد که با 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 هفته شروع شود تا بیماران بتوانند قبل از افزایش به 60 میلی گرم یک بار در روز، خود را با دارو تطبیق دهند. در حالی که دوز 120 میلی گرم در روز موثر نشان داده شده است، هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بیش از 60 میلی گرم در روز فواید اضافی به همراه دارد وجود ندارد. ایمنی دوزهای بالای 120 میلی گرم در روز به اندازه کافی ارزیابی نشده است. برای تعیین نیاز به درمان نگهدارنده و دوز مناسب برای چنین درمانی، ارزیابی مجدد دوره ای انجام دهید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

2.2 دوز برای درمان اختلال اضطراب فراگیر بزرگسالان - برای اکثر بیماران، کپسول 60 میلی گرمی دولوکستین را یک بار در روز شروع کنید. برای برخی از بیماران، ممکن است مطلوب باشد که با 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 هفته شروع شود تا بیماران بتوانند قبل از افزایش به 60 میلی گرم یک بار در روز، خود را با دارو تطبیق دهند. در حالی که دوز 120 میلی گرم یک بار در روز مؤثر است، شواهدی مبنی بر اینکه دوزهای بیشتر از 60 میلی گرم در روز فواید بیشتری به همراه داشته باشد وجود ندارد. با این وجود، اگر تصمیم به افزایش دوز بیش از 60 میلی گرم یک بار در روز گرفته شود، دوز را با افزایش 30 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. ایمنی دوزهای بالای 120 میلی گرم یک بار در روز به اندازه کافی ارزیابی نشده است. به‌طور دوره‌ای برای تعیین نیاز مداوم به درمان نگهدارنده و دوز مناسب برای چنین درمانی، ارزیابی مجدد انجام دهید [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. اطلاعات استفاده اطفال برای بیماران 7 تا 17 ساله برای کپسول های تأخیری رهش CYMBALTA® (دولوکستین) Eli Lilly and Company تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Eli Lilly and Company، این محصول دارویی با اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

2.3 دوز برای درمان درد نوروپاتیک محیطی دیابتی کپسول های تاخیری رهش دولوکستین 60 میلی گرم را یک بار در روز تجویز کنید. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بالاتر از 60 میلی گرم فواید قابل توجه بیشتری را به همراه دارد و دوز بالاتر به وضوح کمتر تحمل می شود وجود ندارد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که تحمل آنها نگران کننده است، ممکن است دوز اولیه کمتری در نظر گرفته شود. از آنجایی که دیابت اغلب با بیماری کلیوی پیچیده می شود، دوز اولیه کمتر و افزایش تدریجی دوز را برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در نظر بگیرید [به دوز و تجویز (2.6)، استفاده در جمعیت های خاص (8.10) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.4 دوز برای درمان فیبرومیالژیا کپسول دولوکستین با رهش تاخیری 60 میلی گرم یک بار در روز تجویز شود. درمان را با 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 هفته شروع کنید تا بیماران بتوانند قبل از افزایش به 60 میلی گرم یک بار در روز، خود را با دارو سازگار کنند. برخی از بیماران ممکن است به دوز اولیه پاسخ دهند. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بیشتر از 60 میلی گرم در روز مزایای بیشتری را به همراه دارد، حتی در بیمارانی که به دوز 60 میلی گرمی پاسخ نمی دهند، وجود ندارد و دوزهای بالاتر با نرخ بالاتری از عوارض جانبی همراه است [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

2.5 دوز برای درمان درد مزمن اسکلتی عضلانی کپسول دولوکستین با رهش تاخیری 60 میلی گرم یک بار در روز تجویز شود. درمان را با 30 میلی گرم به مدت یک هفته شروع کنید تا بیماران بتوانند قبل از افزایش به 60 میلی گرم یک بار در روز، با دارو سازگار شوند. شواهدی وجود ندارد که دوزهای بالاتر حتی در بیمارانی که به دوز 60 میلی گرم پاسخ نمی دهند، فواید بیشتری به همراه داشته باشد، و دوزهای بالاتر با نرخ بالاتری از عوارض جانبی همراه است [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید].

2.6 دوز در جمعیت های خاص نارسایی کبدی - از مصرف در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی یا سیروز اجتناب کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) و استفاده در جمعیت های خاص (8.9) مراجعه کنید]. نارسایی شدید کلیوی - در بیماران با نارسایی شدید کلیوی، GFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، از مصرف آن خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) و استفاده در جمعیت های خاص (8.10) مراجعه کنید].

2.7 قطع مصرف کپسول های تاخیری دولوکستین واکنش های نامطلوب پس از قطع کپسول تاخیری دولوکستین، پس از قطع ناگهانی یا باریک، عبارتند از: سرگیجه، سردرد، حالت تهوع، اسهال، پارستزی، تحریک پذیری، بی حسی، بی حسی، استفراغ. کاهش تدریجی دوز به جای قطع ناگهانی در صورت امکان توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

2.8 تعویض بیمار به یا از یک مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است، حداقل 14 روز از قطع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است و شروع درمان با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین باید فاصله داشته باشد. برعکس، باید حداقل 5 روز پس از قطع کپسول دولوکستین تاخیر رهش قبل از شروع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی است، مهلت داشته باشد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید.

2.9 استفاده از کپسول های تاخیری رهش دولوکستین با سایر MAOI ها مانند لینزولید یا متیلن بلو در بیمارانی که تحت درمان با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین را شروع نکنید زیرا خطر افزایش سندرم سروتونین وجود دارد. در بیماری که به درمان فوری تری برای یک بیماری روانپزشکی نیاز دارد، مداخلات دیگر، از جمله بستری شدن در بیمارستان، باید در نظر گرفته شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در برخی موارد، بیماری که قبلاً کپسول رهش تأخیری دولوکستین را دریافت کرده است، ممکن است نیاز به درمان فوری با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی داشته باشد. اگر جایگزین های قابل قبولی برای لینزولید یا درمان وریدی متیلن بلو در دسترس نباشد و مزایای بالقوه درمان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی بیشتر از خطرات سندرم سروتونین در یک بیمار خاص ارزیابی شود، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین باید فوراً متوقف شوند و می توان لینزولید متیلن بلو یا ادمینیستر بلو را به صورت داخل وریدی مصرف کرد. بیمار باید به مدت 5 روز یا تا 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی از نظر علائم سندرم سروتونین تحت نظر باشد. درمان با کپسول‌های تأخیری دولوکستین ممکن است 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی از سر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. خطر تجویز متیلن بلو از راه های غیر وریدی (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی) یا در دوزهای داخل وریدی بسیار کمتر از 1 میلی گرم بر کیلوگرم با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین مشخص نیست. با این وجود، پزشک باید از احتمال بروز علائم سندرم سروتونین با چنین استفاده ای آگاه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

5. هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.1 افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، اعم از بزرگسالان و اطفال، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار، صرف نظر از این که مصرف پرخطر از من باشد یا نباشند، تجربه کنند. تا زمانی که بهبودی قابل توجهی رخ دهد ادامه یابد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی طولانی مدتی وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و دیگران) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD) و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس فکری-اجباری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز در MDD بود. خطر تفاوت ها (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی در هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1 تفاوت محدوده سنی دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده در مقایسه با دارونما افزایش می یابد <18 14 مورد اضافی 18-24 5 مورد اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25-64 1 مورد کمتر در موارد 65 ≥65 موارد خودکشی کمتر رخ می دهد. آزمایشات کپسول تأخیری دولوکستین در کارآزمایی‌های کپسول‌های تأخیری رهش دولوکستین بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر کپسول‌های تأخیر رهش دولوکستین بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد یا خیر. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی درمان می شوند گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله احتمالاً قطع دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای تشدید افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم اگر تصمیم به قطع درمان گرفته شده باشد، باید دارو را با سرعتی که امکان پذیر است کاهش داد، اما با توجه به این که قطع می تواند با علائم خاصی همراه باشد [دوز و تجویز (2.8) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] را برای شرح خطرات عدم قطعیت رجوع کنید. کپسول ها خانواده‌ها و مراقبان بیمارانی که برای اختلال افسردگی اساسی یا سایر نشانه‌ها، اعم از روانپزشکی و غیرروانی، تحت درمان با داروهای ضدافسردگی قرار می‌گیرند، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز آشفتگی، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد و همچنین بروز چنین علائمی و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. نسخه کپسول های تاخیری دولوکستین باید برای کمترین مقدار کپسول مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد. غربالگری بیماران برای اختلال دوقطبی یک دوره افسردگی اساسی ممکن است تظاهر اولیه اختلال دوقطبی باشد. عموماً اعتقاد بر این است (اگرچه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ثابت نشده است) که درمان چنین دوره‌ای با یک داروی ضد افسردگی به تنهایی ممکن است احتمال وقوع یک دوره مختلط/مانیک را در بیماران در معرض خطر اختلال دوقطبی افزایش دهد. اینکه آیا هر یک از علائم شرح داده شده در بالا نشان دهنده چنین تبدیلی است ناشناخته است. با این حال، قبل از شروع درمان با داروهای ضد افسردگی، بیماران مبتلا به علائم افسردگی باید به اندازه کافی غربالگری شوند تا مشخص شود که آیا در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند یا خیر. چنین غربالگری باید شامل یک تاریخچه دقیق روانپزشکی، از جمله سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی باشد. لازم به ذکر است که کپسول های تاخیری رهش دولوکستین برای استفاده در درمان افسردگی دوقطبی تایید نشده اند.

5.2 سمیت کبدی گزارش هایی از نارسایی کبدی، گاهی کشنده، در بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین گزارش شده است. این موارد به صورت هپاتیت همراه با درد شکمی، هپاتومگالی و افزایش سطح ترانس آمینازها به بیش از بیست برابر حد بالای طبیعی (ULN) با یا بدون زردی، نشان دهنده یک الگوی مختلط یا کبدی آسیب کبدی است. مصرف کپسول تاخیری دولوکستین در بیمارانی که دچار زردی یا سایر شواهدی از اختلال عملکرد کبدی قابل توجه بالینی می‌شوند باید قطع شود و نباید از سرگیری شود مگر اینکه علت دیگری مشخص شود. مواردی از زردی کلستاتیک با حداقل افزایش سطح ترانس آمیناز نیز گزارش شده است. سایر گزارش های پس از فروش نشان می دهد که افزایش ترانس آمینازها، بیلی روبین و آلکالین فسفاتاز در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی یا سیروز رخ داده است. کپسول های تاخیری رهش دولوکستین خطر افزایش سطح ترانس آمیناز سرم را در آزمایشات بالینی برنامه توسعه افزایش داد. افزایش ترانس آمینازهای کبدی منجر به قطع 0.3% (92/34756) بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین شد. در اکثر بیماران، میانگین زمان تشخیص افزایش ترانس آمیناز حدود دو ماه بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان، برای بیماران با مقادیر پایه ALT طبیعی و غیرطبیعی، افزایش ALT بیش از 3 برابر ULN در 1.25٪ (144/11496) از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در مقایسه با 0.45٪ (39/871-39 بیمارانی که پلاسبو درمانی دریافت کردند) رخ داد. در مطالعات کنترل شده با پلاسبو بزرگسالان با استفاده از طرح دوز ثابت، شواهدی از رابطه پاسخ دوز تاخیری رهش دولوکستین برای افزایش ALT و AST به ترتیب بیش از 3 برابر ULN و بیش از 5 برابر ULN وجود داشت. از آنجایی که ممکن است کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین و الکل با هم تداخل داشته باشند و باعث آسیب کبدی شوند یا کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین ممکن است بیماری کبدی از قبل موجود را تشدید کنند، کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین نباید برای بیمارانی که مصرف زیاد الکل دارند یا شواهدی از بیماری مزمن کبدی دارند تجویز شود.

