دوولیزیب

25 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز. دوز را برای سمیت تغییر دهید. (2.1، 2.2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده COPIKTRA 25 میلی گرم است که به صورت کپسول خوراکی دو بار در روز (BID) با یا بدون غذا تجویز می شود. یک چرخه شامل 28 روز است. کپسول ها باید به طور کامل بلعیده شوند. به بیماران توصیه کنید کپسول ها را باز نکنند، نشکنند و نجوند. به بیماران توصیه کنید که اگر یک نوبت کمتر از 6 ساعت فراموش شد، فوراً دوز فراموش شده را مصرف کنند و نوبت بعدی را طبق معمول مصرف کنند. اگر یک نوبت بیش از 6 ساعت فراموش شد، به بیماران توصیه کنید منتظر بمانند و دوز بعدی را در زمان معمول مصرف کنند.

2.2 پروفیلاکسی توصیه شده در طول درمان با COPIKTRA، پروفیلاکسی را برای پنوموسیستیس جیرووسی (PJP) ارائه دهید. پس از اتمام درمان COPIKTRA، پروفیلاکسی PJP را تا زمانی که تعداد مطلق سلول های CD4+ T بیشتر از 200 سلول در میکرولیتر شود ادامه دهید. در بیماران مشکوک به PJP با هر درجه ای از مصرف COPIKTRA خودداری کنید و در صورت تایید PJP آن را قطع کنید. در طول درمان با COPIKTRA برای جلوگیری از عفونت سیتومگالوویروس (CMV) از جمله فعال شدن مجدد CMV، داروهای ضد ویروسی پیشگیرانه را در نظر بگیرید.

2.3 اصلاحات دوز برای واکنش های نامطلوب، سمیت ها را در جدول 1 با کاهش دوز، توقف درمان، یا قطع COPIKTRA مدیریت کنید. جدول 1. تغییرات دوز COPIKTRA و مدیریت مسمومیت اختصارات: ALT = آلانین آمینوترانسفراز. ANC = تعداد مطلق نوتروفیل. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. CMV = سیتومگالوویروس؛ DRESS = واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و سیستم های سیستمیک. PCR = واکنش زنجیره ای پلیمراز. PJP = Pneumocystis jirovecii; ذات الریه؛ SJS = سندرم استیونز-جانسون. TEN = نکرولیز اپیدرمی سمی. ULN = حد بالای طبیعی درجه واکنش نامطلوب سمیت مدیریت توصیه شده واکنش‌های نامطلوب غیرهماتولوژیک عفونت‌های درجه 3 یا بالاتر عفونت‌های درجه 3 یا بالاتر را متوقف کنید تا زمانی که برطرف نشود از سرگیری با دوز مشابه یا کاهش‌یافته (جدول 2 را ببینید) عفونت بالینی CMV یا ویرمی (PCR مثبت یا کاهش مقدار آنتی ژن در تست COPIK) (جدول 2 را ببینید) اگر COPIKTRA از سر گرفته می‌شود، بیماران را از نظر فعال‌سازی مجدد CMV (از طریق PCR یا آزمایش آنتی‌ژن) حداقل ماهانه تحت نظر داشته باشید. به داروهای ضد اسهال، یا کولیت بدون علامت (درجه 1) بدون تغییر در دوز شروع درمان حمایتی با داروهای ضد اسهال به صورت مناسب حداقل هر هفته تا رفع اسهال خفیف/متوسط (درجه 1-2، حداکثر 6 مدفوع در روز بیش از حد پایه) و پاسخ ندادن به داروهای ضد اسهال، حداقل هر هفته نظارت کنید. از سرگیری با دوز کاهش یافته (جدول 2 را ببینید ) درد شکم، مدفوع همراه با مخاط یا خون، تغییر در عادات روده، علائم صفاقی، یا اسهال شدید (درجه 3، مدفوع بیش از 6 در روز بیش از حد پایه) COPIKTRA را متوقف کنید تا زمانی که برطرف نشود شروع درمان حمایتی با استروئیدهای اثر روده (مثلاً تا زمان برطرف شدن مجدد بودزونید سیستمی، حداقل یک بار استروئید سیستمی) کاهش دوز (جدول 2 را ببینید) برای اسهال عود کننده درجه 3 یا کولیت راجعه با هر درجه ای، قطع COPIKTRA تهدید کننده حیات قطع واکنش های جلدی COPIKTRA درجه 1-2 بدون تغییر در دوز شروع مراقبت های حمایتی با نرم کننده ها، ضد هیستامین ها (برای خارش)، یا استروئیدهای موضعی درجه 3 را از نزدیک تحت نظر بگیرید. آنتی هیستامین ها (برای خارش)، یا استروئیدهای موضعی نظارت کنید حداقل هفتگی تا زمانی که برطرف شود از سرگیری با دوز کاهش یافته (جدول 2 را ببینید) اگر واکنش شدید پوستی بهبود نیافت، بدتر شد یا عود کرد، COPIKTRA را قطع کنید تهدید کننده حیات قطع کنید. COPIKTRA را خودداری کنید اگر پنومونیت دارید با استروئید درمانی سیستمیک درمان کنید به درجه 0 یا 1 بهبود می یابد، COPIKTRA ممکن است با دوز کاهش یافته از سر گرفته شود (جدول 2 را ببینید). اگر پنومونیت غیر عفونی عود کرد یا بیمار به درمان استروئیدی پاسخ نداد، COPIKTRA شدید (درجه 3) یا پنومونیت تهدید کننده زندگی را قطع کنید. 5 × حد