دوتاستراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.1 اثرات بر آنتی ژن اختصاصی پروستات (PSA) و استفاده از PSA در تشخیص سرطان پروستات در آزمایشات بالینی، دوتاستراید غلظت PSA سرم را در عرض 3 تا 6 ماه تقریباً 50 درصد کاهش داد. این کاهش در کل محدوده مقادیر PSA در افراد مبتلا به BPH علامت دار قابل پیش بینی بود، اگرچه ممکن است در افراد متفاوت باشد. دوتاستراید همچنین ممکن است باعث کاهش PSA سرم در حضور سرطان پروستات شود. برای تفسیر PSA های سریالی در مردانی که دوتاستراید مصرف می کنند، باید حداقل 3 ماه پس از شروع درمان، یک خط پایه جدید PSA ایجاد شود و پس از آن PSA به طور دوره ای کنترل شود. هر گونه افزایش تایید شده از کمترین مقدار PSA در حین مصرف دوتاستراید ممکن است نشان دهنده وجود سرطان پروستات باشد و باید ارزیابی شود، حتی اگر سطح PSA هنوز در محدوده طبیعی برای مردانی باشد که از مهارکننده 5 آلفا ردوکتاز استفاده نمی کنند. عدم انطباق با دوتاستراید ممکن است بر نتایج آزمایش PSA نیز تأثیر بگذارد. برای تفسیر مقدار PSA ایزوله در مردی که با دوتاستراید درمان شده است، برای 3 ماه یا بیشتر، مقدار PSA باید دو برابر شود تا با مقادیر طبیعی در مردان درمان نشده مقایسه شود. نسبت PSA آزاد به کل (درصد PSA آزاد) حتی تحت تأثیر دوتاستراید ثابت می ماند. اگر پزشکان انتخاب کنند که از PSA درصد آزاد به عنوان کمکی در تشخیص سرطان پروستات در مردانی که دوتاستراید دریافت می کنند استفاده کنند، به نظر می رسد هیچ تنظیمی در مقدار آن ضروری نباشد. مصرف همزمان دوتاستراید و تامسولوسین منجر به تغییرات مشابهی در PSA سرم مانند مونوتراپی دوتاستراید شد.

1.2 افزایش خطر ابتلا به سرطان پروستات با درجه بالا در مردان 50 تا 75 ساله با بیوپسی منفی قبلی برای سرطان پروستات و PSA پایه بین 2.5 نانوگرم در میلی لیتر و 10.0 نانوگرم در میلی لیتر مصرف دوتاستراید در 4 سال کاهش توسط دوتاستراید با دوتاستراید کاهش یافت. گلیسون امتیاز 8-10 سرطان پروستات در مقایسه با مردانی که دارونما مصرف می کنند (دوتاستراید 1.0% در مقابل دارونما 0.5٪ [به موارد مصرف و مصرف (1.3)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی بالینی 7 ساله کنترل شده با دارونما با 5 مهارکننده دیگر آلفا ردوکتاز (فیناستراید 5 میلی گرم، PROSCAR)، نتایج مشابهی برای سرطان پروستات با نمره گلیسون 8-10 مشاهده شد (فیناستراید 1.8٪ در مقابل دارونما 1.1٪). 5 مهارکننده آلفا ردوکتاز ممکن است خطر ابتلا به سرطان پروستات با درجه بالا را افزایش دهد. اینکه آیا اثر 5 مهارکننده آلفا ردوکتاز برای کاهش حجم پروستات، یا عوامل مرتبط با کارآزمایی، بر نتایج این کارآزمایی‌ها تأثیر گذاشته است، ثابت نشده است.

1.3 ارزیابی سایر بیماری های اورولوژیک قبل از شروع درمان با دوتاستراید، باید به سایر بیماری های اورولوژیکی که ممکن است علائم مشابهی ایجاد کنند توجه شود. علاوه بر این، BPH و سرطان پروستات ممکن است همزمان وجود داشته باشند.

1.4 قرار گرفتن در معرض دوتاستراید از طریق پوست در زنان باردار - در معرض خطر برای جنین پسر کپسول دوتاستراید نباید توسط زنان باردار یا ممکن است باردار باشد. دوتاستراید می تواند از طریق پوست جذب شود و می تواند منجر به قرار گرفتن در معرض ناخواسته جنین و خطر بالقوه برای جنین پسر شود. اگر خانم باردار با کپسول های دوتاستراید نشت می کند، محل تماس باید فوراً با آب و صابون شسته شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. دوتاستراید بر اساس مطالعات حیوانی می تواند از طریق پوست جذب شود [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید].

1.5 اهدای خون مردانی که تحت درمان با دوتاستراید هستند نباید تا حداقل 6 ماه از آخرین دوز خود خون اهدا کنند. هدف از این دوره معوق، جلوگیری از تجویز دوتاستراید به یک زن باردار دریافت کننده خون است.

1.6 اثر بر ویژگی های مایع منی اثرات دوتاستراید 0.5 میلی گرم در روز بر ویژگی های مایع منی در مردان سالم در طول 52 هفته درمان و 24 هفته پیگیری پس از درمان ارزیابی شد. در هفته 52، در مقایسه با دارونما، درمان با دوتاستراید به کاهش میانگین تعداد کل اسپرم، حجم مایع منی و تحرک اسپرم منجر شد. اثرات روی تعداد کل اسپرم پس از 24 هفته پیگیری قابل برگشت نبود. غلظت اسپرم و مورفولوژی اسپرم تحت تاثیر قرار نگرفت و مقادیر میانگین برای همه پارامترهای مایع منی در تمام نقاط زمانی در محدوده طبیعی باقی ماند. اهمیت بالینی اثر دوتاستراید بر ویژگی‌های مایع منی برای باروری هر بیمار مشخص نیست [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.3) مراجعه کنید]. . دوتاستراید غلظت آنتی ژن اختصاصی پروستات (PSA) سرم را تقریباً 50 درصد کاهش می دهد. با این حال، هر گونه افزایش تایید شده در PSA در حین مصرف دوتاستریدیم ممکن است نشان دهنده وجود سرطان پروستات باشد و باید ارزیابی شود، حتی اگر این مقادیر هنوز در محدوده طبیعی برای مردان درمان نشده باشد. (5.1) دوتاستراید ممکن است خطر ابتلا به سرطان پروستات درجه بالا را افزایش دهد. (5.2، 6.1) قبل از شروع درمان با دوتاستراید، باید به سایر شرایط اورولوژیکی که ممکن است علائم مشابهی ایجاد کنند توجه شود. (5.3) زنانی که باردار هستند یا ممکن است باردار شوند، نباید کپسول دوتاستراید را به دلیل خطر احتمالی برای جنین پسر استفاده کنند. (5.4، 8.1) بیماران نباید تا 6 ماه پس از آخرین دوز دوتاستراید خون اهدا کنند. (5.5)

1.6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های کارآزمایی بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. از کارآزمایی های بالینی با دوتاستراید به عنوان تک درمانی یا همراه با تامسولوسین: · شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در افراد دریافت کننده دوتاستراید ناتوانی جنسی، کاهش میل جنسی، اختلالات سینه (از جمله بزرگ شدن و حساس شدن سینه ها) و اختلالات انزال بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در افراد تحت درمان ترکیبی (دوتاستراید به همراه تامسولوسین) ناتوانی جنسی، کاهش میل جنسی، اختلالات پستان (از جمله بزرگ شدن و حساس شدن سینه)، اختلالات انزال و سرگیجه بود. اختلالات انزال در افراد دریافت کننده درمان ترکیبی (11%) در مقایسه با افرادی که دوتاستراید (2%) یا تامسولوسین (4%) را به عنوان تک درمانی دریافت می کردند، به طور قابل توجهی بیشتر رخ داد. · قطع کارآزمایی به دلیل عوارض جانبی در 4% از افراد دریافت کننده دوتاستراید و 3% از افراد دریافت کننده دارونما در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما با دوتاستراید رخ داد. شایع ترین واکنش نامطلوب منجر به ترک کارآزمایی ناتوانی جنسی (1%) بود. · در کارآزمایی بالینی که درمان ترکیبی را ارزیابی می کرد، ترک کارآزمایی به دلیل عوارض جانبی در 6 درصد از افراد تحت درمان ترکیبی (دوتاستراید به اضافه تامسولوسین) و 4 درصد از افراد دریافت کننده دوتاستراید یا تامسولوسین به صورت تک درمانی رخ داد. شایع ترین واکنش نامطلوب در تمام گروه های درمانی که منجر به ترک کارآزمایی شد، اختلال نعوظ (1% تا 1.5%) بود. تک درمانی: بیش از 4300 مرد مبتلا به BPH به طور تصادفی برای دریافت دارونما یا دوزهای 0.5 میلی گرمی روزانه دوتاستراید در 3 کارآزمایی درمانی 2 ساله، دوسوکور، فاز 3، کنترل شده با دارونما، که هر کدام با یک تمدید برچسب باز 2 ساله دنبال شد، تقسیم شدند. در طول دوره درمان دوسوکور، 2167 مرد در معرض دوتاستراید قرار گرفتند که 1772 نفر به مدت 1 سال و 1510 نفر به مدت 2 سال در معرض دوتاستراید قرار گرفتند. با احتساب اکستنشن های برچسب باز، 1009 مرد به مدت 3 سال و 812 نفر به مدت 4 سال در معرض دوتاستراید قرار گرفتند. جمعیت 47 تا 94 سال (میانگین سنی: 66 سال) و بیش از 90 درصد سفیدپوست بودند. جدول 1 عوارض جانبی بالینی گزارش شده در حداقل 1% از افراد دریافت کننده دوتاستراید و با بروز بالاتر از افراد دریافت کننده دارونما را خلاصه می کند. جدول 1. عوارض جانبی گزارش شده در ≥1٪ از افراد در یک دوره 24 ماهه و بیشتر در گروه دریافت کننده دوتاستراید نسبت به گروه دارونما (تصادفی، دوسوکور، کارآزمایی های کنترل شده با دارونما) بر اساس زمان شروع واکنش نامطلوب دوتاستراید (n) زمان شروع مجدد واکنش نامطلوب دوتاستراید (n) (n = 2,167) (n = 2,158) ماه 7-12 (n = 1,901) (n = 1,922) ماه 13-18 (n = 1,725) (n = 1,714) ماه 19-24 (n = 1,605) (n = 1,555) ناتوانی جنسی دوتاستراید یک دارونما 4.7% 1.7% 1.4% 1.5% 1.0% 0.5% 0.8% 0.9% کاهش میل جنسی 3.4% دوبوسه 0.7% 0.6% 0.3% 0.2% 0.3% 0.1% اختلالات انزال یک دارونما دوتاستراید 1.4% 0.5% 0.5% 0.3% 0.5% 0.1% 0.1% 0.0% اختلالات پستان b 0.2% دوتاستراید پلاسبو 1.1% 0.3% 0.6% 0.1% a این عوارض جنسی عبارتند از همراه با درمان دوتاستراید (از جمله تک درمانی و ترکیب با تامسولوسین). این عوارض جانبی ممکن است پس از قطع درمان باقی بمانند. نقش دوتاستراید در این ماندگاری ناشناخته است. b شامل حساسیت سینه و بزرگ شدن سینه می شود. درمان طولانی مدت (تا 4 سال) سرطان پروستات درجه بالا: کارآزمایی REDUCE یک کارآزمایی تصادفی‌شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما بود که 8231 مرد 50 تا 75 ساله را با PSA سرم 2.5 نانوگرم در میلی‌لیتر تا 10 نانوگرم در میلی‌لیتر و بیوپسی پروستات منفی در 6 ماه گذشته مورد بررسی قرار داد. افراد برای دریافت دارونما (تعداد = 4126) یا 0.5 میلی گرم دوز روزانه دوتاستراید (n = 4105) تا 4 سال تصادفی شدند. میانگین سنی 63 سال و 91 درصد سفیدپوست بودند. آزمودنی‌ها تحت بیوپسی پروستات برنامه‌ریزی‌شده در 2 و 4 سال درمان قرار گرفتند یا در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، در زمان‌های غیر برنامه‌ریزی شده «بیوپسی برای علت» انجام دادند. بروز سرطان پروستات با نمره گلیسون 8-10 در مردان دریافت کننده دوتاستراید (1.0%) در مقایسه با مردانی که دارونما دریافت می کردند (0.5%) بیشتر بود [به موارد مصرف و مصرف (1.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. در یک کارآزمایی بالینی 7 ساله کنترل شده با دارونما با 5 مهارکننده دیگر آلفا ردوکتاز (فیناستراید 5 میلی گرم، PROSCAR)، نتایج مشابهی برای سرطان پروستات با نمره گلیسون 8-10 مشاهده شد (فیناستراید 1.8٪ در مقابل دارونما 1.1٪). هیچ فایده بالینی در بیماران مبتلا به سرطان پروستات تحت درمان با دوتاستراید نشان داده نشده است. اختلالات باروری و پستان در 3 کارآزمایی محوری BPH کنترل شده با دارونما با دوتاستراید، هر 4 سال به مدت، هیچ شواهدی مبنی بر افزایش عوارض جانبی جنسی (ناتوانی جنسی، کاهش میل جنسی و اختلال انزال) یا اختلالات سینه با افزایش طول مدت درمان مشاهده نشد. از بین این 3 کارآزمایی، 1 مورد سرطان سینه در گروه دوتاستراید و 1 مورد در گروه دارونما وجود داشت. هیچ موردی از سرطان سینه در هیچ گروه درمانی در کارآزمایی 4 ساله CombAT یا کارآزمایی 4 ساله REDUCE گزارش نشد. ارتباط بین مصرف طولانی مدت دوتاستراید و نئوپلازی پستان مردانه در حال حاضر ناشناخته است. درمان ترکیبی با آلفا بلاکر (CombAT) بیش از 4800 مرد مبتلا به BPH به طور تصادفی برای دریافت 0.5 میلی گرم دوتاستراید، 0.4 میلی گرم تامسولوسین، یا درمان ترکیبی (0.5 میلی گرم دوتاستراید به همراه 0.4 میلی گرم تری لیندال دو بار در روز، یک بار در روز) تجویز شدند. به طور کلی، 1623 نفر تک درمانی با دوتاستراید دریافت کردند. 1611 نفر تک درمانی با تامسولوسین دریافت کردند. و 1610 نفر درمان ترکیبی دریافت کردند. جمعیت مورد مطالعه 49 تا 88 سال (میانگین سنی 66 سال) و 88 درصد سفیدپوست بودند. جدول 2 واکنش های نامطلوب گزارش شده در حداقل 1% از افراد در گروه ترکیبی و با بروز بالاتر از افراد دریافت کننده تک درمانی با دوتاستراید یا تامسولوسین را خلاصه می کند. جدول 2. عوارض جانبی گزارش شده طی یک دوره 48 ماهه در ≥1٪ از افراد و بیشتر در گروه درمان همزمان با گروه‌هایی که تک‌تراپی با دوتاستراید یا تامسولوسین (CombAT) دریافت می‌کنند بر اساس زمان شروع واکنش نامطلوب، زمان شروع واکنش نامطلوب، ماه 3-سال 42. 7-12 ترکیب دوتاستراید تامسولوسین (n = 1610) (n = 1623) (n = 1611) (n = 1,527) (n = 1,548) (n = 1,545) (n = 1,428) (n = 1,464) (n = 1,468) (n = 1,283) (n = 1,325) (n = 1,281) (n = 1,281) (n = 1,200) (n = 1,200) اختلالات انزال b,c ترکیبی دوتاستراید تامسولوسین 7.8% 1.0% 2.2% 1.6% 0.5% 0.5% 1.0% 0.5% 0.5% 0.5% 0.2% 0.2% <0.1% 0.3% 0.3% تامسوولوزین 5.4% 4.0% 2.6% 1.1% 1.1% 0.8% 1.8% 1.6% 1.0% 0.9% 0.6% 0.6% 0.4% 0.3% 1.1% کاهش میل جنسی c,e ترکیبی دوتاستراید تامسولوسین 4.5% 3.1% 2.0% 0.9% 0.7% 0.6% 0.8% 1.0% 0.7% 0.2% 0.2% 0.2% 0.0% 0.0% اختلالات سینه ای <0.1% 1.1% 0.9% 0.4% 1.1% 0.9% 0.4% 0.8% 1.2% 0.4% 0.9% 0.5% 0.2% 0.6% 0.7% 0.0% سرگیجه دوتاستراید ترکیبی دوتاستراید تامسولوسین 0.5% 0.9% 0.4% 0.5% 0.1% 0.1% 0.4% <0.1% <0.1% <0.1% 0.2% <0.1% 0.0% یک ترکیب = دوتاستراید 0.5 میلی گرم یک بار در روز به علاوه تامسولوسین 0.4 میلی گرم یک بار در روز. b شامل آنورگاسمی، انزال رتروگراد، کاهش