5.3 هیپوتانسیون ارتواستاتیک، افتادن و سنکوپ افت فشار خون ارتواستاتیک، افتادن و سنکوپ در بیماران تحت درمان با دوزهای توصیه شده کپسول تأخیری دولوکستین گزارش شده است. سنکوپ و هیپوتانسیون ارتواستاتیک معمولاً در هفته اول درمان رخ می دهد، اما می تواند در هر زمانی در طول درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین، به ویژه پس از افزایش دوز، رخ دهد. به نظر می رسد خطر افتادن با درجه کاهش ارتوستاتیک فشار خون (BP) و همچنین عوامل دیگری که ممکن است خطر زمینه ای زمین خوردن را افزایش دهند، مرتبط باشد. در تجزیه و تحلیل بیماران از همه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، بیمارانی که با کپسول‌های تأخیری رهش دولوکستین درمان شده‌اند، میزان بیشتری از زمین خوردن را در مقایسه با بیمارانی که با دارونما درمان شده‌اند، گزارش کردند. به نظر می رسد خطر مربوط به وجود کاهش ارتواستاتیک در BP باشد. خطر کاهش فشار خون ممکن است در بیمارانی که داروهای همزمان مصرف می‌کنند که باعث کاهش فشار خون ارتواستاتیک (مانند داروهای ضد فشار خون) یا مهارکننده‌های قوی CYP1A2 می‌شوند بیشتر باشد [به هشدارها و احتیاط‌ها (5.12) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. دوزهای بالای 60 میلی گرم در روز. کاهش دوز یا قطع کپسول تاخیری رهش دولوکستین در بیمارانی که افت فشار خون علامت دار ارتواستاتیک، افتادن و/یا سنکوپ را در طول درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین تجربه می کنند باید مورد توجه قرار گیرد. همچنین به نظر می رسد که خطر زمین خوردن با خطر زمین خوردن بیمار متناسب است و به نظر می رسد با افزایش سن به طور پیوسته افزایش می یابد. از آنجایی که بیماران سالمند به دلیل شیوع بیشتر عوامل خطر مانند استفاده از داروهای متعدد، بیماری‌های همراه پزشکی و اختلالات راه رفتن، خطر زمینه‌ای بیشتری برای زمین خوردن دارند، تأثیر افزایش سن به خودی خود نامشخص است. سقوط با عواقب جدی از جمله شکستگی و بستری شدن در بیمارستان با استفاده از کپسول دولوکستین با تأخیر رهش گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.4 سندرم سروتونین ایجاد یک سندرم سروتونین بالقوه تهدید کننده زندگی با SNRI ها و SSRI ها، از جمله کپسول های تاخیری رهش دولوکستین، به تنهایی گزارش شده است، به ویژه با استفاده همزمان از سایر داروهای سروتونرژیک (از جمله تریپتان ها، ضد افسردگی های سه حلقه ای، تریپتونیوم، ترایپتونیوم، ترایپتونیل، لیبوستون، ترایپتونیل، تریپتوفنیل، تریبوتونیوم، ترایپتونیل، ترایپتونیل، لیبوسیتوم، تراپتوتانیل، ترایپتونیل، تراپتوتانیل، تریپتونیل آمفتامین ها و St. John's Wort) و با داروهایی که متابولیسم سروتونین را مختل می کنند (به ویژه، MAOIها، هم آنهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی و هم داروهای دیگر، مانند لینزولید و متیلن بلو وریدی). علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، گرگرفتگی، گرمازایی)، علائم عصبی-عضلانی (مانند لرزش، نارسایی ریژیکولینوس) تشنج و/یا علائم گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال). بیماران باید از نظر بروز سندرم سروتونین تحت نظر باشند. مصرف همزمان کپسول های تاخیری دولوکستین با داروهای ضد افسردگی MAOI منع مصرف دارد. کپسول های تاخیری رهش دولوکستین نیز نباید در بیمارانی که تحت درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند شروع شود. تمام گزارش‌های مربوط به متیلن بلو که اطلاعاتی در مورد مسیر تجویز ارائه می‌کردند شامل تجویز داخل وریدی در محدوده دوز 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم تا 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم بود. هیچ گزارشی مبنی بر تجویز متیلن بلو از راه‌های دیگر (مانند قرص‌های خوراکی یا تزریق موضعی بافت) یا در دوزهای پایین‌تر وجود نداشت. ممکن است شرایطی وجود داشته باشد که شروع درمان با یک MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در بیمار مصرف کننده کپسول تاخیری دولوکستین ضروری باشد. قبل از شروع درمان با MAOI، مصرف کپسول‌های تاخیری دولوکستین را باید قطع کرد [دوز و تجویز (2.9، 2.10) و موارد منع مصرف (4) را ببینید. اگر مصرف همزمان کپسول‌های تأخیری دولوکستین با سایر داروهای سروتونرژیک از جمله تریپتان‌ها، داروهای ضدافسردگی سه حلقه‌ای، فنتانیل، لیتیوم، ترامادول، بوسپیرون، تریپتوفان، آمفتامین‌ها و خارمریم از نظر بالینی ضروری باشد، بیماران باید در طول درمان بالقوه افزایش خطر ابتلا به سندروم را در نظر داشته باشند. در صورت بروز موارد فوق، درمان با کپسول های تأخیری دولوکستین و هر گونه عوامل سروتونرژیک همزمان باید فوراً قطع شود و درمان علامتی حمایتی باید آغاز شود.

5.5 افزایش خطر خونریزی داروهایی که با مهار بازجذب سروتونین تداخل می‌کنند، از جمله کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین، ممکن است خطر حوادث خونریزی را افزایش دهند. گزارش های موردی و مطالعات اپیدمیولوژیک (مورد-شاهدی و طراحی کوهورت) ارتباط بین استفاده از داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و وقوع خونریزی گوارشی را نشان داده اند. یک مطالعه پس از بازاریابی، بروز خونریزی پس از زایمان را در مادرانی که دولوکستین مصرف می کردند، نشان داد. سایر رویدادهای خونریزی مربوط به استفاده از SSRI و SNRI از اکیموز، هماتوم، اپیستاکسی و پتشی تا خونریزی های تهدید کننده زندگی متغیر است. مصرف همزمان آسپرین، داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs)، وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد ممکن است به این خطر بیافزاید. بیماران را در مورد خطر خونریزی مرتبط با مصرف همزمان کپسول های تاخیری رهش دولوکستین و NSAID ها، آسپرین یا سایر داروهایی که بر انعقاد اثر می گذارند، آگاه کنید [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

5.6 واکنش های پوستی شدید واکنش های پوستی شدید، از جمله اریتم مولتی فرم و سندرم استیونز جانسون (SJS)، می تواند با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین رخ دهد. نرخ گزارش SJS مرتبط با استفاده از کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین از نرخ بروز پس‌زمینه عمومی جمعیت برای این واکنش جدی پوستی (1 تا 2 مورد در هر میلیون نفر سال) فراتر می‌رود. نرخ گزارش‌دهی به‌دلیل گزارش‌دهی کم، عموماً به‌عنوان دست‌کم‌گرفته پذیرفته می‌شود. مصرف کپسول‌های تاخیری دولوکستین در اولین ظهور تاول‌ها، بثورات پوستی، فرسایش مخاطی یا هر نشانه دیگری از حساسیت بیش از حد باید قطع شود، اگر علت دیگری قابل شناسایی نباشد.

5.7 سندرم قطع علائم قطع به طور سیستماتیک در بیمارانی که کپسول های تاخیری رهش دولوکستین مصرف می کنند ارزیابی شده است. پس از قطع ناگهانی یا محدود در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان، علائم زیر در بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در مقایسه با بیمارانی که دارونما را قطع کرده بودند به میزان 1% یا بیشتر و به میزان قابل‌توجهی بالاتر رخ داد: سرگیجه، سردرد، حالت تهوع، اسهال، تهوع، استفراغ، پارگی اضطراب، هیپرهیدروزیس و خستگی. در طول بازاریابی سایر SSRI ها و SNRI ها (مهارکننده های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین)، گزارش های خود به خودی از عوارض جانبی که پس از قطع این داروها رخ می دهد، به ویژه در صورت ناگهانی، از جمله موارد زیر گزارش شده است: خلق ناخوشایند، تحریک پذیری، بی قراری، سرگیجه، اختلالات حسی (مانند پارستزی مانند احساس شوک الکتریکی)، اضطراب، گیجی، سردرد، بی حالی، بی ثباتی عاطفی، بی خوابی، هیپومانیا، وزوز گوش و تشنج. اگرچه این رویدادها به طور کلی خود محدود شونده هستند، برخی از آنها شدید گزارش شده است. هنگام قطع درمان با کپسول های تاخیری دولوکستین، بیماران باید از نظر این علائم تحت نظر باشند. کاهش تدریجی دوز به جای قطع ناگهانی در صورت امکان توصیه می شود. اگر علائم غیرقابل تحمل به دنبال کاهش دوز یا پس از قطع درمان رخ دهد، ممکن است از سرگیری دوز قبلی استفاده شود. متعاقباً، ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی ممکن است به کاهش دوز ادامه دهد، اما با سرعت تدریجی‌تر [دوز و تجویز (2.8) را ببینید].

5.8 فعال سازی شیدایی/هیپومانیا در کارآزمایی های کنترل شده با پلاسبو بزرگسالان در بیماران مبتلا به MDD، فعال شدن شیدایی یا هیپومانیا در 0.1٪ (4/3779) از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین و 0.04٪ (1/2536) از بیماران تحت درمان با پلاسبو گزارش شده است. هیچ فعال سازی شیدایی یا هیپومانیا در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما DPNP، GAD، فیبرومیالژیا، یا درد مزمن اسکلتی- عضلانی گزارش نشد. فعال شدن شیدایی یا هیپومانیا در بخش کوچکی از بیماران مبتلا به اختلالات خلقی که با سایر داروهای بازاریافته موثر در درمان اختلال افسردگی اساسی تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است. همانند سایر داروها، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین در بیماران با سابقه مانیا باید با احتیاط مصرف شود.

5.9 گلوکوم زاویه بسته اتساع مردمک که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی از جمله کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین رخ می‌دهد، ممکن است در بیمار با زوایای آناتومیک باریک که ایریدکتومی اختراعی ندارد، حمله زاویه بسته را ایجاد کند.

5.10 تشنج کپسول های تاخیری رهش دولوکستین به طور سیستماتیک در بیماران مبتلا به اختلال تشنج ارزیابی نشده است و چنین بیمارانی از مطالعات بالینی حذف شدند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان، تشنج/تشنج در 0.02% (3/12722) از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین و 0.01% (1/9513) از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. کپسول های تاخیری رهش دولوکستین در بیماران با سابقه اختلال تشنج باید با احتیاط تجویز شود.

