دولوکستین هیدروکلراید

کپسول های تاخیری دولوکستین را یک بار در روز، با یا بدون غذا مصرف کنید. قورت دادن کامل؛ کپسول را له نکنید، نجوید یا باز نکنید (2.1) اندیکاسیون شروع دوز دوز هدف حداکثر دوز MDD (2.2) 40 میلی گرم در روز تا 60 میلی گرم در روز درمان حاد: 40 میلی گرم در روز (20 میلی گرم دو بار در روز) تا 60 میلی گرم در روز (یک بار در روز یا 30 میلی گرم دو بار در روز). درمان نگهداری: 60 میلی گرم در روز 120 میلی گرم در روز GAD (2.3) بزرگسالان اطفال (7 تا 17 سال) 60 میلی گرم در روز 30 میلی گرم در روز 30 میلی گرم در روز 60 میلی گرم در روز (یک بار در روز) 60 میلی گرم در روز (یک بار در روز) 30 تا 60 میلی گرم در روز (20 میلی گرم در روز 1 بار در روز) DPNP (2.4) 60 میلی گرم در روز 60 میلی گرم در روز (یک بار در روز) 60 میلی گرم در روز FM (2.5) بزرگسالان اطفال (13 تا 17 سال) 30 میلی گرم در روز 60 میلی گرم در روز (یک بار در روز) 60 میلی گرم در روز درد مزمن اسکلتی عضلانی (2.6) 30 میلی گرم در روز 60 میلی گرم در روز (یک بار در روز) 60 میلی گرم در روز

• قطع مصرف کپسول های تاخیری دولوکستین: به تدریج دوز را کاهش دهید تا از علائم قطع جلوگیری شود (2.8، 5.7)

2.1 دستورالعمل های مهم تجویز کپسول های تاخیری دولوکستین را به صورت خوراکی (با یا بدون غذا) مصرف کنید و به طور کامل ببلعید. کپسول تاخیری را نجوید یا له نکنید و کپسول تاخیری را باز نکنید و محتویات آن را روی غذا نپاشید یا با مایعات مخلوط کنید زیرا این اعمال ممکن است روی پوشش روده تاثیر بگذارد. اگر یک دوز از کپسول های تاخیری دولوکستین فراموش شد، به محض یادآوری، دوز فراموش شده را مصرف کنید. اگر تقریباً زمان نوبت بعدی فرا رسیده است، دوز فراموش شده را رها کنید و نوبت بعدی را در زمان معمول مصرف کنید. دو دوز کپسول تاخیری دولوکستین را همزمان مصرف نکنید.

2.2 دوز برای درمان اختلال افسردگی اساسی در بزرگسالان دوز اولیه توصیه شده در بزرگسالان مبتلا به MDD 40 میلی گرم در روز (به صورت 20 میلی گرم دو بار در روز) تا 60 میلی گرم در روز (یک بار در روز یا 30 میلی گرم دو بار در روز داده می شود). برای برخی از بیماران، ممکن است مطلوب باشد که با 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 هفته شروع شود تا بیماران بتوانند قبل از افزایش به 60 میلی گرم یک بار در روز، با کپسول های تأخیری رهش دولوکستین سازگار شوند. در حالی که دوز 120 میلی گرم در روز موثر نشان داده شده است، هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بیش از 60 میلی گرم در روز فواید اضافی به همراه دارد وجود ندارد. برای تعیین نیاز به درمان نگهدارنده و دوز مناسب برای چنین درمانی، به طور دوره‌ای ارزیابی مجدد انجام دهید.

2.3 دوز برای درمان اختلال اضطراب فراگیر دوز توصیه شده در بزرگسالان کمتر از 65 سال برای اکثر بزرگسالان کمتر از 65 سال مبتلا به GAD، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین 60 میلی گرم یک بار در روز را شروع کنید. برای برخی از بیماران، ممکن است مطلوب باشد که با 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 هفته شروع شود تا بیماران بتوانند قبل از افزایش به 60 میلی گرم یک بار در روز، خود را با دولوکستین تنظیم کنند. در حالی که نشان داده شد که دوز 120 میلی گرم یک بار در روز موثر است، هیچ شواهدی مبنی بر اینکه دوزهای بیش از 60 میلی گرم در روز فواید بیشتری به همراه دارد وجود ندارد. با این وجود، اگر تصمیم به افزایش دوز بیش از 60 میلی گرم یک بار در روز گرفته می شود، دوز را با افزایش 30 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. به طور دوره‌ای ارزیابی مجدد برای تعیین نیاز مداوم به درمان نگهدارنده و دوز مناسب برای چنین درمانی. دوز توصیه شده در بیماران سالمند در بیماران سالمند مبتلا به GAD، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین را با دوز 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 هفته قبل از افزایش دوز هدف 60 میلی گرم در روز شروع کنید. پس از آن، بیماران ممکن است از دوزهای بالای 60 میلی گرم یک بار در روز بهره مند شوند. اگر تصمیم به افزایش دوز بیش از 60 میلی گرم یک بار در روز گرفته می شود، دوز را با افزایش 30 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. حداکثر دوز مورد مطالعه 120 میلی گرم در روز بود. دوز توصیه شده در بیماران اطفال 7 تا 17 ساله کپسول تاخیری رهش دولوکستین را در بیماران اطفال 7 تا 17 ساله مبتلا به GAD با دوز 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 هفته قبل از در نظر گرفتن افزایش تا 60 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. محدوده دوز توصیه شده 30 تا 60 میلی گرم یک بار در روز است. برخی از بیماران ممکن است از دوزهای بالای 60 میلی گرم یک بار در روز بهره مند شوند. اگر تصمیم به افزایش دوز بیش از 60 میلی گرم یک بار در روز گرفته می شود، دوز را با افزایش 30 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. حداکثر دوز مورد مطالعه 120 میلی گرم در روز بود.

2.4 دوز برای درمان درد نوروپاتیک محیطی دیابتی در بزرگسالان 60 میلی گرم یک بار در روز در بزرگسالان مبتلا به درد نوروپاتیک محیطی دیابتی تجویز شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بالاتر از 60 میلی گرم یک بار در روز فواید قابل توجه دیگری را به همراه دارد وجود ندارد و دوز بالاتر به وضوح کمتر تحمل می شود. برای بیمارانی که تحمل آنها نگران کننده است، ممکن است دوز اولیه کمتری در نظر گرفته شود. از آنجایی که دیابت اغلب با بیماری کلیوی پیچیده می شود، دوز اولیه کمتر و افزایش تدریجی دوز را برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.10) مراجعه کنید.] 2.5 دوز برای درمان فیبرومیالژیا توصیه می شود. دوز کپسول 60 میلی گرم یک بار در روز است بزرگسالان مبتلا به فیبرومیالژیا درمان را با 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 هفته شروع کنید تا بیماران بتوانند قبل از افزایش به 60 میلی گرم یک بار در روز با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین سازگار شوند. برخی از بیماران ممکن است به دوز اولیه پاسخ دهند. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بیشتر از 60 میلی گرم در روز مزایای بیشتری را به همراه دارد، حتی در بیمارانی که به دوز 60 میلی گرم در روز پاسخ نمی دهند، وجود ندارد و دوزهای بالاتر با نرخ بالاتری از عوارض جانبی همراه بود. دوز توصیه شده در بیماران کودکان 13 تا 17 ساله دوز شروع توصیه شده دولوکستین در بیماران 13 تا 17 ساله مبتلا به فیبرومیالژیا 30 میلی گرم یک بار در روز است. بر اساس پاسخ و تحمل ممکن است دوز به 60 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد.

2.6 دوز برای درمان درد مزمن اسکلتی عضلانی در بزرگسالان دوز توصیه شده کپسول تاخیری دولوکستین 60 میلی گرم یک بار در روز در بزرگسالان مبتلا به درد مزمن اسکلتی عضلانی است. درمان را با 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت یک هفته شروع کنید تا بیماران بتوانند قبل از افزایش به 60 میلی گرم یک بار در روز با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین سازگار شوند. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بالاتر فواید بیشتری را به همراه دارد، حتی در بیمارانی که به دوز 60 میلی گرم یک بار در روز پاسخ نمی دهند، وجود ندارد و دوزهای بالاتر با نرخ بالاتری از عوارض جانبی همراه است [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید].

2.7 مقدار مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا نارسایی شدید کلیوی از مصرف در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی یا سیروز اجتناب کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) و استفاده در جمعیت های خاص (8.9) مراجعه کنید. از مصرف در بیماران با نارسایی شدید کلیوی، GFR <30 میلی لیتر در دقیقه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) و استفاده در جمعیت های خاص (8.10) مراجعه کنید] خودداری کنید.

2.8 قطع مصرف کپسول های تاخیری دولوکستین واکنش های نامطلوب پس از قطع کپسول های تاخیری دولوکستین، پس از قطع ناگهانی یا باریک، عبارتند از: سرگیجه، سردرد، تهوع، اسهال، پارستزی، تحریک پذیری، بی حسی، خستگی، استفراغ. کاهش تدریجی دوز به جای قطع ناگهانی در صورت امکان توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

2.9 تعویض بیمار به یا از یک مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است، حداقل 14 روز بین قطع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است و شروع درمان با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین باید فاصله داشته باشد. برعکس، باید حداقل 5 روز پس از قطع کپسول دولوکستین تاخیر رهش قبل از شروع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] اجازه داده شود.

2.10 استفاده از کپسول های تاخیری رهش دولوکستین با سایر MAOI ها مانند Linezolid یا Methylene Blue در بیمارانی که تحت درمان با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند، کپسول های تاخیری دولوکستین را شروع نکنید زیرا خطر افزایش سندرم سروتونین وجود دارد. در بیماری که نیاز به درمان فوری تری برای یک بیماری روانپزشکی دارد، مداخلات دیگر، از جمله بستری شدن در بیمارستان، باید در نظر گرفته شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در برخی موارد، بیماری که قبلاً کپسول رهش تأخیری دولوکستین را دریافت کرده است، ممکن است نیاز به درمان فوری با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی داشته باشد. اگر جایگزین های قابل قبولی برای لینزولید یا درمان وریدی متیلن بلو در دسترس نباشد و مزایای بالقوه درمان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی بیشتر از خطرات سندرم سروتونین در یک بیمار خاص ارزیابی شود، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین باید فوراً متوقف شوند و می توان لینزولید متیلن بلو یا ادمینیستر بلو را به صورت داخل وریدی مصرف کرد. بیمار باید به مدت 5 روز یا تا 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی از نظر علائم سندرم سروتونین تحت نظر باشد. درمان با کپسول‌های تأخیری دولوکستین ممکن است 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی از سر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. خطر تجویز متیلن بلو از راه های غیر وریدی (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی) یا در دوزهای داخل وریدی بسیار کمتر از 1 میلی گرم بر کیلوگرم با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین مشخص نیست. با این وجود، پزشک باید از احتمال بروز علائم سندرم سروتونین با چنین استفاده ای آگاه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سمیت کبدی: نارسایی کبدی، گاهی کشنده، گزارش شده است. مصرف کپسول تاخیری دولوکستین را در بیمارانی که دچار یرقان یا سایر شواهدی از اختلال عملکرد کبدی قابل توجه بالینی می‌شوند، قطع کنید و نباید از سرگیری شود مگر اینکه علت دیگری مشخص شود. از مصرف در بیمارانی که الکل زیاد مصرف می کنند یا شواهد بیماری مزمن کبدی دارند خودداری شود (5.2)
• هیپوتانسیون ارتواستاتیک، افتادن و سنکوپ: در صورت بروز این رویدادها، کاهش یا قطع دوز را در نظر بگیرید (5.3)
• سندرم سروتونین: در صورت مصرف همزمان با سایر عوامل سروتونرژیک و همچنین زمانی که به تنهایی مصرف شود، خطر افزایش می یابد. در صورت بروز، کپسول های تأخیری دولوکستین و عوامل سروتونرژیک را قطع کنید (5.4)
• افزایش خطر خونریزی: ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد. مصرف همزمان داروهای ضد پلاکت، آسپرین، سایر داروهای ضد پلاکت، وارفارین و داروهای ضد انعقاد ممکن است این خطر را افزایش دهد (5.5، 7.4، 8.1).
• واکنش‌های شدید پوستی: واکنش‌های پوستی شدید، از جمله اریتم مولتی‌فرم و سندرم استیونز جانسون (SJS) می‌تواند رخ دهد. در صورت عدم شناسایی علت دیگری، در اولین ظهور تاول‌ها، بثورات پوستی، فرسایش مخاطی یا هر علامت دیگری از حساسیت مفرط متوقف می‌شود. (5.6)
• فعال سازی مانیا یا هیپومانیا: قبل از شروع، بیماران را از نظر سابقه شخصی یا خانوادگی اختلال دوقطبی، مانیا یا هیپومانیا غربالگری کنید (5.8)
• گلوکوم زاویه بسته: در بیماران با زوایای آناتومیک باریک درمان نشده تحت درمان با داروهای ضد افسردگی رخ داده است (5.9)
• تشنج: در بیماران با سابقه اختلال تشنج با احتیاط تجویز شود (5.10)
• افزایش فشار خون: فشار خون را قبل از شروع درمان و به طور دوره ای در طول درمان کنترل کنید (5.11)
• مهارکننده‌های CYP1A2 یا تیوریدازین: از مصرف همزمان با کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین خودداری کنید (5.12)
• هیپوناترمی: ممکن است همراه با SIADH رخ دهد. توقف را در نظر بگیرید (5.13)
• کنترل گلوکز در دیابت: در بیماران DPNP، افزایش قند خون ناشتا و HbA 1c مشاهده شده است (5.14).
• شرایطی که تخلیه معده را کند می کند: در این بیماران با احتیاط مصرف شود (5.14)
• اختلال عملکرد جنسی: کپسول های تاخیری رهش دولوکستین ممکن است علائم اختلال عملکرد جنسی را ایجاد کنند (5.16)