حجم مایع منی، کاهش احساس ارگاسم، ارگاسم غیر طبیعی، تأخیر در انزال، اختلال در انزال، نارسایی انزال و انزال زودرس است. این عوارض جانبی جنسی با درمان دوتاستراید (شامل تک درمانی و ترکیب با تامسولوسین) همراه است. این عوارض جانبی ممکن است پس از قطع درمان باقی بمانند. نقش دوتاستراید در این ماندگاری ناشناخته است. d شامل اختلال نعوظ و اختلال در برانگیختگی جنسی است. e شامل کاهش میل جنسی، اختلال میل جنسی، از دست دادن میل جنسی، اختلال عملکرد جنسی و اختلال عملکرد جنسی مردان است. f شامل بزرگ شدن سینه، ژنیکوماستی، تورم سینه، درد سینه، حساس شدن سینه، درد نوک پستان، و تورم نوک سینه می شود. نارسایی قلبی: در CombAT، پس از 4 سال درمان، میزان بروز نارسایی قلبی مرکب در گروه درمان ترکیبی (12/1610; 0.7٪ بیشتر از هر دو گروه تک درمانی بود: دوتاستراید، 2/1623 (0.1٪) و تامسولوسین، 9/1611 (0.6٪). نارسایی قلبی مرکب نیز در یک کارآزمایی 4 ساله جداگانه کنترل شده با دارونما مورد بررسی قرار گرفت که دوتاستراید را در مردان در معرض خطر ابتلا به سرطان پروستات ارزیابی کرد. بروز نارسایی قلبی در افراد مصرف کننده دوتاستراید 0.6% (26/4105) در مقایسه با 0.4% (15/4126) در افراد دریافت کننده دارونما بود. اکثر افراد مبتلا به نارسایی قلبی در هر دو کارآزمایی، عوارضی همراه با افزایش خطر نارسایی قلبی داشتند. بنابراین، اهمیت بالینی عدم تعادل عددی در نارسایی قلبی ناشناخته است. هیچ رابطه علتی بین دوتاستراید به تنهایی یا همراه با تامسولوسین و نارسایی قلبی ثابت نشده است. هیچ عدم تعادلی در بروز کلی عوارض جانبی قلبی عروقی در هر دو کارآزمایی مشاهده نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید دوتاستراید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این واکنش‌ها به دلیل ترکیبی از جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علت بالقوه با دوتاستراید برای درج انتخاب شده‌اند. اختلالات سیستم ایمنی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله بثورات، خارش، کهیر، ادم موضعی، واکنش های جدی پوستی و آنژیوادم. نئوپلاسم ها سرطان سینه مردانه. اختلالات روانپزشکی خلق افسرده. اختلالات سیستم تولید مثل و سینه درد بیضه و تورم بیضه. شایع ترین عوارض جانبی که در ≥1٪ از افراد تحت درمان با دوتاستراید و شایع تر از افراد تحت درمان با دارونما گزارش شده است، ناتوانی جنسی، کاهش میل جنسی، اختلالات انزال، و اختلالات پستان است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Marksans Pharma Ltd تماس بگیرید. در 1-877-290-4008 و/یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

8.1 بارداری 8.1 خطر بارداری خلاصه کپسول دوتاستراید برای استفاده در بارداری منع مصرف دارد زیرا ممکن است به جنین پسر آسیب برساند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. کپسول دوتاستراید برای استفاده در زنان توصیه نمی شود. دوتاستراید یک مهارکننده 5 آلفا ردوکتاز است که از تبدیل تستوسترون به دی هیدروتستوسترون (DHT)، هورمونی که برای رشد طبیعی اندام تناسلی مردانه ضروری است، جلوگیری می کند. ناهنجاری در اندام تناسلی جنین پسر یک پیامد فیزیولوژیکی مورد انتظار از مهار این تبدیل است. این نتایج مشابه مشاهدات در نوزادان پسر با کمبود ژنتیکی 5 آلفا ردوکتاز است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، دوتاستراید در غیاب سمیت مادری، هنگامی که در طول اندام زایی به موش‌ها یا خرگوش‌ها داده می‌شود، رشد طبیعی اندام تناسلی خارجی را در فرزندان نر مهار می‌کند. در 15 برابر MRHD، بارداری طولانی، کاهش وزن اندام های تناسلی، و بلوغ تاخیری در فرزندان نر در موش ها مشاهده شد، با سطوح بدون تاثیر کمتر از MRHD 0.5 میلی گرم در روز. افزایش وزن جفت در خرگوش ها نیز مشاهده شد، با سطوح بدون اثر کمتر از MRHD 0.5 میلی گرم در روز (به داده ها مراجعه کنید). اگرچه دوتاستراید در مایع منی انسان ترشح می‌شود، غلظت دارو در شریک زن انسان تقریباً 100 برابر کمتر از غلظت‌هایی است که در مطالعات حیوانی ناهنجاری‌های دستگاه تناسلی مردانه ایجاد می‌کنند (به داده‌ها مراجعه کنید). در میمون‌هایی که در طول اندام‌زایی در غلظت‌های خونی مشابه یا بالاتر از سطوحی که تخمین زده می‌شود یک شریک زن انسان در معرض آن قرار گرفته است، دوز مصرف شده باشد، اندام تناسلی خارجی فرزندان نر تحت تأثیر منفی قرار نگرفت. در فرزندان نر موش‌های ماده درمان‌نشده که با موش‌های نر تیمار شده جفت‌شده‌اند، زنانه‌سازی اتفاق نیفتاد، حتی اگر سطوح خونی قابل تشخیص دوتاستراید در موش‌های ماده مشاهده شد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. داده های انسانی: بالاترین غلظت دوتاستراید منی اندازه گیری شده در مردان تحت درمان 14 نانوگرم در میلی لیتر بود. اگرچه دوتاستراید در مایع منی تشخیص داده می شود، اما با فرض قرار گرفتن یک زن 50 کیلوگرمی در معرض 5 میلی لیتر مایع منی و جذب 100 درصد، غلظت خونی دوتاستراید مورد انتظار زن از طریق مایع منی حدود 0.0175 نانوگرم در میلی لیتر است. این غلظت تقریباً 100 برابر کمتر از غلظت خون است که باعث ایجاد ناهنجاری در دستگاه تناسلی مردان در مطالعات حیوانی می شود. دوتاستراید در مایع منی انسان (بیشتر از 96 درصد) به پروتئین متصل است که ممکن است میزان دوتاستراید موجود برای جذب واژینال را کاهش دهد. داده های حیوانات: در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌ها، تجویز خوراکی دوتاستراید 10 برابر کمتر از MRHD 0.5 میلی‌گرم در روز (بر اساس میانگین سطوح خونی در مردان) منجر به زنانه شدن اندام تناسلی مردانه در جنین شد (کاهش فاصله آنوژنیتال در 0.05 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، با فقدان سطح سمیت مادری). علاوه بر این، رشد نوک پستان، هیپوسپادیاس و غدد پرپوتال متسع در جنین‌هایی که در دوزهای 2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر (تقریباً 15 برابر MRHD) تحت درمان قرار گرفتند، رخ داد. کاهش وزن بدن جنین و استخوان سازی تاخیری مرتبط با آن در حضور سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن) در مواجهه مادر تقریباً 15 برابر MRHD (دوز 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر) مشاهده شد. افزایش در نوزادان مرده در سدهای تحت درمان با mg/kg/day 30 (تقریباً 111 برابر MRHD)، با سطح بدون تأثیر mg/kg/day 12.5 مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنین-جنین خرگوش، دوزهای 28 برابر MRHD (دوزهای 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر)، بر