5.11 افزایش فشار خون در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان در جمعیت‌های بزرگسال تأیید شده از ابتدای شروع تا پایان، درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین با میانگین افزایش 0.5 میلی‌متر جیوه در فشار خون سیستولیک و 0.8 میلی‌متر جیوه در فشار خون دیاستولیک در مقایسه با میانگین کاهش میلی‌گرم Hg30 همراه بود. دیاستولیک در درمان با دارونما بیماران تفاوت معنی داری در فراوانی افزایش مداوم فشار خون (3 ویزیت متوالی) وجود نداشت. در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی که برای ارزیابی اثرات کپسول‌های تأخیری دولوکستین بر پارامترهای مختلف، از جمله فشار خون در دوزهای فوق‌درمانی با تسریع دوز، طراحی شد، شواهدی مبنی بر افزایش فشار خون به پشت خوابیده در دوزهای تا 200 میلی‌گرم دو بار در روز (تقریباً 3.3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده) وجود داشت. در بالاترین دوز 200 میلی گرم دو بار در روز، افزایش میانگین نبض 5.0 تا 6.8 ضربان و افزایش فشار خون متوسط ​​4.7 تا 6.8 میلی متر جیوه (سیستولیک) و 4.5 تا 7 میلی متر جیوه (دیاستولیک) تا 12 ساعت پس از مصرف بود. فشار خون باید قبل از شروع درمان اندازه گیری شود و به طور دوره ای در طول درمان اندازه گیری شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.12 تداخلات دارویی مهم بالینی هر دو CYP1A2 و CYP2D6 مسئول متابولیسم کپسول های تاخیری رهش دولوکستین هستند. احتمال تأثیر سایر داروها بر کپسول‌های تأخیری دولوکستین مهارکننده‌های CYP1A2 - از مصرف همزمان کپسول‌های تأخیری دولوکستین با مهارکننده‌های قوی CYP1A2 باید اجتناب شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های CYP2D6 - از آنجایی که CYP2D6 در متابولیسم کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین نقش دارد، انتظار می‌رود مصرف همزمان کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین با مهارکننده‌های قوی CYP2D6 منجر به غلظت‌های بالاتر (به‌طور متوسط 60٪) کپسول‌های دولوکستین شود. تعاملات (7.2)]. احتمال تأثیر کپسول‌های تأخیری دولوکستین بر داروهای دیگر داروهای متابولیزه‌شده توسط CYP2D6 - تجویز همزمان کپسول‌های تأخیری دولوکستین با داروهایی که به‌طور گسترده توسط CYP2D6 متابولیزه می‌شوند و دارای شاخص درمانی باریکی هستند (از جمله داروهای ضد پرس تری سیکلیک، از جمله داروهای ضد پرس تری سیکل). نورتریپتیلین، آمی تریپتیلین و ایمی پرامین)، فنوتیازین ها و داروهای ضد آریتمی نوع 1C (مانند پروپافنون، فلکائینید) باید با احتیاط مصرف شوند. در صورت تجویز همزمان TCA با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین، ممکن است نیاز به نظارت بر غلظت TCA پلاسما و کاهش دوز TCA باشد. به دلیل خطر آریتمی های بطنی جدی و مرگ ناگهانی که به طور بالقوه با افزایش سطح تیوریدازین در پلاسما همراه است، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین و تیوریدازین نباید به طور همزمان تجویز شوند [به تداخلات دارویی (7.9) مراجعه کنید]. سایر تداخلات دارویی مهم بالینی الکل - استفاده از کپسول های تاخیری دولوکستین همزمان با مصرف الکل سنگین ممکن است با آسیب شدید کبدی همراه باشد. به همین دلیل، کپسول‌های تاخیری دولوکستین نباید برای بیمارانی که الکل مصرف می‌کنند تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.15) مراجعه کنید]. داروهای مؤثر بر CNS - با توجه به اثرات اولیه کپسول‌های تأخیری دولوکستین در CNS، باید با احتیاط از آن در ترکیب با داروهای دیگر با اثر مرکزی یا جایگزین آن‌ها استفاده شود، از جمله داروهایی که مکانیسم اثر مشابهی دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و داروها INTER (71) مراجعه کنید.

5.13 هیپوناترمی هیپوناترمی ممکن است در نتیجه درمان با SSRI ها و SNRI ها، از جمله کپسول های تاخیری رهش دولوکستین رخ دهد. در بسیاری از موارد، به نظر می رسد که این هیپوناترمی نتیجه سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) باشد. مواردی با سدیم سرم کمتر از 110 میلی مول در لیتر با استفاده از کپسول های تاخیری رهش دولوکستین گزارش شده است و به نظر می رسد با قطع مصرف کپسول های تاخیری رهش دولوکستین برگشت پذیر باشد. بیماران سالمند ممکن است با SSRI و SNRI در معرض خطر بیشتر ابتلا به هیپوناترمی باشند. همچنین، بیمارانی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند یا در غیر این صورت کاهش حجم دارند، ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به هیپوناترمی علامت دار باید قطع مصرف کپسول های تاخیری دولوکستین را مد نظر قرار داد و مداخلات پزشکی مناسب را انجام داد. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که ممکن است منجر به زمین خوردن شود. موارد شدیدتر و/یا حادتر با توهم، سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ همراه بوده است.

5.14 استفاده در بیماران مبتلا به بیماری همزمان تجربه بالینی با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در بیماران مبتلا به بیماری های سیستمیک همزمان محدود است. هیچ اطلاعاتی در مورد تأثیر تغییرات در تحرک معده بر روی پایداری پوشش روده کپسول های تاخیری رهش دولوکستین وجود ندارد. در شرایط بسیار اسیدی، کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین، که توسط پوشش روده محافظت نشده‌اند، ممکن است تحت هیدرولیز قرار بگیرند و نفتول را تشکیل دهند. در استفاده از کپسول‌های تاخیری دولوکستین در بیمارانی که ممکن است تخلیه معده را کند کنند (مانند برخی از بیماران دیابتی) احتیاط شود. کپسول های تاخیری رهش دولوکستین به طور سیستماتیک در بیماران با سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد یا بیماری عروق کرونر ناپایدار ارزیابی نشده است. بیمارانی که این تشخیص ها را داشتند به طور کلی از مطالعات بالینی در طول آزمایش قبل از بازاریابی محصول حذف شدند. نارسایی کبدی از مصرف در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی یا سیروز اجتناب کنید [به دوز و مصرف (2.7)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، و استفاده در جمعیت های خاص (8.9) مراجعه کنید]. نارسایی شدید کلیوی از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، GFR ~30 میلی لیتر در دقیقه خودداری کنید. افزایش غلظت پلاسمایی کپسول‌های تاخیری دولوکستین و به‌ویژه متابولیت‌های آن، در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی (نیاز به دیالیز) رخ داد [به دوز و مصرف (2.7) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.10) مراجعه کنید. کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت همانطور که در کارآزمایی‌های DPNP مشاهده شد، درمان کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین کنترل قند خون را در برخی از بیماران دیابتی بدتر کرد. در سه کارآزمایی بالینی کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین برای مدیریت درد نوروپاتیک مرتبط با نوروپاتی محیطی دیابتی [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، میانگین طول مدت دیابت تقریباً 12 سال بود، میانگین گلوکز خون ناشتا 176 میلی‌گرم در هر دسی‌لیتر AH بود. 7.8 درصد در مرحله درمان حاد 12 هفته ای این مطالعات، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین با افزایش اندکی در میانگین گلوکز خون ناشتا در مقایسه با دارونما همراه بود. در مرحله گسترش این مطالعات، که تا 52 هفته به طول انجامید، میانگین گلوکز خون ناشتا 12 میلی گرم در دسی لیتر در گروه کپسول تاخیری رهش دولوکستین افزایش یافت و در گروه مراقبت های معمول 11.5 میلی گرم در دسی لیتر کاهش یافت. HbA1c در گروه کپسول تاخیری رهش دولوکستین 0.5 درصد و در گروه مراقبت های معمول 0.2 درصد افزایش یافت.

5.15 تردید و احتباس ادراری کپسول های تاخیری رهش دولوکستین در دسته ای از داروهایی هستند که بر مقاومت مجرای ادرار تأثیر می گذارند. اگر علائم تزلزل ادرار در طول درمان با کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین ایجاد شود، باید به احتمال مرتبط بودن آنها با دارو توجه کرد. در تجربه پس از بازاریابی، مواردی از احتباس ادرار مشاهده شده است. در برخی موارد احتباس ادراری مرتبط با استفاده از کپسول تاخیری رهش دولوکستین، بستری شدن در بیمارستان و/یا کاتتریزاسیون مورد نیاز بوده است.

5.16 اختلال عملکرد جنسی استفاده از SNRI ها، از جمله کپسول های تاخیری رهش دولوکستین، ممکن است باعث علائم اختلال عملکرد جنسی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مرد، استفاده از SNRI ممکن است منجر به تاخیر یا نارسایی انزال، کاهش میل جنسی و اختلال نعوظ شود. در بیماران زن، استفاده از SNRI ممکن است منجر به کاهش میل جنسی و تاخیر یا عدم ارگاسم شود. برای تجویزکنندگان مهم است که قبل از شروع کپسول‌های تأخیری دولوکستین درباره عملکرد جنسی پرس و جو کنند و به طور خاص در مورد تغییرات عملکرد جنسی در طول درمان پرس و جو کنند، زیرا ممکن است عملکرد جنسی خود به خود گزارش نشود. هنگام ارزیابی تغییرات در عملکرد جنسی، گرفتن شرح حال دقیق (از جمله زمان شروع علائم) مهم است زیرا علائم جنسی ممکن است دلایل دیگری از جمله اختلال روانی زمینه ای داشته باشند. در مورد استراتژی های مدیریتی بالقوه برای حمایت از بیماران در تصمیم گیری آگاهانه در مورد درمان بحث کنید.

7. تداخلات دارویی هر دو CYP1A2 و CYP2D6 مسئول متابولیسم دولوکستین هستند.

7.1 مهارکننده‌های CYP1A2 هنگامی که دولوکستین 60 میلی‌گرم با فلووکسامین 100 میلی‌گرم، یک مهارکننده قوی CYP1A2، به افراد مرد تجویز شد (14=n) AUC دولوکستین تقریباً 6 برابر افزایش یافت، Cmax حدود 2 برابر t1 و 2/2 افزایش یافت. 3 برابر. سایر داروهایی که متابولیسم CYP1A2 را مهار می کنند عبارتند از سایمتیدین و ضد میکروب های کینولون مانند سیپروفلوکساسین و انوکساسین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

7.2 مهارکننده های CYP2D6 مصرف همزمان دولوکستین (40 میلی گرم یک بار در روز) با پاروکستین (20 میلی گرم یک بار در روز) غلظت AUC دولوکستین را حدود 60 درصد افزایش داد و درجات بیشتری از مهار با دوزهای بالاتر پاروکستین انتظار می رود. اثرات مشابهی با سایر مهارکننده‌های قوی CYP2D6 (به عنوان مثال، فلوکستین، کینیدین) قابل انتظار است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

7.3 مهار دوگانه CYP1A2 و CYP2D6 تجویز همزمان دولوکستین 40 میلی گرم دو بار در روز با فلووکسامین 100 میلی گرم، یک مهار کننده قوی CYP1A2، به افراد متابولیز ضعیف CYP2D6 (14=n) منجر به افزایش 6 برابری C و CAUloxema شد.