بالای طبیعی (ULN) (درجه 2) مانیتور دوز COPIKTRA را حداقل حفظ کنید هفتگی تا بازگشت به < 3 × ULN > 5 تا 20 × ULN (درجه 3) COPIKTRA را متوقف کنید و حداقل هفتگی تا زمان بازگشت به <3 × ULN کنترل کنید. COPIKTRA را با همان دوز (اولین بار) یا با دوز کاهش یافته برای وقوع بعدی (به جدول 20 × 2 مراجعه کنید) از سر بگیرید. عوارض هماتولوژیک COPIKTRA نوتروپنی تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) 0.5 تا 1.0 Gi/L دوز COPIKTRA حفظ شود ANC را حداقل به صورت هفتگی ANC کمتر از 0.5 گیگاییل در لیتر مانیتور کنید COPIKTRA. نظارت بر ANC تا > 0.5 Gi/L COPIKTRA را با همان دوز (اولین بار) یا با دوز کاهش یافته برای بروز بعدی (جدول 2 ببینید) از سرگیرید. < 50 Gi/L (درجه 3) با خونریزی درجه 2 یا تعداد پلاکت < 25 Gi/L (درجه 4) COPIKTRA را متوقف کنید شمارش پلاکت‌ها را تا 25 Gi/L و رفع خونریزی (در صورت وجود) پایش کنید. COPIKTRA را با همان دوز (اول وقوع) از سر بگیرید یا با دوز کاهش یافته برای بروز بعدی (جدول 2 را ببینید). سطوح اصلاح دوز توصیه شده برای COPIKTRA در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2. سطوح تغییر دوز دوز سطح دوز دوز اولیه 25 میلی گرم دو بار در روز کاهش دوز 15 میلی گرم دو بار در روز تغییر دوز بعدی اگر بیمار قادر به تحمل 15 میلی گرم دو بار در روز نیست، COPIKTRA را قطع کنید.

2.4 تغییر دوز برای استفاده همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 در صورت مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول) دوز COPIKTRA را به 15 میلی‌گرم دو بار در روز کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.5 تغییر دوز برای استفاده همزمان با القا کننده های CYP3A4 از مصرف همزمان CYP3A4 با القا کننده های قوی CYP3A4 خودداری کنید. از مصرف همزمان COPIKTRA با القا کننده های CYP3A4 متوسط ​​خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان با یک القاء کننده CYP3A4 متوسط ​​اجتناب کرد، دوز COPIKTRA را در روز 12 مصرف همزمان با القا کننده CYP3A4 متوسط ​​همانطور که در جدول 3 توصیه شده است، افزایش دهید. جدول 3. اصلاحات دوز توصیه شده برای استفاده با القاء کننده های CYP3A4 متوسط دوز اولیه COPIKTRA دوز توصیه شده COPIKTRA 25 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 40 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 15 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 25 میلی گرم خوراکی دو بار در روز پس از قطع القاء کننده، دوز COPIKTRA حداقل به مدت 14 روز قبل مجدداً مصرف شد. القا کننده CYP3A4 متوسط [به تداخلات دارویی (7.1 مراجعه کنید)، فارماکولوژی بالینی ( 12.3 )]

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: عملکرد کبد را کنترل کنید. (5.6) نوتروپنی: شمارش خون را کنترل کنید. ( 5.7 ) سمیت جنینی- جنینی: COPIKTRA می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری و مردان با شرکای زن در مورد خطر بالقوه باروری برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.8)

5.1 مرگ و میر مرتبط با درمان در یک مطالعه تصادفی کنترل شده در بیماران مبتلا به CLL یا SLL عودکننده یا مقاوم، درمان با COPIKTRA باعث افزایش مرگ و میر ناشی از درمان شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. با پیگیری طولانی مدت با میانگین 63 ماه، مرگ و میر ناشی از درمان در 15٪ (23/158) از این بیماران در کل جمعیت رخ داد. در جمعیت بیماران مشخص شده، بیماران مبتلا به CLL یا SLL عودکننده یا مقاوم به درمان پس از حداقل دو خط قبلی درمان سیستمیک، مرگ‌های مرتبط با درمان پس از درمان با COPIKTRA در 14٪ (13/93) از بیماران رخ داد. شایع‌ترین علت مرگ‌های مرتبط با درمان عفونت‌ها بود که به ترتیب در 9% و 11% از بیماران مبتلا به CLL عودکننده یا مقاوم به درمان پس از حداقل یک یا دو درمان سیستمیک قبلی رخ داد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. COPIKTRA اندیکاسیون ندارد و برای هیچ یک از بیماران در مرحله اولیه یا خط دوم درمان توصیه نمی شود [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید].