5.1 افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، اعم از بزرگسالان و کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند. بهبود قابل توجهی رخ می دهد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی طولانی مدتی وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و دیگران) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD) و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس فکری-اجباری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز در MDD بود. خطر تفاوت ها (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی در هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1 تفاوت محدوده سنی دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده در مقایسه با دارونما افزایش می یابد <18 14 مورد اضافی 18-24 5 مورد اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25-64 1 مورد کمتر در موارد 65 ≥65 موارد خودکشی کمتر رخ می دهد. آزمایشات کپسول تأخیری دولوکستین در کارآزمایی‌های کپسول‌های تأخیری رهش دولوکستین بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر کپسول‌های تأخیر رهش دولوکستین بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی درمان می شوند گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله احتمالاً قطع دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای تشدید افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم اگر تصمیم به قطع درمان گرفته شده باشد، دارو باید به سرعتی که امکان پذیر است کاهش یابد، اما با توجه به این که قطع می تواند با علائم خاصی همراه باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.8) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] برای شرح خطرات ناشی از قطع سرگیجه مراجعه کنید. خانواده‌ها و مراقبان بیمارانی که برای اختلال افسردگی اساسی یا سایر نشانه‌ها، اعم از روانپزشکی و غیرروانی، تحت درمان با داروهای ضدافسردگی قرار می‌گیرند، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز آشفتگی، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد و همچنین بروز چنین علائمی و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. نسخه کپسول های تاخیری دولوکستین باید برای کمترین مقدار کپسول مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد. غربالگری بیماران برای اختلال دوقطبی یک دوره افسردگی اساسی ممکن است تظاهر اولیه اختلال دوقطبی باشد. عموماً اعتقاد بر این است (اگرچه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ثابت نشده است) که درمان چنین دوره‌ای با یک داروی ضد افسردگی به تنهایی ممکن است احتمال وقوع یک دوره مختلط/مانیک را در بیماران در معرض خطر اختلال دوقطبی افزایش دهد. اینکه آیا هر یک از علائم شرح داده شده در بالا نشان دهنده چنین تبدیلی است یا نه ناشناخته است. با این حال، قبل از شروع درمان با داروهای ضد افسردگی، بیماران مبتلا به علائم افسردگی باید به اندازه کافی غربالگری شوند تا مشخص شود که آیا در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند یا خیر. چنین غربالگری باید شامل یک تاریخچه دقیق روانپزشکی، از جمله سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی باشد. لازم به ذکر است که کپسول تاخیری دولوکستین برای استفاده در درمان افسردگی دوقطبی تایید نشده است.

5.2 سمیت کبدی گزارش هایی از نارسایی کبدی، گاهی کشنده، در بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین گزارش شده است. این موارد به صورت هپاتیت همراه با درد شکمی، هپاتومگالی و افزایش سطح ترانس آمینازها به بیش از بیست برابر حد بالای طبیعی (ULN) با یا بدون زردی، نشان دهنده یک الگوی مختلط یا کبدی آسیب کبدی است. مصرف کپسول تاخیری دولوکستین در بیمارانی که دچار زردی یا سایر شواهدی از اختلال عملکرد کبدی قابل توجه بالینی می‌شوند باید قطع شود و نباید از سرگیری شود مگر اینکه علت دیگری مشخص شود. مواردی از زردی کلستاتیک با حداقل افزایش سطح ترانس آمیناز نیز گزارش شده است. سایر گزارش های پس از فروش نشان می دهد که افزایش ترانس آمینازها، بیلی روبین و آلکالین فسفاتاز در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی یا سیروز رخ داده است. کپسول های تاخیری رهش دولوکستین خطر افزایش سطح ترانس آمیناز سرم را در آزمایشات بالینی برنامه توسعه افزایش داد. افزایش ترانس آمینازهای کبدی منجر به قطع 0.3% (92/34756) بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین شد. در اکثر بیماران، میانگین زمان تشخیص افزایش ترانس آمیناز حدود دو ماه بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان، برای بیماران با مقادیر پایه ALT طبیعی و غیرطبیعی، افزایش ALT بیش از 3 برابر ULN در 1.25٪ (144/11496) از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در مقایسه با 0.45٪ (39/871- بیمارانی که دارونما دریافت کردند) رخ داد. در مطالعات کنترل شده با پلاسبو بزرگسالان با استفاده از طرح دوز ثابت، شواهدی از رابطه پاسخ دوز کپسول تاخیری رهش دولوکستین برای افزایش ALT و AST به ترتیب بیش از 3 برابر ULN و بیش از 5 برابر ULN وجود داشت. از آنجایی که ممکن است کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین و الکل با هم تداخل داشته باشند و باعث آسیب کبدی شوند یا کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین ممکن است بیماری کبدی از قبل موجود را تشدید کنند، کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین نباید برای بیمارانی که مصرف زیاد الکل دارند یا شواهدی از بیماری مزمن کبدی دارند تجویز شود.

5.3 هیپوتانسیون ارتواستاتیک، افتادن و سنکوپ افت فشار خون ارتواستاتیک، افتادن و سنکوپ در بیماران تحت درمان با دوزهای توصیه شده کپسول تأخیری دولوکستین گزارش شده است. سنکوپ و هیپوتانسیون ارتواستاتیک معمولاً در هفته اول درمان رخ می دهد، اما می تواند در هر زمانی در طول درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین، به ویژه پس از افزایش دوز، رخ دهد. به نظر می رسد خطر افتادن با درجه کاهش ارتوستاتیک فشار خون (BP) و همچنین عوامل دیگری که ممکن است خطر زمینه ای زمین خوردن را افزایش دهند، مرتبط باشد. در تجزیه و تحلیل بیماران از همه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، بیمارانی که با کپسول‌های تأخیری رهش دولوکستین درمان شده‌اند، میزان بیشتری از زمین خوردن را در مقایسه با بیمارانی که با دارونما درمان شده‌اند، گزارش کردند. به نظر می رسد خطر مربوط به وجود کاهش ارتواستاتیک در BP باشد. خطر کاهش فشار خون ممکن است در بیمارانی که داروهای همزمانی که باعث کاهش فشار خون ارتواستاتیک (مانند داروهای ضد فشار خون) می‌شوند یا مهارکننده‌های قوی CYP1A2 مصرف می‌کنند بیشتر باشد (به هشدارها و احتیاط‌ها (5.12) و تداخلات دارویی (7.1) در بالا) و در بیمارانی که کپسول‌های دولوکسه‌آز مصرف می‌کنند. 60 میلی گرم در روز. کاهش دوز یا قطع کپسول تاخیری رهش دولوکستین در بیمارانی که افت فشار خون علامت دار ارتواستاتیک، افتادن و/یا سنکوپ را در طول درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین تجربه می کنند باید مورد توجه قرار گیرد. همچنین به نظر می رسد که خطر زمین خوردن با خطر زمین خوردن بیمار متناسب است و به نظر می رسد با افزایش سن به طور پیوسته افزایش می یابد. از آنجایی که بیماران سالمند به دلیل شیوع بیشتر عوامل خطر مانند استفاده از داروهای متعدد، بیماری‌های همراه پزشکی و اختلالات راه رفتن، خطر زمینه‌ای بیشتری برای زمین خوردن دارند، تأثیر افزایش سن به خودی خود نامشخص است. سقوط با عواقب جدی از جمله شکستگی و بستری شدن در بیمارستان با استفاده از کپسول تاخیری دولوکستین گزارش شده است. [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.4 سندرم سروتونین مهارکننده‌های بازجذب سروتونین- نوراپی نفرین (SNRIs)، از جمله کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین، می‌توانند سندرم سروتونین را که یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی است، تسریع کنند. این خطر با مصرف همزمان سایر داروهای سروتونرژیک (از جمله تریپتان ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، فنتانیل، لیتیوم، ترامادول، مپریدین، متادون، تریپتوفان، بوسپیرون، آمفتامین ها و خارمریم) و داروهایی که باعث اختلال در متابولیسم مصرف کننده سروتونین می شوند، افزایش می یابد. 4)، تداخلات دارویی (7.13)]. سندرم سروتونین نیز زمانی رخ می دهد که این داروها به تنهایی استفاده شوند. علائم و نشانه‌های سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت ذهنی (مانند بی‌قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی‌ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، برافروختگی، گرمازایی)، علائم عصبی عضلانی (مانند تشنج، لرزش، میل‌کسی)، بی‌ثباتی خودکار باشد. تشنج و علائم گوارشی (مانند حالت تهوع، استفراغ، اسهال). مصرف همزمان کپسول های تاخیری دولوکستین با MAOI منع مصرف دارد. علاوه بر این، در بیمارانی که تحت درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند، کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین را شروع نکنید. هیچ گزارشی مبنی بر تجویز متیلن بلو از راه های دیگر (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی بافت) وجود نداشت. در صورت نیاز به شروع درمان با یک MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در بیمار مصرف کننده کپسول تاخیری رهش دولوکستین، قبل از شروع درمان با MAOI کپسول های تاخیری رهش دولوکستین را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.3). همه بیمارانی که از کپسول تاخیری رهش دولوکستین استفاده می کنند را از نظر بروز سندرم سروتونین تحت نظر بگیرید. در صورت بروز علائم فوق، درمان با کپسول های تأخیری دولوکستین و هر گونه عوامل سروتونرژیک همزمان را بلافاصله قطع کنید و درمان علامتی حمایتی را شروع کنید. اگر مصرف همزمان کپسول‌های تأخیری دولوکستین با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری است، بیماران را از افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین آگاه کنید و علائم را کنترل کنید.

5.5 افزایش خطر خونریزی داروهایی که با مهار بازجذب سروتونین تداخل می‌کنند، از جمله کپسول‌های تأخیری دولوکستین، ممکن است خطر حوادث خونریزی را افزایش دهند. گزارش های موردی و مطالعات اپیدمیولوژیک (مورد-شاهدی و طراحی کوهورت) ارتباط بین استفاده از داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و وقوع خونریزی گوارشی را نشان داده اند. یک مطالعه پس از بازاریابی نشان داد که میزان خونریزی پس از زایمان در مادرانی که از کپسول‌های تأخیری دولوکستین استفاده می‌کردند، بیشتر بود. سایر رویدادهای خونریزی مربوط به استفاده از SSRI و SNRI از اکیموز، هماتوم، اپیستاکسی و پتشی تا خونریزی های تهدید کننده زندگی متغیر است. مصرف همزمان آسپرین، داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs)، وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد ممکن است به این خطر بیافزاید. بیماران را در مورد خطر افزایش خونریزی مرتبط با مصرف همزمان کپسول های تاخیری رهش دولوکستین و NSAID ها، آسپرین یا سایر داروهایی که بر انعقاد اثر می گذارند، آگاه کنید [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید.

5.6 واکنش های پوستی شدید واکنش های پوستی شدید، از جمله اریتم مولتی فرم و سندرم استیونز جانسون (SJS)، می تواند با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین رخ دهد. نرخ گزارش SJS مرتبط با استفاده از کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین از نرخ بروز پس‌زمینه عمومی جمعیت برای این واکنش جدی پوستی (1 تا 2 مورد در هر میلیون نفر سال) فراتر می‌رود. نرخ گزارش‌دهی به‌دلیل گزارش‌دهی کم، عموماً به‌عنوان دست‌کم‌گرفته پذیرفته می‌شود. مصرف کپسول‌های تاخیری دولوکستین در اولین ظهور تاول‌ها، بثورات پوستی، فرسایش مخاطی یا هر نشانه دیگری از حساسیت بیش از حد باید قطع شود، اگر علت دیگری قابل شناسایی نباشد.