7.4 داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (مانند NSAID ها، آسپرین و وارفارین) ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات اپیدمیولوژیک طرح مورد-شاهدی و همگروهی که ارتباط بین استفاده از داروهای روانگردانی که با بازجذب سروتونین تداخل می‌کنند و وقوع خونریزی دستگاه گوارش فوقانی نشان داده‌اند نیز نشان داده‌اند که مصرف همزمان یک NSAID یا آسپرین ممکن است این خطر خونریزی را تشدید کند. اثرات ضد انعقادی تغییر یافته، از جمله افزایش خونریزی، در صورت تجویز همزمان SSRI یا SNRI با وارفارین گزارش شده است. تجویز همزمان وارفارین (9-2 میلی گرم یک بار در روز) در شرایط پایدار با دولوکستین 60 یا 120 میلی گرم یک بار در روز به مدت حداکثر 14 روز در افراد سالم (15=n) به طور قابل توجهی INR را از پایه تغییر نکرد (میانگین تغییرات INR از 05/0 تا 07/0+ بود). فارماکوکینتیک کل وارفارین (به پروتئین متصل به همراه داروی آزاد) (AUCτ، ss، Cmax، ss یا tmax، ss) برای هر دو R- و S-وارفارین توسط دولوکستین تغییر نکرد. به دلیل تأثیر بالقوه دولوکستین بر پلاکت‌ها، بیمارانی که درمان با وارفارین را دریافت می‌کنند، باید به دقت تحت نظر قرار گیرند، هنگامی که دولوکستین شروع یا قطع می‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید.

7.5 لورازپام تحت شرایط حالت پایدار برای دولوکستین (60 میلی گرم Q 12 ساعت) و لورازپام (2 میلی گرم Q 12 ساعت)، فارماکوکینتیک دولوکستین تحت تأثیر تجویز همزمان قرار نگرفت.

7.6 تمازپام تحت شرایط پایدار برای دولوکستین (20 میلی گرم در ساعت) و تمازپام (30 میلی گرم در ساعت در ساعت)، فارماکوکینتیک دولوکستین تحت تأثیر تجویز همزمان قرار نگرفت.

7.7 داروهایی که بر اسیدیته معده تأثیر می‌گذارند کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین دارای پوشش روده‌ای هستند که تا رسیدن به بخشی از دستگاه گوارش که PH از 5.5 بیشتر می‌شود در برابر انحلال مقاومت می‌کند. در شرایط بسیار اسیدی، کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین، که توسط پوشش روده محافظت نشده‌اند، ممکن است تحت هیدرولیز قرار بگیرند و نفتول را تشکیل دهند. در استفاده از کپسول‌های تاخیری دولوکستین در بیمارانی که ممکن است تخلیه معده را کند کنند (مانند برخی از بیماران دیابتی) احتیاط شود. داروهایی که PH دستگاه گوارش را افزایش می دهند ممکن است منجر به آزادسازی زودتر دولوکستین شوند. با این حال، مصرف همزمان کپسول‌های تاخیری دولوکستین با آنتی‌اسیدهای حاوی آلومینیوم و منیزیم (51 میلی‌اکی‌والان) یا کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین با فاموتیدین، پس از تجویز دوز 40 میلی‌گرم دولوکستین تأثیر قابل‌توجهی بر سرعت یا میزان جذب دولوکستین نداشت. مشخص نیست که آیا تجویز همزمان مهارکننده های پمپ پروتون بر جذب دولوکستین تأثیر می گذارد یا خیر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید].

7.8 داروهای متابولیزه شده توسط CYP1A2 مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد که دولوکستین فعالیت CYP1A2 را القا نمی کند. بنابراین، افزایش متابولیسم سوبستراهای CYP1A2 (به عنوان مثال، تئوفیلین، کافئین) ناشی از القاء پیش بینی نمی شود، اگرچه مطالعات بالینی در مورد القاء انجام نشده است. دولوکستین یک مهار کننده ایزوفرم CYP1A2 در مطالعات آزمایشگاهی است و در دو مطالعه بالینی میانگین (90% فاصله اطمینان) افزایش AUC تئوفیلین 7% (15-1%) و 20% (13-27%) در صورت مصرف همزمان با دولوکستین (60 میلی گرم دو بار در روز) بود.

7.9 داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 دولوکستین یک مهارکننده متوسط ​​CYP2D6 است. هنگامی که دولوکستین (با دوز 60 میلی گرم دو بار در روز) همراه با یک دوز 50 میلی گرمی از دزیپرامین، یک سوبسترای CYP2D6 تجویز شد، AUC دزیپرامین 3 برابر افزایش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

7.10 داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C9 نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که دولوکستین فعالیت را مهار نمی کند. در یک مطالعه بالینی، فارماکوکینتیک اس-وارفارین، یک سوبسترای CYP2C9، تحت تأثیر دولوکستین قرار نگرفت [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

7.11 داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که دولوکستین فعالیت CYP3A را مهار یا القا نمی کند. بنابراین، افزایش یا کاهش متابولیسم سوبستراهای CYP3A (به عنوان مثال، داروهای ضد بارداری خوراکی و سایر عوامل استروئیدی) ناشی از القا یا مهار پیش بینی نمی شود، اگرچه مطالعات بالینی انجام نشده است.

7.12 داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C19 نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که دولوکستین فعالیت CYP2C19 را در غلظت های درمانی مهار نمی کند. بنابراین، مهار متابولیسم سوبستراهای CYP2C19 پیش بینی نمی شود، اگرچه مطالعات بالینی انجام نشده است.

7.13 مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) [دوز و تجویز (2.9، 2.10)، موارد منع مصرف (4)، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) را ببینید].

7.14 داروهای سروتونرژیک [دوز و تجویز (2.9، 2.10)، موارد منع مصرف (4)، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) را ببینید].

7.15 الکل وقتی کپسول های تاخیری رهش دولوکستین و اتانول به فاصله چند ساعت از هم تجویز می شدند تا غلظت های اوج هر کدام منطبق شود، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین باعث افزایش اختلال در مهارت های ذهنی و حرکتی ناشی از الکل نمی شد. در پایگاه داده کارآزمایی‌های بالینی کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین، سه بیمار تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین آسیب کبدی داشتند که با افزایش ALT و بیلی روبین تام، با شواهدی از انسداد آشکار می‌شد. استفاده از اتانول میان جریانی قابل توجهی در هر یک از این موارد وجود داشت، و این ممکن است به ناهنجاری های مشاهده شده کمک کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.12) مراجعه کنید].

7.16 داروهای CNS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

7.17 داروهای با پیوند زیاد به پروتئین پلاسما از آنجایی که دولوکستین به پروتئین پلاسما پیوند بالایی دارد، تجویز کپسول های تأخیری دولوکستین به بیمار مصرف کننده داروی دیگری که پیوند بالایی با پروتئین دارد، ممکن است باعث افزایش غلظت آزاد داروی دیگر شود که به طور بالقوه منجر به عوارض جانبی می شود. با این حال، تجویز همزمان دولوکستین (60 یا 120 میلی‌گرم) با وارفارین (9-2 میلی‌گرم)، یک داروی بسیار متصل به پروتئین، منجر به تغییرات قابل‌توجهی در INR و فارماکوکینتیک کل S-وارفارین کل یا R-وارفارین کل (به پروتئین متصل به همراه داروی آزاد) نشد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید].

