دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپوتانسیون ارتواستاتیک و/یا سنکوپ ممکن است رخ دهد. علائم مربوط به افت فشار خون وضعیتی را به بیماران توصیه کنید و از موقعیت هایی که در صورت بروز سنکوپ ممکن است منجر به آسیب شود، اجتناب کنند. (5.1) از دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید با سایر آنتاگونیست های آلفا آدرنرژیک استفاده نکنید، زیرا ممکن است خطر افت فشار خون را افزایش دهد. (5.2) دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید غلظت آنتی ژن اختصاصی پروستات (PSA) سرم را تقریباً 50٪ کاهش می دهد. با این حال، هرگونه افزایش تایید شده PSA در حین مصرف دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید ممکن است نشان دهنده وجود سرطان پروستات باشد و باید مورد ارزیابی قرار گیرد، حتی اگر این مقادیر هنوز در محدوده طبیعی برای مردان درمان نشده باشد. (5.3) از دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید با مهارکننده های قوی سیتوکروم P450 (CYP) 3A4 (مثلاً کتوکونازول) استفاده نکنید. در ترکیب با مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط ​​(مانند اریترومایسین) یا قوی (مانند پاروکستین) یا مهارکننده‌های CYP2D6 متوسط، ترکیبی از هر دو مهارکننده CYP3A4 و CYP2D6، یا متابولیسم‌های ضعیف شناخته شده CYP2D6 احتیاط کنید. مصرف همزمان با مهارکننده های شناخته شده می تواند باعث افزایش قابل توجهی در مواجهه با دارو شود. (5.2، 7.1، 12.3) با استفاده همزمان از مهارکننده های فسفودی استراز-5 (PDE-5) احتیاط کنید، زیرا ممکن است خطر افت فشار خون را افزایش دهد. (5.2) داروهای حاوی دوتاستراید، از جمله دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، ممکن است خطر ابتلا به سرطان پروستات با درجه بالا را افزایش دهند. (5.4، 6.1) قبل از شروع درمان با دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، باید به سایر شرایط اورولوژیکی که ممکن است علائم مشابهی ایجاد کنند توجه شود. (5.5) زنانی که باردار هستند یا ممکن است باردار باشند، نباید کپسول دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید را به دلیل خطر احتمالی برای جنین پسر استفاده کنند. (5.6، 8.1) به بیماران در مورد احتمال و جدی بودن پریاپیسم توصیه کنید. (5.7) بیماران نباید تا 6 ماه پس از آخرین دوز دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید خون اهدا کنند. (5.8) سندرم فلاپی عنبیه حین عمل در طی جراحی آب مروارید و گلوکوم پس از قرار گرفتن در معرض آنتاگونیست آلفا آدرنرژیک مشاهده شده است. به بیمارانی که قصد جراحی آب مروارید یا گلوکوم را دارند توصیه کنید که به چشم پزشک خود اطلاع دهند که از کپسول های دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید استفاده کرده یا مصرف کرده اند. (5.9) با مصرف همزمان وارفارین احتیاط کنید. (5.2، 7.2، 12.3)

5.1 هیپوتانسیون ارتواستاتیک مانند سایر آنتاگونیست های آلفا آدرنرژیک، افت فشار خون ارتواستاتیک (افت فشار خون وضعیتی، سرگیجه و سرگیجه) ممکن است در بیماران تحت درمان با محصولات حاوی تامسولوسین، از جمله دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، رخ دهد و می تواند منجر به سنکوپ شود. بیمارانی که درمان با دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید را شروع می‌کنند باید احتیاط کنند تا از موقعیت‌هایی که سنکوپ می‌تواند منجر به آسیب شود اجتناب شود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.2 تداخلات دارویی مهارکننده های قوی سیتوکروم P450 (CYP) 3A4 محصولات حاوی تامسولوسین، از جمله دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، نباید همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A4 (مثلاً با افزایش قابل توجه این دارو، کتوکونازول) تجویز شوند. تداخلات (7.1) ، فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . مهارکننده‌های متوسط CYP3A4، مهارکننده‌های CYP2D6، یا ترکیبی از هر دو مهارکننده CYP3A4 و CYP2D6 محصولات حاوی تامسولوسین، از جمله دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، باید با احتیاط مصرف شوند. اریترومایسین)، مهارکننده های قوی (مثلاً پاروکستین) یا متوسط (مثلاً تربینافین) CYP2D6، ترکیبی از هر دو مهارکننده‌های CYP3A4 و CYP2D6، یا در بیمارانی که متابولیزکننده ضعیف CYP2D6 هستند، زیرا پتانسیل افزایش قابل توجهی در مواجهه با تامسولوسین وجود دارد [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سایمتیدین هنگام مصرف همزمان فرآورده های حاوی تامسولوسین، از جمله دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، با سایمتیدین احتیاط می کند [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سایر آنتاگونیست های آلفا آدرنرژیک فرآورده های حاوی تامسولوسین، از جمله دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، نباید با سایر آنتاگونیست های آلفا آدرنرژیک به دلیل افزایش خطر افت فشار خون علامت دار مصرف شوند. مهارکننده های فسفودی استراز 5 (PDE-5) هنگام مصرف همزمان فرآورده های حاوی آنتاگونیست آلفا آدرنرژیک، از جمله دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، با مهارکننده های PDE-5 احتیاط کنید. آنتاگونیست های آلفا آدرنرژیک و مهارکننده های PDE-5 هر دو گشادکننده عروق هستند که می توانند فشار خون را کاهش دهند. مصرف همزمان این 2 گروه دارویی به طور بالقوه می تواند باعث افت فشار خون علامتی شود. وارفارین باید با مصرف همزمان وارفارین و محصولات حاوی تامسولوسین، از جمله دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، احتیاط کرد [به تداخلات دارویی (7.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.3 اثرات روی آنتی ژن اختصاصی پروستات (PSA) و استفاده از PSA در تشخیص سرطان پروستات تجویز همزمان دوتاستراید با تامسولوسین منجر به تغییرات مشابهی در PSA سرم مانند مونوتراپی دوتاستراید شد. در آزمایشات بالینی، دوتاستراید غلظت سرمی PSA را در عرض 3 تا 6 ماه تقریباً 50 درصد کاهش داد. این کاهش در کل محدوده مقادیر PSA در بیماران مبتلا به BPH علامتی قابل پیش بینی بود، اگرچه ممکن است در افراد متفاوت باشد. درمان حاوی دوتاستراید، از جمله دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید نیز ممکن است باعث کاهش PSA سرم در حضور سرطان پروستات شود. برای تفسیر PSA های سریالی در مردان تحت درمان با یک فرآورده حاوی دوتاستراید، از جمله دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، یک PSA پایه جدید باید حداقل 3 ماه پس از شروع درمان ایجاد شود و پس از آن PSA به صورت دوره ای کنترل شود. هرگونه افزایش تایید شده از کمترین مقدار PSA در حین درمان حاوی دوتاستراید، از جمله دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، ممکن است نشان دهنده وجود سرطان پروستات باشد و باید ارزیابی شود، حتی اگر سطوح PSA هنوز در محدوده طبیعی برای مردانی باشد که از مهارکننده 5 آلفا ردوکتاز استفاده نمی کنند. عدم انطباق با دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید نیز ممکن است بر نتایج آزمایش PSA تأثیر بگذارد. برای تفسیر مقدار PSA ایزوله در مردی که تحت درمان با دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید به مدت 3 ماه یا بیشتر است، مقدار PSA برای مقایسه با مقادیر طبیعی در مردان درمان نشده باید دو برابر شود. نسبت PSA آزاد به کل (درصد PSA آزاد) حتی تحت تأثیر دوتاستراید ثابت می ماند. اگر پزشکان انتخاب کنند که از PSA درصد آزاد به عنوان کمکی در تشخیص سرطان پروستات در مردان دریافت کننده دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید استفاده کنند، به نظر نمی رسد که مقدار آن تنظیم شود.

5.4 افزایش خطر ابتلا به سرطان پروستات درجه بالا در مردان 50 تا 75 ساله با بیوپسی منفی قبلی برای سرطان پروستات و PSA پایه بین 2.5 نانوگرم در میلی لیتر و 10.0 نانوگرم در میلی لیتر مصرف دوتاستراید در 4 سال کاهش توسط دوتاستراید، حتی سرطان پروستات افزایش یافت. گلیسون در مقایسه با مردانی که دارونما (دوتاستراید) مصرف می کنند، امتیاز 8 تا 10 سرطان پروستات را دارد 1.0% در مقابل دارونما 0.5%) [به موارد مصرف و مصرف (1.2)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی بالینی 7 ساله کنترل شده با دارونما با یک مهارکننده دیگر 5-آلفا ردوکتاز (فیناستراید 5 میلی گرم، PROSCAR)، نتایج مشابهی برای سرطان پروستات گلیسون با امتیاز 8 تا 10 مشاهده شد (فیناستراید 1.8٪ در مقابل دارونما 1.1٪). مهارکننده های 5 آلفا ردوکتاز ممکن است خطر ابتلا به سرطان پروستات با درجه بالا را افزایش دهند. اینکه آیا اثر مهارکننده‌های 5-آلفا ردوکتاز برای کاهش حجم پروستات یا عوامل مرتبط با کارآزمایی بر نتایج این کارآزمایی‌ها تأثیر گذاشته است، ثابت نشده است.

5.5 ارزیابی سایر بیماریهای اورولوژیک قبل از شروع درمان با دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، باید به سایر بیماریهای اورولوژیکی که ممکن است علائم مشابهی ایجاد کنند توجه شود. علاوه بر این، BPH و سرطان پروستات ممکن است همزمان وجود داشته باشند.

5.6 قرار گرفتن در معرض دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید از طریق پوست در زنان باردار – خطری برای جنین پسر کپسول های دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید نباید توسط زنان باردار یا ممکن است باردار باشند. دوتاستراید می تواند از طریق پوست جذب شود و می تواند منجر به قرار گرفتن در معرض ناخواسته جنین و خطر بالقوه برای جنین پسر شود. اگر زنی که باردار است یا ممکن است باردار باشد با کپسول نشت‌کننده تماس پیدا کرد، محل تماس باید فوراً با آب و صابون شسته شود [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. دوتاستراید بر اساس مطالعات حیوانی می تواند از طریق پوست جذب شود [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید].

5.7 پریاپیسم پریاپیسم (نعوظ دردناک مداوم آلت تناسلی غیر مرتبط با فعالیت جنسی) (احتمالاً کمتر از 1 در 50000) با استفاده از آنتاگونیست های آلفا آدرنرژیک، از جمله تامسولوسین، که جزء دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید است، مرتبط است. از آنجایی که این وضعیت در صورت عدم درمان مناسب می تواند منجر به ناتوانی جنسی دائمی شود، باید به بیماران در مورد جدی بودن این بیماری توصیه شود.

5.8 اهدای خون مردانی که تحت درمان با یک فرآورده حاوی دوتاستراید، از جمله دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید هستند، نباید تا حداقل 6 ماه از آخرین دوز خود خون اهدا کنند. هدف از این دوره به تعویق افتاده جلوگیری از تجویز دوتاستراید به یک زن باردار دریافت کننده خون است.

5.9 سندرم فلاپی عنبیه حین عمل نشانگان عنبیه فلاپی حین عمل (IFIS) در طی جراحی آب مروارید و گلوکوم در برخی از بیمارانی که آنتاگونیست های آلفا آدرنرژیک یا قبلاً با آن درمان شده اند، از جمله تامسولوسین که جزء دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید است، مشاهده شده است. بیشتر گزارش‌ها در بیمارانی بود که آنتاگونیست آلفا آدرنرژیک را هنگام بروز IFIS مصرف می‌کردند، اما در برخی موارد، آنتاگونیست آلفا آدرنرژیک قبل از جراحی متوقف شده بود. در بیشتر این موارد، آنتاگونیست آلفا-آدرنرژیک اخیراً قبل از جراحی (2 تا 14 روز) متوقف شده بود، اما در موارد معدودی، پس از اینکه بیماران برای مدت طولانی تری (5 هفته تا 9 ماه) از آنتاگونیست آلفا آدرنرژیک خارج شده بودند، IFIS گزارش شد. IFIS گونه‌ای از سندرم مردمک کوچک است و با ترکیب یک عنبیه شل که در پاسخ به جریان‌های آبیاری حین عمل جوش می‌زند، میوز پیشرونده حین عمل علی‌رغم اتساع قبل از عمل با داروهای استاندارد میدریاتیک، و افتادگی بالقوه عنبیه به سمت برش‌های فاکوامولسیفیکاسیون مشخص می‌شود. چشم پزشک بیمار باید برای تغییرات احتمالی در روش جراحی خود، مانند استفاده از قلاب های عنبیه، حلقه های گشادکننده عنبیه، یا مواد ویسکوالاستیک آماده باشد. IFIS ممکن است خطر عوارض چشمی را در حین و بعد از عمل افزایش دهد. مزایای قطع درمان با آنتاگونیست آلفا آدرنرژیک قبل از جراحی آب مروارید یا گلوکوم ثابت نشده است. شروع درمان با تامسولوسین در بیمارانی که برای آنها جراحی آب مروارید یا گلوکوم برنامه ریزی شده است، توصیه نمی شود.

5.10 آلرژی سولفا در بیماران مبتلا به آلرژی سولفا، واکنش آلرژیک به تامسولوسین به ندرت گزارش شده است. اگر بیمار یک آلرژی جدی یا تهدید کننده زندگی سولفا را گزارش کند، هنگام تجویز محصولات حاوی تامسولوسین، از جمله دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، باید احتیاط کرد.