5.7 سندرم قطع علائم قطع به طور سیستماتیک در بیمارانی که کپسول های تاخیری رهش دولوکستین مصرف می کنند ارزیابی شده است. پس از قطع ناگهانی یا محدود در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان، علائم زیر در بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در مقایسه با بیمارانی که دارونما را قطع کرده‌اند، به میزان 1% یا بیشتر و به میزان قابل‌توجهی بالاتر رخ می‌دهد: سرگیجه، سردرد، حالت تهوع، اسهال، تهوع، استفراغ، پارگی اضطراب، هیپرهیدروزیس و خستگی. در طول بازاریابی سایر SSRI ها و SNRI ها (مهارکننده های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین)، گزارش های خود به خودی از عوارض جانبی که پس از قطع این داروها رخ می دهد، به ویژه در صورت ناگهانی، از جمله موارد زیر گزارش شده است: خلق ناخوشایند، تحریک پذیری، بی قراری، سرگیجه، اختلالات حسی (مانند پارستزی مانند احساس شوک الکتریکی)، اضطراب، گیجی، سردرد، بی حالی، بی ثباتی عاطفی، بی خوابی، هیپومانیا، وزوز گوش و تشنج. اگرچه این رویدادها به طور کلی خود محدود شونده هستند، برخی از آنها شدید گزارش شده است. هنگام قطع درمان با کپسول های تاخیری دولوکستین، بیماران باید از نظر این علائم تحت نظر باشند. کاهش تدریجی دوز به جای قطع ناگهانی در صورت امکان توصیه می شود. اگر علائم غیرقابل تحمل به دنبال کاهش دوز یا پس از قطع درمان رخ دهد، ممکن است از سرگیری دوز قبلی استفاده شود. متعاقباً، ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی ممکن است به کاهش دوز ادامه دهد اما با سرعت تدریجی‌تر [دوز و تجویز (2.8) را ببینید].

5.8 فعال سازی شیدایی/هیپومانیا در کارآزمایی های کنترل شده با پلاسبو بزرگسالان در بیماران مبتلا به MDD، فعال شدن مانیا یا هیپومانیا در 0.1٪ (4/3779) از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین و 0.04٪ (1/2536) از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. هیچ فعال سازی شیدایی یا هیپومانیا در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما DPNP، GAD، فیبرومیالژیا، یا درد مزمن اسکلتی- عضلانی گزارش نشد. فعال شدن شیدایی یا هیپومانیا در بخش کوچکی از بیماران مبتلا به اختلالات خلقی که با سایر داروهای بازاریافته موثر در درمان اختلال افسردگی اساسی تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است. همانند سایر داروها، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین در بیماران با سابقه مانیا باید با احتیاط مصرف شود.

5.9 گلوکوم زاویه بسته اتساع مردمک که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی از جمله کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین رخ می‌دهد، ممکن است در بیمار با زوایای آناتومیک باریک که ایریدکتومی اختراعی ندارد، حمله زاویه بسته را ایجاد کند.

5.10 تشنج کپسول تاخیری رهش دولوکستین به طور سیستماتیک در بیماران مبتلا به اختلال تشنج ارزیابی نشده است و چنین بیمارانی از مطالعات بالینی حذف شدند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان، تشنج/تشنج در 0.02% (3/12722) از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین و 0.01% (1/9513) از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. در بیمارانی که سابقه اختلال تشنجی دارند، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین باید با احتیاط تجویز شود.

5.11 افزایش فشار خون در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان در جمعیت‌های بزرگسال تأیید شده از ابتدای شروع تا پایان، درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین با میانگین افزایش 0.5 میلی‌متر جیوه در فشار خون سیستولیک و 0.8 میلی‌متر جیوه در فشار خون دیاستولیک در مقایسه با میانگین کاهش میلی‌گرم Hg30 همراه بود. دیاستولیک در درمان با دارونما بیماران تفاوت معنی داری در دفعات افزایش مداوم (3 ویزیت متوالی) فشار خون وجود نداشت. در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی که برای ارزیابی اثرات کپسول‌های تأخیری دولوکستین بر پارامترهای مختلف، از جمله فشار خون در دوزهای فوق‌درمانی با تسریع دوز، طراحی شد، شواهدی مبنی بر افزایش فشار خون به پشت خوابیده در دوزهای تا 200 میلی‌گرم دو بار در روز (تقریباً 3.3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده) وجود داشت. در بالاترین دوز 200 میلی گرم دو بار در روز، افزایش میانگین نبض 5.0 تا 6.8 ضربان و افزایش فشار خون متوسط ​​4.7 تا 6.8 میلی متر جیوه (سیستولیک) و 4.5 تا 7 میلی متر جیوه (دیاستولیک) تا 12 ساعت پس از مصرف بود. فشار خون باید قبل از شروع درمان اندازه گیری شود و به طور دوره ای در طول درمان اندازه گیری شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.12 تداخلات دارویی مهم بالینی هر دو CYP1A2 و CYP2D6 مسئول متابولیسم کپسول های تاخیری رهش دولوکستین هستند. احتمال تأثیر سایر داروها بر کپسول‌های تأخیری دولوکستین مهارکننده‌های CYP1A2 - از مصرف همزمان کپسول‌های تاخیری دولوکستین با مهارکننده‌های قوی CYP1A2 باید اجتناب شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های CYP2D6 - از آنجایی که CYP2D6 در متابولیسم کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین نقش دارد، انتظار می‌رود مصرف همزمان کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین با مهارکننده‌های قوی CYP2D6 منجر به غلظت‌های بالاتر (به‌طور متوسط 60 درصد) کپسول‌های دولوکستین شود. تعاملات (7.2)]. پتانسیل کپسول های تأخیری دولوکستین برای تأثیرگذاری بر داروهای دیگر داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 - تجویز همزمان کپسول های تأخیری دولوکستین با داروهایی که به طور گسترده توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند و دارای شاخص درمانی باریکی هستند (از جمله داروهای ضد پرس تری سیکلیک، از جمله داروهای ضد پرس تری سیکلیک). نورتریپتیلین، آمی تریپتیلین و ایمی پرامین)، فنوتیازین ها و داروهای ضد آریتمی نوع 1C (مانند پروپافنون، فلکائینید) باید با احتیاط مصرف شوند. در صورت تجویز همزمان TCA با کپسول های تاخیری رهش دولوکستین، ممکن است نیاز به نظارت بر غلظت TCA پلاسما و کاهش دوز TCA باشد. به دلیل خطر آریتمی های بطنی جدی و مرگ ناگهانی که به طور بالقوه با افزایش سطح تیوریدازین در پلاسما همراه است، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین و تیوریدازین نباید به طور همزمان تجویز شوند [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.9)]. سایر تداخلات دارویی مهم بالینی الکل - استفاده از کپسول های تاخیری دولوکستین همزمان با مصرف الکل سنگین ممکن است با آسیب شدید کبدی همراه باشد. به همین دلیل، کپسول‌های تأخیری دولوکستین نباید برای بیمارانی که الکل مصرف می‌کنند تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.15) مراجعه کنید]. داروهای مؤثر بر CNS - با توجه به اثرات اولیه کپسول‌های تأخیری دولوکستین در CNS، باید با احتیاط از آن در ترکیب یا جایگزینی با داروهای دیگر با اثر مرکزی استفاده کرد، از جمله داروهایی که مکانیسم اثر مشابهی دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و تداخلات دارویی (116) مراجعه کنید.

5.13 هیپوناترمی هیپوناترمی ممکن است در نتیجه درمان با SSRI ها و SNRI ها، از جمله کپسول های تاخیری رهش دولوکستین رخ دهد. در بسیاری از موارد، به نظر می رسد که این هیپوناترمی نتیجه سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) باشد. مواردی با سدیم سرم کمتر از 110 میلی مول در لیتر با استفاده از کپسول های تاخیری رهش دولوکستین گزارش شده است و به نظر می رسد که با قطع مصرف کپسول دولوکستین برگشت پذیر باشد. بیماران سالمند ممکن است با SSRI و SNRI در معرض خطر بیشتر ابتلا به هیپوناترمی باشند. همچنین، بیمارانی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند یا در غیر این صورت کاهش حجم دارند ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به هیپوناترمی علامت دار باید قطع مصرف کپسول های تاخیری دولوکستین را مد نظر قرار داد و مداخلات پزشکی مناسب را انجام داد. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که ممکن است منجر به زمین خوردن شود. موارد شدیدتر و/یا حادتر با توهم، سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ همراه بوده است.

5.14 استفاده در بیماران مبتلا به بیماری همزمان تجربه بالینی با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در بیماران مبتلا به بیماری های سیستمیک همزمان محدود است. هیچ اطلاعاتی در مورد تأثیر تغییرات در تحرک معده بر روی پایداری پوشش روده کپسول تاخیری رهش دولوکستین وجود ندارد. در شرایط بسیار اسیدی، کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین، که توسط پوشش روده محافظت نشده‌اند، ممکن است تحت هیدرولیز قرار بگیرند و نفتول را تشکیل دهند. در استفاده از کپسول‌های تاخیری دولوکستین در بیمارانی که ممکن است تخلیه معده را کند کنند (مانند برخی از بیماران دیابتی) احتیاط شود. کپسول های تاخیری رهش دولوکستین به طور سیستماتیک در بیماران با سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد یا بیماری عروق کرونر ناپایدار ارزیابی نشده است. بیمارانی که این تشخیص ها را داشتند به طور کلی از مطالعات بالینی در طول آزمایش قبل از بازاریابی محصول حذف شدند. نارسایی کبدی از مصرف در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی یا سیروز خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.7)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، و استفاده در جمعیت های خاص (8.9) مراجعه کنید]. نارسایی شدید کلیوی از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، GFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه اجتناب کنید. افزایش غلظت پلاسمایی کپسول‌های تأخیری دولوکستین، و به‌ویژه متابولیت‌های آن، در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی (نیاز به دیالیز) رخ داد [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.10) مراجعه کنید. کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت همانطور که در کارآزمایی‌های DPNP مشاهده شد، درمان کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین کنترل قند خون را در برخی از بیماران دیابتی بدتر کرد. در سه کارآزمایی بالینی کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین برای مدیریت درد نوروپاتیک مرتبط با نوروپاتی محیطی دیابتی [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، میانگین طول مدت دیابت تقریباً 12 سال بود، میانگین گلوکز خون ناشتا 176 میلی‌گرم در دسی‌لیتر (A هموگلوبین A1) پایه A بود. 7.8 درصد در مرحله درمان حاد 12 هفته ای این مطالعات، کپسول تاخیری رهش دولوکستین با افزایش اندکی در میانگین گلوکز خون ناشتا در مقایسه با دارونما همراه بود. در مرحله گسترش این مطالعات، که تا 52 هفته به طول انجامید، میانگین گلوکز خون ناشتا 12 میلی گرم در دسی لیتر در گروه کپسول تاخیری رهش دولوکستین افزایش یافت و در گروه مراقبت های معمول 11.5 میلی گرم در دسی لیتر کاهش یافت. HbA 1c در گروه کپسول های تاخیری رهش دولوکستین 0.5٪ و در گروه مراقبت های معمول 0.2٪ افزایش یافت.

5.15 تردید و احتباس ادراری کپسول های تاخیری رهش دولوکستین در دسته ای از داروهایی هستند که بر مقاومت مجرای ادرار تأثیر می گذارند. اگر علائم تزلزل ادرار در طول درمان با کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین ایجاد شود، باید به احتمال مرتبط بودن آنها با دارو توجه کرد. در تجربه پس از بازاریابی، مواردی از احتباس ادرار مشاهده شده است. در برخی موارد احتباس ادراری مرتبط با استفاده از کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین، بستری شدن در بیمارستان و/یا کاتتریزاسیون مورد نیاز بوده است.

5.16 اختلال عملکرد جنسی استفاده از SNRI ها، از جمله کپسول های تاخیری رهش دولوکستین، ممکن است باعث علائم اختلال عملکرد جنسی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مرد، استفاده از SNRI ممکن است منجر به تاخیر یا نارسایی انزال، کاهش میل جنسی و اختلال نعوظ شود. در بیماران زن، استفاده از SNRI ممکن است منجر به کاهش میل جنسی و تاخیر یا عدم ارگاسم شود. برای تجویزکنندگان مهم است که قبل از شروع کپسول‌های تأخیری دولوکستین درباره عملکرد جنسی پرس و جو کنند و به طور خاص در مورد تغییرات عملکرد جنسی در طول درمان پرس و جو کنند، زیرا ممکن است عملکرد جنسی خود به خود گزارش نشود. هنگام ارزیابی تغییرات در عملکرد جنسی، گرفتن شرح حال دقیق (از جمله زمان شروع علائم) مهم است زیرا علائم جنسی ممکن است دلایل دیگری از جمله اختلال روانی زمینه ای داشته باشند. در مورد استراتژی های مدیریتی بالقوه برای حمایت از بیماران در تصمیم گیری آگاهانه در مورد درمان بحث کنید.