6. عوارض جانبی عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جای دیگر برچسب توضیح داده شده است: افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای (5.1)] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] فشار خون ارتوستاتیک (5.3)] سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] خطر افزایش خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] پوست شدید واکنش‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] سندرم قطع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] فعال‌سازی مانیا/هیپومانیا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] (5.9)] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]] افزایش فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] تداخلات دارویی مهم بالینی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] هیپوناترمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] تردید و احتباس ادرار [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)] اختلال عملکرد جنسی [نگاه کنید به 5.1 هشدارها]. تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً نشان داد. در مقایسه با میزان در آزمایشات بالینی یک داروی دیگر و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. فراوانی های اعلام شده از عوارض جانبی نشان دهنده نسبت بیمارانی است که حداقل یک بار، یک واکنش نامطلوب اورژانسی درمان از نوع ذکر شده را تجربه کرده اند. واکنشی در صورتی که برای اولین بار رخ دهد یا در حین دریافت درمان پس از ارزیابی پایه بدتر شود، درمان فوری در نظر گرفته می‌شود. واکنش‌های نامطلوب در پایگاه داده‌های کارآزمایی بالینی بزرگسالان بزرگسالان داده‌های شرح داده‌شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض کپسول‌های تأخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی‌های بزرگسالان کنترل‌شده با دارونما برای MDD (N=3779)، GAD (N=1018)، OA (N=503)، CLBP (N=600)، (N=6PN) محدوده سنی در این جمعیت تلفیقی بین 17 تا 89 سال بود. در این جمعیت تلفیقی، 66%، 61%، 61%، 43% و 94% بیماران بالغ زن بودند. و 82٪، 73٪، 85٪، 74٪ و 86٪ از بیماران بزرگسال به ترتیب در جمعیت های MDD، GAD، OA و CLBP، DPNP و FM قفقازی بودند. اکثر بیماران دوزهای تاخیری رهش دولوکستین را در مجموع 60 تا 120 میلی گرم در روز دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. داده‌های زیر شامل نتایج کارآزمایی نمی‌شود که کارآیی کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین را برای درمان GAD در بیماران بالای 65 سال (مطالعه GAD-5) ارزیابی کرد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. با این حال، عوارض جانبی مشاهده شده در این جمعیت سالمندان به طور کلی شبیه به واکنش های جانبی در کل جمعیت بالغ بود. واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع درمان در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان اختلال افسردگی اساسی تقریباً 8.4 درصد (3779/319) از بیماران تحت درمان با کپسول تأخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی‌های بزرگسالان کنترل‌شده با دارونما برای درمان MDD به دلیل واکنش ناخواسته 6 درصد، در مقایسه با 4 درصد درمان‌های ناخواسته. (117/2536) از بیماران تحت درمان با دارونما. تهوع (کپسول تاخیری رهش دولوکستین 1.1%، دارونما 0.4%) تنها واکنش نامطلوبی بود که به عنوان دلیل قطع مصرف گزارش شد و مرتبط با دارو در نظر گرفته شد (به عنوان مثال، قطع حداقل در 1% از دولوکستین با تاخیر رهش در بیماران تحت درمان با کپسول، حداقل دو برابر بیماران تحت درمان با کپسول رخ می دهد). اختلال اضطراب فراگیر تقریباً 13.7٪ (1018/139) از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی های بزرگسالان کنترل شده با دارونما برای GAD درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند، در مقایسه با 5٪ (38/767) برای بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی شایعی که به عنوان دلیلی برای قطع گزارش شده و مرتبط با دارو در نظر گرفته می شود (همانطور که در بالا تعریف شد) شامل حالت تهوع (کپسول تاخیری رهش دولوکستین 3.3٪، دارونما 0.4٪)، و سرگیجه (کپسول تاخیر رهش دولوکستین 1.3٪، دارونما 0.4٪) بود. درد نوروپاتیک محیطی دیابتی تقریباً 12.9٪ (117/906) از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی های بزرگسالان کنترل شده با دارونما برای DPNP درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند، در مقایسه با 5.1٪ (23/448) برای بیماران تحت درمان با پلاسبو. عوارض جانبی شایعی که به عنوان دلیلی برای قطع گزارش شده و مرتبط با دارو در نظر گرفته شده است (همانطور که در بالا تعریف شد) شامل حالت تهوع (کپسول تاخیری رهش دولوکستین 3.5٪، دارونما 0.7٪)، سرگیجه (کپسول تاخیری رهش دولوکستین 1.2٪، دارونما 0.4 کپسول آزدولانس) و soloxetine. 1.1٪، دارونما 0٪. فیبرومیالژیا تقریباً 17.5٪ (227/1294) از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی های بزرگسالان 3 تا 6 ماهه کنترل شده با دارونما برای FM درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند، در مقایسه با 10.1٪ (96/95-95) بیماران تحت درمان با پلاسبو. عوارض جانبی گزارش شده به عنوان دلیلی برای قطع مصرف و در نظر گرفته شده مرتبط با دارو (همانطور که در بالا تعریف شد) شامل حالت تهوع (کپسول تاخیری رهش دولوکستین 2.0٪، دارونما 0.5٪)، سردرد (کپسول تاخیری رهش دولوکستین 1.2٪، دارونما 0.3٪، کپسول سولوکسیله 1٪، کپسول کپسول 1.1٪، کپسول کپسول 1.1 درصد خواب آلودگی) دارونما 0٪، و خستگی (کپسول دولوکستین با رهش تاخیری 1.1٪، دارونما 0.1٪). درد مزمن ناشی از استئوآرتریت تقریباً 15.7٪ (79/503) از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی های بزرگسالان 13 هفته ای کنترل شده با دارونما برای درد مزمن ناشی از OA درمان را به دلیل واکنش نامطلوب قطع کردند، در مقایسه با 7.5% بیماران تحت درمان با پلاسبو (3/7.5%). عوارض جانبی گزارش شده به عنوان دلیلی برای قطع مصرف و مرتبط با دارو (همانطور که در بالا تعریف شد) شامل حالت تهوع (کپسول تاخیری رهش دولوکستین 2.2٪، دارونما 1٪) بود. کمردرد مزمن تقریباً 16.5٪ (99/600) از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی های بزرگسالان 13 هفته ای کنترل شده با دارونما برای CLBP درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند، در مقایسه با 6.3٪ (28/441) برای بیماران تحت درمان با پلاسبو. عوارض جانبی گزارش شده به عنوان دلیل قطع مصرف و مرتبط با دارو (همانطور که در بالا تعریف شد) شامل تهوع (کپسول تاخیری رهش دولوکستین 3٪، دارونما 0.7٪) و خواب آلودگی (کپسول تاخیری رهش دولوکستین 1٪، دارونما 0٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی در کارآزمایی های بزرگسالان شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین (همانطور که در بالا تعریف شد) عبارت بودند از: درد نوروپاتیک محیطی دیابتی: تهوع، خواب آلودگی، کاهش اشتها، یبوست، هیپرهیدروزیس و خشکی دهان. فیبرومیالژیا: حالت تهوع، خشکی دهان، یبوست، خواب آلودگی، کاهش اشتها، هیپرهیدروزیس و بی قراری. درد مزمن ناشی از آرتروز: تهوع، خستگی، یبوست، خشکی دهان، بی خوابی، خواب آلودگی و سرگیجه. کمردرد مزمن: حالت تهوع، خشکی دهان، بی خوابی، خواب آلودگی، یبوست، سرگیجه و خستگی. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در بیماران تحت درمان با کپسول تأخیری دولوکستین در تمام جمعیت‌های بالغ جمع‌آوری‌شده (مانند MDD، GAD، DPNP، FM، OA، و CLBP) (بروز حداقل 5٪ و حداقل دو برابر بروز در بیماران تحت درمان با دارونما، کاهش تهوع، خشکی دهان، تهوع) بود. اشتها و هیپرهیدروزیس جدول 2 بروز واکنش‌های جانبی را در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما برای جمعیت‌های بالغ تایید شده نشان می‌دهد (مانند MDD، GAD، DPNP، FM، OA، و CLBP) که در 5٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین و با شیوع بیشتر از بیماران تحت درمان با مکان رخ داده است. جدول 2: واکنش های نامطلوب: بروز 5% یا بیشتر و بیشتر از دارونما در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما جمعیت بزرگسال تایید شده درصد بیمارانی که واکنش نامطلوب را گزارش می‌کنند کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین دارونما (N=5655) تهوع 23 14 531 سردرد دهان خواب آلودگی 10 3 خستگی، ج 9 5 بی خوابی 9 5 یبوست 9 4 سرگیجه 9 5 اسهال 9 6 کاهش اشتها 7 2 Hyperhidrosisc 6 1 درد شکم 5 4 a شامل بزرگسالان مبتلا به MDD، GAD، DPNP، FM، و درد مزمن اسکلتی عضلانی است. گنجاندن یک رویداد در جدول بر اساس درصدهای قبل از گرد کردن تعیین می شود. با این حال، درصدهای نمایش داده شده در جدول به نزدیکترین عدد صحیح گرد می شوند. b همچنین شامل آستنی می شود. c رویدادهایی که در مطالعات با دوز ثابت رابطه وابسته به دوز قابل توجهی برای آنها وجود داشت، به استثنای سه مطالعه MDD که دوره هدایت دارونما یا تیتراسیون دوز نداشتند. d همچنین شامل بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی و بیدار شدن در صبح زود است. e همچنین شامل پرخوابی و آرام بخشی است. f همچنین شامل ناراحتی شکمی، درد زیر شکم، درد بالای شکم، حساسیت شکمی، و درد گوارشی است. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های ادغام‌شده MDD و GAD در بزرگسالان جدول 3 بروز واکنش‌های جانبی را در کارآزمایی‌های بزرگسالان کنترل‌شده با پلاسبو MDD و GAD نشان می‌دهد که در 2 درصد یا بیشتر از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین و با بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. جدول 3: عوارض جانبی: بروز 2% یا بیشتر و بیشتر از دارونما در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما MDD و GAD در بزرگسالان، b درصد بیماران گزارش‌دهنده واکنش سیستم سیستمی کلاس ارگان / واکنش نامطلوب کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین دارونما (N=4797) (N=3303 کبودی چشم، اختلالات قلب) 3 1 اختلالات گوارشی تهوع 23 8 خشکی دهان 14 6 یبوست 9 4 اسهال 9 6 درد شکم 5 4 استفراغ 4 2 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 9 5 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 6 2 اختلالات سیستم عصبی سردرد 14 14 سرگیجه 9 5 اختلالات خواب 3313 5 بی قراری 4 2 اضطراب 3 2 اختلالات سیستم تولید مثل و پستان اختلال نعوظ 4 1 تاخیر در انزالc 2 1 کاهش میل جنسی 3 1 ارگاسم غیر طبیعی 2 <1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن خمیازه کشیدن 2 <1 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی هیپرهیدروزیس 6 2 a گنجاندن یک رویداد در جدول بر اساس درصدهای قبل از گرد کردن تعیین می شود. با این حال، درصدهای نمایش داده شده در جدول به نزدیکترین عدد صحیح گرد می شوند. b برای GAD، هیچ واکنش جانبی که بین درمان‌ها در بزرگسالان ≥65 سال تفاوت معنی‌داری داشته باشد، وجود نداشت که در بزرگسالان کمتر از 65 سال نیز معنی‌دار نبود. c رویدادهایی که در مطالعات با دوز ثابت رابطه وابسته به دوز قابل توجهی برای آنها وجود داشت، به استثنای سه مطالعه MDD که دوره هدایت دارونما یا تیتراسیون دوز نداشتند. d شامل درد شکم در بالا، درد شکم در پایین، حساسیت به لمس شکم، ناراحتی شکمی و درد گوارشی است. e شامل آستنی است. f شامل پرخوابی و آرام بخش است. g شامل بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی و بیدار شدن در صبح زود است. h شامل احساس پریشانی، عصبی بودن، بی قراری، تنش و بیش فعالی روانی حرکتی است. i شامل از دست دادن میل جنسی است. j شامل آنورگاسمی است. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های بزرگسالان DPNP، FM، OA، و CLBP، جدول 4، بروز عوارض جانبی را نشان می‌دهد که در 2 درصد یا بیشتر از بیماران تحت درمان با کپسول تأخیری رهش دولوکستین (که قبل از گرد کردن تعیین می‌شوند) در فاز حاد سه‌گانه بزرگسالان، FMBA، FMCL و FMBA، FMCL و FMCL و FMCL و FMCL و FMCL و FMCL و FMCL و FMC، با بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما. جدول 4: واکنش های نامطلوب: بروز 2% یا بیشتر و بیشتر از دارونما در DPNP، FM، OA و CLBP کارآزمایی کنترل شده با دارونما درصد بیمارانی که سیستم واکنش را گزارش می دهند کلاس اندامی / واکنش نامطلوب دولوکستین کپسول های تاخیری رهش دارونما (N=3303) (N=3303) خشکی دهان 11 3 یبوستب 10 3 اسهال 9 5 درد شکم 5 4 استفراغ 3 2 سوء هاضمه 2 1 اختلالات عمومی و شرایط محل مدیریت خستگی 11 5 عفونت و آلودگی نازوفارنژیت 4 4 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 3 3 آنفولانزا 2 2 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 8 1 بافت عضلانی-اسکلتی و همبند 3-اسکلتی عضلانی و بافت همبند 3-اسکلتی عضلانی2 اختلالات سردرد 13 8 خواب آلودگی، اف 11 3 سرگیجه 9 5 پاراستزیاگ 2 2 لرزش 2 <1 اختلالات روانپزشکی بی خوابی، h 10 5 آژیتاسیونی 3 1 اختلالات سیستم تولید مثل و سینه اختلال نعوظb 4 <1 اختلال انزال 2 <1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 2 2 اختلالات پوستی و بافتی زیر جلدی Flushingk 3 1 فشار خون افزایش یافته 2 1 a گنجاندن یک رویداد در جدول بر اساس تعیین می شود درصد قبل از گرد کردن؛ با این حال، درصدهای نمایش داده شده در جدول به نزدیکترین عدد صحیح گرد می شوند. b بروز 120 میلی گرم در روز به طور قابل توجهی بیشتر از بروز 60 میلی گرم در روز است. c شامل ناراحتی شکمی، درد زیر شکم، درد بالای شکم، حساسیت به لمس شکم و درد گوارشی است. d شامل آستنی است. e شامل میالژی و گردن درد است. f شامل پرخوابی و آرام بخش است. g شامل هیپوآستزی، هیپوآستزی صورت، هیپواستزی دستگاه تناسلی و پارستزی دهان است. h شامل بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی و بیدار شدن در صبح زود است. i شامل احساس پریشانی، عصبی بودن، بی قراری، تنش و بیش فعالی روانی حرکتی است. j شامل نارسایی انزال می شود. k شامل گرگرفتگی است. l شامل افزایش فشار خون دیاستولیک، افزایش فشار خون سیستولیک، فشار خون دیاستولیک، فشار خون ضروری، فشار خون بالا، بحران فشار خون بالا، فشار خون ناپایدار، فشار خون بالا ارتواستاتیک، فشار خون ثانویه و فشار خون سیستولیک است. تأثیرات بر عملکرد جنسی مردان و زنان در بزرگسالان مبتلا به MDD تغییرات در میل جنسی، عملکرد جنسی و رضایت جنسی اغلب به عنوان تظاهرات اختلالات روانپزشکی یا دیابت رخ می دهد، اما ممکن است نتیجه درمان دارویی نیز باشد. از آنجایی که تصور می‌شود واکنش‌های جنسی نامطلوب داوطلبانه کمتر گزارش شده‌اند، مقیاس تجربه جنسی آریزونا (ASEX)، یک معیار معتبر طراحی‌شده برای شناسایی واکنش‌های نامطلوب جنسی، به‌طور آینده‌نگر در 4 کارآزمایی بزرگسالان کنترل‌شده با دارونما MDD (مطالعات MDD-1، MDD-2، MDD-3، و مطالعات MDD-3، و مطالعات MDD-3، و مطالعات MDD-4) مورد استفاده قرار گرفت. (14.2)]. مقیاس ASEX شامل پنج سوال است که به جنبه های زیر از عملکرد جنسی مربوط می شود: 1) میل جنسی، 2) سهولت برانگیختگی، 3) توانایی دستیابی به نعوظ (مردان) یا روانکاری (زنان)، 4) سهولت رسیدن به ارگاسم، و 5) رضایت از ارگاسم. اعداد مثبت نشان دهنده بدتر شدن عملکرد جنسی از ابتدا هستند. اعداد منفی نشان دهنده بهبودی از سطح پایه اختلال عملکرد است که معمولاً در بیماران افسرده دیده می شود. در این کارآزمایی‌ها، بیماران مرد تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین، به طور قابل‌توجهی اختلال عملکرد جنسی بیشتری را تجربه کردند، همانطور که با نمره کل در ASEX و توانایی رسیدن به ارگاسم اندازه‌گیری می‌شود، نسبت به بیماران مرد تحت درمان با دارونما (جدول 5 را ببینید). بیماران زن تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین نسبت به بیماران زن تحت درمان با پلاسبو اختلال عملکرد جنسی بیشتری را تجربه نکردند که با نمره کل ASEX اندازه گیری شد. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید به طور معمول در مورد عوارض جانبی احتمالی جنسی در بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین پرس و جو کنند. جدول 5: میانگین تغییر در امتیازات ASEX بر اساس جنسیت در کارآزمایی‌های بزرگسالان کنترل‌شده با دارونما MDD مرد بیمار زن بیمار کپسول دارونما دارونما کپسول تاخیری رهش دولوکستین دارونما (n=175) (n=83) (n=241 (n=121) EX=1 0.56b -1.07 -1.15 -1.07 مورد 1 - میل جنسی -0.07 -0.12 -0.32 -0.24 مورد 2 - Aousal 0.01 -0.26 -0.21 -0.18 مورد 3 - توانایی دستیابی به نعوظ 0.03 -0.25 -0.17 -0.18 (مردان); روغن کاری (زنان) مورد 4 - سهولت رسیدن به ارگاسم 0.40c -0.24 -0.09 -0.13 مورد 5 - رضایت از ارگاسم 0.09 -0.13 -0.11 -0.17 a n=تعداد بیماران با نمره کل تغییرات غیر از دست رفته برای AS EX. b p=0.013 در مقابل دارونما. cp<0.001 در مقابل دارونما. تغییرات علائم حیاتی در بزرگسالان در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در جمعیت‌های بزرگسال تأیید شده برای تغییر از پایه به نقطه پایانی، بیماران تحت درمان با کپسول تأخیری دولوکستین افزایش میانگین 0.23 میلی‌متر جیوه در فشار خون سیستولیک (SBP) و 0.73 میلی‌متر جیوه در فشار خون دیاستولیک 0.73 میلی‌متر جیوه در مقایسه با فشار خون دیاستولیک (DB0) داشتند. SBP و 0.55 میلی متر جیوه در DBP در درمان با دارونما بیماران تفاوت معنی داری در دفعات افزایش مداوم فشار خون (3 ویزیت متوالی) وجود نداشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.11) مراجعه کنید]. درمان با کپسول تأخیر رهش دولوکستین، تا 26 هفته در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در جمعیت‌های بزرگسال تأیید شده، معمولاً باعث افزایش کمی در ضربان قلب برای تغییر از پایه به نقطه پایانی در مقایسه با دارونما تا 1.37 ضربه در دقیقه شد (افزایش 1.20 ضربه در دقیقه در بیماران مبتلا به دولوکستین کاهش یافت. ضربان در دقیقه در بیماران تحت درمان با دارونما). تغییرات آزمایشگاهی در بزرگسالان درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در میان جمعیت‌های بالغ تایید شده، با افزایش‌های کوچک از پایه تا نقطه پایانی در ALT، AST، CPK، و آلکالین فسفاتاز همراه بود. مقادیر نادر، متوسط، گذرا و غیر طبیعی برای این آنالیت ها در بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بی کربنات بالا، کلسترول و پتاسیم غیرطبیعی (بالا یا کم) در بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما بیشتر مشاهده شد. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طی ارزیابی کارآزمایی بالینی کپسول های تاخیری رهش دولوکستین در بزرگسالان لیستی از عوارض جانبی گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان ارائه شده است. در کارآزمایی‌های بالینی روی همه جمعیت‌های بالغ تایید شده، 34756 بیمار با کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین درمان شدند. از این تعداد، 27 درصد (9337) دولوکستین را حداقل به مدت 6 ماه و 12 درصد (4317) کپسول تأخیری دولوکستین را برای حداقل یک سال مصرف کردند. فهرست زیر شامل واکنش‌هایی نیست (1) که قبلاً در جداول قبلی یا در جای دیگری در برچسب‌گذاری فهرست شده‌اند، (2) که علت دارویی برای آن‌ها از راه دور بوده است، (3) که به قدری کلی بوده که غیر اطلاعاتی هستند، (4) که در نظر گرفته نمی‌شوند پیامدهای بالینی قابل‌توجهی داشته باشند، یا (5) که با سرعتی برابر یا کمتر از دارونما رخ داده‌اند. واکنش‌ها بر اساس سیستم بدن طبق تعاریف زیر طبقه‌بندی می‌شوند: واکنش‌های نامطلوب مکرر آنهایی هستند که حداقل در 1/100 بیمار رخ می‌دهند. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. واکنش های نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. اختلالات قلبی - مکرر: تپش قلب. نادر: انفارکتوس میوکارد، تاکی کاردی و کاردیومیوپاتی تاکوتسوبو. اختلالات گوش و لابیرنت - مکرر: سرگیجه. به ندرت: گوش درد و وزوز گوش. اختلالات غدد درون ریز - به ندرت: کم کاری تیروئید. اختلالات چشمی - مکرر: تاری دید. به ندرت: دوبینی، خشکی چشم و اختلال بینایی. اختلالات گوارشی - مکرر: نفخ شکم. نادر: دیسفاژی، نعوظ، گاستریت، خونریزی گوارشی، هالیتوز و استوماتیت؛ نادر: زخم معده. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز - مکرر: لرز/سختی. به ندرت: افتادن، احساس غیرطبیعی، احساس گرما و/یا سرما، کسالت و تشنگی. نادر: اختلال در راه رفتن. عفونت ها و عفونت ها - نادر: گاستروانتریت و لارنژیت. بررسی ها - مکرر: وزن افزایش یافت، وزن کاهش یافت. به ندرت: افزایش کلسترول خون. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه - به ندرت: کم آبی و هیپرلیپیدمی. نادر: دیس لیپیدمی. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند - مکرر: درد اسکلتی عضلانی. به ندرت: سفتی عضلانی و انقباض عضلانی. اختلالات سیستم عصبی - مکرر: دیسگوزی، بی حالی، و پارستزی/هیپوستزی. به ندرت: اختلال در توجه، دیسکینزی، میوکلونوس و خواب با کیفیت پایین. نادر: دیس آرتری. اختلالات روانپزشکی - مکرر: رویاهای غیر طبیعی و اختلال خواب. به ندرت: بی علاقگی، دندان قروچه، بی نظمی/ حالت گیجی، تحریک پذیری، نوسانات خلقی، و اقدام به خودکشی. نادر: خودکشی کامل. اختلالات کلیوی و ادراری - مکرر: تکرر ادرار. نادر: سوزش ادرار، فوریت ادرار، شب ادراری، پلی اوری و بوی غیر طبیعی ادرار. اختلالات سیستم تولید مثل و پستان - مکرر: آنورگاسمی/ ارگاسم غیر طبیعی. به ندرت: علائم یائسگی، اختلال عملکرد جنسی و درد بیضه. نادر: اختلال قاعدگی. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن - مکرر: خمیازه کشیدن، درد اوروفارنکس. به ندرت: گرفتگی گلو. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی - مکرر: خارش. به ندرت: عرق سرد، تماس درماتیت، اریتم، افزایش تمایل به کبودی، تعریق شبانه، و واکنش حساسیت به نور. نادر: اکیموز. اختلالات عروقی - مکرر: گرگرفتگی؛ به ندرت: گرگرفتگی، افت فشار خون ارتواستاتیک و سردی محیطی. واکنش های نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران اطفال پایگاه داده کارآزمایی بالینی کودکان داده های شرح داده شده در زیر منعکس کننده قرار گرفتن در معرض کپسول های تأخیری رهش دولوکستین در بیماران اطفال 7 تا 18 ساله از دو کارآزمایی 10 هفته ای با دارونما با MDD و کارآزمایی های MDD-6 است. MDD-7) و یک کارآزمایی 10 هفته ای کنترل شده با دارونما در GAD (مطالعه GAD-6). کپسول های تاخیری رهش دولوکستین برای درمان MDD در بیماران اطفال تایید نشده اند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در این مطالعات، 36% 7 تا 11 سال (64% بین 12 تا 18 سال)، 55% زن و 69% قفقازی بودند. بیماران 30 تا 120 میلی گرم دولوکستین کپسول تاخیر رهش در روز در طول مطالعات درمان حاد کنترل شده با دارونما دریافت کردند. در کارآزمایی‌های MDD و GAD اطفال تا 40 هفته، بیماران کودکان 7 تا 17 ساله تحت درمان با کپسول تأخیری دولوکستین وجود داشت (بیشتر بیماران 30 تا 120 میلی‌گرم در روز دریافت می‌کردند) - 35 درصد 7 تا 11 سال سن داشتند (65 درصد 12 تا 17 سال سن داشتند) و 5.6 درصد 12 تا 17 سال زن بودند. شایع ترین عوارض جانبی در کارآزمایی های اطفال شایع ترین عوارض جانبی (≥5% در بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین و حداقل دوبرابر بروز بیماران تحت درمان با دارونما) در جمعیت اطفال جمع شده (MDD و GAD) کاهش وزن، کاهش اشتها، تهوع، تهوع، استفراغ و استفراغ بود. عوارض جانبی در کودکان 7 تا 17 ساله مبتلا به MDD و GAD پروفایل واکنش نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی در بیماران کودکان 7 تا 18 ساله مبتلا به MDD و GAD با پروفایل واکنش جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان سازگار بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥5٪ و دو بار دارونما) مشاهده شده در این کارآزمایی های بالینی کودکان شامل: حالت تهوع، اسهال، کاهش وزن و سرگیجه. جدول 6 بروز عوارض جانبی را در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما MDD و GAD در کودکان نشان می‌دهد که در بیش از 2 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین و با بروز بیشتر از بیمارانی که با دارونما درمان شده‌اند، رخ داده است. کپسول های تاخیری رهش دولوکستین در درمان MDD در بیماران اطفال تایید نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جدول 6: واکنش های نامطلوب: بروز 2% یا بیشتر و بیشتر از دارونما در سه کارآزمایی 10 هفته‌ای کنترل شده با دارونما در کودکان در MDD و GADa درصد بیماران اطفال گزارش‌دهنده سیستم واکنش طبقه ارگان/واکنش نامطلوب دولوکستین کپسول‌های تأخیری با رهش دارونما (N=436 در 8 مورد آزمایش) 8 درد شکم 13 10 استفراغ 9 4 اسهال 6 3 خشکی دهان 2 1 اختلالات عمومی و شرایط محل مدیریت خستگی 7 5 بررسی کاهش وزن 14 6 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 10 5 اختلالات سیستم عصبی سردرد 18 13 خواب آلودگی 11 6 سرگیجه 8 4 اختلالات روانی و تنفسی اختلالات مدیاستن درد اوروفارنکس 4 2 سرفه 3 1 a کپسول های تاخیری رهش دولوکستین برای درمان MDD کودکان [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. گنجاندن یک رویداد در جدول بر اساس درصدهای قبل از گرد کردن تعیین می شود. با این حال، درصدهای نمایش داده شده در جدول به نزدیکترین عدد صحیح گرد می شوند. b همچنین شامل درد شکم در بالا، درد شکم در پایین، حساسیت به لمس شکم، ناراحتی شکمی، و درد گوارشی است. ج همچنین شامل آستنی می شود. d فرکانس بر اساس اندازه‌گیری وزن که آستانه بالقوه بالینی قابل توجه کاهش وزن ≥3.5٪ را برآورده می‌کند (N=467 کپسول دولوکستین با رهش تاخیری؛ N=354 دارونما). e همچنین شامل پرخوابی و آرام بخشی است. f همچنین شامل بی خوابی اولیه، بی خوابی، بی خوابی میانی و بی خوابی پایانی می شود. سایر عوارض جانبی که با بروز کمتر از 2 درصد رخ داده و توسط بیماران تحت درمان با کپسول تأخیری دولوکستین نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی‌های بالینی MDD و GAD کودکان گزارش شده است عبارتند از: رویاهای غیرطبیعی (از جمله کابوس)، اضطراب، گرگرفتگی (از جمله گرگرفتگی)، هیپرهیدروزیس، تپش قلب، افزایش نبض و لرزش (کپسول های تاخیری رهش دولوکستین برای درمان بیماران کودکان مبتلا به MDD تایید نشده است). شایع ترین علائم گزارش شده به دنبال قطع کپسول های تاخیری دولوکستین در کارآزمایی های بالینی MDD و GAD کودکان شامل سردرد، سرگیجه، بی خوابی و درد شکم بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. رشد (قد و وزن) در کودکان 7 تا 17 ساله مبتلا به GAD و MDD کاهش اشتها و کاهش وزن در ارتباط با استفاده از SSRI و SNRI مشاهده شده است. بیماران اطفال تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی‌های بالینی، میانگین کاهش وزن 0.1 کیلوگرمی را در 10 هفته تجربه کردند، در مقایسه با میانگین افزایش وزن تقریباً 0.9 کیلوگرم در بیماران کودکان تحت درمان با دارونما. نسبت بیمارانی که از نظر بالینی کاهش وزن قابل توجهی را تجربه کردند (≥3.5٪) در گروه کپسول های تاخیری رهش دولوکستین بیشتر از گروه دارونما بود (به ترتیب 16 و 6٪). متعاقباً، طی دوره‌های تمدید کنترل‌نشده 4 تا 6 ماهه، بیماران تحت درمان با کپسول تأخیر رهش دولوکستین به طور متوسط ​​به سمت بهبودی به سمت صدک وزن پایه مورد انتظار خود بر اساس داده‌های جمعیت از همسالان همسان با سن و جنس گرایش پیدا کردند. در مطالعات تا 9 ماه، بیماران اطفال تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین به طور متوسط ​​1.7 سانتی متر افزایش قد را تجربه کردند (2.2 سانتی متر افزایش در بیماران 7 تا 11 سال و 1.3 سانتی متر افزایش در بیماران 12 تا 17 ساله). در حالی که طی این مطالعات افزایش قد مشاهده شد، میانگین کاهش 1 درصدی در صدک قد مشاهده شد (کاهش 2 درصدی در بیماران 7 تا 11 ساله و افزایش 0.3 درصدی در بیماران 12 تا 17 ساله). وزن و قد در بیماران اطفال تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین باید به طور منظم کنترل شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. اطلاعات استفاده اطفال برای بیماران 13 تا 17 ساله مبتلا به فیبرومیالژیا برای کپسول های تاخیری رهش CYMBALTA® (دولوکستین) Eli Lilly and Company تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Eli Lilly and Company، این محصول دارویی با اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید کپسول های تاخیری رهش دولوکستین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی گزارش شده از زمان معرفی به بازار که به طور موقت به درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین مربوط می شود و در جای دیگری در برچسب ذکر نشده است عبارتند از: پانکراتیت حاد، واکنش آنافیلاکتیک، پرخاشگری و عصبانیت (به ویژه در اوایل درمان یا پس از قطع درمان)، ادم آنژینوروتیک، گلوکوم با زاویه بسته، کولیت (میکروسکوپی یا نامشخص)، واسکولیت پوستی (گاهی اوقات با درگیری سیستمیک همراه است)، اختلالات خونریزی اکستراپیرامیدال، اختلالات هال‌پیرامیدال، خونریزی ادراری هیپرگلیسمی، هیپرپرولاکتینمی، حساسیت بیش از حد، بحران فشار خون، اسپاسم عضلانی، بثورات پوستی، سندرم پای بیقرار، تشنج پس از قطع درمان، آریتمی فوق بطنی، وزوز گوش (بعد از قطع درمان)، تریسموس و کهیر.