5.11 اثر بر ویژگی های منی دوتاستراید اثرات دوتاستراید 0.5 میلی گرم در روز بر ویژگی های مایع منی در مردان سالم در طول 52 هفته درمان و 24 هفته پیگیری پس از درمان ارزیابی شد. در هفته 52، در مقایسه با دارونما، درمان با دوتاستراید به کاهش میانگین تعداد کل اسپرم، حجم مایع منی و تحرک اسپرم منجر شد. اثرات روی تعداد کل اسپرم پس از 24 هفته پیگیری قابل برگشت نبود. غلظت اسپرم و مورفولوژی اسپرم تحت تاثیر قرار نگرفت و مقادیر میانگین برای همه پارامترهای مایع منی در تمام نقاط زمانی در محدوده طبیعی باقی ماند. اهمیت بالینی اثر دوتاستراید بر ویژگی‌های مایع منی برای باروری هر بیمار مشخص نیست [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.3) مراجعه کنید]. تامسولوسین اثرات تامسولوسین هیدروکلراید بر تعداد اسپرم یا عملکرد اسپرم ارزیابی نشده است.

شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 1% از افراد تحت درمان با دوتاستراید و تامسولوسین گزارش شده است، اختلالات انزال، ناتوانی جنسی، کاهش میل جنسی، سرگیجه و اختلالات سینه است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Aurobindo Pharma USA، Inc. به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی کارآیی بالینی و ایمنی دوتاستراید و تامسولوسین تجویز شده همزمان، که اجزای جداگانه دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید هستند، در یک کارآزمایی گروهی موازی چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، دوسوکور (ترکیب با آلفا، آلفا، یا ATmb) مورد ارزیابی قرار گرفته است. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های کارآزمایی بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در افراد دریافت کننده دوتاستراید و تامسولوسین، ناتوانی جنسی، کاهش میل جنسی، اختلالات سینه (از جمله بزرگ شدن و حساس شدن سینه)، اختلالات انزال و سرگیجه بود. اختلالات انزال در افراد تحت درمان همزمان (11%) در مقایسه با افرادی که دوتاستراید (2%) یا تامسولوسین (4%) را به عنوان تک درمانی دریافت می کردند، به طور قابل توجهی بیشتر بود. قطع کارآزمایی به دلیل عوارض جانبی در 6% از افراد دریافت کننده دوتاستراید و تامسولوسین همزمان و در 4% از افراد دریافت کننده دوتاستراید یا تامسولوسین به صورت تک درمانی رخ داد. شایع ترین واکنش نامطلوب در تمام گروه های درمانی که منجر به ترک کارآزمایی شد، اختلال نعوظ (1% تا 1.5%) بود. در کارآزمایی CombAT، بیش از 4800 مرد مبتلا به BPH به طور تصادفی برای دریافت 0.5 میلی گرم دوتاستراید، 0.4 میلی گرم تامسولوسین هیدروکلراید، یا درمان همزمان (0.5 میلی گرم دوتاستراید و 0.4 میلی گرم تامسولوسین هیدروکلراید) که یک بار در روز یک بار در روز به صورت دو بار در روز تجویز می شد، قرار گرفتند. به طور کلی، 1623 نفر تک درمانی با دوتاستراید دریافت کردند. 1611 نفر تک درمانی با تامسولوسین دریافت کردند. و 1610 نفر درمان همزمان دریافت کردند. جمعیت 49 تا 88 سال (میانگین سنی: 66 سال) و 88 درصد سفیدپوست بودند. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده را در حداقل 1% از افراد دریافت کننده درمان همزمان و با بروز بیشتر از افراد دریافت کننده دوتاستراید یا تامسولوسین به عنوان تک درمانی خلاصه می کند. جدول 1. عوارض جانبی گزارش شده در طی یک دوره 48 ماهه در ≥1٪ از افراد و بیشتر در گروه درمان همزمان با دوتاستراید یا گروه تک درمانی تامسولوسین (CombAT) بر اساس زمان شروع واکنش نامطلوب زمان شروع واکنش سال 1 سال 2 ماه، ماه 1 سال تا 704 یک دوتاستراید تامسولوسین (n = 1610) (n = 1623) (n = 1611) (n = 1,527) (n = 1,548) (n = 1,545) (n = 1,428) (n = 1,464) (n = 1,468) (n = 1,283) (n = 1,325) (n = 1,281) (n = 1,281) (n = 1,200) (n = 1,200) اختلالات انزال b,c مصرف همزمان دوتاستراید تامسولوسین 7.8% 1.0% 2.2% 1.6% 0.5% 0.5% 1.0% 0.5% 0.5% 0.5% 0.2% 0.2% <0.1% 0.3% عدم تجویز دارو 5.4% 4.0% 2.6% 1.1% 1.1% 0.8% 1.8% 1.6% 1.0% 0.9% 0.6% 0.6% 0.4% 0.3% 1.1% کاهش میل جنسی c,e تجویز همزمان دوتاستراید تامسولوسین 4.5% 3.1% 2.0% 0.9% 0.7% 0.6% 0.8% 1.0% 0.7% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% اختلال سینه 0.0% دوتاستراید تامسولوسین 1.1% 0.9% 0.4% 1.1% 0.9% 0.4% 0.8% 1.2% 0.4% 0.9% 0.5% 0.2% 0.6% 0.7% 0.0% سرگیجه مصرف همزمان سول 0.9% دوتاستراید 1% 0.4% 0.3% 0.5% 0.1% 0.1% 0.4% <0.1% <0.1% <0.1% 0.2% <0.1% 0.0% a تجویز همزمان = AVODART 0.5 میلی گرم یک بار در روز به علاوه تامسولوسین 0.4 میلی گرم یک بار در روز. b شامل آنورگاسمی، انزال رتروگراد، کاهش حجم مایع منی، کاهش احساس ارگاسم، ارگاسم غیر طبیعی، تأخیر در انزال، اختلال در انزال، نارسایی انزال و انزال زودرس است. c این عوارض جانبی جنسی با درمان دوتاستراید (شامل تک درمانی و ترکیب با تامسولوسین) همراه است. این عوارض جانبی ممکن است پس از قطع درمان باقی بمانند. نقش دوتاستراید در این ماندگاری ناشناخته است. d شامل اختلال نعوظ و اختلال در برانگیختگی جنسی است. e شامل کاهش میل جنسی، اختلال میل جنسی، از دست دادن میل جنسی، اختلال عملکرد جنسی و اختلال عملکرد جنسی مردان است. f شامل بزرگ شدن سینه، ژنیکوماستی، تورم سینه، درد سینه، حساس شدن سینه، درد نوک پستان، و تورم نوک سینه می شود. نارسایی قلبی در CombAT، پس از 4 سال درمان، بروز نارسایی قلبی مرکب در گروه مصرف همزمان (12/1610; 0.7٪ بیشتر از هر دو گروه تک درمانی بود: دوتاستراید، 2/1623 (0.1٪) و تامسولوسین، 9/1611 (0.6٪). نارسایی قلبی مرکب نیز در یک کارآزمایی 4 ساله جداگانه کنترل شده با دارونما مورد بررسی قرار گرفت که دوتاستراید را در مردان در معرض خطر ابتلا به سرطان پروستات ارزیابی کرد. بروز نارسایی قلبی در افراد مصرف کننده دوتاستراید 0.6% (26/4105) در مقایسه با 0.4% (15/4126) در افراد دریافت کننده دارونما بود. اکثر افراد مبتلا به نارسایی قلبی در هر دو کارآزمایی، بیماری های همراه با افزایش خطر نارسایی قلبی داشتند. بنابراین، اهمیت بالینی عدم تعادل عددی در نارسایی قلبی ناشناخته است. هیچ رابطه علتی بین دوتاستراید به تنهایی یا تجویز همزمان با تامسولوسین و نارسایی قلبی ثابت نشده است. هیچ عدم تعادلی در بروز کلی عوارض جانبی قلبی عروقی در هر دو کارآزمایی مشاهده نشد. اطلاعات اضافی در مورد عوارض جانبی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما با تک‌تراپی دوتاستراید یا تامسولوسین در ادامه آمده است. درمان طولانی مدت دوتاستراید (حداکثر 4 سال): سرطان پروستات با درجه بالا: کارآزمایی REDUCE یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما بود که 8231 مرد 50 تا 75 ساله با PSA سرم 2.5 ng/mL prostate و 2.5 ng/mL prostate قبلی را مورد بررسی قرار داد. 6 ماه. افراد برای دریافت دارونما (تعداد = 4126) یا 0.5 میلی گرم دوز روزانه دوتاستراید (n = 4105) به مدت 4 سال تصادفی شدند. میانگین سنی 63 سال و 91 درصد سفیدپوست بودند. آزمودنی‌ها تحت بیوپسی پروستات برنامه‌ریزی‌شده در 2 و 4 سال درمان قرار گرفتند یا در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، در زمان‌های غیر برنامه‌ریزی شده «بیوپسی برای علت» انجام دادند. بروز سرطان پروستات با نمره گلیسون 8 تا 10 در مردان دریافت کننده دوتاستراید (1.0%) در مقایسه با مردانی که دارونما دریافت می کردند (0.5%) بیشتر بود [به موارد مصرف و مصرف (1.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. در یک کارآزمایی بالینی 7 ساله کنترل شده با دارونما با یک مهارکننده دیگر 5-آلفا ردوکتاز (فیناستراید 5 میلی گرم، PROSCAR)، نتایج مشابهی برای سرطان پروستات گلیسون با امتیاز 8 تا 10 مشاهده شد (فیناستراید 1.8٪ در مقابل دارونما 1.1٪). هیچ فایده بالینی در بیماران مبتلا به سرطان پروستات تحت درمان با دوتاستراید نشان داده نشده است. اختلالات باروری و پستان در 3 کارآزمایی محوری BPH کنترل شده با دارونما با دوتاستراید، هر 4 سال به مدت، هیچ شواهدی مبنی بر افزایش عوارض جانبی جنسی (ناتوانی جنسی، کاهش میل جنسی، و اختلال انزال) یا اختلالات سینه با افزایش طول مدت درمان وجود نداشت. از بین این 3 کارآزمایی، 1 مورد سرطان سینه در گروه دوتاستراید و 1 مورد در گروه دارونما وجود داشت. هیچ موردی از سرطان سینه در هیچ گروه درمانی در کارآزمایی 4 ساله CombAT یا کارآزمایی 4 ساله REDUCE گزارش نشد. ارتباط بین مصرف طولانی مدت دوتاستراید و نئوپلازی پستان مردانه در حال حاضر ناشناخته است. تامسولوسین با توجه به اطلاعات تجویز تامسولوسین، در دو کارآزمایی درمانی 13 هفته‌ای با تک‌تراپی تامسولوسین، عوارض جانبی در حداقل 2 درصد از افراد دریافت‌کننده 0.4 میلی‌گرم تامسولوسین هیدروکلراید و با بروز بیشتر از افراد دریافت‌کننده دارونما، رخ داد: عفونت، آستنی، کمردرد، درد قفسه سینه، خواب آلودگی، بی خوابی، رینیت، فارنژیت، افزایش سرفه، سینوزیت و اسهال. علائم و نشانه های ارتوستاز: با توجه به اطلاعات تجویز تامسولوسین، در کارآزمایی‌های بالینی با تک‌تراپی تامسولوسین، نتیجه تست ارتواستاتیک مثبت در 16% (502/81) از افراد دریافت کننده 0.4 میلی گرم تامسولوسین هیدروکلراید در مقابل 11% (54/493) از افراد دریافت کننده دارونما مشاهده شد. از آنجایی که ارتوستاز در افراد تحت درمان با تامسولوسین بیشتر از دریافت کنندگان دارونما تشخیص داده شد، خطر بالقوه سنکوپ وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید از اجزای جداگانه دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این واکنش‌ها به دلیل ترکیبی از جدیت، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علت بالقوه با قرار گرفتن در معرض دارو برای گنجاندن انتخاب شده‌اند. اختلالات سیستم ایمنی دوتاستراید: واکنش های حساسیت مفرط، از جمله بثورات، خارش، کهیر، ادم موضعی، واکنش های جدی پوستی و آنژیوادم. نئوپلاسم ها: سرطان سینه مردانه. اختلالات روانی: خلق افسرده. اختلالات سیستم تولید مثل و سینه: درد بیضه و تورم بیضه. اختلالات سیستم ایمنی تامسولوسین: واکنش های حساسیت مفرط، از جمله بثورات پوستی، کهیر، خارش، آنژیوادم و مشکلات تنفسی با چالش مجدد مثبت در برخی موارد گزارش شده است. اختلالات قلبی: تپش قلب، تنگی نفس، فیبریلاسیون دهلیزی، آریتمی و تاکی کاردی. اختلالات پوستی: لایه برداری پوست، از جمله سندرم استیونز-جانسون، اریتم مولتی فرم، درماتیت لایه بردار. اختلالات گوارشی: یبوست، استفراغ، خشکی دهان. اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: پریاپیسم. تنفسی: اپیستاکسی. اختلالات عروقی: فشار خون بالا. اختلالات چشمی: تاری دید، اختلال