5.2 عفونت های جدی، از جمله کشنده (18/442؛ 4٪)، در 31٪ از بیماران دریافت کننده COPIKTRA 25 میلی گرم در روز (442 = N) رخ داده است. شایع ترین عفونت های جدی، پنومونی، سپسیس و عفونت های تنفسی تحتانی بودند. زمان متوسط ​​شروع هر نوع عفونت درجه سه ماه بود (محدوده: 1 روز تا 32 ماه)، که 75% موارد در عرض 6 ماه رخ می داد. عفونت ها را قبل از شروع COPIKTRA درمان کنید. به بیماران توصیه کنید هر گونه علائم و نشانه های جدید یا بدتر عفونت را گزارش کنند. برای عفونت درجه 3 یا بالاتر، COPIKTRA را تا رفع عفونت متوقف کنید. COPIKTRA را با دوز یکسان یا کاهش یافته از سر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. پنومونی جدی، از جمله کشنده، پنوموسیستیس جیرووسی (PJP) در 1٪ از بیمارانی که COPIKTRA مصرف می کردند، رخ داد. در طول درمان با COPIKTRA، پروفیلاکسی برای PJP ارائه دهید. پس از اتمام درمان COPIKTRA، پروفیلاکسی PJP را تا زمانی که تعداد مطلق سلول های CD4+ T بیشتر از 200 سلول در میکرولیتر شود ادامه دهید. در بیماران مشکوک به PJP با هر درجه ای از COPIKTRA خودداری کنید و در صورت تایید PJP برای همیشه قطع کنید. فعال شدن مجدد / عفونت CMV در 1٪ از بیمارانی که COPIKTRA مصرف می کردند رخ داد. در طول درمان با COPIKTRA برای جلوگیری از عفونت CMV از جمله فعال شدن مجدد CMV، داروهای ضد ویروسی پیشگیرانه را در نظر بگیرید. برای عفونت بالینی CMV یا ویرمی، COPIKTRA را تا زمانی که عفونت یا ویرمی برطرف نشود، متوقف کنید. اگر COPIKTRA از سر گرفته شود، دوز مشابه یا کاهش یافته را تجویز کنید و بیماران را از نظر فعال شدن مجدد CMV توسط PCR یا آزمایش آنتی ژن حداقل ماهانه تحت نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.3 اسهال یا کولیت جدی، از جمله کشنده (1/442؛ 0.2٪)، اسهال یا کولیت در 18٪ از بیماران دریافت کننده کوپیکترا 25 میلی گرم در روز (N = 442) رخ داده است. متوسط ​​زمان شروع هر نوع اسهال یا کولیت درجه یک 4 ماه (محدوده: 1 روز تا 33 ماه) بود که 75٪ موارد در 8 ماهگی رخ می داد. میانگین طول مدت رویداد 0.5 ماه بود (محدوده: 1 روز تا 29 ماه؛ صدک 75: 1 ماه). به بیماران توصیه کنید که اسهال جدید یا بدتر شده را گزارش کنند. برای اسهال یا کولیت غیر عفونی، دستورالعمل های زیر را دنبال کنید: برای بیمارانی که با اسهال خفیف یا متوسط ​​(درجه 1-2) (یعنی حداکثر 6 مدفوع در روز بیش از حد پایه) یا کولیت بدون علامت (درجه 1) مراجعه می کنند، مراقبت های حمایتی را با داروهای ضد اسهال در صورت لزوم شروع کنید، COPIKTRA را در دوز فعلی ادامه دهید و حداقل تا زمانی که بیماری بهبود یابد بیمار را تحت نظر بگیرید. اگر اسهال به درمان ضد اسهال پاسخ نداد، مصرف COPIKTRA را متوقف کنید و درمان حمایتی را با استروئیدهای فعال روده (مانند بودزونید) شروع کنید. حداقل هر هفته بیمار را تحت نظر بگیرید. پس از رفع اسهال، شروع مجدد COPIKTRA را با دوز کاهش یافته در نظر بگیرید. برای بیمارانی که با درد شکم، مدفوع همراه با مخاط یا خون، تغییر در عادات روده، علائم صفاقی، یا با اسهال شدید (درجه 3) (یعنی بیش از 6 مدفوع در روز بیش از حد پایه) مراجعه می کنند، COPIKTRA را متوقف کرده و درمان حمایتی را با استروئیدهای فعال روده (مانند استروئیدهای استروئیدی) یا سیستم استروئیدهای استروئیدی شروع کنید. یک کار تشخیصی برای تعیین علت، از جمله کولونوسکوپی، باید انجام شود. حداقل به صورت هفتگی نظارت کنید. پس از رفع اسهال یا کولیت، COPIKTRA را با دوز کاهش یافته مجدداً شروع کنید. برای اسهال مکرر درجه 3 یا کولیت مکرر با هر درجه، COPIKTRA را قطع کنید. برای اسهال یا کولیت تهدید کننده زندگی، مصرف COPIKTRA را قطع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.4 واکنش‌های جلدی واکنش‌های جلدی جدی، از جمله کشنده (2/442؛ 0.5%)، در 5 درصد از بیمارانی که COPIKTRA 25 میلی‌گرم BID دریافت می‌کردند (N = 442) رخ داد. موارد کشنده شامل واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) بود. زمان