هر دو CYP1A2 و CYP2D6 مسئول متابولیسم دولوکستین هستند.

• باید از مهارکننده های قوی CYP1A2 اجتناب شود (7.1).
• مهارکننده های قوی CYP2D6 ممکن است غلظت دولوکستین را افزایش دهند (7.2).
• دولوکستین یک مهارکننده متوسط ​​CYP2D6 است (7.9).

7.1 مهارکننده‌های CYP1A2 هنگامی که دولوکستین 60 میلی‌گرم با فلووکسامین 100 میلی‌گرم، یک مهارکننده قوی CYP1A2، به افراد مرد تجویز شد (14=n) AUC دولوکستین تقریباً 6 برابر افزایش یافت، Cmax حدود 2 برابر t1 و 2/2 افزایش یافت. 3 برابر. سایر داروهایی که متابولیسم CYP1A2 را مهار می کنند عبارتند از سایمتیدین و ضد میکروب های کینولون مانند سیپروفلوکساسین و انوکساسین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

7.2 مهارکننده های CYP2D6 مصرف همزمان دولوکستین (40 میلی گرم یک بار در روز) با پاروکستین (20 میلی گرم یک بار در روز) غلظت AUC دولوکستین را حدود 60 درصد افزایش داد و درجات بیشتری از مهار با دوزهای بالاتر پاروکستین انتظار می رود. اثرات مشابهی با سایر مهارکننده‌های قوی CYP2D6 (به عنوان مثال، فلوکستین، کینیدین) قابل انتظار است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

7.3 مهار دوگانه CYP1A2 و CYP2D6 تجویز همزمان دولوکستین 40 میلی گرم دو بار در روز با فلووکسامین 100 میلی گرم، یک مهار کننده قوی CYP1A2، به افراد متابولیسم ضعیف CYP2D6 (14=n) منجر به افزایش 6 برابری C و حداکثر دوز CAUloxin شد.

7.4 داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (مانند NSAID ها، آسپرین و وارفارین) ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات اپیدمیولوژیک طرح مورد-شاهدی و همگروهی که ارتباط بین استفاده از داروهای روانگردانی که با بازجذب سروتونین تداخل می‌کنند و وقوع خونریزی دستگاه گوارش فوقانی نشان داده‌اند نیز نشان داده‌اند که مصرف همزمان یک NSAID یا آسپرین ممکن است این خطر خونریزی را تشدید کند. اثرات ضد انعقادی تغییر یافته، از جمله افزایش خونریزی، در صورت تجویز همزمان SSRI یا SNRI با وارفارین گزارش شده است. تجویز همزمان وارفارین (9-2 میلی گرم یک بار در روز) در شرایط پایدار با دولوکستین 60 یا 120 میلی گرم یک بار در روز به مدت حداکثر 14 روز در افراد سالم (15=n) به طور قابل توجهی INR را از پایه تغییر نکرد (میانگین تغییرات INR از 05/0 تا 07/0+ بود). فارماکوکینتیک کل وارفارین (به پروتئین متصل به همراه داروی آزاد) (AUC τ، ss، C max، ss یا t max، ss) برای هر دو R- و S-وارفارین توسط دولوکستین تغییر نکرد. به دلیل تأثیر بالقوه دولوکستین بر پلاکت‌ها، بیمارانی که درمان با وارفارین را دریافت می‌کنند، باید به دقت تحت نظر باشند، زمانی که دولوکستین شروع یا قطع می‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

7.5 لورازپام تحت شرایط حالت پایدار برای دولوکستین (60 میلی گرم Q 12 ساعت) و لورازپام (2 میلی گرم Q 12 ساعت)، فارماکوکینتیک دولوکستین تحت تأثیر تجویز همزمان قرار نگرفت.

7.6 تمازپام تحت شرایط پایدار برای دولوکستین (20 میلی گرم در ساعت) و تمازپام (30 میلی گرم در ساعت در ساعت)، فارماکوکینتیک دولوکستین تحت تأثیر تجویز همزمان قرار نگرفت.

7.7 داروهایی که بر اسیدیته معده تأثیر می‌گذارند کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین دارای پوشش روده‌ای هستند که تا رسیدن به بخشی از دستگاه گوارش که PH از 5.5 بیشتر می‌شود در برابر انحلال مقاومت می‌کند. در شرایط بسیار اسیدی، دولوکستین، بدون محافظت از پوشش روده، ممکن است تحت هیدرولیز قرار گیرد و نفتول را تشکیل دهد. در استفاده از کپسول‌های تاخیری دولوکستین در بیمارانی که ممکن است تخلیه معده را کند کنند (مانند برخی از بیماران دیابتی) احتیاط شود. داروهایی که PH دستگاه گوارش را افزایش می دهند ممکن است منجر به آزادسازی زودتر دولوکستین شوند. با این حال، مصرف همزمان دولوکستین با آنتی اسیدهای حاوی آلومینیوم و منیزیم (51 میلی اکی والان) یا دولوکستین با فاموتیدین، تأثیر قابل توجهی بر سرعت یا میزان جذب دولوکستین پس از تجویز دوز خوراکی 40 میلی گرم نداشت. ناشناخته است که آیا تجویز همزمان مهارکننده های پمپ پروتون بر جذب دولوکستین تأثیر می گذارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید].

7.8 داروهای متابولیزه شده توسط CYP1A2 مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد که دولوکستین فعالیت CYP1A2 را القا نمی کند. بنابراین، افزایش متابولیسم سوبستراهای CYP1A2 (به عنوان مثال، تئوفیلین، کافئین) ناشی از القاء پیش بینی نمی شود، اگرچه مطالعات بالینی در مورد القاء انجام نشده است. دولوکستین یک مهار کننده ایزوفرم CYP1A2 در مطالعات آزمایشگاهی است و در دو مطالعه بالینی میانگین (90% فاصله اطمینان) افزایش AUC تئوفیلین 7% (15-1%) و 20% (13-27%) در صورت مصرف همزمان با دولوکستین (60 میلی گرم دو بار در روز) بود.

7.9 داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 دولوکستین یک مهارکننده متوسط ​​CYP2D6 است. هنگامی که دولوکستین (با دوز 60 میلی گرم دو بار در روز) همراه با یک دوز 50 میلی گرمی از دزیپرامین، یک سوبسترای CYP2D6 تجویز شد، AUC دزیپرامین 3 برابر افزایش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

7.10 داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C9 نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که دولوکستین فعالیت را مهار نمی کند. در یک مطالعه بالینی، فارماکوکینتیک اس-وارفارین، یک سوبسترای CYP2C9، تحت تأثیر دولوکستین قرار نگرفت [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

7.11 داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که دولوکستین فعالیت CYP3A را مهار یا القا نمی کند. بنابراین، افزایش یا کاهش متابولیسم سوبستراهای CYP3A (به عنوان مثال، داروهای ضد بارداری خوراکی و سایر عوامل استروئیدی) ناشی از القا یا مهار پیش بینی نمی شود، اگرچه مطالعات بالینی انجام نشده است.

7.12 داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C19 نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که دولوکستین فعالیت CYP2C19 را در غلظت های درمانی مهار نمی کند. بنابراین، مهار متابولیسم سوبستراهای CYP2C19 پیش بینی نمی شود، اگرچه مطالعات بالینی انجام نشده است.

7.13 مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) [دوز و نحوه تجویز (2.9، 2.10)، موارد منع مصرف (4)، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) را ببینید].

7.14 سایر داروهای سروتونرژیک استفاده همزمان از داروهای سروتونرژیک (شامل سایر SNRI ها، SSRI ها، تریپتان ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، مواد افیونی، لیتیوم، بوسپیرون، آمفتامین ها، تریپتوفان، و سنت جانز ورت) با دولوکستیناز باعث افزایش خطر کاپسولونیناز کاپسولونیناز می شود. بیماران را از نظر علائم و نشانه های سندرم سروتونین، به ویژه در زمان شروع درمان و افزایش دوز، تحت نظر بگیرید. در صورت بروز سندرم سروتونین، قطع کپسول های تاخیری دولوکستین و/یا داروهای سروتونرژیک همزمان را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

7.15 الکل وقتی کپسول های تاخیری رهش دولوکستین و اتانول به فاصله چند ساعت از هم تجویز می شدند تا غلظت های اوج هر کدام منطبق شود، کپسول های تاخیری رهش دولوکستین باعث افزایش اختلال در مهارت های ذهنی و حرکتی ناشی از الکل نمی شد. در پایگاه داده کارآزمایی‌های بالینی کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین، سه بیمار تحت درمان با دولوکستین آسیب کبدی داشتند که با افزایش ALT و بیلی روبین تام، با شواهدی از انسداد آشکار می‌شد. استفاده قابل توجهی از اتانول میان جریانی در هر یک از این موارد وجود داشت، و این ممکن است به ناهنجاری های دیده شده کمک کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.12) مراجعه کنید].

7.16 داروهای CNS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

7.17 داروهای با پیوند زیاد به پروتئین پلاسما از آنجایی که دولوکستین به پروتئین پلاسما پیوند بالایی دارد، تجویز کپسول های تأخیری دولوکستین به بیمار مصرف کننده داروی دیگری که پیوند بالایی با پروتئین دارد، ممکن است باعث افزایش غلظت آزاد داروی دیگر شود که به طور بالقوه منجر به عوارض جانبی می شود. با این حال، تجویز همزمان دولوکستین (60 یا 120 میلی‌گرم) با وارفارین (9-2 میلی‌گرم)، یک داروی بسیار متصل به پروتئین، منجر به تغییرات قابل‌توجهی در INR و فارماکوکینتیک کل S-وارفارین کل یا R-وارفارین کل (به پروتئین متصل به همراه داروی آزاد) نشد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.4).

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است:

• افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• هیپوتانسیون ارتواستاتیک، افتادن و سنکوپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• افزایش خطر خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• واکنش های شدید پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سندرم قطع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• فعال سازی مانیا/هیپومانیا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• گلوکوم زاویه بسته [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• افزایش فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• تداخلات دارویی مهم بالینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• هیپوناترمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)]
• تردید و احتباس ادراری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]
• اختلال عملکرد جنسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥5٪ و حداقل دو برابر بروز بیماران تحت درمان با دارونما): (6.1) بزرگسالان: حالت تهوع، خشکی دهان، خواب آلودگی، یبوست، کاهش اشتها: اطفال و هیپرهیدسیس کاهش وزن، کاهش اشتها، تهوع، استفراغ، خستگی، و اسهال برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Macleods Pharma USA, Inc.، با شماره 1-888-943-3210 یا 1-855-926-3384 یا FDA-8108FDA-1-1-855 تماس بگیرید. www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی در کارآزمایی های بالینی مشاهده شده است. دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در آزمایشات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. فراوانی های اعلام شده از عوارض جانبی نشان دهنده نسبت بیمارانی است که حداقل یک بار، یک واکنش نامطلوب اورژانسی درمان از نوع ذکر شده را تجربه کرده اند. واکنشی در صورتی که برای اولین بار رخ دهد یا در حین دریافت درمان پس از ارزیابی پایه بدتر شود، درمان فوری در نظر گرفته می‌شود. واکنش‌های نامطلوب در پایگاه داده‌های کارآزمایی بالینی بزرگسالان بزرگسالان داده‌های شرح داده‌شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض کپسول‌های تأخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی‌های بزرگسالان کنترل‌شده با دارونما برای MDD (N=3779)، GAD (N=1018)، OA (N=503)، CLBP (N=600)، (N=6PN) محدوده سنی در این جمعیت تلفیقی بین 17 تا 89 سال بود. در این جمعیت تلفیقی، 66%، 61%، 61%، 43% و 94% بیماران بالغ زن بودند. و 82٪، 73٪، 85٪، 74٪ و 86٪ از بیماران بزرگسال به ترتیب در جمعیت های MDD، GAD، OA و CLBP، DPNP و FM قفقازی بودند. اکثر بیماران دولوکستین کپسول تاخیری رهش را در مجموع 60 تا 120 میلی گرم در روز دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. داده‌های زیر شامل نتایج کارآزمایی نمی‌شود که کارآیی کپسول‌های تاخیری رهش دولوکستین را برای درمان GAD در بیماران بالای 65 سال (مطالعه GAD-5) ارزیابی کرد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. با این حال، عوارض جانبی مشاهده شده در این جمعیت سالمندان به طور کلی شبیه به واکنش های جانبی در کل جمعیت بالغ بود. واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع درمان در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با پلاسبو بزرگسالان اختلال افسردگی اساسی تقریباً 8.4 درصد (3779/319) از بیماران تحت درمان با کپسول‌های تأخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی‌های بزرگسالان کنترل‌شده با دارونما برای MDD به دلیل واکنش معکوس 4 درصد، در مقایسه با 4 درصد از درمان ناقص. (117/2536) از بیماران تحت درمان با دارونما. تهوع (دولوکستین 1.1٪، دارونما 0.4٪) تنها واکنش نامطلوبی بود که به عنوان دلیل قطع گزارش شده بود و مرتبط با دارو در نظر گرفته شد (به عنوان مثال، قطع در حداقل 1٪ از بیماران تحت درمان با دولوکستین و با نرخ حداقل دو برابر بیماران تحت درمان با دارونما رخ می دهد). اختلال اضطراب فراگیر تقریباً 13.7٪ (1018/139) از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی های بزرگسالان کنترل شده با دارونما برای GAD درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند، در مقایسه با 5٪ (38/767) برای بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی شایعی که به عنوان دلیلی برای قطع گزارش شده و مرتبط با دارو در نظر گرفته می شود (همانطور که در بالا تعریف شد) شامل حالت تهوع (دولوکستین 3.3٪، دارونما 0.4٪)، و سرگیجه (دولوکستین 1.3٪، دارونما 0.4٪) بود. درد نوروپاتی محیطی دیابتی تقریباً 12.9٪ (117/906) از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی های بزرگسالان کنترل شده با دارونما برای DPNP درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند، در مقایسه با 5.1٪ (23/448 محل درمان) بیماران تحت درمان با پلاسبو. عوارض جانبی شایعی که به عنوان دلیلی برای قطع گزارش شده و مرتبط با دارو در نظر گرفته شده است (همانطور که در بالا تعریف شد) شامل تهوع (دولوکستین 3.5٪، دارونما 0.7٪)، سرگیجه (دولوکستین 1.2٪، دارونما 0.4٪)، و خواب آلودگی (دولوکستین 1.1٪، دارونما 0٪) بود. فیبرومیالژیا تقریباً 17.5٪ (227/1294) از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی های بزرگسالان 3 تا 6 ماهه کنترل شده با دارونما برای FM درمان را به دلیل واکنش نامطلوب قطع کردند، در مقایسه با 10.1٪ (برای بیمارانی که 96/95-95 دارو دریافت کردند) درمان را متوقف کردند. عوارض جانبی گزارش شده به عنوان دلیل قطع مصرف و مرتبط با دارو (همانطور که در بالا تعریف شد) شامل تهوع (دولوکستین 2.0٪، دارونما 0.5٪)، سردرد (دولوکستین 1.2٪، دارونما 0.3٪)، خواب آلودگی (دولوکستین 1.1٪، دارونما 0.1٪، دولوکستین 0.٪٪، دولوکستین 0.1٪، دارونما 0.1٪، و خستگی 1.1 دارونما (دولوکستین 0٪) بود. درد ناشی از استئوآرتریت تقریباً 15.7٪ (79/503) از کپسول های تاخیری رهش دولوکستین بیماران تحت درمان در کارآزمایی‌های 13 هفته‌ای بزرگسالان کنترل‌شده با دارونما برای درد مزمن ناشی از استئوآرتریت، درمان را به دلیل واکنش نامطلوب قطع کردند، در مقایسه با 7.3٪ (37/508) برای بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی گزارش شده به عنوان دلیلی برای قطع مصرف و مرتبط با دارو (همانطور که در بالا تعریف شد) شامل تهوع (دولوکستین 2.2٪، دارونما 1٪) بود. کمردرد مزمن تقریباً 16.5٪ (99/600) از بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین در کارآزمایی های بزرگسالان 13 هفته ای کنترل شده با دارونما برای CLBP درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند، در مقایسه با 6.3٪ (28/441) برای بیماران تحت درمان با پلاسبو. عوارض جانبی گزارش شده به عنوان دلیلی برای قطع مصرف و مرتبط با دارو (همانطور که در بالا تعریف شد) شامل حالت تهوع (دولوکستین 3٪، دارونما 0.7٪) و خواب آلودگی (دولوکستین 1٪، دارونما 0٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی در کارآزمایی های بزرگسالان شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری رهش دولوکستین (همانطور که در بالا تعریف شد) عبارت بودند از:
• درد نوروپاتی محیطی دیابتی: حالت تهوع، خواب آلودگی، کاهش اشتها، یبوست، هیپرهیدروزیس و خشکی دهان.
• فیبرومیالژیا: تهوع، خشکی دهان، یبوست، خواب آلودگی، کاهش اشتها، هیپرهیدروزیس و بی قراری.
• درد مزمن ناشی از آرتروز: تهوع، خستگی، یبوست، خشکی دهان، بی خوابی، خواب آلودگی و سرگیجه.
• Chronic Low Back Pain: nausea, dry mouth, insomnia, somnolence, constipation, dizziness, and fatigue. The most commonly observed adverse reactions in duloxetine delayed-release capsules -treated patients in all the pooled adult populations (i.e., MDD, GAD, DPNP, FM, OA, and CLBP) (incidence of at least 5% and at least twice the incidence in placebo-treated patients) were nausea, dry mouth, somnolence, constipation, decreased appetite, and hyperhidrosis. Table 2 displays the incidence of adverse reactions in placebo-controlled trials for approved adult populations (i.e., MDD,GAD, DPNP, FM, OA, and CLBP) that occurred in 5% or more of duloxetine delayed-release capsules -treated patients and with an incidence greater than placebo-treated patients. Table 2: Adverse Reactions: Incidence of 5% or More and Greater than Placebo in Placebo-Controlled Trials of Approved Adult Populations a Percentage of Patients Reporting Reaction Adverse Reaction Duloxetine (N=8100) Placebo (N=5655) Nausea c 23 8 Headache 14 12 Dry mouth 13 5 Somnolence e 10 3 Fatigue b,c 9 5 Insomnia d 9 5 Constipation c 9 4 Dizziness c 9 5 Diarrhea 9 6 Decreased appetitec 7 2 Hyperhidrosis c 6 1 Abdominal pain f 5 4 a Includes adults with MDD, GAD, DPNP, FM, and chronic musculoskeletal pain. The inclusion of an event in the table is determined based on the percentages before rounding; however, the percentages displayed in the table are rounded to the nearest integer. b Also includes asthenia. c Events for which there was a significant dose-dependent relationship in fixed-dose studies, excluding three MDD studies which did not have a placebo lead-in period or dose titration. d Also includes initial insomnia, middle insomnia, and early morning awakening. e Also includes hypersomnia and sedation. f Also includes abdominal discomfort, abdominal pain lower, abdominal pain upper, abdominal tenderness, and gastrointestinal pain. Adverse Reactions in Pooled MDD and GAD Trials in Adults Table 3 displays the incidence of adverse reactions in MDD and GAD placebo-controlled adult trials that occurred in 2% or more of duloxetine -treated patients and with an incidence greater than placebo-treated patients Table 3: Adverse Reactions: Incidence of 2% or More and Greater than Placebo in MDD and GAD Placebo-Controlled Trials in Adults a,b System Organ Class / Adverse Reaction Percentage of Patients Reporting Reaction Duloxetine (N=4797) Placebo (N=3303) Cardiac Disorders Palpitations 2 1 Eye Disorders Vision blurred 3 1 Gastrointestinal Disorders Nausea c Dry mouth Constipation c Diarrhea Abdominal pain d Vomiting 23 14 9 9 5 4 8 6 4 6 4 2 General Disorders and Administration Site Conditions Fatigue e 9 5 Metabolism and Nutrition Disorders Decreased appetite c 6 2 Nervous System Disorders Headache Dizziness c Somnolence f Tremor 14 9 9 3 14 5 3 1 Psychiatric Disorders Insomnia g Agitation h Anxiety 9 4 3 5 2 2 Reproductive System and Breast Disorders Erectile dysfunction Ejaculation delayed c Libido decreased i Orgasm abnormal j 4 2 3 2 1 1 1 <1 Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Disorders Yawning 2 <1 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Hyperhidrosis 6 2 a The inclusion of an event in the table is determined based on the percentages before rounding; however, the percentages displayed in the table are rounded to the nearest integer. b For GAD, there were no adverse reactions that were significantly different between treatments in adults ≥65 years that were also not significant in the adults <65 years. c Events for which there was a significant dose-dependent relationship in fixed-dose studies, excluding three MDD studies which did not have a placebo lead-in period or dose titration. d Includes abdominal pain upper, abdominal pain lower, abdominal tenderness, abdominal discomfort, and gastrointestinal pain. e Includes asthenia. f Includes hypersomnia and sedation. g Includes initial insomnia, middle insomnia, and early morning awakening. h Includes feeling jittery, nervousness, restlessness, tension and psychomotor hyperactivity. i Includes loss of libido. j Includes anorgasmia. Adverse Reactions in the DPNP, FM, OA, and CLBP Adult Trials Table 4 displays the incidence of adverse reactions that occurred in 2% or more of duloxetine -treated patients (determined prior to rounding) in the premarketing acute phase of DPNP, FM, OA, and CLBP placebo-controlled adult trials and with an incidence greater than placebo-treated patients. Table 4: Adverse Reactions: Incidence of 2% or More and Greater than Placebo in DPNP, FM, OA, and CLBP Placebo-Controlled Trials a System Organ Class / Adverse Reaction Percentage of Patients Reporting Reaction Duloxetine (N=3303) Placebo (N=2352) Gastrointestinal Disorders Nausea Dry Mouth b Constipation b Diarrhea Abdominal Pain c Vomiting Dyspepsia 23 11 10 9 5 3 2 7 3 3 5 4 2 1 General Disorders and Administration Site Conditions Fatigue d 11 5 Infections and Infestations Nasopharyngitis Upper Respiratory Tract Infection Influenza 4 3 2 4 3 2 Metabolism and Nutrition Disorders Decreased Appetite b 8 1 Musculoskeletal and Connective Tissue Musculoskeletal Paine Muscle Spasms 3 2 3 2 Nervous System Disorders Headache Somnolence b,f Dizziness Paraesthesia g Tremor b 13 11 9 2 2 8 3 5 2 <1 Psychiatric Disorders Insomnia b,h Agitation i 10 3 5 1 Reproductive System and Breast Disorders Erectile Dysfunction b Ejaculation Disorder j 4 2 <1 <1 Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Disorders Cough 2 2 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Hyperhidrosis 6 1 Vascular Disorders Flushing k Blood pressure increased l 3 2 1 1 a The inclusion of an event in the table is determined based on the percentages before rounding; however, the percentages displayed in the table are rounded to the nearest integer. b Incidence of 120 mg/day is significantly greater than the incidence for 60 mg/day. c Includes abdominal discomfort, lower abdominal pain, upper abdominal pain, abdominal tenderness and gastrointestinal pain. d Includes asthenia. e Includes myalgia and neck pain. f Includes hypersomnia and sedation. g Includes hypoaesthesia, facial hypoaesthesia, genital hypoaesthesia and oral paraesthesia.. h Includes initial insomnia, middle insomnia, and early morning awakening. i Includes feeling jittery, nervousness, restlessness, tension and psychomotor hyperactivity. j Includes ejaculation failure. k Includes hot flush. l Includes increased diastolic blood pressure, increased systolic blood pressure, diastolic hypertension, essential hypertension, hypertension,hypertensive crisis, labile hypertension, orthostatic hypertension, secondary hypertension, and systolic hypertension. Effects on Male and Female Sexual Function in Adults with MDD Changes in sexual desire, sexual performance and sexual satisfaction often occur as manifestations of psychiatric disorders or diabetes, but they may also be a consequence of pharmacologic treatment. Because adverse sexual reactions are presumed to be voluntarily underreported, the Arizona Sexual Experience Scale (ASEX), a validated measure designed to identify sexual adverse reactions, was used prospectively in 4 MDD placebo-controlled adult trials (Studies MDD-1, MDD-2, MDD-3, and MDD-4) [see Clinical Studies ( 14.2 )]. The ASEX scale includes