بینایی. در طی جراحی آب مروارید و گلوکوم، نوعی از سندرم مردمک کوچک که به عنوان سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS) شناخته می شود، همراه با درمان آنتاگونیست آلفا آدرنرژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید برای استفاده در بارداری منع مصرف دارد زیرا ممکن است به جنین پسر آسیب برساند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید برای استفاده در زنان توصیه نمی شود. دوتاستراید، جزء دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، یک مهارکننده 5 آلفا ردوکتاز است که از تبدیل تستوسترون به دی هیدروتستوسترون (DHT)، هورمونی که برای رشد طبیعی اندام تناسلی مردانه ضروری است، جلوگیری می کند. ناهنجاری در اندام تناسلی جنین پسر یک پیامد فیزیولوژیکی مورد انتظار از مهار این تبدیل است. این نتایج مشابه مشاهدات در نوزادان پسر با کمبود ژنتیکی 5 آلفا ردوکتاز است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، دوتاستراید در غیاب سمیت مادری، هنگامی که در طول اندام زایی به موش‌ها یا خرگوش‌ها داده می‌شود، رشد طبیعی اندام تناسلی خارجی را در فرزندان نر مهار می‌کند. در 15 برابر MRHD، بارداری طولانی، کاهش وزن اندام های تناسلی، و بلوغ تاخیری در فرزندان نر در موش ها مشاهده شد، با سطوح بدون تاثیر کمتر از MRHD 0.5 میلی گرم در روز. افزایش وزن جفت در خرگوش ها نیز مشاهده شد، با سطوح بدون اثر کمتر از MRHD 0.5 میلی گرم در روز (به داده ها مراجعه کنید). اگرچه دوتاستراید در مایع منی انسان ترشح می‌شود، غلظت دارو در شریک زن انسان تقریباً 100 برابر کمتر از غلظت‌هایی است که در مطالعات حیوانی ناهنجاری‌های دستگاه تناسلی مردانه ایجاد می‌کنند (به داده‌ها مراجعه کنید). در میمون‌هایی که در طول اندام‌زایی در غلظت‌های خونی مشابه یا بالاتر از سطوحی که تخمین زده می‌شود یک شریک زن انسان در معرض آن قرار گرفته است، دوز مصرف شده باشد، اندام تناسلی خارجی فرزندان نر تحت تأثیر منفی قرار نگرفت. در فرزندان نر موش‌های ماده درمان‌نشده که با موش‌های نر درمان‌شده جفت‌شده‌اند، زنانه‌سازی اتفاق نیفتاد، حتی اگر سطوح خونی قابل تشخیص دوتاستراید در موش‌های ماده مشاهده شد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی که در آن تامسولوسین هیدروکلراید در طول دوره اندامزایی به موش‌ها یا خرگوش‌ها تجویز شده بود، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های انسانی: دوتاستراید: بالاترین غلظت دوتاستراید منی اندازه گیری شده در مردان تحت درمان 14 نانوگرم در میلی لیتر بود. اگرچه دوتاستراید در مایع منی تشخیص داده می شود، اما با فرض قرار گرفتن یک زن 50 کیلوگرمی در معرض 5 میلی لیتر مایع منی و جذب 100 درصد، غلظت خونی دوتاستراید ماده از طریق مایع منی حدود 0.0175 نانوگرم در میلی لیتر خواهد بود. این غلظت تقریباً 100 برابر کمتر از غلظت خون است که باعث ایجاد ناهنجاری در دستگاه تناسلی مردان در مطالعات حیوانی می شود. دوتاستراید در مایع منی انسان (بیشتر از 96 درصد) به پروتئین متصل است که ممکن است میزان دوتاستراید موجود برای جذب واژینال را کاهش دهد. اطلاعات حیوانی: دوتاستراید: در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌ها، تجویز خوراکی دوتاستراید 10 برابر کمتر از MRHD 0.5 میلی‌گرم در روز (بر اساس میانگین سطح خون در مردان) منجر به زنانه شدن اندام تناسلی مردانه در جنین شد (کاهش فاصله آنوژنیتال در 0.05 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز همراه با فقدان سطح سمیت مادری). علاوه بر این، رشد نوک پستان، هیپوسپادیاس و غدد پرپوتال متسع در جنین‌هایی که در دوزهای 2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر (تقریباً 15 برابر MRHD) تحت درمان قرار گرفتند، رخ داد. کاهش وزن بدن جنین و استخوان سازی تاخیری مرتبط با آن در حضور سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن) در مواجهه مادر تقریباً 15 برابر MRHD (دوز 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر) مشاهده شد. افزایش در نوزادان مرده در سدهای تحت درمان با mg/kg/day 30 (تقریباً 111 برابر MRHD)، با سطح بدون تأثیر mg/kg/day 12.5 مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنین-جنین خرگوش، دوزهای 28 برابر MRHD (دوزهای 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر)، بر اساس میانگین سطوح خونی در مردان، به صورت خوراکی در روزهای 7 تا 29 بارداری (در طول اندام زایی و اواخر دوره رشد دستگاه تناسلی خارجی) تجویز شد. ارزیابی بافت شناسی پاپیلای تناسلی جنین شواهدی از زنانه شدن جنین پسر و همچنین استخوان های جمجمه جوش خورده و افزایش وزن جفت در تمام دوزها در غیاب سمیت مادری را نشان داد. دومین مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌هایی که در طول بارداری دوز گرفته شد (ارگانوژنز و دوره بعدی رشد دستگاه تناسلی خارجی [روزهای 6 تا 29 حاملگی]) با 0.3 برابر MRHD (دوزهای 0.05 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر، بدون سطح بی‌اثر)، همچنین شواهدی از افزایش وزن جنینی و افزایش وزن در ناحیه تناسلی ایجاد کرد. عدم وجود مادری سمیت در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی، میمون‌های رزوس باردار در طول اندام‌زایی (روزهای 20 تا 100 بارداری) در معرض سطح خونی دوتاستراید مشابه یا بالاتر از میزان قرار گرفتن در معرض دوتاستراید تخمینی یک شریک زن انسان قرار گرفتند. دوتاستراید در روزهای 20 تا 100 بارداری (در طول اندام زایی) با دوزهای 400، 780، 1325 یا 2010 نانوگرم در روز (12 میمون در گروه) تجویز شد. زنانگی اندام تناسلی خارجی نر فرزندان میمون مشاهده نشد. کاهش وزن آدرنال جنین، کاهش وزن پروستات جنین، و افزایش وزن تخمدان و بیضه جنین در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. بر اساس بالاترین غلظت اندازه‌گیری شده منی دوتاستراید در مردان تحت درمان (14 نانوگرم در میلی‌لیتر)، این دوزها در میمون تا 16 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض بالقوه یک زن 50 کیلوگرمی انسان تا 5 میلی‌لیتر مایع منی روزانه از یک مرد تحت درمان با دوتاستراید، با فرض جذب 100 درصد، نشان‌دهنده است. سطوح دوز (بر اساس ng/kg) تجویز شده به میمون ها در این مطالعه 32 تا 186 برابر دوز اسمی (ng/kg) است که یک ماده به طور بالقوه از طریق مایع منی در معرض آن قرار می گیرد. مشخص نیست که آیا خرگوش یا میمون رزوس متابولیت های اصلی انسان را تولید می کند یا خیر. در یک مطالعه رشد خوراکی قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، زنانه شدن اندام تناسلی نر مشاهده شد. کاهش فاصله آنوژنیتال در 0.05 برابر MRHD و بیشتر (0.05 mg/kg/day و بیشتر)، با فقدان سطح بدون اثر، بر اساس میانگین سطوح خونی در مردان به عنوان تخمین AUC مشاهده شد. هیپوسپادیاس و رشد نوک پستان در mg/kg/day 2.5 یا بیشتر (14 برابر MRHD یا بیشتر، با سطح بدون تأثیر mg/kg/day 0.05) مشاهده شد. دوزهای 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بیشتر نیز منجر به طولانی شدن بارداری در زنان والدین، افزایش زمان جدایی بالانو-پرپوتال در فرزندان پسر، کاهش زمان باز بودن واژن برای فرزندان ماده و کاهش وزن پروستات و وزیکول منی در فرزندان پسر شد. افزایش مرده زایی و کاهش زنده ماندن نوزادان در 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (102 برابر MRHD در حضور سمیت مادر [کاهش وزن بدن]) مشاهده شد. تامسولوسین: تجویز تامسولوسین هیدروکلراید به موش های ماده باردار در طول دوره اندام زایی (روزهای 7 تا 17 بارداری) در سطوح دوز تقریباً 50 برابر قرار گرفتن در معرض AUC درمانی انسان (300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین نشان نداد. تجویز تامسولوسین هیدروکلراید به خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 18 بارداری) در سطوح دوز تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز هیچ شواهدی از آسیب جنین ایجاد نکرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید برای استفاده در زنان توصیه نمی شود.

8.3 زنان و مردان دارای ناباروری بالقوه باروری دوتاستراید: مردان: اثرات دوتاستراید 0.5 میلی گرم در روز بر ویژگی های مایع منی در داوطلبان عادی 18 تا 52 ساله (n = 27 دوتاستراید، n = 23 دارونما) در طول 52 هفته پس از درمان و 24 هفته پس از درمان ارزیابی شد. در هفته 52، میانگین درصد کاهش در تعداد کل اسپرم، حجم مایع منی و تحرک اسپرم به ترتیب در گروه دوتاستراید به ترتیب 23، 26 و 18 درصد بود که برای تغییرات از پایه در گروه دارونما تنظیم شد. غلظت اسپرم و مورفولوژی اسپرم تحت تأثیر قرار نگرفت. پس از 24 هفته پیگیری، میانگین درصد تغییر در تعداد کل اسپرم در گروه دوتاستراید 23 درصد کمتر از سطح پایه باقی ماند. در حالی که مقادیر میانگین برای همه پارامترهای مایع منی در تمام مقاطع زمانی در محدوده طبیعی باقی ماند و معیارهای از پیش تعریف شده برای تغییر بالینی قابل توجه (30٪) را برآورده نکرد، 2 نفر در گروه دوتاستراید در 52 هفته تعداد اسپرم‌ها را بیش از 90 درصد نسبت به سطح پایه کاهش دادند، با بهبودی نسبی در 24 هفته پیگیری. اهمیت بالینی این اثرات بر ویژگی‌های مایع منی برای باروری هر بیمار مشخص نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. تامسولوسین: مردان: انزال غیر طبیعی از جمله نارسایی انزال، اختلال در انزال، انزال رتروگراد و کاهش انزال با تامسولوسین هیدروکلراید همراه است. مطالعات روی موش‌ها نشان داد که باروری در نرها به‌طور قابل‌توجهی کاهش می‌یابد که به دلیل اختلال در انزال است که برگشت‌پذیر بود [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 1610 مرد تحت درمان با دوتاستراید و تامسولوسین در کارآزمایی CombAT، 58 درصد از افراد ثبت نام شده 65 سال و بالاتر و 13 درصد از افراد ثبت نام شده در سن 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین با استفاده از دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید مورد مطالعه قرار نگرفته است. از آنجایی که هیچ تنظیم دوز برای دوتاستراید یا تامسولوسین در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (10≤ CL cr <30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) لازم نیست، هیچ تنظیم دوز برای دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید در بیماران با نارسایی متوسط ​​تا شدید مجدد لازم نیست. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی (CL cr <10 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) مورد مطالعه قرار نگرفته‌اند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین با استفاده از دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید مطالعه نشده است. متن زیر منعکس کننده اطلاعات موجود برای اجزای جداگانه است. دوتاستراید اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید مطالعه نشده است. از آنجایی که دوتاستراید به طور گسترده متابولیزه می شود، قرار گرفتن در معرض آن در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی می تواند بیشتر باشد. با این حال، در یک کارآزمایی بالینی که 60 نفر روزانه 5 میلی گرم (10 برابر دوز درمانی) را به مدت 24 هفته دریافت کردند، هیچ عارضه جانبی دیگری در مقایسه با موارد مشاهده شده در دوز درمانی 0.5 میلی گرم مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. تامسولوسین بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی نیازی به تنظیم دوز تامسولوسین ندارند. تامسولوسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید برای استفاده در بارداری منع مصرف دارد زیرا ممکن است به جنین پسر آسیب برساند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید برای استفاده در زنان توصیه نمی شود. دوتاستراید، جزء دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، یک مهارکننده 5 آلفا ردوکتاز است که از تبدیل تستوسترون به دی هیدروتستوسترون (DHT)، هورمونی که برای رشد طبیعی اندام تناسلی مردانه ضروری است، جلوگیری می کند. ناهنجاری در اندام تناسلی جنین پسر یک پیامد فیزیولوژیکی مورد انتظار از مهار این تبدیل است. این نتایج مشابه مشاهدات در نوزادان پسر با کمبود ژنتیکی 5 آلفا ردوکتاز است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، دوتاستراید در غیاب سمیت مادری، هنگامی که در طول اندام زایی به موش‌ها یا خرگوش‌ها داده می‌شود، رشد طبیعی اندام تناسلی خارجی را در فرزندان نر مهار می‌کند. در 15 برابر MRHD، بارداری طولانی، کاهش وزن اندام های تناسلی، و بلوغ تاخیری در فرزندان نر در موش ها مشاهده شد، با سطوح بدون تاثیر کمتر از MRHD 0.5 میلی گرم در روز. افزایش وزن جفت در خرگوش ها نیز مشاهده شد، با سطوح بدون اثر کمتر از MRHD 0.5 میلی گرم در روز (به داده ها مراجعه کنید). اگرچه دوتاستراید در مایع منی انسان ترشح می‌شود، غلظت دارو در شریک زن انسان تقریباً 100 برابر کمتر از غلظت‌هایی است که در مطالعات حیوانی ناهنجاری‌های دستگاه تناسلی مردانه ایجاد می‌کنند (به داده‌ها مراجعه کنید). در میمون‌هایی که در طول اندام‌زایی در غلظت‌های خونی مشابه یا بالاتر از سطوحی که تخمین زده می‌شود یک شریک زن انسان در معرض آن قرار گرفته است، دوز مصرف شده باشد، اندام تناسلی خارجی فرزندان نر تحت تأثیر منفی قرار نگرفت. در فرزندان نر موش‌های ماده درمان‌نشده که با موش‌های نر درمان‌شده جفت‌شده‌اند، زنانه‌سازی اتفاق نیفتاد، حتی اگر سطوح خونی قابل تشخیص دوتاستراید در موش‌های ماده مشاهده شد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی که در آن تامسولوسین هیدروکلراید در طول دوره اندامزایی به موش‌ها یا خرگوش‌ها تجویز شده بود، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های انسانی: دوتاستراید: بالاترین غلظت دوتاستراید در منی اندازه گیری شده در مردان تحت درمان 14 نانوگرم در میلی لیتر بود. اگرچه دوتاستراید در مایع منی تشخیص داده می شود، اما با فرض قرار گرفتن یک زن 50 کیلوگرمی در معرض 5 میلی لیتر مایع منی و جذب 100 درصد، غلظت خونی دوتاستراید ماده از طریق مایع منی حدود 0.0175 نانوگرم در میلی لیتر خواهد بود. این غلظت تقریباً 100 برابر کمتر از غلظت خون است که باعث ایجاد ناهنجاری در دستگاه تناسلی مردان در مطالعات حیوانی می شود. دوتاستراید در مایع منی انسان (بیشتر از 96 درصد) به پروتئین متصل است که ممکن است میزان دوتاستراید موجود برای جذب واژینال را کاهش دهد. اطلاعات حیوانی: دوتاستراید: در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌ها، تجویز خوراکی دوتاستراید 10 برابر کمتر از MRHD 0.5 میلی‌گرم در روز (بر اساس میانگین سطح خون در مردان) منجر به زنانه شدن اندام تناسلی مردانه در جنین شد (کاهش فاصله آنوژنیتال در 0.05 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز همراه با فقدان سطح سمیت مادری). علاوه بر این، رشد نوک پستان، هیپوسپادیاس و غدد پرپوتال متسع در جنین‌هایی که در دوزهای 2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر (تقریباً 15 برابر MRHD) تحت درمان قرار گرفتند، رخ داد. کاهش وزن بدن جنین و استخوان سازی تاخیری مرتبط با آن در حضور سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن) در مواجهه مادر تقریباً 15 برابر MRHD (دوز 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر) مشاهده شد. افزایش در نوزادان مرده در سدهای تحت درمان با mg/kg/day 30 (تقریباً 111 برابر MRHD)، با سطح بدون تأثیر mg/kg/day 12.5 مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنین-جنین خرگوش، دوزهای 28 برابر MRHD (دوزهای 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر)، بر اساس میانگین سطوح خونی در مردان، به صورت خوراکی در روزهای 7 تا 29 بارداری (در طول اندام زایی و اواخر دوره رشد دستگاه تناسلی خارجی) تجویز شد. ارزیابی بافت شناسی پاپیلای تناسلی جنین شواهدی از زنانه شدن جنین پسر و همچنین استخوان های جمجمه جوش خورده و افزایش وزن جفت در تمام دوزها در غیاب سمیت مادری را نشان داد. دومین مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌هایی که در طول بارداری دوز گرفته شد (ارگانوژنز و دوره بعدی رشد دستگاه تناسلی خارجی [روزهای 6 تا 29 حاملگی]) با 0.3 برابر MRHD (دوزهای 0.05 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر، بدون سطح بی‌اثر)، همچنین شواهدی از افزایش وزن جنینی و افزایش وزن در ناحیه تناسلی ایجاد کرد. عدم وجود مادری سمیت در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی، میمون‌های رزوس باردار در طول اندام‌زایی (روزهای 20 تا 100 بارداری) در معرض سطح خونی دوتاستراید مشابه یا بالاتر از میزان قرار گرفتن در معرض دوتاستراید تخمینی یک شریک زن انسان قرار گرفتند. دوتاستراید در روزهای 20 تا 100 بارداری (در طول اندام زایی) با دوزهای 400، 780، 1325 یا 2010 نانوگرم در روز (12 میمون در گروه) تجویز شد. زنانگی اندام تناسلی خارجی نر فرزندان میمون مشاهده نشد. کاهش وزن آدرنال جنین، کاهش وزن پروستات جنین، و افزایش وزن تخمدان و بیضه جنین در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. بر اساس بالاترین غلظت اندازه‌گیری شده منی دوتاستراید در مردان تحت درمان (14 نانوگرم در میلی‌لیتر)، این دوزها در میمون تا 16 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض بالقوه یک زن 50 کیلوگرمی انسان تا 5 میلی‌لیتر مایع منی روزانه از یک مرد تحت درمان با دوتاستراید، با فرض جذب 100 درصد، نشان‌دهنده است. سطوح دوز (بر اساس ng/kg) تجویز شده به میمون ها در این مطالعه 32 تا 186 برابر دوز اسمی (ng/kg) است که یک ماده به طور بالقوه از طریق مایع منی در معرض آن قرار می گیرد. مشخص نیست که آیا خرگوش یا میمون رزوس متابولیت های اصلی انسان را تولید می کند یا خیر. در یک مطالعه رشد خوراکی قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، زنانه شدن اندام تناسلی نر مشاهده شد. کاهش فاصله آنوژنیتال در 0.05 برابر MRHD و بیشتر (0.05 mg/kg/day و بیشتر)، با فقدان سطح بدون اثر، بر اساس میانگین سطوح خونی در مردان به عنوان تخمین AUC مشاهده شد. هیپوسپادیاس و رشد نوک پستان در mg/kg/day 2.5 یا بیشتر (14 برابر MRHD یا بیشتر، با سطح بدون تأثیر mg/kg/day 0.05) مشاهده شد. دوزهای 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بیشتر نیز منجر به طولانی شدن بارداری در زنان والدین، افزایش زمان جدایی بالانو-پرپوتال در فرزندان پسر، کاهش زمان باز بودن واژن برای فرزندان ماده و کاهش وزن پروستات و وزیکول منی در فرزندان پسر شد. افزایش مرده زایی و کاهش زنده ماندن نوزادان در 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (102 برابر MRHD در حضور سمیت مادر [کاهش وزن بدن]) مشاهده شد. تامسولوسین: تجویز تامسولوسین هیدروکلراید به موش های ماده باردار در طول دوره اندام زایی (روزهای 7 تا 17 بارداری) در سطوح دوز تقریباً 50 برابر قرار گرفتن در معرض AUC درمانی انسان (300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین نشان نداد. تجویز تامسولوسین هیدروکلراید به خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 18 بارداری) در سطوح دوز تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز هیچ شواهدی از آسیب جنین ایجاد نکرد.

12.1 مکانیسم اثر دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید ترکیبی از 2 دارو با مکانیسم های اثر متفاوت برای بهبود علائم در بیماران مبتلا به BPH هستند: دوتاستراید، یک مهار کننده 5 آلفا ردوکتاز، و تامسولوسین، آنتاگونیست گیرنده های آلفا 1A-آدرنرژیک. دوتاستراید دوتاستراید از تبدیل تستوسترون به DHT جلوگیری می کند. DHT آندروژن است که مسئول اصلی توسعه اولیه و بزرگ شدن بعدی غده پروستات است. تستوسترون توسط آنزیم 5 آلفا ردوکتاز به DHT تبدیل می شود که به صورت 2 ایزوفرم نوع 1 و نوع 2 وجود دارد. ایزوآنزیم نوع 2 عمدتاً در بافت های تولید مثلی فعال است، در حالی که ایزوآنزیم نوع 1 نیز مسئول تبدیل تستوسترون در پوست و کبد است. دوتاستراید یک مهارکننده رقابتی و اختصاصی هر دو نوع 1 و نوع 2 ایزوآنزیم 5 آلفا ردوکتاز است که با آن یک کمپلکس آنزیمی پایدار را تشکیل می دهد. تفکیک از این مجموعه در شرایط in vitro و in vivo ارزیابی شده است و بسیار کند است. دوتاستراید به گیرنده آندروژن انسانی متصل نمی شود. تون ماهیچه صاف تامسولوسین توسط تحریک عصبی سمپاتیک گیرنده های آلفا 1 آدرنرژیک که در پروستات، کپسول پروستات، مجرای ادرار پروستات و گردن مثانه فراوان هستند، ایجاد می شود. مسدود شدن این گیرنده های آدرنرژیک می تواند باعث شل شدن ماهیچه های صاف در گردن مثانه و پروستات شود و در نتیجه باعث بهبود سرعت جریان ادرار و کاهش علائم BPH شود. تامسولوسین، یک عامل مسدودکننده گیرنده آلفا 1 آدرنرژیک، انتخاب پذیری برای گیرنده های آلفا 1 در پروستات انسان نشان می دهد. حداقل 3 زیرگروه گسسته آلفا 1 آدرنرژیک شناسایی شده است: آلفا 1A، آلفا 1B و آلفا 1D. توزیع آنها بین اندام ها و بافت های انسان متفاوت است. تقریباً 70 درصد از گیرنده های آلفا 1 در پروستات انسان از زیرگروه آلفا 1A هستند. تامسولوسین برای استفاده به عنوان ضد فشار خون در نظر گرفته نشده است.