اساس میانگین سطوح خونی در مردان، به صورت خوراکی در روزهای 7 تا 29 بارداری (در طول اندام زایی و اواخر دوره رشد دستگاه تناسلی خارجی) تجویز شد. ارزیابی بافت شناسی پاپیلای تناسلی جنین شواهدی از زنانه شدن جنین پسر و همچنین استخوان های جمجمه جوش خورده و افزایش وزن جفت در تمام دوزها در غیاب سمیت مادری را نشان داد. دومین مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌هایی که در طول بارداری دوز گرفته شد (ارگانوژنز و دوره بعدی رشد دستگاه تناسلی خارجی [روزهای 6 تا 29 حاملگی]) با 0.3 برابر MRHD (دوزهای 0.05 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر، بدون سطح بی‌اثر)، همچنین شواهدی از افزایش وزن جنینی و افزایش وزن در ناحیه تناسلی ایجاد کرد. عدم وجود مادری سمیت در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی، میمون‌های رزوس باردار در طول اندام‌زایی (روزهای 20 تا 100 بارداری) در معرض سطح خونی دوتاستراید مشابه یا بالاتر از میزان قرار گرفتن در معرض دوتاستراید تخمینی یک شریک زن انسان قرار گرفتند. دوتاستراید در روزهای 20 تا 100 بارداری (در طول اندام زایی) با دوزهای 400، 780، 1325 یا 2010 نانوگرم در روز (12 میمون در گروه) تجویز شد. زنانگی اندام تناسلی خارجی نر فرزندان میمون مشاهده نشد. کاهش وزن آدرنال جنین، کاهش وزن پروستات جنین، و افزایش وزن تخمدان و بیضه جنین در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. بر اساس بالاترین غلظت دوتاستراید در منی اندازه گیری شده در مردان تحت درمان (14 نانوگرم در میلی لیتر)، این دوزها در میمون تا 16 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض بالقوه یک زن 50 کیلوگرمی انسان تا 5 میلی لیتر مایع منی در روز از یک مرد تحت درمان با دوتاستراید، با فرض جذب 100 درصد، نشان می دهد. سطوح دوز (بر اساس ng/kg) تجویز شده به میمون ها در این مطالعه 32 تا 186 برابر دوز اسمی (ng/kg) است که یک ماده به طور بالقوه از طریق مایع منی در معرض آن قرار می گیرد. مشخص نیست که آیا خرگوش یا میمون رزوس متابولیت های اصلی انسان را تولید می کند یا خیر. در یک مطالعه رشد خوراکی قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، زنانه شدن اندام تناسلی نر مشاهده شد. کاهش فاصله آنوژنیتال در 0.05 برابر MRHD و بیشتر (0.05 mg/kg/day و بیشتر)، با فقدان سطح بدون اثر، بر اساس میانگین سطوح خونی در مردان به عنوان تخمین AUC مشاهده شد. هیپوسپادیاس و رشد نوک پستان در mg/kg/day 2.5 یا بیشتر (14 برابر MRHD یا بیشتر، با سطح بدون تأثیر mg/kg/day 0.05) مشاهده شد. دوزهای 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بیشتر نیز منجر به طولانی شدن بارداری در زنان والدین، افزایش زمان جدایی بالانو-پرپوتال در فرزندان پسر، کاهش زمان باز بودن واژن برای فرزندان ماده و کاهش وزن پروستات و وزیکول منی در فرزندان پسر شد. افزایش مرده زایی و کاهش زنده ماندن نوزادان در 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (102 برابر MRHD در حضور سمیت مادر [کاهش وزن بدن]) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی کپسول دوتاستراید برای استفاده در زنان توصیه نمی شود. اطلاعاتی در مورد وجود دوتاستراید در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست.

8.3 زنان و مردان دارای ناباروری بالقوه باروری مردان: اثرات دوتاستراید 0.5 میلی گرم در روز بر ویژگی های مایع منی در داوطلبان عادی 18 تا 52 سال (n = 27 دوتاستراید، n = 23 دارونما) در طول 52 هفته درمان و 24 هفته پیگیری پس از درمان بررسی شد. در هفته 52، میانگین درصد کاهش در تعداد کل اسپرم، حجم مایع منی و تحرک اسپرم به ترتیب در گروه دوتاستراید به ترتیب 23، 26 و 18 درصد بود که برای تغییرات از پایه در گروه دارونما تنظیم شد. غلظت اسپرم و مورفولوژی اسپرم تحت تأثیر قرار نگرفت. پس از 24 هفته پیگیری، میانگین درصد تغییر در تعداد کل اسپرم در گروه دوتاستراید 23 درصد کمتر از سطح پایه باقی ماند. در حالی که مقادیر میانگین برای همه پارامترهای مایع منی در تمام مقاطع زمانی در محدوده طبیعی باقی ماند و معیارهای از پیش تعریف شده برای تغییر بالینی قابل توجه (30٪) را برآورده نکرد، 2 نفر در گروه دوتاستراید در 52 هفته تعداد اسپرم‌ها را بیش از 90 درصد نسبت به سطح پایه کاهش دادند، با بهبودی نسبی در 24 هفته پیگیری. اهمیت بالینی اثر دوتاستراید بر ویژگی‌های مایع منی برای باروری هر بیمار مشخص نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان کپسول دوتاستراید برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 2167 فرد مرد تحت درمان با کپسول دوتاستراید در 3 کارآزمایی بالینی، 60 درصد در سن 65 سال و بالاتر و 15 درصد در سن 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای کپسول دوتاستراید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید مطالعه نشده است. از آنجایی که دوتاستراید به طور گسترده متابولیزه می شود، قرار گرفتن در معرض آن در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی می تواند بیشتر باشد. با این حال، در یک کارآزمایی بالینی که 60 نفر روزانه 5 میلی گرم (10 برابر دوز درمانی) را به مدت 24 هفته دریافت کردند، هیچ عارضه جانبی دیگری در مقایسه با موارد مشاهده شده در دوز درمانی 0.5 میلی گرم مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری کپسول دوتاستراید برای استفاده در بارداری منع مصرف دارد زیرا ممکن است به جنین پسر آسیب برساند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. کپسول دوتاستراید برای استفاده در زنان توصیه نمی شود. دوتاستراید یک مهارکننده 5 آلفا ردوکتاز است که از تبدیل تستوسترون به دی هیدروتستوسترون (DHT)، هورمونی که برای رشد طبیعی اندام تناسلی مردانه ضروری است، جلوگیری می کند. ناهنجاری در اندام تناسلی جنین پسر یک پیامد فیزیولوژیکی مورد انتظار از مهار این تبدیل است. این نتایج مشابه مشاهدات در نوزادان پسر با کمبود ژنتیکی 5 آلفا ردوکتاز است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، دوتاستراید در غیاب سمیت مادری، هنگامی که در طول اندام زایی به موش‌ها یا خرگوش‌ها داده می‌شود، رشد طبیعی اندام تناسلی خارجی را در فرزندان نر مهار می‌کند. در 15 برابر MRHD، بارداری طولانی، کاهش وزن اندام های تناسلی، و بلوغ تاخیری در فرزندان نر در موش ها مشاهده شد، با سطوح بدون تاثیر کمتر از MRHD 0.5 میلی گرم در روز. افزایش وزن جفت در خرگوش ها نیز مشاهده شد، با سطوح بدون اثر کمتر از MRHD 0.5 میلی