متوسط ​​شروع هر واکنش پوستی درجه ۳ ماه بود (محدوده: ۱ روز تا ۲۹ ماه، صدک ۷۵: 6 ماه)، با میانگین طول مدت رویداد 1 ماه (محدوده: 1 روز تا 37 ماه، صدک 75: 2 ماه). ویژگی‌های ارائه‌شده برای رویدادهای جدی عمدتاً به‌عنوان خارش، اریتماتوز یا ماکولو-پاپولار توصیف می‌شد. علائم کمتر رایج شامل اگزانتم، پوسته پوسته شدن، اریترودرمی، لایه برداری پوست، نکروز کراتینوسیت و راش پاپولار است. به بیماران توصیه کنید هر گونه واکنش پوستی جدید یا بدتر را گزارش کنند. تمام داروهای همزمان را مرور کنید و داروهایی که به طور بالقوه در بروز این رویداد نقش دارند را قطع کنید. برای بیمارانی که با واکنش های پوستی خفیف یا متوسط ​​(درجه 1-2) مراجعه می کنند، COPIKTRA را با دوز فعلی ادامه دهید، مراقبت های حمایتی را با نرم کننده ها، آنتی هیستامین ها (برای خارش) یا استروئیدهای موضعی آغاز کنید و بیمار را از نزدیک تحت نظر بگیرید. COPIKTRA را برای واکنش شدید پوستی (درجه 3) تا زمان بهبودی متوقف کنید. مراقبت های حمایتی را با استروئیدها (محلی یا سیستمیک) یا آنتی هیستامین ها (برای خارش) آغاز کنید. حداقل به صورت هفتگی نظارت کنید تا حل شود. پس از رفع این رویداد، COPIKTRA را با دوز کاهش یافته مجدداً راه اندازی کنید. در صورت عدم بهبود، بدتر شدن یا عود واکنش شدید پوستی، مصرف COPIKTRA را قطع کنید. برای واکنش های پوستی تهدید کننده زندگی، مصرف COPIKTRA را قطع کنید. در بیماران مبتلا به SJS، TEN، یا DRESS با هر درجه، COPIKTRA را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.5 پنومونیت جدی، از جمله کشنده (1/442؛ 0.2%)، پنومونیت بدون علت عفونی آشکار در 5٪ از بیماران دریافت کننده 25 میلی گرم COPIKTRA در روز (442 = N) رخ داده است. زمان متوسط ​​شروع هر پنومونی درجه یک 4 ماه (محدوده: 9 روز تا 27 ماه) بود که 75٪ موارد در طی 9 ماه رخ می دهد. میانگین طول مدت رویداد 1 ماه بود که 75 درصد موارد تا 2 ماه برطرف می‌شدند. در بیمارانی که با علائم و نشانه های ریوی جدید یا پیشرونده مانند سرفه، تنگی نفس، هیپوکسی، ارتشاح بینابینی در معاینه رادیولوژیک یا کاهش بیش از 5 درصد در اشباع اکسیژن مراجعه می کنند، خودداری کنید و علت شناسی را ارزیابی کنید. اگر پنومونیت عفونی باشد، پس از رفع عفونت، علائم ریوی و علائم، بیماران ممکن است با دوز قبلی مجدداً مصرف کنند. برای پنومونیت غیر عفونی متوسط ​​(درجه 2)، درمان را با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک انجام دهید و پس از برطرف شدن، COPIKTRA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. اگر پنومونیت غیر عفونی عود کرد یا به درمان استروئیدی پاسخ نداد، COPIKTRA را قطع کنید. برای پنومونیت غیر عفونی شدید یا تهدید کننده زندگی، مصرف COPIKTRA را قطع کرده و با استروئیدهای سیستمیک درمان کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.6 سمیت کبدی درجه 3 و 4 افزایش ALT و/یا AST به ترتیب در 8% و 2% در بیماران دریافت کننده کوپیکترا 25 میلی گرم در روز (N = 442) ایجاد شد. دو درصد از بیماران هر دو ALT یا AST بیشتر از ULN 3 و بیلی روبین کل بیش از 2 x ULN داشتند. زمان متوسط ​​تا شروع هر گونه افزایش ترانس آمیناز 2 ماه بود (محدوده: 3 روز تا 26 ماه)، با میانگین طول مدت رویداد 1 ماه (محدوده: 1 روز تا 16 ماه). عملکرد کبد را در طول درمان با COPIKTRA کنترل کنید. برای افزایش درجه 2 ALT/AST (بیشتر از 3 تا 5 × ULN)، دوز COPIKTRA را حفظ کنید و حداقل هر هفته تا زمانی که به کمتر از 3 × ULN برگردید، نظارت کنید. برای افزایش درجه 3 ALT/AST (بیشتر از 5 تا 20 × ULN)، COPIKTRA را متوقف کنید و حداقل هر هفته تا زمانی که به کمتر از 3 × ULN برگردید، نظارت کنید. COPIKTRA را با همان دوز (در اولین بار) یا با دوز کاهش یافته برای وقوع بعدی از سر بگیرید. برای افزایش درجه 4 ALT/AST (بیشتر از 20 × ULN) COPIKTRA را قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.7 نوتروپنی درجه 3 