8. استفاده در جمعیت های خاص 8.1 خلاصه خطر بارداری داده های یک مطالعه همگروهی گذشته نگر پس از بازاریابی نشان می دهد که استفاده از دولوکستین در ماه قبل از زایمان ممکن است با افزایش خطر خونریزی پس از زایمان همراه باشد. داده‌های حاصل از ادبیات منتشر شده و یک مطالعه همگروهی گذشته‌نگر پس از بازاریابی، خطر واضح مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سایر پیامدهای نامطلوب رشدی را شناسایی نکرده‌اند (به داده‌ها مراجعه کنید). خطرات مرتبط با افسردگی و فیبرومیالژیا درمان نشده در بارداری، و قرار گرفتن در معرض SNRI و SSRI ها، از جمله کپسول های تاخیری دولوکستین، در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در موش‌ها و خرگوش‌های تحت درمان با دولوکستین در طول دوره اندام‌زایی، وزن جنین کاهش یافت، اما شواهدی از اثرات رشدی در دوزهای تا 3 و 6 برابر، حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 120 میلی‌گرم در روز به نوجوانان بر اساس mg/m2 وجود نداشت. هنگامی که دولوکستین به صورت خوراکی به موش های باردار در طول بارداری و شیردهی تجویز شد، وزن توله ها در هنگام تولد و بقای توله ها تا 1 روز پس از زایمان با دوز 2 برابر MRHD داده شده به نوجوانان بر اساس mg/m2 کاهش یافت. در این دوز، رفتارهای توله سگ منطبق با افزایش واکنش پذیری، مانند افزایش پاسخ مبهوت به سر و صدا و کاهش عادت به فعالیت حرکتی مشاهده شد. رشد پس از شیر گرفتن تحت تاثیر منفی قرار نگرفت. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری زنانی که داروهای ضد افسردگی را در دوران بارداری قطع می‌کنند، نسبت به زنانی که داروهای ضدافسردگی را ادامه می‌دهند، بیشتر احتمال دارد عود افسردگی اساسی را تجربه کنند. این یافته از یک مطالعه آینده نگر و طولی است که بر روی 201 زن باردار با سابقه اختلال افسردگی اساسی که اتیمیک بودند و در ابتدای بارداری داروهای ضد افسردگی مصرف می کردند، بررسی شد. هنگام قطع یا تغییر درمان با داروهای ضد افسردگی در دوران بارداری و پس از زایمان، خطر افسردگی درمان نشده را در نظر بگیرید. زنان باردار مبتلا به فیبرومیالژیا در معرض خطر بیشتر پیامدهای نامطلوب مادری و نوزادی از جمله پارگی زودرس پرده‌ها، زایمان زودرس، کوچک بودن برای سن حاملگی، محدودیت رشد داخل رحمی، اختلال جفت و ترومبوز وریدی هستند. مشخص نیست که آیا این پیامدهای نامطلوب مادر و جنین نتیجه مستقیم فیبرومیالژیا یا سایر عوامل همراه است یا خیر. عوارض جانبی مادر استفاده از دولوکستین در ماه قبل از زایمان ممکن است با افزایش خطر خونریزی پس از زایمان همراه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جنین/نوزادی نوزادانی که در اواخر سه ماهه سوم در معرض دولوکستین و سایر SNRI ها یا SSRI ها قرار گرفته اند، دچار عوارضی شده اند که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله ای دارند. چنین عوارضی می تواند بلافاصله پس از زایمان ایجاد شود. یافته های بالینی گزارش شده شامل دیسترس تنفسی، سیانوز، آپنه، تشنج، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، استفراغ، هیپوگلیسمی، هیپوتونی، هیپرتونی، هیپررفلکسی، لرزش، بی قراری، تحریک پذیری و گریه مداوم است. این یافته ها با اثر سمی مستقیم SNRI ها یا SSRI ها یا احتمالاً با سندرم قطع دارو سازگار است. لازم به ذکر است که در برخی موارد، تصویر بالینی با سندرم سروتونین مطابقت دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی داده‌های حاصل از یک مطالعه همگروهی مبتنی بر ادعاهای گذشته‌نگر پس از بازاریابی، افزایش خطر خونریزی پس از زایمان را در بین 955 زن باردار در معرض دولوکستین در ماه آخر بارداری در مقایسه با 4128460 زن باردار بدون مواجهه (خطر نسبی تعدیل‌شده: 1.53؛ 950% CI: 8-21) نشان داد. همان مطالعه افزایش معنی‌داری بالینی در خطر نقص‌های مادرزادی عمده را در مقایسه 2532 زن در معرض دولوکستین در سه ماهه اول بارداری با 1284827 زن بدون مواجهه پس از تنظیم چندین عامل مخدوش‌کننده پیدا نکرد. محدودیت‌های روش‌شناختی شامل موارد مخدوش‌کننده احتمالی، طبقه‌بندی نادرست مواجهه و پیامدها، فقدان معیارهای مستقیم شدت بیماری، و فقدان اطلاعات در مورد مصرف الکل، تغذیه، و قرار گرفتن در معرض داروهای بدون نسخه است. داده های حیوانی در مطالعات تولید مثل حیوانات، دولوکستین اثرات نامطلوبی بر رشد جنین/جنین و پس از تولد نشان داده است. هنگامی که دولوکستین به صورت خوراکی به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، هیچ شواهدی مبنی بر ناهنجاری‌ها یا تغییرات رشدی در دوزهای تا 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد [به ترتیب 3 و 6 برابر، MRHD 120 میلی‌گرم در روز که به نوجوانان بر اساس mg/m2 داده می‌شود. با این حال، وزن جنین در این دوز، با دوز بدون اثر 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا برابر با MRHD در موش و 2 برابر MRHD در خرگوش) کاهش یافت. هنگامی که دولوکستین به صورت خوراکی به موش های باردار در طول بارداری و شیردهی تجویز شد، بقای نوزادان تا یک روز پس از زایمان و وزن بدن توله ها در بدو تولد و در طول دوره شیردهی با دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (2 برابر MRHD داده شده به نوجوانان بر اساس mg/m2) کاهش یافت. دوز بدون اثر mg/kg/day 10 بود. علاوه بر این، رفتارهای منطبق با افزایش واکنش پذیری، مانند افزایش پاسخ مبهوت کننده به سر و صدا و کاهش عادت به فعالیت حرکتی، در نوزادان پس از قرار گرفتن در معرض مادر با 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. رشد پس از شیر گرفتن و عملکرد تولیدمثلی نتاج تحت تأثیر درمان با دولوکستین مادر قرار نگرفت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده ها از ادبیات منتشر شده وجود دولوکستین را در شیر انسان گزارش می دهند (به داده ها مراجعه کنید). گزارش‌هایی از آرام‌بخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض دولوکستین قرار گرفته‌اند، وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثر دولوکستین بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کپسول های تاخیری رهش دولوکستین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از کپسول های تاخیری رهش دولوکستین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که در معرض کپسول های تاخیری رهش دولوکستین قرار می گیرند باید از نظر آرامبخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر باشند. داده‌های کپسول‌های دولوکستین با رهش تأخیری در 6 زن شیرده که حداقل 12 هفته پس از زایمان بودند و تصمیم گرفته بودند نوزاد خود را از شیر بگیرند، مورد مطالعه قرار گرفت. به زنان 40 میلی گرم کپسول تاخیری دولوکستین دو بار در روز به مدت 3.5 روز داده شد. حداکثر غلظت اندازه‌گیری شده در شیر مادر به طور متوسط ​​3 ساعت پس از مصرف دوز رخ داد. مقدار دولوکستین هیدروکلراید در شیر مادر تقریباً 7 میکروگرم در روز در حالی که این دوز مصرف می کرد، بود. دوز تخمینی روزانه نوزاد تقریباً 2 میکروگرم بر کیلوگرم در روز بود که کمتر از 1 درصد دوز مادر است. وجود متابولیت های هیدروکلراید دولوکستین در شیر مادر مورد بررسی قرار نگرفت.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی کپسول های تأخیری دولوکستین برای درمان اختلال اضطراب فراگیر (GAD) در بیماران 7 تا 17 ساله ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی کپسول‌های تأخیری دولوکستین در کودکان مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، درد نوروپاتیک محیطی دیابتی، یا درد مزمن اسکلتی عضلانی ثابت نشده است. داروهای ضد افسردگی خطر افکار و رفتار خودکشی را در بیماران اطفال افزایش می دهند. همه بیماران اطفال تحت درمان با داروهای ضد افسردگی را برای بدتر شدن بالینی و ظهور افکار و رفتارهای خودکشی، به ویژه در چند ماه اولیه درمان، یا در زمان‌های تغییر دوز، تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نظارت منظم بر وزن و رشد در بیماران اطفال تحت درمان با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین انجام دهید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. اختلال اضطراب فراگیر استفاده از کپسول های تاخیری رهش دولوکستین برای درمان GAD در بیماران 7 تا 17 ساله توسط یک کارآزمایی 10 هفته ای کنترل شده با دارونما (GAD-6) پشتیبانی می شود. این مطالعه شامل 272 بیمار کودک مبتلا به GAD بود که 47٪ آنها 7 تا 11 سال سن داشتند (53٪ 12 تا 17 سال). کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین برتری خود را نسبت به دارونما نشان دادند که با بهبود بیشتر در مقیاس رتبه‌بندی اضطراب کودکان (PARS) برای نمره شدت GAD اندازه‌گیری شد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی کپسول‌های تاخیری دولوکستین برای درمان GAD در کودکان زیر 7 سال ثابت نشده است. اطلاعات استفاده اطفال برای بیماران 13 تا 17 ساله مبتلا به فیبرومیالژیا برای کپسول های تاخیری رهش CYMBALTA® (دولوکستین) Eli Lilly and Company تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Eli Lilly and Company، این محصول دارویی با اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است. اختلال افسردگی اساسی ایمنی و اثربخشی کپسول های تأخیری دولوکستین در بیماران اطفال برای درمان MDD ثابت نشده است. اثربخشی کپسول‌های تأخیری دولوکستین در دو کارآزمایی 10 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما با 800 بیمار کودک 7 تا 17 ساله مبتلا به MDD (MDD-6 و MDD-7) نشان داده نشد. نه کپسول تأخیر رهش دولوکستین و نه یک کنترل فعال (تأیید شده برای درمان MDD کودکان) نسبت به دارونما برتری نداشتند. بیشترین عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی MDD شامل حالت تهوع، سردرد، کاهش وزن و درد شکم بود. کاهش اشتها و کاهش وزن در ارتباط با استفاده از SSRI و SNRI مشاهده شده است. داده های سم شناسی حیوانات نوجوانان تجویز دولوکستین به موش های جوان از روز 21 پس از تولد (از شیر گرفتن) تا روز 90 پس از تولد (بزرگسال) منجر به کاهش وزن بدن شد که تا بزرگسالی ادامه داشت، اما زمانی که درمان دارویی قطع شد بهبود یافت. بلوغ جنسی با کمی تأخیر (~ 1.5 روز) در زنان، بدون تأثیر بر باروری. و تاخیر در یادگیری یک کار پیچیده در بزرگسالی که پس از قطع درمان دارویی مشاهده نشد. این اثرات در دوز بالای mg/kg/day 45 (2 برابر MRHD برای یک کودک) مشاهده شد. سطح بدون اثر mg/kg/day 20 بود (≈1 برابر MRHD، برای یک کودک).