گرم در روز (به داده ها مراجعه کنید). اگرچه دوتاستراید در مایع منی انسان ترشح می‌شود، غلظت دارو در شریک زن انسان تقریباً 100 برابر کمتر از غلظت‌هایی است که در مطالعات حیوانی ناهنجاری‌های دستگاه تناسلی مردانه ایجاد می‌کنند (به داده‌ها مراجعه کنید). در میمون‌هایی که در طول اندام‌زایی در غلظت‌های خونی مشابه یا بالاتر از سطوحی که تخمین زده می‌شود یک شریک زن انسان در معرض آن قرار گرفته است، دوز مصرف شده باشد، اندام تناسلی خارجی فرزندان نر تحت تأثیر منفی قرار نگرفت. در فرزندان نر موش‌های ماده درمان‌نشده که با موش‌های نر تیمار شده جفت‌شده‌اند، زنانه‌سازی اتفاق نیفتاد، حتی اگر سطوح خونی قابل تشخیص دوتاستراید در موش‌های ماده مشاهده شد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. داده های انسانی: بالاترین غلظت دوتاستراید منی اندازه گیری شده در مردان تحت درمان 14 نانوگرم در میلی لیتر بود. اگرچه دوتاستراید در مایع منی تشخیص داده می شود، اما با فرض قرار گرفتن یک زن 50 کیلوگرمی در معرض 5 میلی لیتر مایع منی و جذب 100 درصد، غلظت خونی دوتاستراید مورد انتظار زن از طریق مایع منی حدود 0.0175 نانوگرم در میلی لیتر است. این غلظت تقریباً 100 برابر کمتر از غلظت خون است که باعث ایجاد ناهنجاری در دستگاه تناسلی مردان در مطالعات حیوانی می شود. دوتاستراید در مایع منی انسان (بیشتر از 96 درصد) به پروتئین متصل است که ممکن است میزان دوتاستراید موجود برای جذب واژینال را کاهش دهد. داده های حیوانات: در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌ها، تجویز خوراکی دوتاستراید 10 برابر کمتر از MRHD 0.5 میلی‌گرم در روز (بر اساس میانگین سطوح خونی در مردان) منجر به زنانه شدن اندام تناسلی مردانه در جنین شد (کاهش فاصله آنوژنیتال در 0.05 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، با فقدان سطح سمیت مادری). علاوه بر این، رشد نوک پستان، هیپوسپادیاس و غدد پرپوتال متسع در جنین‌هایی که در دوزهای 2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر (تقریباً 15 برابر MRHD) تحت درمان قرار گرفتند، رخ داد. کاهش وزن بدن جنین و استخوان سازی تاخیری مرتبط با آن در حضور سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن) در مواجهه مادر تقریباً 15 برابر MRHD (دوز 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر) مشاهده شد. افزایش در نوزادان مرده در سدهای تحت درمان با mg/kg/day 30 (تقریباً 111 برابر MRHD)، با سطح بدون تأثیر mg/kg/day 12.5 مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنین-جنین خرگوش، دوزهای 28 برابر MRHD (دوزهای 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر)، بر اساس میانگین سطوح خونی در مردان، به صورت خوراکی در روزهای 7 تا 29 بارداری (در طول اندام زایی و اواخر دوره رشد دستگاه تناسلی خارجی) تجویز شد. ارزیابی بافت شناسی پاپیلای تناسلی جنین شواهدی از زنانه شدن جنین پسر و همچنین استخوان های جمجمه جوش خورده و افزایش وزن جفت در تمام دوزها در غیاب سمیت مادری را نشان داد. دومین مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌هایی که در طول بارداری دوز گرفته شد (ارگانوژنز و دوره بعدی رشد دستگاه تناسلی خارجی [روزهای 6 تا 29 حاملگی]) با 0.3 برابر MRHD (دوزهای 0.05 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر، بدون سطح بی‌اثر)، همچنین شواهدی از افزایش وزن جنینی و افزایش وزن در ناحیه تناسلی ایجاد کرد. عدم وجود مادری سمیت در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی، میمون‌های رزوس باردار در طول اندام‌زایی (روزهای 20 تا 100 بارداری) در معرض سطح خونی دوتاستراید مشابه یا بالاتر از میزان قرار گرفتن در معرض دوتاستراید تخمینی یک شریک زن انسان قرار گرفتند. دوتاستراید در روزهای 20 تا 100 بارداری (در طول اندام زایی) با دوزهای 400، 780، 1325 یا 2010 نانوگرم در روز (12 میمون در گروه) تجویز شد. زنانگی اندام تناسلی خارجی نر فرزندان میمون مشاهده نشد. کاهش وزن آدرنال جنین، کاهش وزن پروستات جنین، و افزایش وزن تخمدان و بیضه جنین در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. بر اساس بالاترین غلظت دوتاستراید در منی اندازه گیری شده در مردان تحت درمان (14 نانوگرم در میلی لیتر)، این دوزها در میمون تا 16 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض بالقوه یک زن 50 کیلوگرمی انسان تا 5 میلی لیتر مایع منی در روز از یک مرد تحت درمان با دوتاستراید، با فرض جذب 100 درصد، نشان می دهد. سطوح دوز (بر اساس ng/kg) تجویز شده به میمون ها در این مطالعه 32 تا 186 برابر دوز اسمی (ng/kg) است که یک ماده به طور بالقوه از طریق مایع منی در معرض آن قرار می گیرد. مشخص نیست که آیا خرگوش یا میمون رزوس متابولیت های اصلی انسان را تولید می کند یا خیر. در یک مطالعه رشد خوراکی قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، زنانه شدن اندام تناسلی نر مشاهده شد. کاهش فاصله آنوژنیتال در 0.05 برابر MRHD و بیشتر (0.05 mg/kg/day و بیشتر)، با فقدان سطح بدون اثر، بر اساس میانگین سطوح خونی در مردان به عنوان تخمین AUC مشاهده شد. هیپوسپادیاس و رشد نوک پستان در mg/kg/day 2.5 یا بیشتر (14 برابر MRHD یا بیشتر، با سطح بدون تأثیر mg/kg/day 0.05) مشاهده شد. دوزهای 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بیشتر نیز منجر به طولانی شدن بارداری در زنان والدین، افزایش زمان جدایی بالانو-پرپوتال در فرزندان پسر، کاهش زمان باز بودن واژن برای فرزندان ماده و کاهش وزن پروستات و وزیکول منی در فرزندان پسر شد. افزایش مرده زایی و کاهش زنده ماندن نوزادان در 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (102 برابر MRHD در حضور سمیت مادر [کاهش وزن بدن]) مشاهده شد.

12.1 مکانیسم عمل دوتاستراید از تبدیل تستوسترون به DHT جلوگیری می کند. DHT آندروژن است که مسئول اصلی توسعه اولیه و بزرگ شدن بعدی غده پروستات است. تستوسترون توسط آنزیم 5 آلفا ردوکتاز به DHT تبدیل می شود که به صورت 2 ایزوفرم نوع 1 و نوع 2 وجود دارد. ایزوآنزیم نوع 2 عمدتاً در بافت های تولید مثلی فعال است، در حالی که ایزوآنزیم نوع 1 مسئول تبدیل تستوسترون در پوست و کبد است. دوتاستراید یک مهارکننده رقابتی و اختصاصی هر دو نوع 1 و نوع 2 5 آلفا ردوکتاز ایزوآنزیم است که با آن یک کمپلکس آنزیمی پایدار را تشکیل می دهد. تفکیک از این مجموعه در شرایط in vitro و in vivo ارزیابی شده است و بسیار کند است. دوتاستراید به گیرنده آندروژن انسانی متصل نمی شود.

