اکالانتاید

KALBITOR ® (اکالانتید) برای درمان حملات حاد آنژیوادم ارثی (HAE) در بیماران 12 ساله و بالاتر نشان داده شده است. KALBITOR یک مهارکننده کالیکرئین پلاسما است که برای درمان حملات حاد آنژیوادم ارثی (HAE) در بیماران 12 ساله و بالاتر نشان داده شده است. (1)

30 میلی گرم (3 میلی لیتر)، به صورت زیر جلدی در سه تزریق 10 میلی گرمی (1 میلی لیتر) تجویز می شود. اگر حمله ادامه یابد، دوز اضافی 30 میلی گرم ممکن است در یک دوره 24 ساعته تجویز شود. (2.1) KALBITOR فقط باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با حمایت پزشکی مناسب برای مدیریت آنافیلاکسی و آنژیوادم ارثی تجویز شود. (2.2).

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده KALBITOR 30 میلی گرم (3 میلی لیتر) است که به صورت زیر جلدی در سه تزریق 10 میلی گرمی (1 میلی لیتر) تجویز می شود. اگر حمله ادامه یابد، دوز اضافی 30 میلی گرم ممکن است در یک دوره 24 ساعته تجویز شود.

2.2 دستورالعمل تجویز KALBITOR فقط باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با حمایت پزشکی مناسب برای مدیریت آنافیلاکسی و آنژیوادم ارثی تجویز شود. KALBITOR باید در یخچال نگهداری شود و از نور محافظت شود. KALBITOR یک مایع شفاف و بی رنگ است. قبل از مصرف، هر ویال را از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت وجود ذرات معلق یا تغییر رنگ، ویال نباید استفاده شود. با استفاده از تکنیک آسپتیک، 1 میلی لیتر (10 میلی گرم) KALBITOR را با استفاده از یک سوزن بزرگ از ویال خارج کنید. سوزن روی سرنگ را به سوزن مناسب برای تزریق زیر جلدی تغییر دهید. اندازه سوزن توصیه شده 27 گیج است. KALBITOR را به پوست شکم، ران یا بازو تزریق کنید. این روش را برای هر یک از 3 ویال حاوی دوز KALBITOR تکرار کنید. محل تزریق برای هر یک از تزریق ها ممکن است در یک مکان یا در نقاط آناتومیک متفاوت (شکم، ران، بازو) باشد. نیازی به چرخش سایت نیست. محل های تزریق باید حداقل 2 اینچ (5 سانتی متر) و از محل آناتومیک حمله فاصله داشته باشند. دستورالعمل های مشابه برای دوز اضافی که در عرض 24 ساعت تجویز می شود اعمال می شود. ممکن است از محل های مختلف تزریق یا همان محل آناتومیکی (همانطور که برای اولین تزریق استفاده شد) استفاده شود.

KALBITOR یک مایع شفاف و بی رنگ بدون مواد نگهدارنده است. هر ویال KALBITOR حاوی اکالانتید با غلظت 10 میلی گرم در میلی لیتر است. ویال شیشه ای تک دوز حاوی 10 میلی گرم در میلی لیتر اکالانتاید به عنوان محلول تزریقی. (3)

KALBITOR را به بیمارانی که حساسیت بالینی به KALBITOR دارند تجویز نکنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. KALBITOR را به بیمارانی که حساسیت بالینی به KALBITOR دارند تجویز نکنید. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی: آنافیلاکسی در 4 درصد از بیماران تحت درمان رخ داده است. KALBITOR را در یک محیط مجهز برای مدیریت آنافیلاکسی و آنژیوادم ارثی تجویز کنید. با توجه به شباهت در علائم حساسیت مفرط و علائم حاد HAE، بیماران را از نظر واکنش های حساسیت به دقت تحت نظر بگیرید (5).