five questions that pertain to the following aspects of sexual function: 1) sex drive, 2) ease of arousal, 3) ability to achieve erection (men) or lubrication (women), 4) ease of reaching orgasm, and 5) orgasm satisfaction. Positive numbers signify a worsening of sexual function from baseline. Negative numbers signify an improvement from a baseline level of dysfunction, which is commonly seen in depressed patients. In these trials, duloxetine delayed-release capsules -treated male patients experienced significantly more sexual dysfunction, as measured by the total score on the ASEX and the ability to reach orgasm, than placebo-treated male patients (see Table 5). duloxetine delayed-release capsules treated female patients did not experience more sexual dysfunction than placebo-treated female patients as measured by ASEX total score. Healthcare providers should routinely inquire about possible sexual adverse reactions in duloxetine delayed-release capsules treated patients. Table 5: Mean Change in ASEX Scores by Gender in MDD Placebo-Controlled Adult Trials ASEX Total (Items 1-5) Item 1 — Sex drive Item 2 — Arousal Item 3 — Ability to achieve erection (men); Lubrication (women) Item 4 — Ease of reaching orgasm Item 5 — Orgasm satisfaction Male Patients a Female Patients a Duloxetine (n=175) Placebo (n=83) Duloxetine (n=241) Placebo (n=126) 0.56 b -0.07 0.01 0.03 0.40 c 0.09 -1.07 -0.12 -0.26 -0.25 -0.24 -0.13 -1.15 -0.32 -0.21 -0.17 -0.09 -0.11 -1.07 -0.24 -0.18 -0.18 -0.13 -0.17 a n=Number of patients with non-missing change score for ASEX total b p=0.013 versus placebo c p<0.001 versus placebo Vital Sign Changes in Adults In placebo-controlled clinical trials across approved adult populations for change from baseline to endpoint, duloxetine delayed-release capsules treated patients had mean increases of 0.23 mm Hg in systolic blood pressure (SBP) and 0.73 mm Hg in diastolic blood pressure (DBP) compared to mean decreases of 1.09 mm Hg in SBP and 0.55 mm Hg in DBP in placebo-treated patients. There was no significant difference in the frequency of sustained (3 consecutive visits) elevated blood pressure [ see Warnings and Precautions ( 5.3 , 5.11 )]. Duloxetine delayed-release capsules treatment, for up to 26 weeks in placebo-controlled trials across approved adult populations, typically caused a small increase in heart rate for change from baseline to endpoint compared to placebo of up to 1.37 beats per minute (increase of 1.20 beats per minute in duloxetine -treated patients, decrease of 0.17 beats per minute in placebo-treated patients). Laboratory Changes in Adults Duloxetine treatment in placebo-controlled clinical trials across approved adult populations, was associated with small mean increases from baseline to endpoint in ALT, AST, CPK, and alkaline phosphatase; infrequent, modest, transient, abnormal values were observed for these analytes in duloxetine -treated patients when compared with placebo-treated patients [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. High bicarbonate, cholesterol, and abnormal (high or low) potassium, were observed more frequently in duloxetine delayed-release capsules treated patients compared to placebo-treated patients. Other Adverse Reactions Observed During the Clinical Trial Evaluation of Duloxetine in Adults Following is a list of adverse reactions reported by patients treated with duloxetine delayed-release capsules in clinical adult trials. In clinical trials of all i approved adult populations, 34,756 patients were treated with duloxetine delayed-release capsules. Of these, 27% (9337) took duloxetine delayed-release capsules for at least 6 months, and 12.% (4317) took duloxetine delayed-release capsules for at least one year. The following listing is not intended to include reactions (1) already listed in previous tables or elsewhere in labeling, (2) for which a drug cause was remote, (3) which were so general as to be uninformative, (4) which were not considered to have significant clinical implications, or (5) which occurred at a rate equal to or less than placebo. Reactions are categorized by body system according to the following definitions: frequent adverse reactions are those occurring in at least 1/100 patients; infrequent adverse reactions are those occurring in 1/100 to 1/1000 patients; rare reactions are those occurring in fewer than 1/1000 patients.
• Cardiac Disorders — Frequent : palpitations; Infrequent : myocardial infarction, tachycardia and Takotsubo cardiomyopathy.
• Ear and Labyrinth Disorders — Frequent : vertigo; Infrequent : ear pain and tinnitus.
• Endocrine Disorders — Infrequent : hypothyroidism.
• Eye Disorders — Frequent : vision blurred; Infrequent : diplopia, dry eye, and visual impairment.
• Gastrointestinal Disorders — Frequent : flatulence; Infrequent : dysphagia, eructation, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, halitosis, and stomatitis; Rare : gastric ulcer.
• General Disorders and Administration Site Conditions — Frequent : chills/rigors; Infrequent : falls, feeling abnormal, feeling hot and/or cold, malaise, and thirst; Rare : gait disturbance.
• Infections and Infestations — Infrequent : gastroenteritis and laryngitis.
• Investigations — Frequent : weight increased, weight decreased; Infrequent : blood cholesterol increased.
• Metabolism and Nutrition Disorders — Infrequent : dehydration and hyperlipidemia; Rare : dyslipidemia.
• Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders — Frequent : musculoskeletal pain; Infrequent : muscle tightness and muscle twitching.
• Nervous System Disorders — Frequent : dysgeusia, lethargy, and paraesthesia/hypoesthesia; Infrequent : disturbance in attention, dyskinesia, myoclonus, and poor quality sleep; Rare : dysarthria.
• Psychiatric Disorders — Frequent : abnormal dreams and sleep disorder; Infrequent : apathy, bruxism, disorientation/confusional state, irritability, mood swings, and suicide attempt; Rare : completed suicide.
• Renal and Urinary Disorders — Frequent : urinary frequency; Infrequent : dysuria, micturition urgency, nocturia, polyuria, and urine odor abnormal.
• Reproductive System and Breast Disorders — Frequent : anorgasmia/orgasm abnormal; Infrequent: menopausal symptoms, sexual dysfunction, and testicular pain; Rare : menstrual disorder.
• Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders — Frequent : yawning, oropharyngeal pain; Infrequent : throat tightness.
• Skin and Subcutaneous Tissue Disorders — Frequent : pruritus; Infrequent : cold sweat, dermatitis contact, erythema, increased tendency to bruise, night sweats, and photosensitivity reaction; Rare : ecchymosis.
• Vascular Disorders — Frequent : hot flush; Infrequent : flushing, orthostatic hypotension, and peripheral coldness. Adverse Reactions Observed in Placebo-Controlled Clinical Trials in Pediatric Patients Pediatric Clinical Trial Database The data described below reflect exposure to duloxetine (N=476) in pediatric patients aged 7 to 17 years of age from two 10-week, placebo-controlled trials in patients with MDD (N=341) (Studies MDD-6 and MDD-7) and one 10-week placebo controlled trial in GAD (N=135) (Study GAD-6). Duloxetine is not approved for the treatment of MDD in pediatric patients [see Use in Specific Populations (8.4)]. Of the duloxetine -treated patients in these studies, 42 were 7 to 11 years of age (58% were between 12 to 17 years old), 51% were female, and 69% were white. Patients received 30 to 120 mg of duloxetine per day during placebo-controlled acute treatment studies. In the pediatric MDD and GAD, and trials up to 36 weeks long, there were 822 duloxetine -treated pediatric patients aged 7 to 17 years of age (most patients received 30-120 mg per day) – 42% were 7 to 11 years of age (58% were 12 to 17 years old) and 52% were female. Most Common Adverse Reactions in Pediatric Trials The most common adverse reactions (≥5% in duloxetine -treated patients and at least twice the incidence of placebo-treated patients) in all pooled pediatric populations (MDD, GAD, and another indication) were decreased weight, decreased appetite, nausea, vomiting, fatigue, and diarrhea. Adverse Reactions in Pediatric Patients Aged 7 to 17 Years Old with MDD and GAD The adverse reaction profile observed in clinical trials in pediatric patients aged 7 to 18 years old with MDD and GAD was consistent with the adverse reaction profile observed in adult clinical trials. The most common (≥5% and twice placebo) adverse reactions observed in these pediatric clinical trials included: nausea, diarrhea, decreased weight, and dizziness. Table 6 provides the incidence of adverse reactions in MDD and GAD pediatric placebo-controlled trials that occurred in greater than 2% of patients treated with duloxetine and with an incidence greater than patients treated with placebo. Duloxetine is not approved in the treatment of MDD in pediatric patients [see Use in Specific Populations ( 8.4 )]. Table 6: Adverse Reactions: Incidence of 2% or More and Greater than Placebo in Three 10-week Pediatric Placebo-Controlled Trials in MDD and GAD a System Organ Class/Adverse Reaction Percentage of Pediatric Patients Reporting Reaction Duloxetine (N=476) Placebo (N=362) Gastrointestinal Disorders Nausea Abdominal Pain b Vomiting Diarrhea Dry Mouth 18 13 9 6 2 8 10 4 3 1 General Disorders and Administration Site Conditions Fatigue c 7 5 Investigations Decreased Weight d 14 6 Metabolism and Nutrition Disorders Decreased Appetite 10 5 Nervous System Disorders Headache Somnolence e Dizziness 18 11 8 13 6 4 Psychiatric Disorders Insomnia f 7 4 Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Disorders Oropharyngeal Pain Cough 4 3 2 a Duloxetine is not approved for the treatment of pediatric MDD [ see Use in Specific Populations ( 8.4). The inclusion of an event in the table is determined based on the percentages before rounding; however, the percentages displayed in the table are rounded to the nearest integer. b Also includes abdominal pain upper, abdominal pain lower, abdominal tenderness, abdominal discomfort and gastrointestinal pain. c Also includes asthenia. d Frequency based on weight measurement meeting potentially clinically significant threshold of ≥3.5% weight loss (N=467 Duloxetine; N=354 Placebo). e Also includes hypersomnia and sedation. f Also includes initial insomnia, insomnia, middle insomnia, and terminal insomnia. Other adverse reactions that occurred at an incidence of less than 2% and were reported by more duloxetine delayed-release capsules -treated patients than placebo-treated patients in pediatric MDD and GAD clinical trials included: abnormal dreams (including nightmare), anxiety, flushing (including hot flush), hyperhidrosis, palpitations, pulse increased, and tremor (duloxetine delayed-release capsules is not approved to treat pediatric patients with MDD). The most commonly reported symptoms following discontinuation of duloxetine delayed-release capsules in pediatric MDD and GAD clinical trials included headache, dizziness, insomnia, and abdominal pain [ see Warnings and Precautions ( 5.7 ) ]. Growth (Height and Weight) in Pediatric Patients 7 to 17 Years Old with GAD and MDD Decreased appetite and weight loss have been observed in association with the use of SSRIs and SNRIs. Duloxetine treated pediatric patients in clinical trials experienced a 0.1 kg mean decrease in weight at 10 weeks, compared with a mean weight gain of approximately 0.9 kg in placebo-treated pediatric patients. The proportion of patients who experienced a clinically significant decrease in weight (≥3.5%) was greater in the duloxetine group than in the placebo group (16% and 6%, respectively). Subsequently, over the 4- to 6-month uncontrolled extension periods, duloxetine treated patients on average trended toward recovery to their expected baseline weight percentile based on population data from age- and sex-matched peers. In studies up to 9 months, duloxetine -treated pediatric patients experienced an increase in height of 1.7 cm on average (2.2 cm increase in patients 7 to 11 years of age and 1.3 cm increase in patients 12 to 17 years of age). While height increase was observed during these studies, a mean decrease of 1% in height percentile was observed (decrease of 2% in patients 7 to 11 years of age and increase of 0.3% in patients 12 to 17 years of age). Weight and height should be monitored regularly in pediatric patients treated with duloxetine. [see Use in Specific Populations ( 8.4 )]. Adverse Reactions in Pediatric Patients Aged 13 to 17 Years Old with Fibromyalgia Table 7 provides the incidence of adverse reactions in a fibromyalgia pediatric placebo-controlled trial (Study FM-4) that occurred in greater than 5% of patients treated with duloxetine delayed-release capsules and with an incidence greater than patients treated with placebo [see Clinical Studies (14.5)]. Table 7: Adverse Reactions: Incidence of 5% or More and Greater than Placebo in a 13-week Placebo-Controlled Trial in Pediatric Patients 13 to 17 Years Old with Fibromyalgia (Study FM-4) a Duloxetine delayed-release capsules (N=476) Placebo (N=362) Nausea 25% 15% Decreased appetite 15% 3% Vomiting 15% 5% Decreased weightb 15% 5% Headache 14% 11% Nasopharyngitis 9% 2% Somnolence 9% 3% Upper respiratory tract infection 7% 2% Viral gastroenteritis 5% 0% a The inclusion of an event in the table is determined based on the percentages before rounding; however, the percentages displayed in the table are rounded to the nearest integer. b Frequency based on weight measurement meeting potentially clinically significant threshold of ≥3.5% weight loss (N=89 duloxetine delayed-release capsules; N=92 Placebo).