12.2 اثر فارماکودینامیک روی 5 آلفا دی هیدروتستوسترون و تستوسترون حداکثر اثر دوزهای روزانه دوتاستراید بر کاهش DHT وابسته به دوز است و در عرض 1 تا 2 هفته مشاهده می شود. پس از 1 و 2 هفته مصرف روزانه دوتاستراید 0.5 میلی گرم، غلظت سرمی DHT به ترتیب 85% و 90% کاهش یافت. در بیماران مبتلا به BPH تحت درمان با دوتاستراید 0.5 میلی گرم در روز به مدت 4 سال، میانگین کاهش DHT سرم 94٪ در 1 سال، 93٪ در 2 سال، و 95٪ در هر دو سال 3 و 4 بود. میانگین افزایش تستوسترون سرم 19 درصد در 1 و 2 سال، 26 درصد در 3 سال و 22 درصد در 4 سال بود، اما سطح متوسط ​​و متوسط ​​در محدوده فیزیولوژیک باقی ماند. در بیماران مبتلا به BPH تحت درمان با 5 میلی گرم در روز دوتاستراید یا دارونما تا 12 هفته قبل از برداشتن پروستات از طریق پیشابراه، میانگین غلظت DHT در بافت پروستات در گروه دوتاستراید به طور قابل توجهی کمتر از دارونما بود (به ترتیب 784 و 5793 pg/g، P<0.001). میانگین غلظت تستوسترون بافت پروستات در گروه دوتاستراید در مقایسه با دارونما به طور قابل توجهی بالاتر بود (به ترتیب 2073 و 93 pg/g، P<0.001). مردان بالغ با کمبود آلفا ردوکتاز نوع 2 5 ارثی ژنتیکی نیز سطح DHT کاهش یافته است. این 5 مرد با کمبود آلفا ردوکتاز در طول زندگی غده پروستات کوچکی دارند و BPH ایجاد نمی کنند. به جز نقایص دستگاه تناسلی مرتبط در بدو تولد، هیچ ناهنجاری بالینی دیگری مرتبط با کمبود آلفا ردوکتاز 5 در این افراد مشاهده نشده است. اثرات بر هورمون‌های دیگر در داوطلبان سالم، 52 هفته درمان با دوتاستراید 0.5 میلی‌گرم در روز (تعداد = 26) در مقایسه با دارونما (n = 23) در گلوبولین متصل‌کننده به هورمون جنسی، استرادیول، هورمون لوتئینیزه‌کننده، هورمون محرک فولیکول (هورمون دی‌هیدروکسین، ترون‌هیدروکسین و هورمون د‌هیدروکسین4) در مقایسه با دارونما (n=23) در داوطلبان سالم، هیچ تغییر معنی‌داری نداشت. افزایش معنی دار آماری، میانگین تنظیم شده پایه در مقایسه با دارونما برای تستوسترون تام در 8 هفته (97.1 نانوگرم در دسی لیتر، P<0.003) و هورمون محرک تیروئید در هفته 52 (0.4 mcIU/mL، P<0.05) مشاهده شد. میانگین درصد تغییرات نسبت به پایه در گروه دوتاستراید برای تستوسترون در 8 هفته 17.9 درصد و برای هورمون محرک تیروئید در هفته 52 12.4 درصد بود. پس از قطع دوتاستراید به مدت 24 هفته، میانگین سطوح تستوسترون و هورمون محرک تیروئید در گروهی از افراد با داده های موجود در ویزیت به حالت اولیه بازگشت. در افراد مبتلا به BPH تحت درمان با دوتاستراید در یک کارآزمایی بزرگ تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، میانگین درصد افزایش در هورمون لوتئینیزه کننده 12 درصد در 6 ماهگی و 19 درصد در هر دو ماه 12 و 24 مشاهده شد. سایر اثرات پانل لیپیدی پلاسما و تراکم مواد معدنی استخوان پس از 52 هفته دوتاستراید 0.5 میلی گرم یک بار در روز در داوطلبان سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. در مقایسه با دارونما یا پایه، هیچ تغییری در تراکم مواد معدنی استخوان با استفاده از جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه مشاهده نشد. علاوه بر این، پروفایل لیپید پلاسما (به عنوان مثال، کلسترول تام، لیپوپروتئین های با چگالی کم، لیپوپروتئین های با چگالی بالا، تری گلیسیرید) تحت تأثیر دوتاستراید قرار نگرفت. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در پاسخ‌های هورمون آدرنال به تحریک هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) در جمعیت زیر مجموعه (13 نفر) از کارآزمایی 1 ساله داوطلب سالم مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز یک دوز 0.5 میلی گرمی یک کپسول ژلاتین نرم، زمان رسیدن به حداکثر غلظت سرمی (T max) دوتاستراید در عرض 2 تا 3 ساعت اتفاق می افتد. فراهمی زیستی مطلق در 5 فرد سالم تقریباً 60٪ است (محدوده: 40٪ تا 94٪). هنگامی که دارو همراه با غذا تجویز می شود، حداکثر غلظت سرمی 10٪ تا 15٪ کاهش می یابد. این کاهش هیچ اهمیت بالینی ندارد. توزیع داده های فارماکوکینتیک به دنبال دوزهای خوراکی منفرد و مکرر نشان می دهد که دوتاستراید دارای حجم زیادی از توزیع (300 تا 500 لیتر) است. دوتاستراید به آلبومین پلاسما (99.0٪) و گلیکوپروتئین آلفا-1 اسید (96.6٪) پیوند بالایی دارد. در یک کارآزمایی با افراد سالم (26 نفر) که دوتاستراید 0.5 میلی گرم در روز به مدت 12 ماه دریافت کردند، غلظت دوتاستراید مایع منی به طور متوسط ​​3.4 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 0.4 تا 14 نانوگرم در میلی لیتر) در 12 ماه بود و مشابه سرم، غلظت های پایدار در 6 ماهگی به دست آمد. به طور متوسط ​​در 12 ماهگی 11.5 درصد از غلظت دوتاستراید سرم به مایع منی تقسیم شد. متابولیسم و ​​دفع دوتاستراید به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود. آزمایشات آزمایشگاهی نشان داد که دوتاستراید توسط ایزوآنزیم های CYP3A4 و CYP3A5 متابولیزه می شود. هر دوی این ایزوآنزیم ها متابولیت های 4'-hydroxydutasteride، 6-hydroxydutasteride و 6,4'-dihydroxydutasteride را تولید کردند. علاوه بر این، متابولیت 15-hydroxydutasteride توسط CYP3A4 تشکیل شد. دوتاستراید در شرایط آزمایشگاهی توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 انسانی CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP2E1 متابولیزه نمی شود. در سرم انسانی پس از مصرف دوز تا حالت پایدار، دوتاستراید بدون تغییر، 3 متابولیت اصلی (4'-hydroxydutasteride، 1,2-dihydrodutasteride, and 6-hydroxydutasteride) و 2 متابولیت مینور (6،4'-dihydroxydutasteride و 15-dihydroxydutasteride و 15-hydroxydutasteride)، به عنوان پاسخدهی به اندازه هیدروکسی ارزیابی شده است. شناسایی شد. استریوشیمی مطلق اضافات هیدروکسیل در موقعیت های 6 و 15 مشخص نیست. در شرایط آزمایشگاهی، متابولیت های 4'-hydroxydutasteride و 1,2-dihydrodutasteride در برابر هر دو ایزوفرم 5 آلفا ردوکتاز انسانی بسیار کمتر از دوتاستراید قوی هستند. فعالیت 6β-هیدروکسی دوتاستراید با دوتاستراید