5.1 واکنش‌های حساسیت بیش از حد، از جمله آنافیلاکسی واکنش‌های بالقوه جدی افزایش حساسیت، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران تحت درمان با KALBITOR رخ داده است. در 255 بیمار HAE تحت درمان با KALBITOR داخل وریدی یا زیر جلدی در مطالعات بالینی، 10 بیمار (4٪) آنافیلاکسی را تجربه کردند. برای زیر گروه 187 بیمار تحت درمان با KALBITOR زیر جلدی، 5 بیمار (3٪) آنافیلاکسی را تجربه کردند. علائم مرتبط با این واکنش ها شامل ناراحتی قفسه سینه، گرگرفتگی، ادم حلق، خارش، رینوره، عطسه، احتقان بینی، سوزش گلو، کهیر، خس خس سینه و افت فشار خون است. این واکنش ها در یک ساعت اول پس از مصرف رخ می دهد. سایر عوارض جانبی که نشان دهنده واکنش های حساسیت مفرط هستند عبارتند از: خارش (5%)، بثورات پوستی (3%) و کهیر (2%). با در نظر گرفتن زمان شروع آنافیلاکسی که در کارآزمایی‌های بالینی مشاهده می‌شود، بیماران باید برای یک دوره زمانی مناسب پس از تجویز KALBITOR تحت نظر باشند. با توجه به شباهت علائم حساسیت مفرط و علائم حاد HAE، بیماران باید در صورت بروز واکنش حساسیت به دقت تحت نظر باشند. KALBITOR نباید به هیچ یک از بیماران مبتلا به حساسیت بالینی شناخته شده به KALBITOR تجویز شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی انجام نشد. هیچ مطالعه بر روی متابولیسم آزمایشگاهی انجام نشد.

واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران تحت درمان با KALBITOR رخ داده است [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 3 درصد از بیماران تحت درمان با KALBITOR و بیشتر از دارونما رخ می دهد، سردرد، تهوع، اسهال، تب، واکنش های محل تزریق و نازوفارنژیت است. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. به شماره 1-877-TAKEDA-7 (1-877-825-3327) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه با KALBITOR در 255 بیمار مبتلا به HAE است که با KALBITOR داخل وریدی یا زیر جلدی درمان شده اند. از 255 بیمار، 66 درصد بیماران زن و 86 درصد قفقازی بودند. بیماران تحت درمان با KALBITOR بین 10 تا 78 سال سن داشتند. به طور کلی، شایع ترین عوارض جانبی در 255 بیمار مبتلا به HAE عبارت بودند از سردرد (16%)، تهوع (13%)، خستگی (12%)، اسهال (11%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (8%)، واکنش های محل تزریق (7%)، نازوفارنژیت (6%)، استفراغ (5%) (6%)، درد شکم، و 5%). تب (5%). آنافیلاکسی در 4 درصد از بیماران مبتلا به HAE گزارش شد. واکنش های محل تزریق با خارش موضعی، اریتم، درد، سوزش، کهیر و/یا کبودی مشخص شد. بروز عوارض جانبی زیر بر اساس 2 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما (EDEMA3® و EDEMA4) در مجموع 143 بیمار منحصر به فرد مبتلا به HAE است. بیماران با KALBITOR 30 میلی گرم زیر جلدی یا دارونما تحت درمان قرار گرفتند. به بیماران اجازه داده شد که به صورت متوالی در هر دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما شرکت کنند. داده‌های ایمنی جمع‌آوری‌شده در طول قرار گرفتن در معرض KALBITOR به درمان با KALBITOR و داده‌های ایمنی جمع‌آوری‌شده در طول مواجهه با دارونما به درمان با دارونما نسبت داده شد. جدول 1 واکنش های نامطلوبی را نشان می دهد که در ≥3٪ از بیماران تحت درمان با KALBITOR رخ می دهد که در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما در دو کارآزمایی کنترل شده (EDEMA3 و EDEMA4) با دوز زیر جلدی 30 میلی گرم، با سرعت بیشتری نیز رخ داده است. جدول 1: عوارض جانبی که در 2 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به HAE تحت درمان با KALBITOR KALBITOR N=100 دارونما N=81 واکنش نامطلوب n (%) بیشتر از دارونما و بیشتر از دارونما رخ می دهد. n (%) سردرد 8 (8%) 6 (7%) تهوع 5 (5%) 1 (1%) اسهال 4 (4%) 3 (4%) پیرکسی 4 (4%) 0 واکنش در محل تزریق 3 (3%) 1 (1%) نازوفارنژیت 3 (3%) 0 برخی از بیماران در EDEMA3-mg-cut باز 3 و EDEMA3 ثانویه با دوز 30 میلی‌گرم باز دریافت کردند. KALBITOR ظرف 24 ساعت پس از دوز اولیه. عوارض جانبی گزارش شده توسط این بیماران که دوز اضافی زیر جلدی 30 میلی گرم از KALBITOR را دریافت کردند، با واکنش های گزارش شده در بیمارانی که یک دوز واحد دریافت کردند، مطابقت داشت.