12.2 فارماکودینامیک اثر دوتاستراید بر 5 آلفا دی هیدروتستوسترون و تستوسترون: حداکثر اثر دوزهای روزانه دوتاستراید بر کاهش DHT وابسته به دوز است و در عرض 1 تا 2 هفته مشاهده می شود. پس از 1 و 2 هفته مصرف روزانه دوتاستراید 0.5 میلی گرم، غلظت سرمی DHT به ترتیب 85% و 90% کاهش یافت. در بیماران مبتلا به BPH تحت درمان با دوتاستراید 0.5 میلی گرم در روز به مدت 4 سال، میانگین کاهش DHT سرم 94٪ در 1 سال، 93٪ در 2 سال، و 95٪ در هر دو سال 3 و 4 بود. میانگین افزایش تستوسترون سرم 19 درصد در 1 و 2 سال، 26 درصد در 3 سال و 22 درصد در 4 سال بود، اما سطح متوسط ​​و متوسط ​​در محدوده فیزیولوژیک باقی ماند. در بیماران مبتلا به BPH تحت درمان با 5 میلی گرم در روز دوتاستراید یا دارونما تا 12 هفته قبل از برداشتن پروستات از طریق پیشابراه، میانگین غلظت DHT در بافت پروستات در گروه دوتاستراید به طور قابل توجهی کمتر از دارونما بود (به ترتیب 784 و 5793 pg/g، P <0.001). میانگین غلظت تستوسترون بافت پروستات در گروه دوتاستراید در مقایسه با دارونما به طور قابل توجهی بالاتر بود (به ترتیب 2073 و 93 pg/g، P <0.001). مردان بالغ با کمبود 5 آلفا ردوکتاز نوع 2 ژنتیکی نیز سطح DHT کاهش یافته است. این مردان دارای کمبود 5 آلفا ردوکتاز در طول زندگی غده پروستات کوچکی دارند و BPH ایجاد نمی کنند. به جز نقایص ادراری تناسلی مرتبط که در بدو تولد وجود دارد، هیچ ناهنجاری بالینی دیگری مرتبط با کمبود 5-آلفا ردوکتاز در این افراد مشاهده نشده است. تأثیر بر سایر هورمون ها: در داوطلبان سالم، 52 هفته درمان با دوتاستراید 0.5 میلی گرم در روز (تعداد = 26) در مقایسه با دارونما (n = 23) در گلوبولین اتصال دهنده به هورمون جنسی، استرادیول، هورمون لوتئینیزه کننده، هورمون محرک فولیکول، تیروکسین (هیدروپیدروین رایگان)، و دُردرونستر، تغییر بالینی معنی داری نداشت. افزایش معنی دار آماری، میانگین تنظیم شده پایه در مقایسه با دارونما برای تستوسترون تام در 8 هفته (97.1 نانوگرم در دسی لیتر، P <0.003) و هورمون محرک تیروئید در هفته 52 (0.4 mcIU/mL، P <0.05) مشاهده شد. میانگین درصد تغییرات نسبت به پایه در گروه دوتاستراید برای تستوسترون در 8 هفته 17.9 درصد و برای هورمون محرک تیروئید در هفته 52 12.4 درصد بود. پس از قطع دوتاستراید به مدت 24 هفته، میانگین سطوح تستوسترون و هورمون محرک تیروئید در گروهی از افراد با داده های موجود در ویزیت به حالت اولیه بازگشت. در افراد مبتلا به BPH تحت درمان با دوتاستراید در یک کارآزمایی بزرگ تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، میانگین درصد افزایش در هورمون لوتئینیزه کننده 12 درصد در 6 ماهگی و 19 درصد در هر دو ماه 12 و 24 مشاهده شد. سایر اثرات: پانل لیپیدی پلاسما و تراکم مواد معدنی استخوان پس از 52 هفته دوتاستراید 0.5 میلی گرم یک بار در روز در داوطلبان سالم ارزیابی شد. در مقایسه با دارونما یا پایه، هیچ تغییری در تراکم مواد معدنی استخوان با استفاده از جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه مشاهده نشد. علاوه بر این، پروفایل لیپید پلاسما (به عنوان مثال، کلسترول تام، لیپوپروتئین های با چگالی کم، لیپوپروتئین های با چگالی بالا، تری گلیسیرید) تحت تأثیر دوتاستراید قرار نگرفت. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در پاسخ‌های هورمون آدرنال به تحریک هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) در جمعیت زیر مجموعه (13 نفر) از کارآزمایی 1 ساله داوطلب سالم مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین از دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید در صورت تجویز جداگانه با فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین قابل مقایسه است. جذب پارامترهای فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین که پس از تجویز دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید در یک کارآزمایی متقاطع نسبی، تصادفی، سه دوره ای، تک دوز مشاهده شده در جدول 2 زیر خلاصه شده است. جدول 2. میانگین حسابی (SD) سرم دوتاستراید و تامسولوسین در پارامترهای فارماکوکینتیک تک دوز تحت شرایط فدرال رزرو یک میانه (محدوده). b N = 91. جزء N AUC (0-t) (ng h/mL) C max (ng/mL) T max (h) a t ½ (h) دوتاستراید 92 39.6 (23.1) 2.14 (0.77) 3.00 (1.00 تا 1.00 تا 10.02 تا 10.00 اینچ) 11.3 (4.44) 6.00 (2.00 تا 24.00) 13.5 (3.92) b دوتاستراید: پس از تجویز یک دوز 0.5 میلی گرمی از یک کپسول ژلاتین نرم، زمان رسیدن به حداکثر فراهمی زیستی مطلق در 5 فرد سالم تقریباً 60٪ است (محدوده 4 تا 9٪). تامسولوسین: جذب تامسولوسین اساساً کامل است (بیش از 90%) پس از مصرف خوراکی کپسول تامسولوسین هیدروکلراید 0.4 میلی گرم در شرایط ناشتا. تامسولوسین پس از دوزهای منفرد و چندگانه، سینتیک خطی را نشان می‌دهد، با دستیابی به غلظت‌های حالت پایدار در روز پنجم از دوز یک‌بار در روز. اثر غذا پس از تجویز دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، غذا بر فارماکوکینتیک دوتاستراید تأثیر نمی گذارد. با این حال، کاهش میانگین 30 درصدی در تامسولوسین Cmax زمانی که دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید همراه با غذا تجویز می‌شد، مشاهده شد، مشابه کاهشی که در زمان تجویز تک‌تراپی تامسولوسین در شرایط تغذیه در مقابل ناشتا مشاهده شد. توزیع دوتاستراید: داده های فارماکوکینتیک به دنبال دوزهای خوراکی منفرد و مکرر نشان می دهد که دوتاستراید دارای حجم زیادی از توزیع (300 تا 500 لیتر) است. دوتاستراید بسیار به آلبومین پلاسما (99.0٪) و گلیکوپروتئین اسید آلفا-1 (AAG، 96.6٪) متصل می شود. در یک کارآزمایی با افراد سالم (26 نفر) که دوتاستراید 0.5 میلی گرم در روز به مدت 12 ماه دریافت کردند، غلظت دوتاستراید مایع منی به طور متوسط ​​3.4 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 0.4 تا 14 نانوگرم در میلی لیتر) در 12 ماه بود و مشابه سرم، غلظت های پایدار در 6 ماهگی به دست آمد. به طور متوسط ​​در 12 ماهگی 11.5 درصد از غلظت دوتاستراید سرم به مایع منی تقسیم شد. تامسولوسین: میانگین حجم ظاهری حالت ثابت توزیع تامسولوسین پس از تجویز داخل وریدی به 10 مرد بالغ سالم 16 لیتر بود که نشان دهنده توزیع در مایعات خارج سلولی در بدن است. تامسولوسین به طور گسترده به پروتئین های پلاسمای انسانی (94٪ تا 99٪)، در درجه اول AAG، با اتصال خطی در محدوده غلظت گسترده ای (20 تا 600 نانوگرم در میلی لیتر) متصل می شود. نتایج مطالعات آزمایشگاهی دو طرفه نشان می دهد که اتصال تامسولوسین به پروتئین های پلاسمای انسانی تحت تأثیر آمی تریپتیلین، دیکلوفناک، گلیبورید، سیمواستاتین به علاوه متابولیت سیمواستاتین-هیدروکسی اسید، وارفارین، دیازپام یا پروپرانولول قرار نمی گیرد. به همین ترتیب، تامسولوسین تأثیری بر میزان اتصال این داروها نداشت. متابولیسم دوتاستراید: دوتاستراید به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که دوتاستراید توسط ایزوآنزیم های CYP3A4 و CYP3A5 متابولیزه می شود. هر دوی این ایزوآنزیم ها متابولیت های 4'-hydroxydutasteride، 6-hydroxydutasteride و 6,4'-dihydroxydutasteride را تولید کردند. علاوه بر این، متابولیت 15-hydroxydutasteride توسط CYP3A4 تشکیل شد. دوتاستراید در شرایط آزمایشگاهی توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 انسانی CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP2E1 متابولیزه نمی شود. در سرم انسانی پس از مصرف دوز تا حالت پایدار، دوتاستراید بدون تغییر، 3 متابولیت اصلی (4'-hydroxydutasteride، 1,2-dihydrodutasteride, and 6-hydroxydutasteride) و 2 متابولیت مینور (6،4'-dihydroxydutasteride و 15-dihydroxydutasteride و 15-dihydroxydutasteride)، با توجه به واکنش جرمی، ارزیابی شده است. شناسایی شد. استریوشیمی مطلق اضافات هیدروکسیل در موقعیت های 6 و 15 مشخص نیست. در شرایط آزمایشگاهی، متابولیت های 4'-hydroxydutasteride و 1,2-dihydrodutasteride در برابر هر دو ایزوفرم 5α ردوکتاز انسانی بسیار کمتر از دوتاستراید قوی هستند. فعالیت 6β-هیدروکسی دوتاستراید با دوتاستراید قابل مقایسه است. تامسولوسین: هیچ تبدیل زیستی انانتیومری از تامسولوسین [ایزومر R(-)] به ایزومر S(+) در انسان وجود ندارد. تامسولوسین به طور گسترده توسط آنزیم های سیتوکروم P450 در کبد متابولیزه می شود و کمتر از 10٪ از دوز بدون تغییر در ادرار دفع می شود. با این حال، مشخصات فارماکوکینتیک متابولیت ها در انسان ثابت نشده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که CYP3A4 و CYP2D6 در متابولیسم تامسولوسین و همچنین مشارکت جزئی سایر ایزوآنزیم‌های CYP نقش دارند. مهار آنزیم های متابولیزه کننده دارو در کبد ممکن است منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض تامسولوسین شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. متابولیت های تامسولوسین قبل از دفع کلیوی تحت کونژوگاسیون گسترده با گلوکورونید یا سولفات قرار می گیرند. جوجه کشی با میکروزوم های کبد انسان هیچ شواهدی از تداخلات متابولیکی بالینی قابل توجه بین تامسولوسین و آمی تریپتیلین، آلبوترول، گلیبورید و فیناستراید نشان نداد. با این حال، نتایج آزمایش در شرایط آزمایشگاهی تعامل تامسولوسین با دیکلوفناک و وارفارین مبهم بود. دفع دوتاستراید: دوتاستراید و متابولیت های آن عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شوند. به عنوان درصد دوز، تقریباً 5٪ دوتاستراید بدون تغییر (تقریباً 1٪ تا تقریباً 15٪) و 40٪ به عنوان متابولیت های مرتبط با دوتاستراید (تقریباً 2٪ تا تقریباً 90٪) وجود داشت. فقط مقادیر کمی از دوتاستراید تغییر نیافته در ادرار یافت شد (<1%). بنابراین، به طور متوسط، دوز نامشخص تقریباً 55٪ (محدوده: 5٪ تا 97٪) است. نیمه عمر حذف نهایی دوتاستراید در حالت پایدار تقریباً 5 هفته است. میانگین غلظت سرمی دوتاستراید در حالت پایدار 40 نانوگرم در میلی لیتر پس از 0.5 میلی گرم در روز به مدت 1 سال بود. پس از دوز روزانه، غلظت سرمی دوتاستراید پس از 1 ماه به 65 درصد غلظت پایدار و پس از 3 ماه تقریباً 90 درصد می رسد. به دلیل نیمه عمر طولانی دوتاستراید، غلظت سرمی آن (بیشتر از 0.1 نانوگرم در میلی لیتر) تا 4 تا 6 ماه پس از قطع درمان قابل تشخیص است. تامسولوسین: با تجویز دوز نشاندار رادیویی تامسولوسین به 4 داوطلب سالم، 97 درصد از رادیواکتیویته تجویز شده بازیابی شد، با ادرار (76٪) راه اصلی دفع در مقایسه با مدفوع (21٪) طی 168 ساعت. پس از تجویز داخل وریدی یا خوراکی یک فرمول با رهش فوری، نیمه عمر حذف تامسولوسین در پلاسما بین 5 تا 7 ساعت است. به دلیل فارماکوکینتیک کنترل شده با سرعت جذب با کپسول های تامسولوسین هیدروکلراید، نیمه عمر ظاهری تامسولوسین در داوطلبان سالم تقریباً 9 تا 13 ساعت و در جمعیت هدف 14 تا 15 ساعت است. تامسولوسین با کلیرانس سیستمیک نسبتا پایین (2.88 L/h) در انسان تحت کلیرانس محدود کننده قرار می گیرد. جمعیت های خاص بیماران اطفال: فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین که با هم تجویز می شوند در افراد کمتر از 18 سال بررسی نشده است. بیماران سالمند: فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین با استفاده از دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید در بیماران سالمند مطالعه نشده است. متن زیر اطلاعاتی را برای اجزای جداگانه منعکس می کند. دوتاستراید: در افراد مسن نیازی به تنظیم دوز نیست. فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک دوتاستراید در 36 مرد سالم بین 24 تا 87 سال پس از تجویز یک دوز 5 میلی گرمی دوتاستراید مورد بررسی قرار گرفت. در این کارآزمایی تک دوز، نیمه عمر دوتاستراید با افزایش سن افزایش یافت (تقریباً 170 ساعت در مردان 20 تا 49 سال، تقریباً 260 ساعت در مردان 50 تا 69 سال و تقریباً 300 ساعت در مردان بالای 70 سال). تامسولوسین: مقایسه مطالعات متقابل مواجهه کلی با تامسولوسین (AUC) و نیمه عمر نشان می دهد که وضعیت فارماکوکینتیک تامسولوسین ممکن است در مردان سالمند در مقایسه با داوطلبان مرد جوان و سالم کمی طولانی تر باشد. کلیرانس ذاتی مستقل از اتصال تامسولوسین به AAG است، اما با افزایش سن کاهش می‌یابد، و در نتیجه در افراد 55 تا 75 ساله در مقایسه با افراد 20 تا 32 ساله، 40 درصد قرار گرفتن در معرض کلی بالاتر (AUC) بیشتر می‌شود. بیماران مرد و زن: دوتاستراید: دوتاستراید در زنان باردار منع مصرف دارد و برای استفاده در زنان توصیه نمی شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. فارماکوکینتیک دوتاستراید در زنان مطالعه نشده است. تامسولوسین: تامسولوسین برای استفاده در زنان توصیه نمی شود. اطلاعاتی در مورد فارماکوکینتیک تامسولوسین در زنان در دسترس نیست. گروه های نژادی و قومی: تأثیر نژاد بر فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین که با هم یا جداگانه تجویز می شوند مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین با استفاده از دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید مطالعه نشده است. متن زیر اطلاعاتی را برای اجزای جداگانه منعکس می کند. دوتاستراید: اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید مطالعه نشده است. با این حال، کمتر از 0.1٪ از دوز 0.5 میلی گرم دوتاستراید در ادرار انسان بازیابی می شود، بنابراین هیچ تنظیمی در دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پیش بینی نمی شود. تامسولوسین: فارماکوکینتیک تامسولوسین در 6 فرد با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (30≤ CL cr <70 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) یا متوسط تا شدید (10≤ CL cr <30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) اختلال کلیوی (CL 6r >90) مقایسه شده است. میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). در حالی که یک تغییر در غلظت کلی تامسولوسین پلاسما به عنوان نتیجه اتصال تغییر یافته به AAG مشاهده شد، غلظت غیر متصل (فعال) تامسولوسین، و همچنین کلیرانس ذاتی، نسبتاً ثابت باقی ماند. بنابراین، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز تامسولوسین ندارند. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (CL cr <10 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) مورد مطالعه قرار نگرفته اند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین با استفاده از دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید مطالعه نشده است. متن زیر منعکس کننده اطلاعات موجود برای اجزای جداگانه است. دوتاستراید: اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید مطالعه نشده است. از آنجایی که دوتاستراید به طور گسترده متابولیزه می شود، قرار گرفتن در معرض آن در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی می تواند بیشتر باشد. تامسولوسین: فارماکوکینتیک تامسولوسین در 8 فرد با نارسایی کبدی متوسط ​​(طبقه بندی Child-Pugh: درجه A و B) و 8 فرد عادی مقایسه شده است. در حالی که یک تغییر در غلظت کلی تامسولوسین پلاسما در نتیجه اتصال تغییر یافته به AAG مشاهده شد، غلظت غیر متصل (فعال) تامسولوسین تنها با یک تغییر متوسط ​​(32٪) در کلیرانس ذاتی تامسولوسین غیر متصل به طور قابل توجهی تغییر نمی کند. بنابراین، بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی نیازی به تنظیم دوز تامسولوسین ندارند. تامسولوسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی با استفاده از دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید انجام نشده است. متن زیر منعکس کننده اطلاعات موجود برای اجزای جداگانه است. مهارکننده های سیتوکروم P450: دوتاستراید: هیچ کارآزمایی بالینی تداخل دارویی برای ارزیابی تأثیر مهارکننده‌های آنزیم CYP3A بر فارماکوکینتیک دوتاستراید انجام نشده است. با این حال، بر اساس داده‌های آزمایشگاهی، غلظت خون دوتاستراید ممکن است در حضور مهارکننده‌های CYP3A4/5 مانند ریتوناویر، کتوکونازول، وراپامیل، دیلتیازم، سایمتیدین، ترولئاندومایسین و سیپروفلوکساسین افزایش یابد. دوتاستراید متابولیسم آزمایشگاهی بسترهای مدل را برای ایزوآنزیم های اصلی سیتوکروم P450 انسانی (CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4) در غلظت 1000 نانوگرم در میلی لیتر در غلظت سرمی 25 برابر بیشتر از سرمی مهار نمی کند. تامسولوسین: مهارکننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4 یا CYP2D6: اثرات کتوکونازول (یک مهار کننده قوی CYP3A4) با 400 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز بر روی فارماکوکینتیک یک کپسول تامسولوسین هیدروکلراید تک دوز 0.4 میلی گرم در 24 داوطلب سالم (محدوده سنی: 23 تا 47 سال) بررسی شد. درمان همزمان با کتوکونازول منجر به افزایش Cmax و AUC تامسولوسین به ترتیب با فاکتورهای 2.2 و 2.8 شد. اثرات مصرف همزمان یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​(به عنوان مثال، اریترومایسین) بر فارماکوکینتیک تامسولوسین ارزیابی نشده است. اثرات پاروکستین (یک مهار کننده قوی CYP2D6) با 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 9 روز بر روی فارماکوکینتیک یک کپسول تامسولوسین 0.4 میلی گرمی در 24 داوطلب سالم (محدوده سنی: 23 تا 47 سال) مورد بررسی قرار گرفت. درمان همزمان با پاروکستین منجر به افزایش Cmax و AUC تامسولوسین به ترتیب با فاکتورهای 1.3 و 1.6 شد. افزایش مشابهی در مواجهه در متابولیزورهای ضعیف (PM) CYP2D6 در مقایسه با متابولیزورهای گسترده (EM) انتظار می‌رود. بخشی از جمعیت (حدود 7٪ از سفیدپوستان و 2٪ از آمریکایی های آفریقایی تبار) CYP2D6 PMs هستند. از آنجایی که PM های CYP2D6 را نمی توان به آسانی شناسایی کرد و پتانسیل افزایش قابل توجهی در مواجهه با تامسولوسین وجود دارد که تامسولوسین 0.4 میلی گرم با مهارکننده های قوی CYP3A4 در PMs CYP2D6 تجویز شود، کپسول های تامسولوسین 0.4 میلی گرم نباید در ترکیب با CYP4 قوی استفاده شود. کتوکونازول). اثرات مصرف همزمان یک مهارکننده CYP2D6 متوسط ​​(به عنوان مثال، تربینافین) بر فارماکوکینتیک تامسولوسین ارزیابی نشده است. اثرات مصرف همزمان هر دو مهارکننده CYP3A4 و CYP2D6 با کپسول تامسولوسین ارزیابی نشده است. با این حال، هنگامی که تامسولوسین 0.4 میلی گرم با ترکیبی از هر دو مهارکننده CYP3A4 و CYP2D6 تجویز می شود، پتانسیل افزایش قابل توجهی در مواجهه با تامسولوسین وجود دارد. سایمتیدین: اثرات سایمتیدین در بالاترین دوز توصیه شده (400 میلی گرم هر 6 ساعت به مدت 6 روز) بر فارماکوکینتیک یک کپسول تامسولوسین 0.4 میلی گرمی در 10 داوطلب سالم (محدوده سنی: 21 تا 38 سال). درمان با سایمتیدین منجر به کاهش قابل توجه (26٪) در کلیرانس تامسولوسین هیدروکلراید، که منجر به افزایش متوسط ​​در AUC تامسولوسین هیدروکلراید (44٪) شد. آنتاگونیست های آلفا آدرنرژیک: دوتاستراید: در یک کارآزمایی متقاطع تک توالی در داوطلبان سالم، تجویز تامسولوسین یا ترازوسین در ترکیب با دوتاستراید هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک حالت پایدار هیچکدام از آنتاگونیست‌های آلفا آدرنرژیک نداشت. اگرچه اثر تجویز تامسولوسین یا ترازوسین بر پارامترهای فارماکوکینتیک دوتاستراید ارزیابی نشد، درصد تغییر در غلظت DHT برای دوتاستراید، به تنهایی یا در ترکیب با تامسولوسین یا ترازوسین مشابه بود. وارفارین: دوتاستراید: در یک کارآزمایی بر روی 23 داوطلب سالم، 3 هفته درمان با دوتاستراید 0.5 میلی گرم در روز، فارماکوکینتیک حالت پایدار ایزومرهای S- یا R-وارفارین را تغییر نداد یا اثر وارفارین بر زمان پروترومبین را در هنگام تجویز با وارفارین تغییر نداد. تامسولوسین: کارآزمایی قطعی تداخل دارویی-دارویی بین تامسولوسین و وارفارین انجام نشد. نتایج حاصل از مطالعات محدود in vitro و in vivo قطعی نیست. بنابراین، در مصرف همزمان وارفارین و تامسولوسین باید احتیاط کرد. نیفدیپین، آتنولول، انالاپریل: تامسولوسین: در 3 کارآزمایی در افراد مبتلا به فشار خون بالا (محدوده سنی: 47 تا 79 سال) که فشار خون آنها با دوزهای ثابت نیفدیپین طولانی رهش، آتنولول یا انالاپریل به مدت حداقل 3 ماه، کپسول تامسولوسین هیدروکلراید 0.4 میلی گرم به مدت 7 روز و سپس کپسول تامسولوسین هیدروکلراید 0.8 میلی گرم به مدت 8 روز دیگر و بدون تأثیر بالینی دیگر در 8 روز دیگر کنترل شد. تعداد نبض در مقایسه با دارونما (n=4 در هر آزمایش). بنابراین، هنگامی که تامسولوسین به طور همزمان با نیفدیپین طولانی رهش، آتنولول یا انالاپریل تجویز می شود، تنظیم دوز ضروری نیست. دیگوکسین و تئوفیلین: دوتاستراید: در یک کارآزمایی با 20 داوطلب سالم، دوتاستراید در صورت تجویز همزمان با دوز 0.5 میلی گرم در روز به مدت 3 هفته، فارماکوکینتیک حالت پایدار دیگوکسین را تغییر نداد. تامسولوسین: در 2 کارآزمایی بر روی داوطلبان سالم (10 نفر در هر کارآزمایی، محدوده سنی: 19 تا 39 سال) که کپسول تامسولوسین 0.4 میلی گرم در روز به مدت 2 روز دریافت کردند، و به دنبال آن کپسول تامسولوسین 0.8 میلی گرم در روز به مدت 5 تا 8 روز، دوزهای وریدی منفرد دیگوکسین 0.5 میلی گرم در روز باعث تغییر در 5 میلی گرم یا 5 میلی گرم دیگوکسین شد. فارماکوکینتیک دیگوکسین یا تئوفیلین بنابراین، هنگامی که کپسول تامسولوسین همزمان با دیگوکسین یا تئوفیلین تجویز می شود، تنظیم دوز ضروری نیست. فوروزماید: تامسولوسین: تعامل فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک بین کپسول تامسولوسین هیدروکلراید 0.8 میلی گرم در روز (حالت پایدار) و فوروزماید 20 میلی گرم به صورت داخل وریدی (تک دوز) در 10 داوطلب سالم (محدوده سنی: 21 تا 40 سال) مورد بررسی قرار گرفت. تامسولوسین هیچ تأثیری بر فارماکودینامیک (دفع الکترولیت ها) فوروزماید نداشت. در حالی که فوروزماید 11 تا 12 درصد کاهش در تامسولوسین C max و AUC ایجاد کرد، انتظار می‌رود این تغییرات از نظر بالینی ناچیز باشند و نیازی به تنظیم دوز برای تامسولوسین ندارند. آنتاگونیست های کانال کلسیم: دوتاستراید: در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کاهش کلیرانس دوتاستراید هنگام تجویز همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 وراپامیل (37-٪، n = 6) و دیلتیازم (44-٪، n = 5) مشاهده شد. در مقابل، هنگامی که آملودیپین، آنتاگونیست کانال کلسیم دیگری که مهارکننده CYP3A4 نیست، با دوتاستراید (+7٪، 4=n) کاهشی در کلیرانس مشاهده نشد. کاهش کلیرانس و افزایش متعاقب آن در مواجهه با دوتاستراید در حضور وراپامیل و دیلتیازم از نظر بالینی قابل توجه نیست. هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. کلستیرامین: دوتاستراید: تجویز یک دوز 5 میلی گرمی دوتاستراید به دنبال 1 ساعت بعد با 12 گرم کلستیرامین بر فراهمی زیستی نسبی دوتاستراید در 12 داوطلب عادی تأثیری نداشت.

فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین از دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید با فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین در صورت تجویز جداگانه قابل مقایسه است. جذب پارامترهای فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین که پس از تجویز دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید در یک کارآزمایی متقاطع نسبی، تصادفی، سه دوره ای، تک دوز مشاهده شده در جدول 2 زیر خلاصه شده است. جدول 2. میانگین حسابی (SD) سرم دوتاستراید و تامسولوسین در پارامترهای فارماکوکینتیک تک دوز تحت شرایط فدرال رزرو یک میانه (محدوده). b N = 91. جزء N AUC (0-t) (ng h/mL) C max (ng/mL) T max (h) a t ½ (h) دوتاستراید 92 39.6 (23.1) 2.14 (0.77) 3.00 (1.00 تا 1.00 تا 10.02 تا 10.00 اینچ) 11.3 (4.44) 6.00 (2.00 تا 24.00) 13.5 (3.92) b دوتاستراید: پس از تجویز یک دوز 0.5 میلی گرمی از یک کپسول ژلاتین نرم، زمان رسیدن به حداکثر فراهمی زیستی مطلق در 5 فرد سالم تقریباً 60٪ است (محدوده 4 تا 9٪). تامسولوسین: جذب تامسولوسین اساساً کامل است (بیش از 90%) پس از مصرف خوراکی کپسول تامسولوسین هیدروکلراید 0.4 میلی گرم در شرایط ناشتا. تامسولوسین پس از دوزهای منفرد و چندگانه، سینتیک خطی را نشان می‌دهد، با دستیابی به غلظت‌های حالت پایدار در روز پنجم از دوز یک‌بار در روز. اثر غذا پس از تجویز دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید، غذا بر فارماکوکینتیک دوتاستراید تأثیر نمی گذارد. با این حال، کاهش میانگین 30 درصدی در تامسولوسین Cmax زمانی که دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید همراه با غذا تجویز می‌شد، مشاهده شد، مشابه کاهشی که در زمان تجویز تک‌تراپی تامسولوسین در شرایط تغذیه در مقابل ناشتا مشاهده شد. توزیع دوتاستراید: داده های فارماکوکینتیک به دنبال دوزهای خوراکی منفرد و مکرر نشان می دهد که دوتاستراید دارای حجم زیادی از توزیع (300 تا 500 لیتر) است. دوتاستراید بسیار به آلبومین پلاسما (99.0٪) و گلیکوپروتئین اسید آلفا-1 (AAG، 96.6٪) متصل می شود. در یک کارآزمایی