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post approval use of duloxetine delayed-release capsules. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Adverse reactions reported since market introduction that were temporally related to duloxetine delayed-release capsules therapy and not mentioned elsewhere in labeling include: acute pancreatitis, anaphylactic reaction, aggression and anger (particularly early in treatment or after treatment discontinuation), angioneurotic edema, angle-closure glaucoma, colitis (microscopic or unspecified), cutaneous vasculitis (sometimes associated with systemic involvement), extrapyramidal disorder, galactorrhea, gynecological bleeding, hallucinations, hyperglycemia, hyperprolactinemia, hypersensitivity, hypertensive crisis, muscle spasm, rash, restless legs syndrome, seizures upon treatment discontinuation, supraventricular arrhythmia, tinnitus (upon treatment discontinuation), trismus, and urticarial.

Pregnancy : Third trimester use may increase risk for symptoms of poor adaptation (respiratory distress, temperature instability, feeding difficulty, hypotonia, tremor, irritability) in the neonate ( 8.1 ) Hepatic Impairment : Avoid use in patients with chronic liver disease or cirrhosis ( 5.14 ) Renal Impairment : Avoid use in patients with severe renal impairment, GFR <30 mL/minute ( 5.14 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Data from a postmarketing retrospective cohort study indicate that use of duloxetine in the month before delivery may be associated with an increased risk of postpartum hemorrhage. Data from published literature and from a postmarketing retrospective cohort study have not identified a clear drug-associated risk of major birth defects or other adverse developmental outcomes ( see Data ). There are risks associated with untreated depression and fibromyalgia in pregnancy, and with exposure to SNRIs and SSRIs, including duloxetine delayed release capsules, during pregnancy ( see Clinical Considerations ). In rats and rabbits treated with duloxetine during the period of organogenesis, fetal weights were decreased but there was no evidence of developmental effects at doses up to 3 and 6 times, respectively, the maximum recommended human dose (MRHD) of 120 mg/day given to adolescents on a mg/m2 basis. When duloxetine was administered orally to pregnant rats throughout gestation and lactation, pup weights at birth and pup survival to 1 day postpartum were decreased at a dose 2 times the MRHD given to adolescents on a mg/m2 basis. At this dose, pup behaviors consistent with increased reactivity, such as increased startle response to noise and decreased habituation of locomotor activity were observed. Post-weaning growth was not adversely affected. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk Women who discontinue antidepressants during pregnancy are more likely to experience a relapse of major depression than women who continue antidepressants. This finding is from a prospective, longitudinal study that followed 201 pregnant women with a history of major depressive disorder who were euthymic and taking antidepressants at the beginning of pregnancy. Consider the risk of untreated depression when discontinuing or changing treatment with antidepressant medication during pregnancy and postpartum. Pregnant women with fibromyalgia are at increased risk for adverse maternal and infant outcomes including preterm premature rupture of membranes, preterm birth, small for gestational age, intrauterine growth restriction, placental disruption, and venous thrombosis. It is not known if these adverse maternal and fetal outcomes are a direct result of fibromyalgia or other comorbid factors. Maternal Adverse Reactions Use of duloxetine in the month before delivery may be associated with an increased risk of postpartum hemorrhage [ see Warnings and Precautions ( 5.5) ]. Fetal/Neonatal Adverse Reaction Neonates exposed to duloxetine delayed release capsules and other SNRIs or SSRIs late in the third trimester have developed complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, and tube feeding. Such complications can arise immediately upon delivery. Reported clinical findings have included respiratory distress, cyanosis, apnea, seizures, temperature instability, feeding difficulty, vomiting, hypoglycemia, hypotonia, hypertonia, hyperreflexia, tremor, jitteriness, irritability, and constant crying. These findings are consistent with either a direct toxic effect of the SNRIs or SSRIs, or possibly, a drug discontinuation syndrome. It should be noted that, in some cases, the clinical picture is consistent with serotonin syndrome [ see Warnings and Precautions ( 5.4 ) ]. Data Human Data Data from a postmarketing retrospective claims-based cohort study found an increased risk for postpartum hemorrhage among 955 pregnant women exposed to duloxetine in the last month of pregnancy compared to 4,128,460 unexposed pregnant women (adjusted relative risk: 1.53; 95% CI: 1.08-2.18). The same study did not find a clinically meaningful increase in the risk for major birth defects in the comparison of 2532 women exposed to duloxetine in the first trimester of pregnancy to 1,284,827 unexposed women after adjusting for several confounders. Methodologic limitations include possible residual confounding, misclassification of exposure and outcomes, lack of direct measures of disease severity, and lack of information about alcohol use, nutrition, and over-the-counter medication exposures. Animal Data In animal reproduction studies, duloxetine has been shown to have adverse effects on embryo/fetal and postnatal development. When duloxetine was administered orally to pregnant rats and rabbits during the period of organogenesis, there was no evidence of malformations or developmental variations at doses up to 45 mg/kg/day [3 and 6 times, respectively, the MRHD of 120 mg/day given to adolescents on a mg/m2 basis]. However, fetal weights were decreased at this dose, with a no-effect dose of 10 mg/kg/day (approximately equal to the MRHD in rats and 2 times the MRHD in rabbits). When duloxetine was administered orally to pregnant rats throughout gestation and lactation, the survival of pups to 1 day postpartum and pup body weights at birth and during the lactation period were decreased at a dose of 30 mg/kg/day (2 times the MRHD given to adolescents on a mg/m2 basis); the no-effect dose was 10 mg/kg/day. Furthermore, behaviors consistent with increased reactivity, such as increased startle response to noise and decreased habituation of locomotor activity, were observed in pups following maternal exposure to 30 mg/kg/day. Post-weaning growth and reproductive performance of the progeny were not affected adversely by maternal duloxetine treatment.

8.2 Lactation Risk Summary Data from published literature report the presence of duloxetine in human milk (see Data). There are reports of sedation, poor feeding, and poor weight gain in infants exposed to duloxetine through breast milk (see Clinical Considerations). There are no data on the effect of duloxetine on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for duloxetine delayed release capsules and any potential adverse effects on the breastfed child from duloxetine delayed release capsules or from the underlying maternal condition. Clinical Considerations Infants exposed to duloxetine delayed release capsules should be monitored for sedation, poor feeding and poor weight gain. Data Disposition of duloxetine delayed release capsules was studied in 6 lactating women who were at least 12 weeks postpartum and had elected to wean their infants. The women were given 40 mg of duloxetine delayed release capsules twice daily for 3.5 days. The peak concentration measured in breast milk occurred at a median of 3 hours after the dose. The amount of duloxetine delayed release capsules in breast milk was approximately 7 mcg/day while on that dose; the estimated daily infant dose was approximately 2 mcg/kg/day, which is less than 1% of the maternal dose. The presence of duloxetine metabolites in breast milk was not examined.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of duloxetine delayed-release capsules have been established for treatment of generalized anxiety disorder (GAD) inpatients 7 to 17 years of age and for treatment of juvenile fibromyalgia syndrome in patients 13 to 17 years of age. The safety and effectiveness of duloxetine delayed-release capsules have not been established in pediatric patients with major depressive disorder (MDD), diabetic peripheral neuropathic pain, or chronic musculoskeletal pain. Antidepressants increased the risk of suicidal thoughts and behavior in pediatric patients. Monitor all pediatric patients being treated with antidepressants for clinical worsening and emergence of suicidal thoughts and behaviors, especially during the initial few months of treatment, or at times of dosage changes [ see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Perform regular monitoring of weight and growth in pediatric patients treated with duloxetine delayed-release capsules [see Adverse Reactions ( 6.1 )]. Generalized Anxiety Disorder Use of duloxetine for the treatment of GAD in patients 7 to 17 years of age is supported by one 10-week, placebo controlled trial (GAD-6). The study included 272 pediatric patients with GAD of which 47% were 7 to 11 years of age (53% were 12 to 17 years of age). Duloxetine demonstrated superiority over placebo as measured by greater improvement in the Pediatric Anxiety Rating Scale (PARS) for GAD severity score [ see Clinical Studies ( 14.3 ) ]. The safety and effectiveness of duloxetine for the treatment of GAD in pediatric patients less than 7 years of age have not been established. Fibromyalgia Fibromyalgia Use of duloxetine delayed-release capsules for treatment of fibromyalgia in patients 13 to 17 years of age is supported by a 13-week placebo controlled trial in 184 patients with juvenile fibromyalgia syndrome (Study FM-4). duloxetine delayed release capsules showed improvement over placebo on the primary endpoint, change from baseline to end-of-treatment the the Brief Pain Inventory (BPI) – Modified Short Form: Adolescent Version 24-hour average pain severity rating [see Clinical Studies (14.5)] . The safety and effectiveness of duloxetine for the treatment of fibromyalgia in patients less than 13 years of age have not been established. Major Depressive Disorder The safety and effectiveness of duloxetine have not been established in pediatric patients for the treatment of MDD. Efficacy of duloxetine was not demonstrated in two 10-week, placebo-controlled trials with 800 pediatric patients aged 7 to 17 years old with MDD (MDD-6 and MDD-7). Neither duloxetine nor an active control (approved for treatment of pediatric MDD) was superior to placebo. The most frequently observed adverse reactions in the MDD pediatric clinical trials included nausea, headache, decreased weight, and abdominal pain. Decreased appetite and weight loss have been observed in association with the use of SSRIs and SNRIs. Juvenile Animal Toxicology Data Duloxetine administration to young rats from post-natal day 21 (weaning) through post-natal day 90 (adult) resulted in decreased body weights that persisted into adulthood, but recovered when drug treatment was discontinued; slightly delayed (~1.5 days) sexual maturation in females, without any effect on fertility; and a delay in learning a complex task in adulthood, which was not observed after drug treatment was discontinued. These effects were observed at the high dose of 45 mg/kg/day (2 times the MRHD, for a child); the no-effect-level was 20 mg/kg/day (≈1 times the MRHD, for a child).

8.5 Geriatric Use Geriatric Exposure in Premarketing Clinical Trials of duloxetine Of the 2,418 patients in MDD trials, 6% (143) were 65 years of age or over. Of the 1041 patients in CLBP trials, 21% (221) were 65 years of age or over. Of the 487 patients in OA trials, 41% (197) were 65 years of age or over. Of the 1,074 patients in the DPNP trials, 33% (357) were 65 years of age or over. Of the 1,761 patients in FM trials, 8% (140) were 65 years of age or over. In the MDD, GAD, DPNP, FM, OA, and CLBP studies, no overall differences in safety or effectiveness were generally observed between these patients and younger adult patients, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between these geriatric and younger adult patients, but greater sensitivity of some older patients cannot be ruled out. SSRIs and SNRIs, including duloxetine have been associated with clinically significant hyponatremia in geriatric patients, who may be at greater risk for this adverse reaction [see Warnings and Precautions ( 5.13 )]. In an analysis of data from all placebo-controlled-trials, duloxetine -treated patients reported a higher rate of falls compared to placebo-treated patients. The increased risk appears to be proportional to a patient’s underlying risk for falls. Underlying risk appears to increase steadily with age. As geriatric patients tend to have a higher prevalence of risk factors for falls such as medications, medical comorbidities and gait disturbances, the impact of increasing age by itself on falls during duloxetine treatment is unclear. Falls with serious consequences including bone fractures and hospitalizations have been reported with duloxetine use [see Warnings and Precautions ( 5.3 ) and Adverse Reactions ( 6.1 )]. The pharmacokinetics of duloxetine after a single dose of 40 mg were compared in healthy elderly females (65 to 77 years) and healthy middle-age females (32 to 50 years). There was no difference in the Cmax, but the AUC of duloxetine was somewhat (about 25%) higher and the half-life about 4 hours longer in the elderly females. Population pharmacokinetic analyses suggest that the typical values for clearance decrease by approximately 1% for each year of age between 25 to 75 years of age; but age as a predictive factor only accounts for a small percentage of between-patient variability. Dosage adjustment based on the age of the adult patient is not necessary.

8.6 Gender Dulexatine's half-life is similar in men and women. Dosage adjustment based on gender is not necessary.

8.7 Smoking Status Duloxetine bioavailability (AUC) appears to be reduced by about one-third in smokers. Dosage modifications are not recommended for smokers.

8.8 Race No specific pharmacokinetic study was conducted to investigate the effects of race.

8.9 Hepatic Impairment Patients with clinically evident hepatic impairment have decreased duloxetine metabolism and elimination. After a single 20 mg dose of duloxetine delayed-release capsules, 6 cirrhotic patients with moderate liver impairment (Child-Pugh Class B) had a mean plasma duloxetine clearance about 15% that of age- and gender-matched healthy subjects, with a 5-fold increase in mean exposure (AUC). Although C max was similar to normals in the cirrhotic patients, the half-life was about 3 times longer [see Dosage and Administration ( 2.6 ) and Warnings and Precautions ( 5.14 )].