6.2 ایمنی زایی در برنامه KALBITOR HAE، بیماران آنتی بادی هایی علیه KALBITOR ایجاد کردند. نرخ تبدیل سرمی با قرار گرفتن در معرض KALBITOR در طول زمان افزایش یافت. به طور کلی، 20.2 درصد از بیماران به آنتی بادی های ضد اکالانتید تبدیل شدند. آنتی بادی های خنثی کننده به اکالانتاید در شرایط آزمایشگاهی مشخص شد که در 8.8٪ از بیماران وجود دارد و با از دست دادن کارایی ارتباطی نداشت. آنتی بادی های IgE ضد اکالانتید با نرخ 4.7 درصد برای بیماران آزمایش شده و آنتی بادی های ضد P. pastoris IgE نیز با نرخ 20.2 درصد شناسایی شدند. بیمارانی که تبدیل به سرمی می‌شوند ممکن است در معرض خطر بالاتر واکنش حساسیت باشند. اثرات طولانی مدت آنتی بادی های KALBITOR مشخص نیست. نتایج آزمایش برای برنامه ecallantide با استفاده از یکی از دو فرمت سنجش تعیین شد: الایزا و پل زدن الکتروشیمیلومینسانس (ECL). مانند تمام پروتئین های درمانی، با استفاده از KALBITOR امکان ایمنی زایی وجود دارد. بروز تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به KALBITOR با بروز آنتی بادی به سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد.

6.3 تجارب پس از بازاریابی، واکنش های جانبی مشابهی که برای تجربه کارآزمایی بالینی شرح داده شد، پس از بازاریابی مشاهده شده است. از آنجایی که این رویدادها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

هیچ گزارشی مبنی بر مصرف بیش از حد با KALBITOR گزارش نشده است. بیماران HAE دوزهای منفرد تا 90 میلی گرم را به صورت داخل وریدی بدون شواهدی از سمیت وابسته به دوز دریافت کرده اند.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از پایگاه داده مراقبت دارویی برای KALBITOR یک خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، افزایش مرگ و میر زودهنگام جنینی که منجر به کاهش جنین‌های زنده می‌شود، در موش‌ها پس از درمان در طول دوره اندام‌زایی با دوز داخل وریدی تقریباً 1.6 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) در حضور سمیت مادر مشاهده شد. هیچ اثری بر بقای جنین جنین یا ناهنجاری‌های ساختاری در موش‌ها و خرگوش‌ها پس از درمان در طول دوره ارگانوژنز با دوزهای داخل وریدی تا حدود 1.1 و 6 برابر MRHD، یا موش‌هایی که با دوزهای زیر جلدی تا 2.4 برابر MRHD درمان شدند، وجود نداشت. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان با موش‌ها، با دوزهای زیر جلدی تا حدود 2.7 برابر MRHD هیچ تأثیری بر بقا و رشد توله‌سنگ وجود نداشت. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های صحرایی، اکالانتاید به‌صورت داخل وریدی در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 17 حاملگی با دوز تقریباً 1.6 برابر MRHD (بر اساس mg/m 2 با دوز داخل وریدی مادری 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) باعث افزایش مجدد تعداد دفعات در کیلوگرم در روز شد. مفاهیم در هر بستر منجر به کاهش تعداد جنین های زنده در حضور سمیت خفیف مادر. هیچ تأثیری بر بقای جنین یا ناهنجاری‌های ساختاری در موش‌های با دوزهای داخل وریدی تا حدود 1.1 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن مادر) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های صحرایی، اکالانتاید که از طریق زیر جلدی در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 17 حاملگی با دوزهای تقریباً 2.4 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوزهای زیر جلدی مادر تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به‌صورت زیر جلدی تجویز شد، هیچ تأثیری بر روی شکم جنینی نداشت. در یک مطالعه رشد جنینی با خرگوش، اکالانتاید که از راه داخل وریدی در طول دوره اندام زایی از روزهای 7 تا 19 حاملگی با دوزهای تقریباً 6 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوزهای داخل وریدی مادر تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش های جنینی یا ابروفورال) تجویز شد، هیچ تأثیری بر روی جنینی و رحمی نداشت. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان با موش‌ها، اکالانتاید که از طریق زیر جلدی از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی در دوزهای تقریباً 2.7 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوزهای زیر جلدی مادر تا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق زیر جلدی تجویز شده بود، هیچ تأثیری بر رشد و رشد فیزیکی نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اکالانتاید در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به KALBITOR و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از KALBITOR یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی KALBITOR در بیماران 12 تا 17 ساله ثابت شده است. اثربخشی KALBITOR در گروه سنی 12-15 سال از اثربخشی در بیماران 16 ساله و بالاتر با پشتیبانی از تجزیه و تحلیل های فارماکوکینتیک جمعیت که سطوح مواجهه با دارو را در بزرگسالان و نوجوانان مشابه نشان می دهد، برون یابی شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. پروفایل ایمنی مشاهده شده در بیماران کودکان 12-17 ساله مشابه عوارض جانبی مشاهده شده در کل جمعیت کارآزمایی بالینی بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی KALBITOR در بیماران کمتر از 12 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی‌های بالینی KALBITOR شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر، دربر نمی‌گرفت. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