با افراد سالم (26 نفر) که دوتاستراید 0.5 میلی گرم در روز به مدت 12 ماه دریافت کردند، غلظت دوتاستراید مایع منی به طور متوسط ​​3.4 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 0.4 تا 14 نانوگرم در میلی لیتر) در 12 ماه بود و مشابه سرم، غلظت های پایدار در 6 ماهگی به دست آمد. به طور متوسط ​​در 12 ماهگی 11.5 درصد از غلظت دوتاستراید سرم به مایع منی تقسیم شد. تامسولوسین: میانگین حجم ظاهری حالت ثابت توزیع تامسولوسین پس از تجویز داخل وریدی به 10 مرد بالغ سالم 16 لیتر بود که نشان دهنده توزیع در مایعات خارج سلولی در بدن است. تامسولوسین به طور گسترده به پروتئین های پلاسمای انسانی (94٪ تا 99٪)، در درجه اول AAG، با اتصال خطی در محدوده غلظت گسترده ای (20 تا 600 نانوگرم در میلی لیتر) متصل می شود. نتایج مطالعات آزمایشگاهی دو طرفه نشان می دهد که اتصال تامسولوسین به پروتئین های پلاسمای انسانی تحت تأثیر آمی تریپتیلین، دیکلوفناک، گلیبورید، سیمواستاتین به علاوه متابولیت سیمواستاتین-هیدروکسی اسید، وارفارین، دیازپام یا پروپرانولول قرار نمی گیرد. به همین ترتیب، تامسولوسین تأثیری بر میزان اتصال این داروها نداشت. متابولیسم دوتاستراید: دوتاستراید به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که دوتاستراید توسط ایزوآنزیم های CYP3A4 و CYP3A5 متابولیزه می شود. هر دوی این ایزوآنزیم ها متابولیت های 4'-hydroxydutasteride، 6-hydroxydutasteride و 6,4'-dihydroxydutasteride را تولید کردند. علاوه بر این، متابولیت 15-hydroxydutasteride توسط CYP3A4 تشکیل شد. دوتاستراید در شرایط آزمایشگاهی توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 انسانی CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP2E1 متابولیزه نمی شود. در سرم انسانی پس از مصرف دوز تا حالت پایدار، دوتاستراید بدون تغییر، 3 متابولیت اصلی (4'-hydroxydutasteride، 1,2-dihydrodutasteride, and 6-hydroxydutasteride) و 2 متابولیت مینور (6،4'-dihydroxydutasteride و 15-dihydroxydutasteride و 15-dihydroxydutasteride)، با توجه به واکنش جرمی، ارزیابی شده است. شناسایی شد. استریوشیمی مطلق اضافات هیدروکسیل در موقعیت های 6 و 15 مشخص نیست. در شرایط آزمایشگاهی، متابولیت های 4'-hydroxydutasteride و 1,2-dihydrodutasteride در برابر هر دو ایزوفرم 5α ردوکتاز انسانی بسیار کمتر از دوتاستراید قوی هستند. فعالیت 6β-هیدروکسی دوتاستراید با دوتاستراید قابل مقایسه است. تامسولوسین: هیچ تبدیل زیستی انانتیومری از تامسولوسین [ایزومر R(-)] به ایزومر S(+) در انسان وجود ندارد. تامسولوسین به طور گسترده توسط آنزیم های سیتوکروم P450 در کبد متابولیزه می شود و کمتر از 10٪ از دوز بدون تغییر در ادرار دفع می شود. با این حال، مشخصات فارماکوکینتیک متابولیت ها در انسان ثابت نشده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که CYP3A4 و CYP2D6 در متابولیسم تامسولوسین و همچنین مشارکت جزئی سایر ایزوآنزیم‌های CYP نقش دارند. مهار آنزیم های متابولیزه کننده دارو در کبد ممکن است منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض تامسولوسین شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. متابولیت های تامسولوسین قبل از دفع کلیوی تحت کونژوگاسیون گسترده با گلوکورونید یا سولفات قرار می گیرند. جوجه کشی با میکروزوم های کبد انسان هیچ شواهدی از تداخلات متابولیکی بالینی قابل توجه بین تامسولوسین و آمی تریپتیلین، آلبوترول، گلیبورید و فیناستراید نشان نداد. با این حال، نتایج آزمایش در شرایط آزمایشگاهی تعامل تامسولوسین با دیکلوفناک و وارفارین مبهم بود. دفع دوتاستراید: دوتاستراید و متابولیت های آن عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شوند. به عنوان درصد دوز، تقریباً 5٪ دوتاستراید بدون تغییر (تقریباً 1٪ تا تقریباً 15٪) و 40٪ به عنوان متابولیت های مرتبط با دوتاستراید (تقریباً 2٪ تا تقریباً 90٪) وجود داشت. فقط مقادیر کمی از دوتاستراید تغییر نیافته در ادرار یافت شد (<1%). بنابراین، به طور متوسط، دوز نامشخص تقریباً 55٪ (محدوده: 5٪ تا 97٪) است. نیمه عمر حذف نهایی دوتاستراید در حالت پایدار تقریباً 5 هفته است. میانگین غلظت سرمی دوتاستراید در حالت پایدار 40 نانوگرم در میلی لیتر پس از 0.5 میلی گرم در روز به مدت 1 سال بود. پس از دوز روزانه، غلظت سرمی دوتاستراید پس از 1 ماه به 65 درصد غلظت پایدار و پس از 3 ماه تقریباً 90 درصد می رسد. به دلیل نیمه عمر طولانی دوتاستراید، غلظت سرمی آن (بیشتر از 0.1 نانوگرم در میلی لیتر) تا 4 تا 6 ماه پس از قطع درمان قابل تشخیص است. تامسولوسین: با تجویز دوز نشاندار رادیویی تامسولوسین به 4 داوطلب سالم، 97 درصد از رادیواکتیویته تجویز شده بازیابی شد، با ادرار (76٪) راه اصلی دفع در مقایسه با مدفوع (21٪) طی 168 ساعت. پس از تجویز داخل وریدی یا خوراکی یک فرمول با رهش فوری، نیمه عمر حذف تامسولوسین در پلاسما بین 5 تا 7 ساعت است. به دلیل فارماکوکینتیک کنترل شده با سرعت جذب با کپسول های تامسولوسین هیدروکلراید، نیمه عمر ظاهری تامسولوسین در داوطلبان سالم تقریباً 9 تا 13 ساعت و در جمعیت هدف 14 تا 15 ساعت است. تامسولوسین با کلیرانس سیستمیک نسبتا پایین (2.88 L/h) در انسان تحت کلیرانس محدود کننده قرار می گیرد. جمعیت های خاص بیماران اطفال: فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین که با هم تجویز می شوند در افراد کمتر از 18 سال بررسی نشده است. بیماران سالمند: فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین با استفاده از دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید در بیماران سالمند مطالعه نشده است. متن زیر اطلاعاتی را برای اجزای جداگانه منعکس می کند. دوتاستراید: در افراد مسن نیازی به تنظیم دوز نیست. فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک دوتاستراید در 36 مرد سالم بین 24 تا 87 سال پس از تجویز یک دوز 5 میلی گرمی دوتاستراید مورد بررسی قرار گرفت. در این کارآزمایی تک دوز، نیمه عمر دوتاستراید با افزایش سن افزایش یافت (تقریباً 170 ساعت در مردان 20 تا 49 سال، تقریباً 260 ساعت در مردان 50 تا 69 سال و تقریباً 300 ساعت در مردان بالای 70 سال). تامسولوسین: مقایسه مطالعات متقابل مواجهه کلی با تامسولوسین (AUC) و نیمه عمر نشان می دهد که وضعیت فارماکوکینتیک تامسولوسین ممکن است در مردان سالمند در مقایسه با داوطلبان مرد جوان و سالم کمی طولانی تر باشد. کلیرانس ذاتی مستقل از اتصال تامسولوسین به AAG است، اما با افزایش سن کاهش می‌یابد، و در نتیجه در افراد 55 تا 75 ساله در مقایسه با افراد 20 تا 32 ساله، 40 درصد قرار گرفتن در معرض کلی بالاتر (AUC) بیشتر می‌شود. بیماران مرد و زن: دوتاستراید: دوتاستراید در زنان باردار منع مصرف دارد و برای استفاده در زنان توصیه نمی شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. فارماکوکینتیک دوتاستراید در زنان مطالعه نشده است. تامسولوسین: تامسولوسین برای استفاده در زنان توصیه نمی شود. اطلاعاتی در مورد فارماکوکینتیک تامسولوسین در زنان در دسترس نیست. گروه های نژادی و قومی: تأثیر نژاد بر فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین که با هم یا جداگانه تجویز می شوند مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین با استفاده از دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید مطالعه نشده است. متن زیر اطلاعاتی را برای اجزای جداگانه منعکس می کند. دوتاستراید: اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید مطالعه نشده است. با این حال، کمتر از 0.1٪ از دوز 0.5 میلی گرم دوتاستراید در ادرار انسان بازیابی می شود، بنابراین هیچ تنظیمی در دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پیش بینی نمی شود. تامسولوسین: فارماکوکینتیک تامسولوسین در 6 فرد با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (30≤ CL cr <70 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) یا متوسط تا شدید (10≤ CL cr <30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) اختلال کلیوی (CL 6r >90) مقایسه شده است. میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). در حالی که یک تغییر در غلظت کلی تامسولوسین پلاسما به عنوان نتیجه اتصال تغییر یافته به AAG مشاهده شد، غلظت غیر متصل (فعال) تامسولوسین، و همچنین کلیرانس ذاتی، نسبتاً ثابت باقی ماند. بنابراین، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز تامسولوسین ندارند. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (CL cr <10 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) مورد مطالعه قرار نگرفته اند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید و تامسولوسین با استفاده از دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید مطالعه نشده است. متن زیر منعکس کننده اطلاعات موجود برای اجزای جداگانه است. دوتاستراید: اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک دوتاستراید مطالعه نشده است. از آنجایی که دوتاستراید به طور گسترده متابولیزه می شود، قرار گرفتن در معرض آن در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی می تواند بیشتر باشد. تامسولوسین: فارماکوکینتیک تامسولوسین در 8 فرد با نارسایی کبدی متوسط ​​(طبقه بندی Child-Pugh: درجه A و B) و 8 فرد عادی مقایسه شده است. در حالی که یک تغییر در غلظت کلی تامسولوسین پلاسما در نتیجه اتصال تغییر یافته به AAG مشاهده شد، غلظت غیر متصل (فعال) تامسولوسین تنها با یک تغییر متوسط ​​(32٪) در کلیرانس ذاتی تامسولوسین غیر متصل به طور قابل توجهی تغییر نمی کند. بنابراین، بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی نیازی به تنظیم دوز تامسولوسین ندارند. تامسولوسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی با استفاده از دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید انجام نشده است. متن زیر منعکس کننده اطلاعات موجود برای اجزای جداگانه است. مهارکننده های سیتوکروم P450: دوتاستراید: هیچ کارآزمایی بالینی تداخل دارویی برای ارزیابی تأثیر مهارکننده‌های آنزیم CYP3A بر فارماکوکینتیک دوتاستراید انجام نشده است. با این حال، بر اساس داده‌های آزمایشگاهی، غلظت خون دوتاستراید ممکن است در حضور مهارکننده‌های CYP3A4/5 مانند ریتوناویر، کتوکونازول، وراپامیل، دیلتیازم، سایمتیدین، ترولئاندومایسین و سیپروفلوکساسین افزایش یابد. دوتاستراید متابولیسم آزمایشگاهی بسترهای مدل را برای ایزوآنزیم های اصلی سیتوکروم P450 انسانی (CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4) در غلظت 1000 نانوگرم در میلی لیتر در غلظت سرمی 25 برابر بیشتر از سرمی مهار نمی کند. تامسولوسین: مهارکننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4 یا CYP2D6: اثرات کتوکونازول (یک مهار کننده قوی CYP3A4) با 400 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز بر روی فارماکوکینتیک یک کپسول تامسولوسین هیدروکلراید تک دوز 0.4 میلی گرم در 24 داوطلب سالم (محدوده سنی: 23 تا 47 سال) بررسی شد. درمان همزمان با کتوکونازول منجر به افزایش Cmax و AUC تامسولوسین به ترتیب با فاکتورهای 2.2 و 2.8 شد. اثرات مصرف همزمان یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​(به عنوان مثال، اریترومایسین) بر فارماکوکینتیک تامسولوسین ارزیابی نشده است. اثرات پاروکستین (یک مهار کننده قوی CYP2D6) با 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 9 روز بر روی فارماکوکینتیک یک کپسول تامسولوسین 0.4 میلی گرمی در 24 داوطلب سالم (محدوده سنی: 23 تا 47 سال) مورد بررسی قرار گرفت. درمان همزمان با پاروکستین منجر به افزایش Cmax و AUC تامسولوسین به ترتیب با فاکتورهای 1.3 و 1.6 شد. افزایش مشابهی در مواجهه در متابولیزورهای ضعیف (PM) CYP2D6 در مقایسه با متابولیزورهای گسترده (EM) انتظار می‌رود. بخشی از جمعیت (حدود 7٪ از سفیدپوستان و 2٪ از آمریکایی های آفریقایی تبار) CYP2D6 PMs هستند. از آنجایی که PM های CYP2D6 را نمی توان به آسانی شناسایی کرد و پتانسیل افزایش قابل توجهی در مواجهه با تامسولوسین وجود دارد که تامسولوسین 0.4 میلی گرم با مهارکننده های قوی CYP3A4 در PMs CYP2D6 تجویز شود، کپسول های تامسولوسین 0.4 میلی گرم نباید در ترکیب با CYP4 قوی استفاده شود. کتوکونازول). اثرات مصرف همزمان یک مهارکننده CYP2D6 متوسط ​​(به عنوان مثال، تربینافین) بر فارماکوکینتیک تامسولوسین ارزیابی