یا 4 نوتروپنی در 42 درصد از بیمارانی که COPIKTRA 25 میلی گرم در روز (N = 442) دریافت می کردند، رخ داد که نوتروپنی درجه 4 در 24 درصد از همه بیماران رخ داد. متوسط ​​زمان شروع نوتروپنی درجه ≥ 3 2 ماه (محدوده: 3 روز تا 31 ماه) بود که 75٪ موارد در عرض 4 ماه رخ می داد. تعداد نوتروفیل ها را حداقل هر 2 هفته یکبار برای 2 ماه اول درمان با COPIKTRA و حداقل هر هفته در بیمارانی که تعداد نوتروفیل ها کمتر از 1.0 Gi/L (درجه 3-4) هستند، کنترل کنید. در بیمارانی که با تعداد نوتروفیل <0.5 Gi/L (درجه 4) مراجعه می کنند، از مصرف COPIKTRA خودداری کنید. تا زمانی که ANC بیش از 0.5 Gi/L شود، COPIKTRA را با همان دوز برای اولین بار یا دوز کاهش یافته برای بروز بعدی از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.8 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن، COPIKTRA می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب به جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز دوولیزیب به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی باعث پیامدهای رشدی نامطلوب از جمله مرگ و میر جنینی-جنی (تجذب، از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش جنین‌های زنده)، تغییرات در رشد (وزن پایین‌تر جنین) و ناهنجاری‌های ساختاری (تقریباً 39 برابر ناهنجاری‌های مادر) شد. حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 25 میلی گرم BID به ترتیب در موش و خرگوش. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری و مردان با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1، 12.3) مراجعه کنید.

عوارض جانبی زیر در کارآزمایی‌های بالینی با COPIKTRA همراه بوده‌اند و در بخش‌های دیگر اطلاعات تجویز با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته‌اند: مرگ و میر مرتبط با درمان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] عفونت ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اسهال یا کولیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] اقدامات احتیاطی (5.5)] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] نوتروپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] بیشترین عوارض جانبی رایج (بیش از 20%) عبارتند از اسهال یا کولیت، نوتروپنی، بثورات پوستی، خستگی، تب، سرفه، تهوع، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، ذات الریه، درد اسکلتی عضلانی و کم خونی. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Secura Bio, Inc. (Secura Bio) به شماره 1-844-973-2872 یا سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متغیری انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. خلاصه ای از تجربه کارآزمایی بالینی در بدخیمی های سلول B داده های شرح داده شده در زیر منعکس کننده قرار گرفتن در معرض COPIKTRA در دو کارآزمایی بالینی برچسب باز تک بازو، یک کارآزمایی بالینی با برچسب باز و یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده، برچسب باز، فعال کنترل شده با مجموع 442 بیمار مبتلا به بدخیمی های هماتولوژیک اولیه درمان شده (شامل بدخیمی های هماتولوژیک LL69 و LL69) است. (22%). بیماران تا زمان مسمومیت غیرقابل قبول یا بیماری پیشرونده با COPIKTRA 25 میلی گرم در روز درمان شدند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 9 ماه (محدوده: 0.1 تا 53 ماه) بود که 36٪ (160/442) از بیماران حداقل 12 ماه در معرض قرار گرفتند. برای 442 بیمار، میانگین سنی 67 سال بود (محدوده: 30 تا 90 سال)، 65 درصد مرد، 92 درصد سفیدپوست، و 93 درصد وضعیت عملکرد گروه انکولوژی تعاونی شرقی (ECOG) 0 تا 1 داشتند. میانگین بیماران 2 درمان قبلی بود. کارآزمایی ها به ترانس آمینازهای کبدی حداقل ≤ 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN)، بیلی روبین تام ≤ 1.5 برابر ULN، و کراتینین سرم ≤ 1.5 برابر ULN نیاز داشتند. بیماران برای مواجهه قبلی با