خلاصه خطر داده های موجود از پایگاه داده مراقبت دارویی برای KALBITOR، خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، افزایش مرگ و میر زودهنگام جنینی که منجر به کاهش جنین‌های زنده می‌شود، در موش‌ها پس از درمان در طول دوره اندام‌زایی با دوز داخل وریدی تقریباً 1.6 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) در حضور سمیت مادر مشاهده شد. هیچ اثری بر بقای جنین جنین یا ناهنجاری‌های ساختاری در موش‌ها و خرگوش‌ها پس از درمان در طول دوره ارگانوژنز با دوزهای داخل وریدی تا حدود 1.1 و 6 برابر MRHD، یا موش‌هایی که با دوزهای زیر جلدی تا 2.4 برابر MRHD درمان شدند، وجود نداشت. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان با موش‌ها، با دوزهای زیر جلدی تا حدود 2.7 برابر MRHD هیچ تأثیری بر بقا و رشد توله‌سنگ وجود نداشت. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های صحرایی، اکالانتاید به‌صورت داخل وریدی در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 17 حاملگی با دوز تقریباً 1.6 برابر MRHD (بر اساس mg/m 2 با دوز داخل وریدی مادری 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) باعث افزایش مجدد تعداد دفعات در کیلوگرم در روز شد. مفاهیم در هر بستر منجر به کاهش تعداد جنین های زنده در حضور سمیت خفیف مادر. هیچ تأثیری بر بقای جنین یا ناهنجاری‌های ساختاری در موش‌های با دوزهای داخل وریدی تا حدود 1.1 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن مادر) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های صحرایی، اکالانتاید که از طریق زیر جلدی در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 17 حاملگی با دوزهای تقریباً 2.4 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوزهای زیر جلدی مادر تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به‌صورت زیر جلدی تجویز شد، هیچ تأثیری بر روی شکم جنینی نداشت. در یک مطالعه رشد جنینی با خرگوش، اکالانتاید که از راه داخل وریدی در طول دوره اندام زایی از روزهای 7 تا 19 حاملگی با دوزهای تقریباً 6 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوزهای داخل وریدی مادر تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش های جنینی یا ابروفورال) تجویز شد، هیچ تأثیری بر روی جنینی و رحمی نداشت. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان با موش‌ها، اکالانتاید که از طریق زیر جلدی از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی در دوزهای تقریباً 2.7 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوزهای زیر جلدی مادر تا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق زیر جلدی تجویز شده بود، هیچ تأثیری بر رشد و رشد فیزیکی نداشت.