نشده است. اثرات مصرف همزمان هر دو مهارکننده CYP3A4 و CYP2D6 با کپسول تامسولوسین ارزیابی نشده است. با این حال، هنگامی که تامسولوسین 0.4 میلی گرم با ترکیبی از هر دو مهارکننده CYP3A4 و CYP2D6 تجویز می شود، پتانسیل افزایش قابل توجهی در مواجهه با تامسولوسین وجود دارد. سایمتیدین: اثرات سایمتیدین در بالاترین دوز توصیه شده (400 میلی گرم هر 6 ساعت به مدت 6 روز) بر فارماکوکینتیک یک کپسول تامسولوسین 0.4 میلی گرمی در 10 داوطلب سالم (محدوده سنی: 21 تا 38 سال). درمان با سایمتیدین منجر به کاهش قابل توجه (26٪) در کلیرانس تامسولوسین هیدروکلراید، که منجر به افزایش متوسط ​​در AUC تامسولوسین هیدروکلراید (44٪) شد. آنتاگونیست های آلفا آدرنرژیک: دوتاستراید: در یک کارآزمایی متقاطع تک توالی در داوطلبان سالم، تجویز تامسولوسین یا ترازوسین در ترکیب با دوتاستراید هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک حالت پایدار هیچکدام از آنتاگونیست‌های آلفا آدرنرژیک نداشت. اگرچه اثر تجویز تامسولوسین یا ترازوسین بر پارامترهای فارماکوکینتیک دوتاستراید ارزیابی نشد، درصد تغییر در غلظت DHT برای دوتاستراید، به تنهایی یا در ترکیب با تامسولوسین یا ترازوسین مشابه بود. وارفارین: دوتاستراید: در یک کارآزمایی بر روی 23 داوطلب سالم، 3 هفته درمان با دوتاستراید 0.5 میلی گرم در روز، فارماکوکینتیک حالت پایدار ایزومرهای S- یا R-وارفارین را تغییر نداد یا اثر وارفارین بر زمان پروترومبین را در هنگام تجویز با وارفارین تغییر نداد. تامسولوسین: کارآزمایی قطعی تداخل دارویی-دارویی بین تامسولوسین و وارفارین انجام نشد. نتایج حاصل از مطالعات محدود in vitro و in vivo قطعی نیست. بنابراین، در مصرف همزمان وارفارین و تامسولوسین باید احتیاط کرد. نیفدیپین، آتنولول، انالاپریل: تامسولوسین: در 3 کارآزمایی در افراد مبتلا به فشار خون بالا (محدوده سنی: 47 تا 79 سال) که فشار خون آنها با دوزهای ثابت نیفدیپین طولانی رهش، آتنولول یا انالاپریل به مدت حداقل 3 ماه، کپسول تامسولوسین هیدروکلراید 0.4 میلی گرم به مدت 7 روز و سپس کپسول تامسولوسین هیدروکلراید 0.8 میلی گرم به مدت 8 روز دیگر و بدون تأثیر بالینی دیگر در 8 روز دیگر کنترل شد. تعداد نبض در مقایسه با دارونما (n=4 در هر آزمایش). بنابراین، هنگامی که تامسولوسین به طور همزمان با نیفدیپین طولانی رهش، آتنولول یا انالاپریل تجویز می شود، تنظیم دوز ضروری نیست. دیگوکسین و تئوفیلین: دوتاستراید: در یک کارآزمایی با 20 داوطلب سالم، دوتاستراید در صورت تجویز همزمان با دوز 0.5 میلی گرم در روز به مدت 3 هفته، فارماکوکینتیک حالت پایدار دیگوکسین را تغییر نداد. تامسولوسین: در 2 کارآزمایی بر روی داوطلبان سالم (10 نفر در هر کارآزمایی، محدوده سنی: 19 تا 39 سال) که کپسول تامسولوسین 0.4 میلی گرم در روز به مدت 2 روز دریافت کردند، و به دنبال آن کپسول تامسولوسین 0.8 میلی گرم در روز به مدت 5 تا 8 روز، دوزهای وریدی منفرد دیگوکسین 0.5 میلی گرم در روز باعث تغییر در 5 میلی گرم یا 5 میلی گرم دیگوکسین شد. فارماکوکینتیک دیگوکسین یا تئوفیلین بنابراین، هنگامی که کپسول تامسولوسین همزمان با دیگوکسین یا تئوفیلین تجویز می شود، تنظیم دوز ضروری نیست. فوروزماید: تامسولوسین: تعامل فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک بین کپسول تامسولوسین هیدروکلراید 0.8 میلی گرم در روز (حالت پایدار) و فوروزماید 20 میلی گرم به صورت داخل وریدی (تک دوز) در 10 داوطلب سالم (محدوده سنی: 21 تا 40 سال) مورد بررسی قرار گرفت. تامسولوسین هیچ تأثیری بر فارماکودینامیک (دفع الکترولیت ها) فوروزماید نداشت. در حالی که فوروزماید 11 تا 12 درصد کاهش در تامسولوسین C max و AUC ایجاد کرد، انتظار می‌رود این تغییرات از نظر بالینی ناچیز باشند و نیازی به تنظیم دوز برای تامسولوسین ندارند. آنتاگونیست های کانال کلسیم: دوتاستراید: در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کاهش کلیرانس دوتاستراید هنگام تجویز همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 وراپامیل (37-٪، n = 6) و دیلتیازم (44-٪، n = 5) مشاهده شد. در مقابل، هنگامی که آملودیپین، آنتاگونیست کانال کلسیم دیگری که مهارکننده CYP3A4 نیست، با دوتاستراید (+7٪، 4=n) کاهشی در کلیرانس مشاهده نشد. کاهش کلیرانس و افزایش متعاقب آن در مواجهه با دوتاستراید در حضور وراپامیل و دیلتیازم از نظر بالینی قابل توجه نیست. هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. کلستیرامین: دوتاستراید: تجویز یک دوز 5 میلی گرمی دوتاستراید به دنبال 1 ساعت بعد با 12 گرم کلستیرامین بر فراهمی زیستی نسبی دوتاستراید در 12 داوطلب عادی تأثیری نداشت.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه غیر بالینی با دوتاستراید و تامسولوسین هیدروکلراید انجام نشده است. اطلاعات زیر بر اساس مطالعات انجام شده با دوتاستراید یا تامسولوسین است. سرطان‌زایی دوتاستراید: یک مطالعه سرطان‌زایی 2 ساله در موش‌های B6C3F1 با دوزهای 3، 35، 250 و 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز برای نرها و 3، 35 و 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز برای ماده‌ها انجام شد. افزایش بروز آدنوم های خوش خیم کبدی در 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (290 برابر MRHD دوز 0.5 میلی گرم در روز) تنها در موش های ماده مشاهده شد. دو مورد از 3 متابولیت اصلی انسان در موش ها شناسایی شده است. قرار گرفتن در معرض این متابولیت ها در موش یا کمتر از انسان است یا مشخص نیست. در یک مطالعه سرطان‌زایی 2 ساله در موش‌های صحرایی هان ویستار، در دوزهای 1.5، 7.5 و 53 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در نرها و 0.8، 6.3 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در ماده‌ها، افزایش آدنوم سلول‌های لیدیگ در بیضه‌ها (5 برابر mg/kg/135 mg/kg/day) مشاهده شد. افزایش بروز هیپرپلازی سلول لیدیگ در 52 برابر MRHD (دوزهای موش صحرایی نر 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بیشتر) وجود داشت. همبستگی مثبت بین تغییرات تکثیری در سلول های لیدیگ و افزایش سطح هورمون لوتئینیزه کننده در گردش با مهارکننده های 5-آلفا ردوکتاز نشان داده شده است و با تأثیر بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-بیضه به دنبال مهار 5-آلفا ردوکتاز مطابقت دارد. در دوزهای تومورزا، سطح هورمون لوتئینه کننده در موش 167 درصد افزایش یافت. در این مطالعه، متابولیت های اصلی انسانی برای سرطان زایی تقریباً 1 تا 3 برابر مواجهه بالینی مورد انتظار مورد آزمایش قرار گرفتند. تامسولوسین: در یک سنجش سرطان زایی موش، هیچ افزایشی در بروز تومور در موش‌هایی که تا 3 برابر MRHD 0.8 میلی‌گرم در روز تجویز شده بودند (بر اساس AUC دوزهای حیوانی تا 43 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در نرها و تا 52 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در ماده‌ها)، مشاهده نشد، به استثنای افزایش فراوانی متوسط در ماده‌ها، در نرها تا 52 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز. دریافت دوزهای mg/kg 5.4 یا بیشتر. در یک سنجش سرطان‌زایی، موش‌ها تا 8 برابر MRHD تامسولوسین (دوزهای خوراکی تا 127 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در نرها و 158 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در ماده‌ها) تجویز شدند. هیچ یافته تومور قابل توجهی در موش های نر مشاهده نشد. موش های ماده تحت درمان به مدت 2 سال با 2 بالاترین دوز 45 و 158 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، افزایش آماری معنی داری در بروز فیبروآدنوم غدد پستانی (P<0.0001) و آدنوکارسینوم داشتند. افزایش بروز نئوپلاسم های غدد پستانی در موش های صحرایی ماده و موش ثانویه به هیپرپرولاکتینمی ناشی از تامسولوسین در نظر گرفته شد. مشخص نیست که آیا تامسولوسین باعث افزایش پرولاکتین در انسان می شود یا خیر. ارتباط با خطر انسانی یافته های تومورهای غدد درون ریز با واسطه پرولاکتین در جوندگان مشخص نیست. دوتاستراید جهش زایی: دوتاستراید برای سمیت ژنی در یک سنجش جهش زایی باکتری (آزمون ایمز)، یک سنجش انحراف کروموزومی در سلول های تخمدان همستر چینی (CHO) و یک سنجش میکرونوکلئوس در موش مورد آزمایش قرار گرفت. نتایج هیچ پتانسیل ژنوتوکسیک داروی اصلی را نشان نداد. دو متابولیت اصلی انسانی نیز در تست ایمز یا تست ایمز به اختصار منفی بودند. تامسولوسین: تامسولوسین در آزمایش جهش معکوس ایمز، سنجش تیمیدین کیناز لنفوم موش، سنجش سنتز ترمیم DNA برنامه ریزی نشده و سنجش انحراف کروموزومی در سلول های CHO یا لنفوسیت های انسانی شواهدی از پتانسیل جهش زایی در شرایط آزمایشگاهی ایجاد نکرد. هیچ اثر جهش زایی در تبادل کروماتید خواهر در داخل بدن و سنجش میکرونوکلئوس موش وجود نداشت. اختلال در باروری دوتاستراید: درمان موش‌های صحرایی نر بالغ جنسی با دوتاستراید 0.1 برابر MRHD (دوزهای حیوانی mg/kg/day 0.05 یا بیشتر تا 31 هفته) بر اساس میانگین غلظت سرمی منجر به کاهش وابسته به دوز و زمان در باروری در همه دوزها شد. کاهش تعداد اسپرم اپیدیدیم (مطلق) اما نه غلظت اسپرم (در 50 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). کاهش وزن اپیدیدیم، پروستات و وزیکول‌های منی. و تغییرات میکروسکوپی (واکوئله سیتوپلاسمی اپیتلیوم لوله‌ای در اپیدیدیمیدها و/یا کاهش محتوای سیتوپلاسمی اپیتلیوم، مطابق با کاهش فعالیت ترشحی در پروستات و وزیکول‌های منی) در اندام‌های تناسلی در تمام دوزها در غیاب سمیت پدری. اثرات باروری در هفته 6 بهبودی در تمام دوزها معکوس شد و تعداد اسپرم ها در پایان دوره بهبودی 14 هفته ای طبیعی بود. تغییرات میکروسکوپی دیگر در هفته 14 بهبودی با 0.1 برابر MRHD وجود نداشت و تا حدی در گروه‌های درمان باقی‌مانده بهبود یافت. سطوح پایین دوتاستراید (0.6 تا 17 نانوگرم در میلی لیتر) در سرم موش های ماده درمان نشده جفت شده با نرهای تیمار شده (10 تا 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 29 تا 30 هفته) مشاهده شد که 16 تا 110 برابر MRHD بر اساس غلظت سرمی متوسط ​​است. هیچ زنانگی در فرزندان نر موش های ماده درمان نشده جفت شده با موش های صحرایی نر تحت درمان مشاهده نشد، حتی اگر سطوح خونی قابل تشخیص دوتاستراید در موش های ماده مشاهده شد. در یک مطالعه باروری در موش‌های ماده با دوز 4 هفته قبل از جفت‌گیری تا اوایل حاملگی، تجویز خوراکی دوتاستراید در دوزهای 0.05، 2.5، 12.5 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز منجر به کاهش اندازه بستر به دلیل افزایش جذب و زنانه‌سازی جنین‌های نر 2 برابر فاصله MR به 10 شد. (دوز حیوانی mg/kg/day 2.5 یا بیشتر) بر اساس میانگین سرم غلظت، در حضور سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن). وزن بدن جنین نیز تقریباً 0.02 برابر MRHD (دوز 0.05 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر) بر اساس میانگین غلظت سرمی، بدون سطح بدون تأثیر، در غیاب سمیت مادری کاهش یافت. تامسولوسین: مطالعات روی موش‌ها نشان داد که باروری در مردانی که با دوزهای منفرد یا چندگانه روزانه 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تامسولوسین هیدروکلراید مصرف می‌شدند به‌طور قابل‌توجهی کاهش می‌یابد. مکانیسم کاهش باروری در موش‌های صحرایی نر به‌عنوان اثر این ترکیب بر روی تشکیل پلاک واژن در نظر گرفته می‌شود که احتمالاً به دلیل تغییر محتوای مایع منی یا اختلال در انزال است. اثرات بر باروری برگشت‌پذیر بود و 3 روز پس از یک دوز واحد و 4 هفته پس از دوزهای متعدد روزانه بهبود یافت. اثرات بر باروری در مردان طی 9 هفته پس از قطع دوزهای متعدد روزانه به طور کامل معکوس شد. دوزهای متعدد 10 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تامسولوسین هیدروکلراید (1/5 و 16 برابر قرار گرفتن در معرض AUC انسان) به طور قابل توجهی باروری را در موش های صحرایی نر تغییر نداد. اثرات تامسولوسین بر تعداد اسپرم یا عملکرد اسپرم ارزیابی نشده است. مطالعات بر روی موش‌های ماده کاهش قابل توجهی را در باروری پس از دوزهای روزانه 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز از R-ایزومر یا مخلوط راسمیک تامسولوسین هیدروکلراید نشان داد. در موش های ماده، کاهش باروری پس از دوزهای منفرد با اختلال در لقاح در نظر گرفته شد. دوزهای متعدد روزانه 10 یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از مخلوط راسمیک به طور قابل توجهی باروری را در موش های ماده تغییر نداد.