یک مهارکننده PI3K در عرض 4 هفته از مطالعه خارج شدند. عوارض جانبی کشنده ظرف 30 روز پس از آخرین دوز در 36 بیمار (8٪) تحت درمان با COPIKTRA 25 میلی گرم در روز رخ داد. عوارض جانبی جدی در 289 بیمار (65%) گزارش شد. شایع ترین واکنش های جانبی جدی که رخ داد عفونت (31%)، اسهال یا کولیت (18%)، ذات الریه (17%)، بثورات پوستی (5%) و ذات الریه (5%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع درمان در 156 بیمار (35%) شد که اغلب به دلیل اسهال یا کولیت، عفونت و بثورات پوستی بود. دوز COPIKTRA در 104 بیمار (24%) به دلیل عوارض جانبی کاهش یافت که اغلب به دلیل اسهال یا کولیت و افزایش ترانس آمیناز بود. زمان متوسط ​​تا تغییر یا قطع اولین دوز 4 ماه (محدوده: 0.1 تا 27 ماه) بود که 75 درصد بیماران اولین تغییر یا قطع دوز خود را طی 7 ماه انجام دادند. عوارض جانبی متداول جدول 4 عوارض جانبی رایج در بیماران دریافت کننده COPIKTRA 25 میلی گرم در روز را خلاصه می کند و جدول 5 ناهنجاری های آزمایشگاهی اورژانسی درمان را خلاصه می کند. شایع ترین عوارض جانبی (گزارش شده در 20% از بیماران) اسهال یا کولیت، نوتروپنی، بثورات پوستی، خستگی، تب، سرفه، تهوع، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، ذات الریه، درد اسکلتی عضلانی و کم خونی بود. جدول 4. عوارض جانبی رایج (بیش از 10٪ بروز) در بیماران مبتلا به بدخیمی های سلول B دریافت کننده COPIKTRA † اصطلاح گروهی برای واکنش های با شرایط ترجیحی متعدد اسهال یا کولیت شامل عبارات ترجیحی است: کولیت، انتروکولیت، کولیت میکروسکوپی میکروسکوپی، کولیت دی آررژیک. b افزایش ترانس آمیناز شامل شرایط ترجیحی است: آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته، ترانس آمینازها افزایش یافته، هیپرترانس آمینازمی، آسیب سلولی کبدی، سمیت کبدی c پنومونی شامل اصطلاحات ترجیحی است: همه اصطلاحات ترجیحی حاوی "ذات الریه" به جز "آسپیراسیون پنومونی". برونکوپنومونی، آسپرژیلوز برونکوپولمونری d راش شامل اصطلاحات ترجیحی است: درماتیت (شامل آلرژیک، لایه بردار، اطراف عروق)، اریتم (شامل مولتی فرم)، بثورات پوستی (شامل لایه بردار، اریتماتوز، فولیکولی، ژنرالیزه، ماکولا و پاپولار، خارش، پوسچولار)، نکرولیز سمی اپیدرمی و برآمدگی پوستی سمی، واکنش دارویی با فوران پوستی و واکنش دارویی عوارض جانبی سندرم استیونز-جانسون COPIKTRA 25 میلی گرم در روز (N = 442) هر درجه n (%) درجه ≥ 3 n (%) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی † کم خونی † ترومبوسیتوپنی † 151 (34) 90 (20) 74 (17) 132 (30) 48 (11) اختلالات گالوانیزه در آزمایشات 461 † حالت تهوع † درد شکم استفراغ موکوزیت یبوست 222 (50) 104 (24) 78 (18) 69 (16) 61 (14) 57 (13) 101 (23) 4 (< 1) 9 (2) (6) (1) اختلال عمومی (1) شرایط خستگی † پیرکسی 126 (29) 115 (26) 22 (5) 7 (2) اختلالات کبدی صفراوی افزایش ترانس آمیناز † b 67 (15) 34 (8) عفونت ها و هجوم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی عفونت تنفسی † پنومونی 9 دستگاه تنفسی (21) 91 (21) 46 (10) 2 (< 1) 67 (15) 11 (3) اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها ادم † هیپوکالمی † 63 (14) 60 (14) 45 (10) 2 (< 1) 6 (1) 17 (4) اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی † آرترالژی 90 (20) 46 (10) 6 (1) 1 (< 1) اختلالات سیستم عصبی سردرد † 55 (12) 1 (< 1) اختلالات تنفسی تنفسی و تناسلی † 111 (25) 52 (12) 2 (< 1) 8 (2) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش † d 136 (31) 41 (9) عوارض جانبی درجه 4 که در ≥ 2٪ از دریافت کنندگان COPIKTRA شامل نوتروپنی (18٪)، ترومبوسیتوپنی (6٪)، سپسیس (3٪)، هیپوکالمی و افزایش لیپاز (هر کدام 2٪)، و پنومونی و پنومونی (هر کدام 2٪) بود. جدول 5. شایع‌ترین ناهنجاری‌های آزمایشگاهی جدید یا بدتر (≥ 20% هر درجه) در بیماران مبتلا به بدخیمی‌های سلول B که COPIKTRA a دریافت می‌کنند شامل ناهنجاری‌های آزمایشگاهی است که جدید