8.10 Severe Renal Impairment Limited data are available on the effects of duloxetine in patients with end-stage renal disease (ESRD). After a single 60 mg dose of duloxetine, Cmax and AUC values were approximately 100% greater in patients with ESRD receiving chronic intermittent hemodialysis than in subjects with normal renal function. The elimination half-life, however, was similar in both groups. The AUCs of the major circulating metabolites, 4-hydroxy duloxetine glucuronide and 5-hydroxy, 6-methoxy duloxetine sulfate, largely excreted in urine, were approximately 7- to 9-fold higher and would be expected to increase further with multiple dosing. Population PK analyses suggest that mild to moderate degrees of renal impairment (estimated CrCl 30-80 mL/min) have no significant effect on duloxetine apparent clearance [ see Dosage and Administration ( 2.7 ) and Warnings and Precautions ( 5.14 )].

Risk Summary Data from a postmarketing retrospective cohort study indicate that use of duloxetine in the month before delivery may be associated with an increased risk of postpartum hemorrhage. Data from published literature and from a postmarketing retrospective cohort study have not identified a clear drug-associated risk of major birth defects or other adverse developmental outcomes ( see Data ). There are risks associated with untreated depression and fibromyalgia in pregnancy, and with exposure to SNRIs and SSRIs, including duloxetine delayed release capsules, during pregnancy ( see Clinical Considerations ). In rats and rabbits treated with duloxetine during the period of organogenesis, fetal weights were decreased but there was no evidence of developmental effects at doses up to 3 and 6 times, respectively, the maximum recommended human dose (MRHD) of 120 mg/day given to adolescents on a mg/m2 basis. When duloxetine was administered orally to pregnant rats throughout gestation and lactation, pup weights at birth and pup survival to 1 day postpartum were decreased at a dose 2 times the MRHD given to adolescents on a mg/m2 basis. At this dose, pup behaviors consistent with increased reactivity, such as increased startle response to noise and decreased habituation of locomotor activity were observed. Post-weaning growth was not adversely affected. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk Women who discontinue antidepressants during pregnancy are more likely to experience a relapse of major depression than women who continue antidepressants. This finding is from a prospective, longitudinal study that followed 201 pregnant women with a history of major depressive disorder who were euthymic and taking antidepressants at the beginning of pregnancy. Consider the risk of untreated depression when discontinuing or changing treatment with antidepressant medication during pregnancy and postpartum. Pregnant women with fibromyalgia are at increased risk for adverse maternal and infant outcomes including preterm premature rupture of membranes, preterm birth, small for gestational age, intrauterine growth restriction, placental disruption, and venous thrombosis. It is not known if these adverse maternal and fetal outcomes are a direct result of fibromyalgia or other comorbid factors. Maternal Adverse Reactions Use of duloxetine in the month before delivery may be associated with an increased risk of postpartum hemorrhage [ see Warnings and Precautions ( 5.5) ]. Fetal/Neonatal Adverse Reaction Neonates exposed to duloxetine delayed release capsules and other SNRIs or SSRIs late in the third trimester have developed complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, and tube feeding. Such complications can arise immediately upon delivery. Reported clinical findings have included respiratory distress, cyanosis, apnea, seizures, temperature instability, feeding difficulty, vomiting, hypoglycemia, hypotonia, hypertonia, hyperreflexia, tremor, jitteriness, irritability, and constant crying. These findings are consistent with either a direct toxic effect of the SNRIs or SSRIs, or possibly, a drug discontinuation syndrome. It should be noted that, in some cases, the clinical picture is consistent with serotonin syndrome [ see Warnings and Precautions ( 5.4 ) ]. Data Human Data Data from a postmarketing retrospective claims-based cohort study found an increased risk for postpartum hemorrhage among 955 pregnant women exposed to duloxetine in the last month of pregnancy compared to 4,128,460 unexposed pregnant women (adjusted relative risk: 1.53; 95% CI: 1.08-2.18). The same study did not find a clinically meaningful increase in the risk for major birth defects in the comparison of 2532 women exposed to duloxetine in the first trimester of pregnancy to 1,284,827 unexposed women after adjusting for several confounders. Methodologic limitations include possible residual confounding, misclassification of exposure and outcomes, lack of direct measures of disease severity, and lack of information about alcohol use, nutrition, and over-the-counter medication exposures. Animal Data In animal reproduction studies, duloxetine has been shown to have adverse effects on embryo/fetal and postnatal development. When duloxetine was administered orally to pregnant rats and rabbits during the period of organogenesis, there was no evidence of malformations or developmental variations at doses up to 45 mg/kg/day [3 and 6 times, respectively, the MRHD of 120 mg/day given to adolescents on a mg/m2 basis]. However, fetal weights were decreased at this dose, with a no-effect dose of 10 mg/kg/day (approximately equal to the MRHD in rats and 2 times the MRHD in rabbits). When duloxetine was administered orally to pregnant rats throughout gestation and lactation, the survival of pups to 1 day postpartum and pup body weights at birth and during the lactation period were decreased at a dose of 30 mg/kg/day (2 times the MRHD given to adolescents on a mg/m2 basis); the no-effect dose was 10 mg/kg/day. Furthermore, behaviors consistent with increased reactivity, such as increased startle response to noise and decreased habituation of locomotor activity, were observed in pups following maternal exposure to 30 mg/kg/day. Post-weaning growth and reproductive performance of the progeny were not affected adversely by maternal duloxetine treatment.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Suicidal Thoughts and Behaviors - Advise patients, their families, and their caregivers to look for the emergence of suicidal ideation and behavior, especially during treatment and when the dose is adjusted up or down and instruct them to report such symptoms to their healthcare provider [ see Boxed Warning and Warnings and Precautions ( 5.1 ) ]. Administration — Advise patients to swallow duloxetine delayed-release capsules whole and to not chew, crush, or open the capsule (do not sprinkle contents on food or mixed with liquids) because these actions might affect the enteric coating. Hepatotoxicity — Inform patients that severe liver problems, sometimes fatal, have been reported in patients treated with duloxetine delayed-release capsules. Instruct patients to talk to their healthcare provider if they develop itching, right upper belly pain, dark urine, or yellow skin/eyes while taking duloxetine delayed-release capsules, which may be signs of liver problems. Instruct patients to talk to their healthcare provider about their alcohol consumption. Use of duloxetine delayed-release capsules with heavy alcohol intake may be associated with severe liver injury [ see Warnings and Precautions ( 5.2 ) ]. Alcohol — Although duloxetine delayed-release capsules does not increase the impairment of mental and motor skills caused by alcohol, use of duloxetine delayed-release capsules concomitantly with heavy alcohol intake may be associated with severe liver injury. [ see Warnings and Precautions ( 5.2 ) and Drug Interactions ( 7.15 ) ]. Orthostatic Hypotension, Falls and Syncope — Advise patients of the risk of orthostatic hypotension, falls and syncope, especially during the period of initial use and subsequent dose escalation, and in association with the use of concomitant drugs that might potentiate the orthostatic effect of duloxetine delayed-release capsules [ see Warnings and Precautions ( 5.3 ) ]. Serotonin Syndrome — Caution patients about the risk of serotonin syndrome with the concomitant use of duloxetine delayed-release capsules and other serotonergic agents including triptans, tricyclic antidepressants, opioids, lithium, buspirone, tryptophan, amphetamines, and St. John’s Wort [ see Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.4 ), and Drug Interactions ( 7.14 )]. Advise patients of the signs and symptoms associated with serotonin syndrome that may include mental status changes (e.g., agitation, hallucinations, delirium, and coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, dizziness, diaphoresis, flushing, hyperthermia), neuromuscular changes (e.g., tremor, rigidity, myoclonus, hyperreflexia, incoordination), seizures, and/or gastrointestinal symptoms (e.g., nausea, vomiting, diarrhea). Caution patients to seek medical care immediately if they experience these symptoms. Increased Risk of Bleeding — Caution patients about the concomitant use of duloxetine delayed-release capsules and NSAIDs, aspirin, warfarin, or other drugs that affect coagulation since combined use of psychotropic drugs that interfere with serotonin reuptake and these agents has been associated with an increased risk of bleeding [ see Warnings and Precautions ( 5.5 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Severe Skin Reactions — Caution patients that duloxetine delayed-release capsules may cause serious skin reactions. This may need to be treated in a hospital and may be life-threatening. Counsel patients to call their doctor right away or get emergency help if they have skin blisters, peeling rash, sores in their mouth, hives, or any other allergic reactions [ see Warnings and Precautions ( 5.6 )]. Discontinuation of Treatment — Instruct patients that discontinuation of duloxetine delayed-release capsules may be associated with symptoms such as dizziness, headache, nausea, diarrhea, paresthesia, irritability, vomiting, insomnia, anxiety, hyperhidrosis, and fatigue, and should be advised not to alter their dosing regimen, or stop taking duloxetine delayed-release capsules without consulting their healthcare provider [ see Warnings and Precautions ( 5.7 ) ]. Activation of Mania or Hypomania — Adequately screen patients with depressive symptoms for risk of bipolar disorder (e.g. family history of suicide, bipolar disorder, and depression) prior to initiating treatment with duloxetine delayed-release capsules. Advise patients to report any signs or symptoms of a manic reaction such as greatly increased energy, severe trouble sleeping, racing thoughts, reckless behavior, talking more or faster than usual, unusually grand ideas, and excessive happiness or irritability [ see Warnings and Precautions ( 5.8 ) ]. Angle-Closure Glaucoma — Advise patients that taking duloxetine delayed-release capsules can cause mild pupillary dilation, which in susceptible individuals, can lead to an episode of angle-closure glaucoma. Pre-existing glaucoma is almost always open-angle glaucoma because angle-closure glaucoma, when diagnosed, can be treated definitively with iridectomy. Open-angle glaucoma is not a risk factor for angle-closure glaucoma. Patients may wish to be examined to determine whether they are susceptible to angle-closure, and have a prophylactic procedure (e.g., iridectomy), if they are susceptible [ See Warnings and Precautions ( 5.9 ) ]. Seizures — Advise patients to inform their healthcare provider if they have a history of seizure disorder [ see Warnings and Precautions ( 5.10 ) ]. Effects on Blood Pressure — Caution patients that duloxetine delayed-release capsules may cause an increase in blood pressure [ see Warnings and Precautions ( 5.11 ) ]. Concomitant Medications — Advise patients to inform their healthcare provider if they are taking, or plan to take, any prescription or over-the-counter medications, since there is a potential for interactions [ see Dosage and Administration ( 2.9 2.10 ) , Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.4 , 5.12 ), and Drug Interactions ( 7 ) ]. Hyponatremia — Advise patients that hyponatremia has been reported as a result of treatment with SNRIs and SSRIs, including capsules duloxetine delayed-release capsules. Advise patients of the signs and symptoms of hyponatremia [ see Warnings and Precautions ( 5.13 ) ]. Concomitant Illnesses — Advise patients to inform their healthcare provider about all of their medical conditions [ see Warnings and Precautions ( 5.14 ) ]. Urinary Hesitation and Retention - Duloxetine delayed-release capsules is in a class of medicines that may affect urination. Instruct patients to consult with their healthcare provider if they develop any problems with urine flow [ see Warnings and Precautions ( 5.15 ) ]. Sexual Dysfunction — Advise patients that use of duloxetine delayed release capsules may cause symptoms of sexual dysfunction in both male and female patients. Inform patients that they should discuss any changes in sexual function and potential management strategies with their healthcare provider [see Warnings and Precautions ( 5.16 )]. Pregnancy Advise women to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during treatment with duloxetine delayed release capsules. Advise pregnant women or patients who intend to become pregnant that duloxetine delayed release capsules may increase the risk of neonatal complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, and tube feeding. Advise pregnant women that there is a risk of relapse with discontinuation of antidepressants. Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to duloxetine during pregnancy [ see Use in Specific Populations ( 8.1 ) ]. Lactation - Advise breastfeeding women using duloxetine delayed release capsules to monitor infants for sedation, poor feeding and poor weight gain and to seek medical care if they notice these signs [ see Use in Specific Populations ( 8.2 )]. Interference with Psychomotor Performance — duloxetine delayed release capsules may be associated with sedation and dizziness. Therefore, caution patients about operating hazardous machinery including automobiles, until they are reasonably certain that duloxetine delayed release capsules therapy does not affect their ability to engage in such activities. Manufactured for: Macleods Pharma USA, INC. Princeton, NJ 08540 Marketed by: Macleods pharmaceuticals Ltd. Baddi 174101 Himachal Pradesh, India. Revised: September 2025