قابل مقایسه است. دوتاستراید و متابولیت های آن عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شوند. به عنوان درصد دوز، تقریباً 5٪ دوتاستراید بدون تغییر (1٪ تا ~ 15٪) و 40٪ به عنوان متابولیت های مرتبط با دوتاستراید (~2٪ تا ~ 90٪) وجود داشت. فقط مقادیر کمی از دوتاستراید تغییر نیافته در ادرار یافت شد (<1%). بنابراین، به طور متوسط، دوز محاسبه نشده تقریباً 55٪ (محدوده، 5٪ تا 97٪) است. نیمه عمر حذف نهایی دوتاستراید در حالت پایدار تقریباً 5 هفته است. میانگین غلظت سرمی دوتاستراید در حالت پایدار 40 نانوگرم در میلی لیتر پس از 0.5 میلی گرم در روز به مدت 1 سال بود. پس از دوز روزانه، غلظت سرمی دوتاستراید پس از 1 ماه به 65 درصد غلظت پایدار و پس از 3 ماه تقریباً 90 درصد می رسد. به دلیل نیمه عمر طولانی دوتاستراید، غلظت سرمی آن (بیشتر از 0.1 نانوگرم در میلی لیتر) تا 4 تا 6 ماه پس از قطع درمان قابل تشخیص است. جمعیت های خاص: بیماران اطفال: فارماکوکینتیک دوتاستراید در افراد کمتر از 18 سال بررسی نشده است. بیماران سالمند: در افراد مسن تنظیم دوز لازم نیست. فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک دوتاستراید در 36 مرد سالم بین 24 تا 87 سال پس از تجویز یک دوز 5 میلی گرمی دوتاستراید مورد بررسی قرار گرفت. در این کارآزمایی تک دوز، نیمه عمر دوتاستراید با افزایش سن افزایش یافت (تقریباً 170 ساعت در مردان 20 تا 49 سال، تقریباً 260 ساعت در مردان 50 تا 69 سال و تقریباً 300 ساعت در مردان بالای 70 سال). از 2167 مرد تحت درمان با دوتاستراید در 3 کارآزمایی محوری، 60 درصد سن 65 سال و بالاتر و 15 درصد سن 75 سال و بالاتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. بیماران مرد و زن: کپسول دوتاستراید در بارداری منع مصرف دارد و برای استفاده در زنان توصیه نمی شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک دوتاستراید در زنان مطالعه نشده است. گروه های نژادی و قومی: اثر نژاد بر فارماکوکینتیک دوتاستراید مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید مطالعه نشده است. با این حال، کمتر از 0.1٪ از دوز 0.5 میلی گرم دوتاستراید در ادرار انسان بازیابی می شود، بنابراین هیچ تنظیمی در دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پیش بینی نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید مطالعه نشده است. از آنجایی که دوتاستراید به طور گسترده متابولیزه می شود، قرار گرفتن در معرض آن در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی می تواند بیشتر باشد. مطالعات تداخل دارویی: مهارکننده های سیتوکروم P450: هیچ کارآزمایی بالینی تداخل دارویی برای ارزیابی تأثیر مهارکننده‌های آنزیم CYP3A بر فارماکوکینتیک دوتاستراید انجام نشده است. با این حال، بر اساس داده‌های آزمایشگاهی، غلظت خون دوتاستراید ممکن است در حضور مهارکننده‌های CYP3A4/5 مانند ریتوناویر، کتوکونازول، وراپامیل، دیلتیازم، سایمتیدین، ترولئاندومایسین و سیپروفلوکساسین افزایش یابد. دوتاستراید متابولیسم آزمایشگاهی سوبستراهای مدل را برای ایزوآنزیم‌های اصلی سیتوکروم P450 انسانی (CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4) در غلظت 1000 نانوگرم در میلی‌لیتر در غلظت 25 برابر بیشتر از سرمی مهار نمی‌کند. آنتاگونیست های آلفا آدرنرژیک: در یک کارآزمایی متقاطع تک توالی در داوطلبان سالم، تجویز تامسولوسین یا ترازوسین در ترکیب با دوتاستراید هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک حالت پایدار هیچکدام از آنتاگونیست‌های آلفا آدرنرژیک نداشت. اگرچه اثر تجویز تامسولوسین یا ترازوسین بر پارامترهای فارماکوکینتیک دوتاستراید ارزیابی نشد، درصد تغییر در غلظت DHT برای دوتاستراید به تنهایی در مقایسه با درمان ترکیبی مشابه بود. آنتاگونیست های کانال کلسیم: در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کاهش کلیرانس دوتاستراید هنگام تجویز همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 وراپامیل (37-٪، n = 6) و دیلتیازم (44-٪، n = 5) مشاهده شد. در مقابل، هنگامی که آملودیپین، آنتاگونیست کانال کلسیم دیگری که مهارکننده CYP3A4 نیست، با دوتاستراید (+7٪، 4=n) کاهشی در کلیرانس مشاهده نشد. کاهش کلیرانس و افزایش متعاقب آن در مواجهه با دوتاستراید در حضور وراپامیل و دیلتیازم از نظر بالینی قابل توجه نیست. هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. کلستیرامین: تجویز یک دوز 5 میلی گرمی دوتاستراید و به دنبال آن یک ساعت بعد با 12 گرم کلستیرامین بر فراهمی زیستی نسبی دوتاستراید در 12 داوطلب عادی تأثیری نداشت. دیگوکسین: در یک کارآزمایی بر روی 20 داوطلب سالم، دوتاستراید هنگامی که به طور همزمان با دوز 0.5 میلی گرم در روز به مدت 3 هفته تجویز شد، فارماکوکینتیک حالت پایدار دیگوکسین را تغییر نداد. وارفارین: در یک کارآزمایی بر روی 23 داوطلب سالم، 3 هفته درمان با دوتاستراید 0.5 میلی گرم در روز، فارماکوکینتیک حالت پایدار ایزومرهای S- یا R-وارفارین را تغییر نداد یا اثر وارفارین بر زمان پروترومبین را در هنگام تجویز با وارفارین تغییر نداد. سایر درمان های همزمان: اگرچه کارآزمایی‌های تداخل خاصی با سایر ترکیبات انجام نشد، تقریباً 90 درصد از افراد در 3 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما و ایمنی و اثربخشی که دوتاستراید دریافت می‌کردند، داروهای دیگر را همزمان مصرف می‌کردند. هنگامی که دوتاستراید با داروهای ضد چربی خون، مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، مسدودکننده‌های بتا آدرنرژیک، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، داروهای ضد التهابی NSAID، کورتیکواستروئیدها، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، داروهای ضد هیپرلیپیدمیک، مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، ترکیب دوتاستراید و درمان همزمان، هیچ تداخل نامطلوب بالینی قابل توجهی را نمی‌توان به ترکیب دوتاستراید و درمان همزمان نسبت داد. فسفودی استراز نوع V مهارکننده ها و آنتی بیوتیک های کینولون.