8.5 استفاده از سالمندان قرار گرفتن در معرض سالمندان در کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین از 2418 بیمار در کارآزمایی‌های MDD، 6٪ (143) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. از 1041 بیمار در کارآزمایی های CLBP، 21٪ (221) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. از 487 بیمار در کارآزمایی های OA، 41٪ (197) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. از 1074 بیمار در آزمایشات DPNP، 33٪ (357) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. از 1761 بیمار در کارآزمایی‌های FM، 8 درصد (140) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. در مطالعات MDD، GAD، DPNP، FM، OA و CLBP، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی به طور کلی بین این بیماران و بیماران بالغ جوان مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین این بیماران سالمند و بزرگسالان جوان‌تر شناسایی نکرده است، اما حساسیت بیشتر برخی از بیماران مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. SSRI ها و SNRI ها، از جمله کپسول های تاخیری رهش دولوکستین، با هیپوناترمی قابل توجه بالینی در بیماران سالمند، که ممکن است در معرض خطر بیشتری برای این واکنش نامطلوب باشند، مرتبط بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. در تجزیه و تحلیل داده‌های همه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین، میزان بیشتری از زمین خوردن را در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما گزارش کردند. به نظر می رسد افزایش خطر با خطر زمین خوردن بیمار متناسب باشد. به نظر می رسد خطر اساسی با افزایش سن به طور پیوسته افزایش می یابد. از آنجایی که بیماران سالمند شیوع بیشتری از عوامل خطر سقوط مانند داروها، بیماری های همراه پزشکی و اختلالات راه رفتن دارند، تأثیر افزایش سن به خودی خود بر زمین خوردن در طول درمان با کپسول تأخیری دولوکستین نامشخص است. سقوط با عواقب جدی از جمله شکستگی استخوان و بستری شدن در بیمارستان با استفاده از کپسول‌های تأخیری دولوکستین گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک دولوکستین پس از یک دوز 40 میلی گرمی در زنان مسن سالم (65 تا 77 سال) و زنان میانسال سالم (32 تا 50 سال) مقایسه شد. تفاوتی در Cmax وجود نداشت، اما AUC دولوکستین تا حدودی (حدود 25٪) بیشتر و نیمه عمر در زنان مسن حدود 4 ساعت بیشتر بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که مقادیر معمول برای کلیرانس تقریباً 1٪ برای هر سال سن بین 25 تا 75 سال کاهش می یابد. اما سن به‌عنوان یک عامل پیش‌بینی‌کننده، تنها درصد کمی از تنوع بین بیمار را تشکیل می‌دهد. تنظیم دوز بر اساس سن بیمار بالغ ضروری نیست.