هستند یا در درجه بدتر می‌شوند یا با بدتر شدن از ابتدای شروع ناشناخته هستند. b درصدها بر اساس تعداد بیمارانی است که حداقل یک ارزیابی پس از شروع مطالعه دارند. همه بیماران قابل ارزیابی نبودند. پارامتر آزمایشگاهی a COPIKTRA 25 میلی گرم BID (N = 442) هر درجه n (%) درجه b درجه ≥ 3 n (%) b ناهنجاری های خونی نوتروپنی کم خونی ترومبوسیتوپنی لنفوسیتوز لکوپنی لنفوپنی 276 (63) 1981 (276) (23) 1981 (23) 129 (29) 90 (21) 184 (42) 66 (15) 65 (15) 92 (21) 34 (8) 39 (9) ناهنجاری های شیمیایی ALT افزایش AST افزایش لیپاز افزایش هیپوفسفاتمی ALP افزایش آمیلاز سرم افزایش هیپوناترمی هیپرکالمی هیپوآلبومینمی کراتینین افزایش هیپوکلسمی 177 (40) 163 (37) 133 (36) 136 (31) 128 (29) 101 (28) 116 (27) 114 (26) 114 (26) (26) 1113 (25) (8) 24 (6) 58 (16) 23 (5) 7 (2) 16 (4) 30 (7) 14 (3) 7 (2) 7 (2) 12 (3) ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 4 که در ≥ 2٪ از بیماران شامل نوتروپنی (24٪)، لیتروپنی (7٪) افزایش می یابد (7) لنفوسیتوپنی (3%) و لکوپنی (2%). خلاصه ای از تجربه کارآزمایی بالینی در مطالعه CLL/SLL DUO داده های ایمنی زیر قرار گرفتن در معرض در یک کارآزمایی بالینی تصادفی، برچسب باز و کنترل شده فعال را برای بیماران بزرگسال مبتلا به CLL یا SLL که حداقل یک درمان قبلی دریافت کرده اند، منعکس می کند. از 313 بیمار تحت درمان، 158 نفر مونوتراپی COPIKTRA و 155 بیمار اواتوموماب دریافت کردند. تجزیه و تحلیل ایمنی 442 بیمار در بالا شامل بیماران DUO می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. COPIKTRA با دوز 25 میلی گرم BID در سیکل های درمانی 28 روزه تا زمانی که مسمومیت غیرقابل قبول یا بیماری پیشرونده ایجاد شود، تجویز شد. گروه مقایسه کننده 12 دوز اوتوموماب را با دوز اولیه 300 میلی گرم داخل وریدی (IV) در روز 1 دریافت کردند و یک هفته بعد 7 دوز هفتگی 2000 میلی گرم وریدی و 4 هفته بعد 2000 میلی گرم وریدی هر 4 هفته برای 4 دوز دریافت کردند. در کل جمعیت مورد مطالعه، میانگین سنی 69 سال (محدوده: 39 تا 90 سال)، 60 درصد مرد، 92 درصد سفیدپوست و 91 درصد وضعیت عملکرد ECOG 0 تا 1 داشتند. میانگین بیماران 2 درمان قبلی بود که 61 درصد از بیماران 2 یا چند درمان قبلی را دریافت کرده بودند. این کارآزمایی به هموگلوبین ≥ 8 گرم در دسی لیتر و پلاکت ≥ 10000 میکرولیتر با یا بدون پشتیبانی از انتقال خون، ترانس آمینازهای کبدی ≤ 3 برابر حد بالای نرمال (ULN)، بیلی روبین کل ≤ 1.5 برابر ULN و کراتینین سرم ≤ ULN نیاز داشت. این کارآزمایی بیماران پیوند اتولوگ قبلی در 6 ماه یا پیوند آلوژنیک، مواجهه قبلی با یک مهارکننده PI3K یا مهارکننده تیروزین کیناز بروتون (BTK) و کم خونی همولیتیک خودایمنی کنترل نشده یا پورپورای ترومبوسیتوپنی ایدیوپاتیک را حذف کرد. [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در طول درمان تصادفی‌سازی شده، میانگین مدت قرار گرفتن در معرض COPIKTRA 11.6 ماه بود که 72٪ (114/158) برای ≥ 6 ماه و 49٪ (77/158) برای ≥ 1 سال در معرض قرار گرفتند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض افاتوموماب 5.3 ماه بود که 77٪ (120/155) حداقل 10 دوز از 12 دوز را دریافت کردند. عوارض جانبی کشنده طی 30 روز پس از آخرین دوز در 12٪ (19/158) از بیماران تحت درمان با COPIKTRA و در 4٪ (7/155) از بیماران تحت درمان با اواتوموماب رخ داد. عوارض جانبی جدی در 73٪ (115/158) از بیماران تحت درمان با COPIKTRA گزارش شد و اغلب شامل عفونت (38٪ از بیماران؛ 60/158) و اسهال یا کولیت (23٪ از بیماران؛ 36/158) بود. مصرف COPIKTRA در 57 بیمار (36%)، اغلب به دلیل اسهال یا کولیت، عفونت و بثورات پوستی قطع شد. دوز COPIKTRA در 46 بیمار (29%) به دلیل عوارض جانبی کاهش یافت که اغلب به دلیل اسهال یا کولیت و بثورات پوستی بود. واکنش های جانبی رایج جدول 6 واکنش های جانبی منتخب را در مطالعه 1 خلاصه می کند و جدول 7 ناهنجاری های آزمایشگاهی