جذب پس از تجویز یک دوز 0.5 میلی گرمی از یک کپسول ژلاتین نرم، زمان رسیدن به حداکثر غلظت سرمی (T max) دوتاستراید در عرض 2 تا 3 ساعت اتفاق می افتد. فراهمی زیستی مطلق در 5 فرد سالم تقریباً 60٪ است (محدوده: 40٪ تا 94٪). هنگامی که دارو همراه با غذا تجویز می شود، حداکثر غلظت سرمی 10٪ تا 15٪ کاهش می یابد. این کاهش هیچ اهمیت بالینی ندارد. توزیع داده های فارماکوکینتیک به دنبال دوزهای خوراکی منفرد و مکرر نشان می دهد که دوتاستراید دارای حجم زیادی از توزیع (300 تا 500 لیتر) است. دوتاستراید به آلبومین پلاسما (99.0٪) و گلیکوپروتئین آلفا-1 اسید (96.6٪) پیوند بالایی دارد. در یک کارآزمایی با افراد سالم (26 نفر) که دوتاستراید 0.5 میلی گرم در روز به مدت 12 ماه دریافت کردند، غلظت دوتاستراید مایع منی به طور متوسط ​​3.4 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 0.4 تا 14 نانوگرم در میلی لیتر) در 12 ماه بود و مشابه سرم، غلظت های پایدار در 6 ماهگی به دست آمد. به طور متوسط ​​در 12 ماهگی 11.5 درصد از غلظت دوتاستراید سرم به مایع منی تقسیم شد. متابولیسم و ​​دفع دوتاستراید به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود. آزمایشات آزمایشگاهی نشان داد که دوتاستراید توسط ایزوآنزیم های CYP3A4 و CYP3A5 متابولیزه می شود. هر دوی این ایزوآنزیم ها متابولیت های 4'-hydroxydutasteride، 6-hydroxydutasteride و 6,4'-dihydroxydutasteride را تولید کردند. علاوه بر این، متابولیت 15-hydroxydutasteride توسط CYP3A4 تشکیل شد. دوتاستراید در شرایط آزمایشگاهی توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 انسانی CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP2E1 متابولیزه نمی شود. در سرم انسانی پس از مصرف دوز تا حالت پایدار، دوتاستراید بدون تغییر، 3 متابولیت اصلی (4'-hydroxydutasteride، 1,2-dihydrodutasteride, and 6-hydroxydutasteride) و 2 متابولیت مینور (6،4'-dihydroxydutasteride و 15-dihydroxydutasteride و 15-hydroxydutasteride)، به عنوان پاسخدهی به اندازه هیدروکسی ارزیابی شده است. شناسایی شد. استریوشیمی مطلق اضافات هیدروکسیل در موقعیت های 6 و 15 مشخص نیست. در شرایط آزمایشگاهی، متابولیت های 4'-hydroxydutasteride و 1,2-dihydrodutasteride در برابر هر دو ایزوفرم 5 آلفا ردوکتاز انسانی بسیار کمتر از دوتاستراید قوی هستند. فعالیت 6β-هیدروکسی دوتاستراید با دوتاستراید قابل مقایسه است. دوتاستراید و متابولیت های آن عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شوند. به عنوان درصد دوز، تقریباً 5٪ دوتاستراید بدون تغییر (1٪ تا ~ 15٪) و 40٪ به عنوان متابولیت های مرتبط با دوتاستراید (~2٪ تا ~ 90٪) وجود داشت. فقط مقادیر کمی از دوتاستراید تغییر نیافته در ادرار یافت شد (<1%). بنابراین، به طور متوسط، دوز محاسبه نشده تقریباً 55٪ (محدوده، 5٪ تا 97٪) است. نیمه عمر حذف نهایی دوتاستراید در حالت پایدار تقریباً 5 هفته است. میانگین غلظت سرمی دوتاستراید در حالت پایدار 40 نانوگرم در میلی لیتر پس از 0.5 میلی گرم در روز به مدت 1 سال بود. پس از دوز روزانه، غلظت سرمی دوتاستراید پس از 1 ماه به 65 درصد غلظت پایدار و پس از 3 ماه تقریباً 90 درصد می رسد. به دلیل نیمه عمر طولانی دوتاستراید، غلظت سرمی آن (بیشتر از 0.1 نانوگرم در میلی لیتر) تا 4 تا 6 ماه پس از قطع درمان قابل تشخیص است. جمعیت های خاص: بیماران اطفال: فارماکوکینتیک دوتاستراید در افراد کمتر از 18 سال بررسی نشده است. بیماران سالمند: در افراد مسن تنظیم دوز لازم نیست. فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک دوتاستراید در 36 مرد سالم بین 24 تا 87 سال پس از تجویز یک دوز 5 میلی گرمی دوتاستراید مورد بررسی قرار گرفت. در این کارآزمایی تک دوز، نیمه عمر دوتاستراید با افزایش سن افزایش یافت (تقریباً 170 ساعت در مردان 20 تا 49 سال، تقریباً 260 ساعت در مردان 50 تا 69 سال و تقریباً 300 ساعت در مردان بالای 70 سال). از 2167 مرد تحت درمان با دوتاستراید در 3 کارآزمایی محوری، 60 درصد سن 65 سال و بالاتر و 15 درصد سن 75 سال و بالاتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. بیماران مرد و زن: کپسول دوتاستراید در بارداری منع مصرف دارد و برای استفاده در زنان توصیه نمی شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک دوتاستراید در زنان مطالعه نشده است. گروه های نژادی و قومی: اثر نژاد بر فارماکوکینتیک دوتاستراید مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید مطالعه نشده است. با این حال، کمتر از 0.1٪ از دوز 0.5 میلی گرم دوتاستراید در ادرار انسان بازیابی می شود، بنابراین هیچ تنظیمی در دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پیش بینی نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید مطالعه نشده است. از آنجایی که دوتاستراید به طور گسترده متابولیزه می شود، قرار گرفتن در معرض آن در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی می تواند بیشتر باشد. مطالعات تداخل دارویی: مهارکننده های سیتوکروم P450: هیچ کارآزمایی بالینی تداخل دارویی برای ارزیابی تأثیر مهارکننده‌های آنزیم CYP3A بر فارماکوکینتیک دوتاستراید انجام نشده است. با این حال، بر اساس داده‌های آزمایشگاهی، غلظت خون دوتاستراید ممکن است در حضور مهارکننده‌های CYP3A4/5 مانند ریتوناویر، کتوکونازول، وراپامیل، دیلتیازم، سایمتیدین، ترولئاندومایسین و سیپروفلوکساسین افزایش یابد. دوتاستراید متابولیسم آزمایشگاهی سوبستراهای مدل را برای ایزوآنزیم‌های اصلی سیتوکروم P450 انسانی (CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4) در غلظت 1000 نانوگرم در میلی‌لیتر در غلظت 25 برابر بیشتر از سرمی مهار نمی‌کند. آنتاگونیست های آلفا آدرنرژیک: در یک کارآزمایی متقاطع تک توالی در داوطلبان سالم، تجویز تامسولوسین یا ترازوسین در ترکیب با دوتاستراید هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک حالت پایدار هیچکدام از آنتاگونیست‌های آلفا آدرنرژیک نداشت. اگرچه اثر تجویز تامسولوسین یا ترازوسین بر پارامترهای فارماکوکینتیک دوتاستراید ارزیابی نشد، درصد تغییر در غلظت DHT برای دوتاستراید به تنهایی در مقایسه با درمان ترکیبی مشابه بود. آنتاگونیست های کانال کلسیم: در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کاهش کلیرانس دوتاستراید هنگام تجویز همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 وراپامیل (37-٪، n = 6) و دیلتیازم (44-٪، n = 5) مشاهده شد. در مقابل، هنگامی که آملودیپین، آنتاگونیست کانال کلسیم دیگری که مهارکننده CYP3A4 نیست، با دوتاستراید (+7٪، 4=n) کاهشی در کلیرانس مشاهده نشد. کاهش کلیرانس و افزایش متعاقب آن در مواجهه با دوتاستراید در حضور وراپامیل و دیلتیازم از نظر بالینی قابل توجه نیست. هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. کلستیرامین: تجویز یک دوز 5 میلی گرمی دوتاستراید و به دنبال آن یک ساعت بعد با 12 گرم کلستیرامین بر فراهمی زیستی نسبی دوتاستراید در 12 داوطلب عادی تأثیری نداشت. دیگوکسین: در یک کارآزمایی بر روی 20 داوطلب سالم، دوتاستراید هنگامی که به طور همزمان با دوز 0.5 میلی گرم در روز به مدت 3 هفته تجویز شد، فارماکوکینتیک حالت پایدار دیگوکسین را تغییر نداد. وارفارین: در یک کارآزمایی بر روی 23 داوطلب سالم، 3 هفته درمان با دوتاستراید 0.5 میلی گرم در روز، فارماکوکینتیک حالت پایدار ایزومرهای S- یا R-وارفارین را تغییر نداد یا اثر وارفارین بر زمان پروترومبین را در هنگام تجویز با وارفارین تغییر نداد. سایر درمان های همزمان: اگرچه کارآزمایی‌های تداخل خاصی با سایر ترکیبات انجام نشد، تقریباً 90 درصد از افراد در 3 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما و ایمنی و اثربخشی که دوتاستراید دریافت می‌کردند، داروهای دیگر را همزمان مصرف می‌کردند. هنگامی که دوتاستراید با داروهای ضد چربی خون، مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، مسدودکننده‌های بتا آدرنرژیک، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، داروهای ضد التهابی NSAID، کورتیکواستروئیدها، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، داروهای ضد هیپرلیپیدمیک، مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، ترکیب دوتاستراید و درمان همزمان، هیچ تداخل نامطلوب بالینی قابل توجهی را نمی‌توان به ترکیب دوتاستراید و درمان همزمان نسبت داد. فسفودی استراز نوع V مهارکننده ها و آنتی بیوتیک های کینولون.