ایمنی و اثربخشی KALBITOR در بیماران 12 تا 17 ساله ثابت شده است. اثربخشی KALBITOR در گروه سنی 12-15 سال از اثربخشی در بیماران 16 ساله و بالاتر با پشتیبانی از تجزیه و تحلیل های فارماکوکینتیک جمعیت که سطوح مواجهه با دارو را در بزرگسالان و نوجوانان مشابه نشان می دهد، برون یابی شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. پروفایل ایمنی مشاهده شده در بیماران کودکان 12-17 ساله مشابه عوارض جانبی مشاهده شده در کل جمعیت کارآزمایی بالینی بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی KALBITOR در بیماران کمتر از 12 سال ثابت نشده است.

کارآزمایی‌های بالینی KALBITOR شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

KALBITOR (اکالانتید) یک مهارکننده کالیکرئین پلاسمای انسانی برای تزریق برای استفاده زیر جلدی است. Ecallantide یک پروتئین 60 آمینو اسیدی است که در سلول های مخمر Pichia pastoris با فناوری DNA نوترکیب تولید می شود. KALBITOR یک محلول شفاف و بی رنگ، استریل و غیر تب زا است. هر ویال حاوی 10 میلی گرم اکالانتید به عنوان ماده فعال و مواد غیرفعال زیر است: 0.76 میلی گرم دی سدیم هیدروژن ارتوفسفات (دی هیدرات)، 0.2 میلی گرم مونو پتاسیم فسفات، 0.2 میلی گرم کلرید پتاسیم و 8 میلی گرم کلرید سدیم در آب برای تزریق، USP. KALBITOR بدون مواد نگهدارنده، با pH تقریباً 7.0 است. دوز 30 میلی گرمی به صورت 3 ویال حاوی 1 میلی لیتر KALBITOR 10 میلی گرم در میلی لیتر عرضه می شود. ویال ها برای یک بار مصرف در نظر گرفته شده اند.

12.1 مکانیسم عمل آنژیوادم ارثی (HAE) یک اختلال ژنتیکی نادر است که در اثر جهش در مهارکننده C1-استراز (C1-INH) واقع در کروموزوم 11q و به عنوان یک صفت غالب اتوزومی به ارث می رسد. HAE با سطوح پایین فعالیت C1-INH و سطوح پایین C4 مشخص می شود. C1-INH برای تنظیم فعال سازی کمپلمان و انعقاد ذاتی (مسیر سیستم تماس) عمل می کند و یک مهار کننده درون زا اصلی کالیکرئین پلاسما است. سیستم کالیکرئین کینین یک آبشار پروتئولیتیک پیچیده است که در شروع هر دو مسیر التهابی و انعقادی نقش دارد. یکی از جنبه های حیاتی این مسیر، تبدیل کینینوژن با وزن مولکولی بالا (HMW) به برادی کینین توسط پروتئاز کالیکرئین پلاسما است. در HAE، تنظیم طبیعی فعالیت کالیکرئین پلاسما و آبشار مکمل کلاسیک وجود ندارد. در طول حملات، فعالیت تنظیم نشده کالیکرئین پلاسما منجر به تولید بیش از حد برادی کینین می شود. برادی کینین یک گشادکننده عروق است که به عقیده برخی مسئول علائم مشخصه HAE تورم، التهاب و درد موضعی است. KALBITOR یک مهارکننده قوی (Ki = 25 pM)، انتخابی و برگشت پذیر کالیکرئین پلاسما است. KALBITOR به کالیکرئین پلاسما متصل می شود و محل اتصال آن را مسدود می کند و از تبدیل کینینوژن HMW به برادی کینین جلوگیری می کند. KALBITOR با مهار مستقیم کالیکرئین پلاسما، تبدیل کینینوژن HMW را به برادی کینین کاهش می دهد و در نتیجه علائم بیماری را در طول حملات حاد اپیزودیک HAE درمان می کند.

12.2 فارماکودینامیک هیچ رابطه مواجهه-پاسخ برای KALBITOR به اجزای مسیرهای مکمل یا کالیکرئین-کینین ایجاد نشده است. اثر KALBITOR بر زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT) به دلیل اثر بالقوه بر مسیر انعقاد ذاتی اندازه‌گیری شد. طولانی شدن aPTT به دنبال دوز داخل وریدی KALBITOR در دوزهای ≥20 mg/m2 مشاهده شده است. در 80 میلی گرم که به صورت داخل وریدی در افراد سالم تجویز شد، مقادیر aPTT تقریباً دو برابر مقادیر پایه افزایش یافت و تا 4 ساعت پس از مصرف به حالت عادی بازگشت. برای بیمارانی که KALBITOR مصرف می کنند، طولانی شدن QT قابل توجهی مشاهده نشده است. در یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده با دارونما (EDEMA4) که دوز زیر جلدی 30 میلی گرم در مقابل دارونما را مطالعه می کرد، ECG های 12 سرب در ابتدا، 2 ساعت و 4 ساعت پس از مصرف دوز (با پوشش زمان Cmax مورد انتظار) و در پیگیری (روز 7) به دست آمد. ECG برای فاصله PR، کمپلکس QRS و فاصله QTc مورد ارزیابی قرار گرفت. KALBITOR هیچ اثر قابل توجهی بر فاصله QTc، ضربان قلب، یا سایر اجزای ECG نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز یک دوز زیر جلدی 30 میلی گرمی KALBITOR به افراد سالم، میانگین (± انحراف معیار) حداکثر غلظت پلاسمایی 106 ± 586 نانوگرم در میلی لیتر تقریباً 2 تا 3 ساعت پس از دوز مشاهده شد. میانگین سطح زیر منحنی غلظت-زمان 402 ± 3017 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر بود. پس از تجویز، غلظت پلاسمایی با میانگین نیمه عمر حذف 0.5 ± 2.0 ساعت کاهش یافت. کلیرانس پلاسما 20 ± 153 میلی لیتر در دقیقه و حجم توزیع 7.8 ± 26.4 لیتر بود. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، وزن بدن، سن و جنسیت به طور قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض KALBITOR تأثیر نداشت. Ecallantide یک پروتئین کوچک (7054 Da) است و دفع کلیوی از ادرار افراد تحت درمان نشان داده شده است. هیچ اطلاعات فارماکوکینتیکی در بیماران یا افراد مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی در دسترس نیست.

آنژیوادم ارثی (HAE) یک اختلال ژنتیکی نادر است که در اثر جهش به مهارکننده C1-استراز (C1-INH) واقع در کروموزوم 11q و به عنوان یک صفت غالب اتوزومی به ارث می رسد. HAE با سطوح پایین فعالیت C1-INH و سطوح پایین C4 مشخص می شود. C1-INH برای تنظیم فعال سازی کمپلمان و انعقاد ذاتی (مسیر سیستم تماس) عمل می کند و یک مهار کننده درون زا اصلی کالیکرئین پلاسما است. سیستم کالیکرئین کینین یک آبشار پروتئولیتیک پیچیده است که در شروع هر دو مسیر التهابی و انعقادی نقش دارد. یکی از جنبه های حیاتی این مسیر، تبدیل کینینوژن با وزن مولکولی بالا (HMW) به برادی کینین توسط پروتئاز کالیکرئین پلاسما است. در HAE، تنظیم طبیعی فعالیت کالیکرئین پلاسما و آبشار مکمل کلاسیک وجود ندارد. در طول حملات، فعالیت تنظیم نشده کالیکرئین پلاسما منجر به تولید بیش از حد برادی کینین می شود. برادی کینین یک گشادکننده عروق است که به عقیده برخی مسئول علائم مشخصه HAE تورم، التهاب و درد موضعی است. KALBITOR یک مهارکننده قوی (Ki = 25 pM)، انتخابی و برگشت پذیر کالیکرئین پلاسما است. KALBITOR به کالیکرئین پلاسما متصل می شود و محل اتصال آن را مسدود می کند و از تبدیل کینینوژن HMW به برادی کینین جلوگیری می کند. KALBITOR با مهار مستقیم کالیکرئین پلاسما، تبدیل کینینوژن HMW را به برادی کینین کاهش می دهد و در نتیجه علائم بیماری را در طول حملات حاد اپیزودیک HAE درمان می کند.

هیچ رابطه مواجهه-پاسخ برای KALBITOR به اجزای مسیرهای مکمل یا کالیکرئین-کینین ایجاد نشده است. اثر KALBITOR بر زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT) به دلیل اثر بالقوه بر مسیر انعقاد ذاتی اندازه‌گیری شد. طولانی شدن aPTT به دنبال دوز داخل وریدی KALBITOR در دوزهای ≥20 mg/m2 مشاهده شده است. در 80 میلی گرم که به صورت داخل وریدی در افراد سالم تجویز شد، مقادیر aPTT تقریباً دو برابر مقادیر پایه افزایش یافت و تا 4 ساعت پس از مصرف به حالت عادی بازگشت. برای بیمارانی که KALBITOR مصرف می کنند، طولانی شدن QT قابل توجهی مشاهده نشده است. در یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده با دارونما (EDEMA4) که دوز زیر جلدی 30 میلی گرم در مقابل دارونما را مطالعه می کرد، ECG های 12 سرب در ابتدا، 2 ساعت و 4 ساعت پس از مصرف دوز (با پوشش زمان Cmax مورد انتظار) و در پیگیری (روز 7) به دست آمد. ECG برای فاصله PR، کمپلکس QRS و فاصله QTc مورد ارزیابی قرار گرفت. KALBITOR هیچ اثر قابل توجهی بر فاصله QTc، ضربان قلب، یا سایر اجزای ECG نداشت.

پس از تجویز یک دوز زیر جلدی 30 میلی گرمی KALBITOR به افراد سالم، میانگین (± انحراف معیار) حداکثر غلظت پلاسمایی 106 ± 586 نانوگرم در میلی لیتر تقریباً 2 تا 3 ساعت پس از دوز مشاهده شد. میانگین سطح زیر منحنی غلظت-زمان 402 ± 3017 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر بود. پس از تجویز، غلظت پلاسمایی با میانگین نیمه عمر حذف 0.5 ± 2.0 ساعت کاهش یافت. کلیرانس پلاسما 20 ± 153 میلی لیتر در دقیقه و حجم توزیع 7.8 ± 26.4 لیتر بود. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، وزن بدن، سن و جنسیت به طور قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض KALBITOR تأثیر نداشت. Ecallantide یک پروتئین کوچک (7054 Da) است و دفع کلیوی از ادرار افراد تحت درمان نشان داده شده است. هیچ اطلاعات فارماکوکینتیکی در بیماران یا افراد مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی در دسترس نیست.

جهش زایی، اختلال باروری یک مطالعه دو ساله بر روی موش ها برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی KALBITOR انجام شد. هیچ شواهدی از تومورزایی در موش‌ها در دوزهای ecallantide تا mg/kg 10 که به صورت زیر جلدی هر سه روز تجویز می‌شود (تقریباً 2 برابر بیشتر از MRHD بر اساس AUC) مشاهده نشد. KALBITOR هیچ تأثیری بر باروری و عملکرد تولیدمثلی در موش‌های صحرایی در دوزهای زیر جلدی مادر تا mg/kg/day 25 نداشت (تقریباً 2.7 برابر MRHD بر اساس mg/m2).

17 اطلاعات مشاوره بیمار به برچسب زدن بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) مراجعه کنید به بیماران توصیه کنید که KALBITOR ممکن است باعث آنافیلاکسی و سایر واکنش های حساسیت مفرط شود. به بیماران توصیه کنید که KALBITOR باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با حمایت پزشکی مناسب برای مدیریت آنافیلاکسی و آنژیوادم ارثی تجویز شود. به بیمارانی که حساسیت بالینی به KALBITOR دارند، دستور دهید که دوزهای اضافی از KALBITOR دریافت نکنند. [به جعبه هشدار، موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] به بیماران توصیه کنید برای اطلاعات بیشتر در مورد خطر آنافیلاکسی و سایر واکنش‌های حساسیت مفرط، با راهنمای دارو مشورت کنند. برای اطلاعات بیشتر، از www.kalbitor.com دیدن کنید یا با شماره 1-877-TAKEDA-7 (1-877-825-3327) تماس بگیرید.

KALBITOR باید در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد / 36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود. ویال های خارج شده از یخچال باید در دمای کمتر از 86 درجه فارنهایت/30 درجه سانتیگراد نگهداری شوند و ظرف 14 روز استفاده شوند یا تا زمان استفاده به یخچال برگردانده شوند. ویال ها را تا زمان استفاده از نور محافظت کنید. بیش از تاریخ انقضا استفاده نکنید.