اورژانسی درمان را خلاصه می کند. شایع ترین عوارض جانبی با COPIKTRA (گزارش شده در 20٪ از بیماران) اسهال یا کولیت، نوتروپنی، تب، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، ذات الریه، بثورات پوستی، خستگی، تهوع، کم خونی و سرفه بود. جدول 6. واکنش های نامطلوب غیرهماتولوژیک رایج (بیش از 10% بروز) در بیماران مبتلا به CLL/SLL دریافت کننده نمرات COPIKTRA (DUO) بر اساس CTCAE نسخه 4.03 به دست آمد. † اصطلاح گروه‌بندی شده برای واکنش‌هایی با چند عبارت ترجیحی، اسهال یا کولیت شامل عبارات ترجیحی است: کولیت، انتروکولیت، کولیت میکروسکوپی، کولیت اولسراتیو، اسهال b پنومونی شامل عبارات ترجیحی می‌شود: همه اصطلاح ترجیحی حاوی «ذات‌الریه» به جز «آسیب‌پهلو»؛ برونکوپنومونی، آسپرژیلوز برونکوپولمونری ج راش شامل شرایط ترجیحی است: درماتیت (شامل آلرژیک، لایه بردار، اطراف عروق)، اریتم (شامل مولتی فرم)، بثورات پوستی (شامل لایه بردار، اریتماتوز، فولیکولی، ژنرالیزه، ماکولا و پاپولار، خارش، پوسچولار)، برآمدگی پوستی سمی، فوران دارویی d اصطلاحات ترجیحی ترانس آمیناز شامل: آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت، ترانس آمینازها افزایش یافت، سمیت کبدی عوارض جانبی COPIKTRA N = 158 Ofatumumab N = 155 هر درجه (%) درجه ≥ 3 (%) هر درجه (%) درجه ≥ 3 (%) اختلالات گوارشی یا گوارشی † یبوست درد شکم استفراغ 57 23 17 16 15 25 0 <1 3 0 14 11 8 7 7 2 0 0 0 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی خستگی † 29 25 3 4 10 23 <1 4 اختلالات کبدی صفراوی افزایش ترانس آمیناز † d 11 6 4 <1 عفونت ها و هجوم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی † پنومونی † 2 عفونت پیری 18 † 2 عفونت دستگاه تنفسی تحتانی 22 4 16 8 10 <1 3 1 بررسی ها کاهش وزن 11 0 2 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها ادم † 13 11 0 1 3 5 <1 0 اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند دردهای اسکلتی-عضلانی † 17 1 12 <1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه † 23 1 16 0 تنگی نفس 12 3 7 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش † 11 شایع جدید یا 27 T. بدتر شدن ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥ 20% هر درجه) در بیماران مبتلا به CLL/SLL دریافت کننده نمرات COPIKTRA (DUO) در نسخه CTCAE نسخه 4.03 به دست آمد. پارامتر آزمایشگاهی COPIKTRA N = 158 Ofatumumab N = 155 هر درجه (%) درجه ≥ 3 (%) هر درجه (%) درجه ≥ 3 (%) ناهنجاری های خونی نوتروپنی آنمی ترومبوسیتوپنی لنفوسیتوز 67 55 4926 4920 4920 34 11 37 7 8 6 ناهنجاری های شیمیایی ALT افزایش لیپاز افزایش AST افزایش فسفات کاهش هیپرکالمی هیپوناترمی آمیلاز افزایش هیپوآلبومینمی کراتینین افزایش آلکالن فسفاتاز افزایش هیپوکلسمی هیپوکالمی 42 37 36 34 31 31 31 31 29 27 25 20 7 12 3 3 4 7 5 2 1 0 1 8 12 15 14 20 10 14 14 14 3 1 3 1 3 1 1 0 0 1 0 ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 4 که در 2% از بیماران تحت درمان با COPIKTRA ایجاد شد شامل نوتروپنی (32%)، ترومبوسیتوپنی (6%)، لنفوپنی (3%) و هیپوکالمی (2%) بود. داده های بالا مبنای کافی برای مقایسه میزان بین داروی مورد مطالعه و کنترل فعال نیست. پیگیری ایمنی طولانی‌مدت داده‌های ایمنی مقایسه‌ای از پیگیری 5 ساله در افرادی که تحت درمان با COPIKTRA (158=n) یا ofatumumab (155=n) قرار گرفتند، در بیماران بزرگسال مبتلا به CLL یا SLL به عنوان بخشی از یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده، برچسب باز و کنترل‌شده فعال (DUO) مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. عوارض جانبی کشنده در 15٪ (23/158) از بیماران تحت درمان با COPIKTRA و در 3٪ (5/155) از بیماران تحت درمان با اواتوموماب رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی کشنده در بازوی COPIKTRA عفونت و عوارض تنفسی بود که به ترتیب در 9% و 3% بیماران رخ داد.