8.6 جنسیت نیمه عمر دولوکستین در مردان و زنان مشابه است. تنظیم دوز بر اساس جنسیت ضروری نیست.

8.7 وضعیت سیگار کشیدن به نظر می رسد فراهمی زیستی دولوکستین (AUC) حدود یک سوم در افراد سیگاری کاهش می یابد. تغییر دوز برای افراد سیگاری توصیه نمی شود.

8.8 نژاد هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی اثرات نژاد انجام نشد.

8.9 نارسایی کبدی بیمارانی که از نظر بالینی نارسایی کبدی مشهود دارند، متابولیسم و ​​دفع دولوکستین کاهش یافته است. پس از یک دوز 20 میلی گرمی کپسول تأخیری دولوکستین، 6 بیمار سیروزی با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس B Child-Pugh) دارای میانگین کلیرانس پلاسمایی دولوکستین در حدود 15 درصد نسبت به افراد سالم با سن و جنس، با افزایش 5 برابری مواجهه (میانگین AUC) بودند. اگرچه Cmax در بیماران سیروزی مشابه معمولی بود، اما نیمه عمر آن حدود 3 برابر بیشتر بود [به دوز و تجویز (2.7) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید.

8.10 نارسایی شدید کلیوی اطلاعات محدودی در مورد اثرات دولوکستین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) موجود است. پس از یک دوز 60 میلی گرمی دولوکستین، مقادیر Cmax و AUC در بیماران مبتلا به ESRD که همودیالیز متناوب مزمن دریافت می کردند، تقریباً 100٪ بیشتر از افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی بود. با این حال، نیمه عمر حذف در هر دو گروه مشابه بود. AUC متابولیت های اصلی در گردش، 4-هیدروکسی دولوکستین گلوکورونید و 5-هیدروکسی، 6-متوکسی دولوکستین سولفات، که عمدتاً در ادرار دفع می شود، تقریباً 7 تا 9 برابر بیشتر بود و انتظار می رود با دوزهای متعدد بیشتر شود. آنالیزهای PK جمعیت نشان می دهد که درجات خفیف تا متوسط ​​نارسایی کلیوی (CrCl 30-80 میلی لیتر در دقیقه تخمین زده شده) تأثیر قابل توجهی بر کلیرانس ظاهری دولوکستین ندارد [به دوز و تجویز (2.7) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید.