Eculizumab-Aagh

فقط برای انفوزیون داخل وریدی؛ دوز توصیه شده برای: PNH: (2.2) aHUS، gMG و NMOSD در بزرگسالان: (2.3) aHUS در بیماران اطفال: (2.4)

2.1 واکسیناسیون و پیشگیری توصیه شده برای عفونت مننگوکوک بیماران را بر اساس توصیه های فعلی ACIP حداقل 2 هفته قبل از شروع EPYSQLI در برابر عفونت مننگوکوکی (گروه های سرم A، C، W، Y و B) واکسینه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.1). اگر درمان فوری EPYSQLI در بیماری که طبق توصیه های ACIP واکسن های مننگوکوک را به روز نمی کند اندیکاسیون دارد، به بیمار پروفیلاکسی با داروهای ضد باکتری ارائه دهید و این واکسن ها را در اسرع وقت تجویز کنید. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که EPYSQLI را تجویز می کنند باید در EPYSQLI REMS ثبت نام کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده برای بزرگسالان - PNH دوز توصیه شده EPYSQLI برای درمان PNH در بیماران 18 سال و بالاتر به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید] به شرح زیر: 600 میلی‌گرم در هفته برای 90 هفته اول و سپس 19 هفته بعد. 900 میلی گرم هر 2 هفته پس از آن. EPYSQLI را در مقاطع زمانی رژیم دوز توصیه شده یا ظرف دو روز پس از این نقاط زمانی تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده برای بزرگسالان - aHUS، gMG و NMOSD دوز توصیه شده EPYSQLI برای درمان aHUS، gMG، یا NMOSD در بیماران 18 سال و بالاتر به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود [به دوز و تجویز به عنوان اولین میلی گرم در هفته های 2.7 به دنبال آن مراجعه کنید. 1200 میلی گرم برای دوز پنجم 1 هفته بعد، سپس 1200 میلی گرم هر 2 هفته پس از آن.

2.4 دوز توصیه شده برای بیماران اطفال - aHUS دوز توصیه شده EPYSQLI برای درمان aHUS در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به صورت انفوزیون داخل وریدی بر اساس وزن بدن، طبق برنامه زیر (جدول 1) تجویز می شود: جدول 1: توصیه های دوز در بیماران اطفال کمتر از 18 سال با AHUS حفظ وزن بدن بیمار 40 کیلوگرم و بیش از 900 میلی گرم در هفته برای 4 هفته اول 1200 میلی گرم در هفته 5. سپس 1200 میلی گرم هر 2 هفته 30 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم 600 میلی گرم در هفته برای 2 هفته اول 900 میلی گرم در هفته 3. سپس 900 میلی گرم هر 2 هفته 20 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 600 میلی گرم در هفته برای 2 هفته اول 600 میلی گرم در هفته 3. سپس 600 میلی گرم هر 2 هفته 10 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم 600 میلی گرم یک دوز در هفته 1 300 میلی گرم در هفته 2. سپس 300 میلی گرم هر 2 هفته، 5 کیلوگرم تا کمتر از 10 کیلوگرم، 300 میلی گرم یک دوز در هفته 1، 300 میلی گرم در هفته 2. سپس 300 میلی گرم هر 3 هفته، EPYSQLI را در مقاطع زمانی رژیم دوز توصیه شده یا در عرض دو روز پس از این نقاط زمانی تجویز کنید.

2.5 تنظیم دوز در صورت پلاسمافرزیس، تعویض پلاسما، انفوزیون پلاسمای منجمد تازه یا IVIg برای بیماران بزرگسال و اطفال مبتلا به aHUS، و بیماران بالغ با gMG یا NMOSD، دوز مکمل EPYSQLI در شرایط همزمانی (پلاسمافرزیس / پلاسمافرزیس منجمد یا پلاسمافرزیس تازه، پلاسمافرزیس یخ زده یا پلاسمافرزیس تازه، پلاسمافرزیس یا پلاسمای یخ زده PI) مورد نیاز است. 2). جدول 2: دوز تکمیلی EPYSQLI بعد از پلاسمافرزیس/PE/PI نوع مداخله پلاسمایی جدیدترین دوز EPYSQLI دوز تکمیلی EPYSQLI با هر مداخله پلاسما زمان‌بندی دوز تکمیلی EPYSQLI پلاسمافرزیس یا تعویض پلاسما 300 میلی‌گرم در هر جلسه پلاسما در هر 60 میلی‌گرم پلاسما دقیقه بعد از هر پلاسمافرز یا تعویض پلاسما ≥600 میلی گرم 600 میلی گرم در هر پلاسمافرزیس یا جلسه تعویض پلاسما انفوزیون پلاسمای تازه منجمد ≥300 میلی گرم 300 میلی گرم در هر انفوزیون پلاسمای منجمد تازه 60 دقیقه قبل از هر انفوزیون پلاسمای تازه منجمد برای بیماران مبتلا به gMG، یک دوز مکمل EPYSQLI در شرایط استفاده همزمان با ایمونوگلوبولین IV مورد نیاز است. 3. جدول 3: دوز مکمل EPYSQLI همراه با IVIg IVIg فرکانس جدیدترین دوز EPYSQLI دوز مکمل EPYSQLI در هر چرخه IVIg زمانبندی دوز مکمل EPYSQLI درمان حاد امداد و نجات بدون نیاز به دوز مکمل EPYSQLI هر 4 میلی گرم دوز EPYSQLI بیشتر از 6000 میلی گرم هر دفعه برابر یا بیشتر از 60 هفته یکبار طبق دوز برنامه ریزی شده EPYSQLI 600 میلی گرم یا کمتر 300 میلی گرم کمتر از هر 4 هفته 900 میلی گرم یا بیشتر 600 میلی گرم در دوز برنامه ریزی شده بعدی EPYSQLI بعد از آخرین چرخه IVIg 600 میلی گرم یا کمتر 300 میلی گرم 2.6 آماده سازی EPYSQLI را تا غلظت نهایی 5 میلی گرم بر میلی لیتر با استفاده از مراحل زیر رقیق کنید: مقدار لازم EPYSQLI را از ویال داخل سرنگ خارج کنید. دوز توصیه شده را به کیسه انفوزیون ساخته شده از پلی اولفین (PO) انتقال دهید. EPYSQLI را تا غلظت نهایی 5 میلی گرم بر میلی لیتر با افزودن مقدار مناسب (حجم برابر رقیق کننده به حجم دارو) 9/0% سدیم کلرید تزریقی، USP رقیق کنید. 0.45% تزریق کلرید سدیم، USP; یا تزریق دکستروز 5%، USP به کیسه تزریق. برای جلوگیری از آلودگی تصادفی، EPYSQLI باید در یک مرکز سازگار با USP <797> و حداقل در یک هود جریان آرام کلاس 5 ISO آماده شود. حجم انفوزیون 5 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر EPYSQLI مخلوط نهایی 60 میلی‌لیتر برای دوزهای 300 میلی‌گرم، 120 میلی‌لیتر برای دوزهای 600 میلی‌گرم، 180 میلی‌لیتر برای دوزهای 900 میلی‌گرم یا 240 میلی‌لیتر برای دوزهای 1200 میلی‌گرم است (جدول 4). جدول 4: آماده سازی و بازسازی EPYSQLI EPYSQLI دوز رقیق کننده حجم نهایی 300 میلی گرم 30 میلی لیتر 60 میلی لیتر 600 میلی گرم 60 میلی لیتر 120 میلی لیتر 900 میلی گرم 90 میلی لیتر 180 میلی لیتر 1,200 میلی گرم 120 میلی گرم در کیسه 120 میلی لیتر G24 حاوی کیسه رقیق شده در mL 20 محلول EPYSQLI برای اطمینان از اختلاط کامل محصول و رقیق کننده. محلول رقیق شده باید شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا قهوه ای روشن باشد. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در شیشه را دور بریزید، زیرا محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست. ذخیره سازی Epysqli رقیق شده اگر بلافاصله استفاده نمی شود، محلول رقیق شده EPYSQLI را همانطور که در جدول 5 مشخص شده است ذخیره کنید. اگر زمان نگهداری از این محدودیت ها بیشتر شد، دور بیندازید. جدول 5: شرایط نگهداری محلول رقیق شده EPYSQLI رقیق کننده مورد استفاده برای تهیه محلول انفوزیون رقیق شده EPYSQLI شرایط نگهداری 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP حداکثر تا 14 روز در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 21 تا 5 تا 4 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری می شود. (64 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت)] 0.45٪ تزریق کلرید سدیم، USP تا 14 روز در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) یا حداکثر تا 24 ساعت در دمای اتاق [18 تا 25 درجه سانتیگراد (64 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت)] تزریق دکستروز 5 درصد، USP تا 24 ساعت در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت)، یا حداکثر تا 24 ساعت در دمای اتاق [18 تا 25 درجه فارنهایت، تجویز تا 74 درجه فارنهایت، حداکثر تا 74 درجه فارنهایت اجازه دهید تا دمای اتاق [18 تا 25 درجه سانتیگراد (64 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت)] تنظیم شود. این مخلوط نباید در مایکروویو یا با هیچ منبع حرارتی غیر از دمای هوای محیط گرم شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند.

2.7 تجویز فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. به صورت فشار داخل وریدی یا تزریق بولوس تجویز نشود. مخلوط EPYSQLI را از طریق انفوزیون داخل وریدی به مدت 35 دقیقه در بزرگسالان و 1 تا 4 ساعت در بیماران اطفال از طریق خوراک گرانشی، پمپ سرنگی یا پمپ انفوزیون تجویز کنید. اگر یک واکنش نامطلوب در طول تجویز EPYSQLI رخ دهد، ممکن است به تشخیص پزشک انفوزیون کند شود یا متوقف شود. اگر انفوزیون کند شود، کل زمان انفوزیون در بزرگسالان نباید بیشتر از دو ساعت باشد. بیمار را حداقل به مدت یک ساعت پس از اتمام انفوزیون از نظر علائم یا نشانه های واکنش مربوط به انفوزیون تحت نظر قرار دهید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هنگام تجویز EPYSQLI به بیماران مبتلا به هر گونه عفونت سیستمیک دیگر احتیاط کنید. (5.3) واکنش‌های مرتبط با انفوزیون: بیماران را در حین انفوزیون تحت نظر قرار دهید، برای واکنش‌ها قطع کنید و اقدامات حمایتی مناسب را انجام دهید. (5.6)

5.1 عفونت های جدی مننگوکوکی محصولات Eculizumab، مهارکننده های مکمل، حساسیت بیمار را نسبت به عفونت های جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از باکتری های مننگوکوک (سپتی سمی و/یا مننژیت) در هر سروگروه، از جمله سویه های غیر گروه بندی، افزایش می دهند. عفونت های کشنده و کشنده مننگوکوکی هم در بیماران واکسینه شده و هم در بیماران واکسینه نشده تحت درمان با مهارکننده های کمپلمان رخ داده است. شروع درمان EPYSQLI در بیماران مبتلا به عفونت جدی نایسریا مننژیتیدیس حل نشده منع مصرف دارد. طبق توصیه های فعلی ACIP برای بیمارانی که مهارکننده مکمل دریافت می کنند، حداقل 2 هفته قبل از تجویز اولین دوز EPYSQLI، واکسیناسیون مننگوکوک را کامل یا به روز کنید (برای سروگروه های A، C، W، Y و B). با در نظر گرفتن مدت زمان درمان با EPYSQLI، بیماران را مطابق با توصیه های ACIP واکسینه کنید. توجه داشته باشید که ACIP در بیمارانی که مهارکننده‌های مکمل دریافت می‌کنند، برنامه زمانی تجویز می‌کند که با برنامه تجویز در اطلاعات تجویز واکسن متفاوت است. اگر درمان فوری EPYSQLI در بیماری که طبق توصیه های ACIP با واکسن های مننگوکوک به روز نیست، اندیکاسیون دارد، پروفیلاکسی با داروهای ضد باکتریایی را به بیمار ارائه دهید و واکسن های مننگوکوک را در اسرع وقت تجویز کنید. دوره‌ها و رژیم‌های مختلفی برای پیشگیری از داروهای ضد باکتریایی در نظر گرفته شده است، اما مدت‌ها و رژیم‌های دارویی بهینه برای پیشگیری و اثربخشی آن‌ها در بیماران واکسینه نشده یا واکسینه‌شده دریافت‌کننده مهارکننده‌های مکمل، از جمله محصولات اکولیزوماب، مطالعه نشده است. مزایا و خطرات درمان با EPYSQLI، و همچنین مزایا و خطرات پیشگیری از داروهای ضد باکتریایی در بیماران واکسینه نشده یا واکسینه نشده، باید در مقابل خطرات شناخته شده عفونت های جدی ناشی از نایسریا مننژیتیدیس در نظر گرفته شود. واکسیناسیون خطر ابتلا به عفونت های جدی مننگوکوکی را از بین نمی برد، علیرغم ایجاد آنتی بادی ها پس از واکسیناسیون. بیماران را از نظر علائم و نشانه های اولیه عفونت مننگوکوکی از نزدیک تحت نظر بگیرید و در صورت مشکوک شدن به عفونت، بلافاصله بیماران را ارزیابی کنید. این علائم و نشانه ها را به بیماران اطلاع دهید و به بیماران دستور دهید در صورت بروز این علائم و نشانه ها فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. عفونت های شناخته شده را به سرعت درمان کنید. اگر به موقع تشخیص داده نشود و درمان نشود، عفونت مننگوکوک ممکن است به سرعت تهدید کننده زندگی یا کشنده باشد. بسته به خطرات قطع درمان در بیماری تحت درمان، قطع EPYSQLI را در بیمارانی که تحت درمان برای عفونت جدی مننگوکوکی هستند، در نظر بگیرید. EPYSQLI فقط از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.2 EPYSQLI REMS EPYSQLI فقط از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS به نام EPYSQLI REMS در دسترس است، زیرا خطر ابتلا به عفونت های جدی مننگوکوکی وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. الزامات قابل توجه EPYSQLI REMS شامل موارد زیر است: تجویز کنندگان باید در REMS ثبت نام کنند. تجویز کنندگان باید در مورد خطر ابتلا به عفونت جدی مننگوکوکی به بیماران مشاوره دهند. تجویز کنندگان باید مواد آموزشی REMS را در اختیار بیماران قرار دهند. تجویزکنندگان باید وضعیت واکسیناسیون بیمار را برای واکسن‌های مننگوکوک (علیه سروگروه‌های A، C، W، Y و B) ارزیابی کنند و در صورت نیاز طبق توصیه‌های فعلی ACIP دو هفته قبل از اولین دوز EPYSQLI واکسینه شوند. در صورتی که درمان باید فوراً شروع شود و بیمار طبق توصیه‌های فعلی ACIP حداقل دو هفته قبل از اولین دوز EPYSQLI با واکسن‌های مننگوکوک به‌روز نیست، تجویزکنندگان باید نسخه‌ای برای پیشگیری از داروهای ضد باکتریایی ارائه دهند. مراکز مراقبت های بهداشتی و داروخانه هایی که EPYSQLI را ارائه می کنند باید در REMS گواهی داشته باشند و باید تأیید کنند که نسخه نویس تأیید شده اند. بیماران باید در مورد نیاز به دریافت واکسن های مننگوکوکی طبق توصیه های ACIP، نیاز به مصرف آنتی بیوتیک طبق دستور تجویز کننده و علائم و نشانه های عفونت مننگوکوکی از تجویز کننده مشاوره دریافت کنند. باید به بیماران آموزش داده شود که کارت ایمنی بیمار را همیشه در طول درمان با EPYSQLI و به مدت 3 ماه پس از آن همراه داشته باشند. اطلاعات بیشتر در www.EPYSQLIREMS.com یا 1-866-318-0342 موجود است.

5.3 سایر عفونت ها عفونت های جدی با گونه های نایسریا (به غیر از نایسریا مننژیتیدیس)، از جمله عفونت های گنوکوکی منتشر گزارش شده است. محصولات Eculizumab فعالسازی مکمل ترمینال را مسدود می کنند. بنابراین، بیماران ممکن است حساسیت بیشتری نسبت به عفونت‌ها، به ویژه با باکتری‌های کپسوله‌شده، مانند عفونت‌های نایسریا مننژیتیدیس، همچنین استرپتوکوک پنومونیه، هموفیلوس آنفلوآنزا و به میزان کمتر نایسریا گونوره داشته باشند. علاوه بر این، عفونت‌های آسپرژیلوس در بیماران دچار نقص ایمنی و نوتروپنیک رخ داده است. کودکان تحت درمان با محصولات اکولیزوماب ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های جدی ناشی از استرپتوکوک پنومونیه و هموفیلوس آنفلوآنزا نوع b (Hib) باشند. طبق توصیه های ACIP واکسیناسیون را برای پیشگیری از عفونت های استرپتوکوک پنومونیه و هموفیلوس آنفولانزا نوع b (Hib) انجام دهید. بیمارانی که محصولات اکولیزوماب را دریافت می کنند در معرض خطر بیشتری برای عفونت ناشی از این ارگانیسم ها هستند، حتی اگر پس از واکسیناسیون آنتی بادی ایجاد کنند.

5.4 نظارت بر تظاهرات بیماری پس از قطع درمان EPYSQLI قطع برای بیماران PNH پس از قطع مصرف EPYSQLI به مدت حداقل 8 هفته برای تشخیص همولیز مانیتور کنید. قطع درمان برای aHUS پس از قطع EPYSQLI، بیماران مبتلا به aHUS را از نظر علائم و نشانه های عوارض میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) حداقل به مدت 12 هفته تحت نظر بگیرید. در آزمایش‌های بالینی aHUS، 18 بیمار (5 بیمار در مطالعات آینده‌نگر) درمان اکولیزوماب را قطع کردند. عوارض TMA به دنبال فراموشی دوز در 5 بیمار رخ داد و اکولیزوماب در 4 بیمار از این 5 بیمار مجدداً شروع شد. علائم و نشانه های بالینی TMA شامل تغییرات در وضعیت ذهنی، تشنج، آنژین صدری، تنگی نفس یا ترومبوز است. علاوه بر این، تغییرات زیر در پارامترهای آزمایشگاهی ممکن است یک عارضه TMA را مشخص کند: وقوع دو مورد یا اندازه‌گیری مکرر هر یک از موارد زیر: کاهش تعداد پلاکت‌ها به میزان 25 درصد یا بیشتر در مقایسه با سطح پایه یا اوج تعداد پلاکت در طول درمان با EPYSQLI. افزایش کراتینین سرم 25٪ یا بیشتر در مقایسه با پایه یا نادر در طول درمان EPYSQLI. یا، افزایش LDH سرم به میزان 25% یا بیشتر در طول درمان با EPYSQLI بیش از حد پایه یا نادر. اگر عوارض TMA بعد از قطع EPYSQLI رخ دهد، شروع مجدد درمان EPYSQLI، پلاسماتراپی [پلاسمافرزیس، تعویض پلاسما، یا تزریق پلاسمای تازه منجمد (PE/PI)]، یا اقدامات حمایتی مناسب اندام خاص را در نظر بگیرید.

5.5 پیشگیری و مدیریت ترومبوز اثر قطع درمان ضد انعقاد در طول درمان با فرآورده های اکولیزوماب ثابت نشده است. بنابراین، درمان با محصولات اکولیزوماب نباید مدیریت ضد انعقاد را تغییر دهد.

5.6 واکنش های مربوط به انفوزیون تجویز فرآورده های اکولیزوماب ممکن است منجر به واکنش های مربوط به انفوزیون، از جمله آنافیلاکسی یا سایر واکنش های حساسیت مفرط شود. در کارآزمایی‌های بالینی، هیچ بیمار واکنش مرتبط با انفوزیون را تجربه نکرد که نیاز به قطع اکولیزوماب داشته باشد. انفوزیون EPYSQLI را قطع کنید و اقدامات حمایتی مناسب را در صورت بروز علائم ناپایداری قلبی عروقی یا اختلال تنفسی انجام دهید.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: عفونت‌های جدی مننگوکوکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] عفونت‌های دیگر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] نظارت بر تظاهرات بیماری پس از قطع EPYSQLI [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] پیشگیری‌ها و اقدامات پیشگیرانه ) ] واکنش های مربوط به تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] بیشترین واکنش های نامطلوب مکرر گزارش شده در کارآزمایی تصادفی شده PNH (≥10% کلی و بیشتر از دارونما) عبارتند از: سردرد، نازوفارنژیت، کمردرد، و تهوع. (6.1) شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در کارآزمایی های آینده نگر تک بازوی aHUS (≥20%) عبارتند از: سردرد، اسهال، فشار خون بالا، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، درد شکم، استفراغ، نازوفارنژیت، کم خونی، سرفه، ادم محیطی، تهوع، عفونت های دستگاه ادراری، تب. (6.1) شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده در کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما gMG (≥10٪) در بیماران بزرگسال، درد اسکلتی عضلانی است. (6.1) شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده در کارآزمایی کنترل شده با دارونما NMOSD (≥10%) عبارتند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، اسهال، کمر درد، سرگیجه، آنفولانزا، آرترالژی، فارنژیت، و کوفتگی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Teva Pharmaceuticals به شماره 1-888-483-8279 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عفونت های مننگوکوکی مهم ترین واکنش های جانبی است که بیماران دریافت کننده اکولیزوماب تجربه می کنند. در مطالعات بالینی PNH، دو بیمار سپسیس مننگوکوکی را تجربه کردند. هر دو بیمار قبلاً واکسن مننگوکوک دریافت کرده بودند. در مطالعات بالینی در بین بیماران بدون PNH، مننژیت مننگوکوکی در یک بیمار واکسینه نشده رخ داد. سپسیس مننگوکوکی در یکی از بیمارانی که قبلاً واکسینه شده بود و در مطالعه گذشته نگر aHUS در طول دوره پیگیری پس از مطالعه ثبت نام کرده بود رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. PNH داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض اکولیزوماب در 196 بیمار بزرگسال مبتلا به PNH در سنین 18 تا 85 سال است که 55٪ از آنها زن بودند. همه علائم یا علائم همولیز داخل عروقی داشتند. Eculizumab در یک مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما مورد مطالعه قرار گرفت (مطالعه PNH 1، که در آن 43 بیمار eculizumab و 44، دارونما دریافت کردند). مطالعه بالینی تک بازویی (مطالعه PNH 2). و یک مطالعه توسعه طولانی مدت (E05-001). 182 بیمار بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. همه بیماران رژیم دوز توصیه شده اکولیزوماب را دریافت کردند. جدول 6 عوارض جانبی را که در گروه اکولیزوماب با نرخ عددی بالاتری نسبت به گروه دارونما و با نرخ 5 درصد یا بیشتر در میان بیماران تحت درمان با اکولیزوماب رخ داده اند، خلاصه می کند. جدول 6: عوارض جانبی گزارش شده در 5٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با اکولیزوماب با PNH و بیشتر از دارونما در مطالعه بالینی کنترل شده واکنش دارونما Eculizumab (N=43) (N=44) N (%) N (%) سردرد 19 (44) 12 (27) 18 (27) کمردرد (28) درد نازوفاری (19) 4 (9) تهوع 7 (16) 5 (11) خستگی 5 (12) 1 (2) سرفه 5 (12) 4 (9) عفونت های هرپس سیمپلکس 3 (7) 0 سینوزیت 3 (7) 0 تنفسی عفونت دستگاه 3 (7) 1 (2) یبوست 3 (7) 2 (5) میالژی 3 (7) 1 (2) درد در اندام 3 (7) 1 (2) بیماری شبه آنفولانزا 2 (5) 1 (2) در مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما، عوارض جانبی جدی (9 درصد) در بین بیماران دریافت کننده eab (9%) رخ داده است. دارونما واکنش های جدی شامل عفونت و پیشرفت PNH بود. هیچ مرگ و میر در مطالعه رخ نداد و هیچ بیمار دریافت کننده eculizumab یک رویداد ترومبوتیک را تجربه نکرد. یک رویداد ترومبوتیک در بیمار دریافت کننده دارونما رخ داد. در میان 193 بیمار مبتلا به PNH که تحت درمان با اکولیزوماب در مطالعه تک بازویی، بالینی یا مطالعه بعدی قرار گرفتند، عوارض جانبی مشابه با موارد گزارش شده در مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما بود. عوارض جانبی جدی در 16 درصد از بیماران در این مطالعات رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی جدی عبارتند از: عفونت ویروسی (2%)، سردرد (2%)، کم خونی (2%) و تب (2%). aHUS ایمنی درمان با اکولیزوماب در بیماران مبتلا به aHUS در چهار مطالعه آینده‌نگر و تک دستی، سه مطالعه در بیماران بزرگسال و نوجوان (مطالعات C08-002A/B، C08-003A/B، و C10-004)، یک مطالعه در بیماران اطفال و نوجوانان (مطالعه C10-100) مورد ارزیابی قرار گرفت. C09-001r). داده های شرح داده شده در زیر از 78 بیمار بزرگسال و نوجوان مبتلا به aHUS در مطالعات C08-002A/B، C08-003A/B و C10-004 مشتق شده است. همه بیماران دوز توصیه شده اکولیزوماب را دریافت کردند. میانگین مواجهه 67 هفته (محدوده: 2-145 هفته) بود. جدول 7 تمام عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 10 درصد از بیماران در مطالعات C08-002A/B، C08-003A/B و C10-004 را خلاصه می کند. جدول 7: بروز عوارض جانبی به ازای هر بیمار در 10٪ یا بیشتر از بیماران بزرگسال و نوجوان ثبت‌نام شده در مطالعات C08-002A/B، C08-003A/B و C10-004 به طور جداگانه و در تعداد کل (%) از بیماران C08-002A/B C08-002A/B C08-003A/B4 (N=20) (N=41) (N=78) الف. شامل اصطلاحات ترجیحی فشار خون بالا، فشار خون تسریع شده و فشار خون بدخیم است. اختلالات عروقی پرفشاری خون a 10 (59) 9 (45) 7 (17) 26 (33) فشار خون پایین 2 (12) 4 (20) 7 (17) 13 (17) عفونت ها و آلودگی ها برونشیت 3 (18) 2 (10) 4 (121)39 (55) 7 (17) 21 (27) گاستروانتریت 3 (18) 4 (20) 2 (5) 9 (12) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 5 (29) 8 (40) 2 (5) 15 (19) عفونت دستگاه ادراری 6 (35) 3 (221 تستی) اختلالات اسهال 8 (47) 8 (40) 12 (32) 29 (37) استفراغ 8 (47) 9 (45) 6 (15) 23 (30) تهوع 5 (29) 8 (40) 5 (12) 18 (23) 18 (23) (181) 6 (3) درد شکم (19) اختلالات سیستم عصبی سردرد 7 (41) 10 (50) 15 (37) 32 (41) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 6 (35) 7 (35) 7 (17) 20 (26) لکوپنی 4 (24) 32 (15) P15 (15) اختلالات بی خوابی 4 (24) 2 (10) 5 (12) 11 (14) اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی کلیه 5 (29) 3 (15) 6 (15) 14 (18) پروتئینوری 2 (12) 1 (5) 5 (12) 8 (10) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 4 (24) (24) عمومی 4 (24) (24) 6 اختلالات و شرایط محل تجویز خستگی 3 (18) 4 (20) 3 (7) 10 (13) ادم محیطی 5 (29) 4 (20) 9 (22) 18 (23) پیرکسی 4 (24) 5 (25) 7 (17) (2) (2) (2) 16 (2) (15) 13 (17) اختلال چشمی 5 (29) 2 (10) 8 (20) 15 (19) اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکالمی 3 (18) 2 (10) 4 (10) 9 (12) نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و غیر مشخص (6 سیست سی سیسین) (30) 1 (20) 8 (10) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 2 (12) 3 (15) 6 (15) 11 (14) خارش 1 (6) 3 (15) 4 (10) 8 (10) عضلانی اسکلتی و بافت همبند Arthralgiasor 1 (6) 2 (10) 7 (17) 10 (13) کمردرد 3 (18) 3 (15) 2 (5) 8 (10) در مطالعات C08-002A/B، C08-003A/B و C10-004 ترکیبی، 60٪ (47/78 یک رویداد خطرناک adverse e) از بیماران را تجربه کردند. شایعترین SAEهای گزارش شده عفونت (24%)، فشار خون بالا (5%)، نارسایی مزمن کلیه (5%) و نارسایی کلیوی (5%) بودند. پنج بیمار مصرف اکولیزوماب را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. سه مورد به دلیل بدتر شدن عملکرد کلیه، یکی به دلیل تشخیص جدید لوپوس اریتماتوز سیستمیک، و یکی به دلیل مننژیت مننگوکوکی. مطالعه C10-003 شامل 22 بیمار کودک و نوجوان بود که 18 بیمار کمتر از 12 سال سن داشتند. همه بیماران دوز توصیه شده اکولیزوماب را دریافت کردند. میانگین مواجهه 44 هفته (محدوده: 1 دوز-87 هفته) بود. جدول 8 تمام عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 10 درصد از بیماران ثبت نام شده در مطالعه C10-003 را خلاصه می کند. جدول 8: بروز عوارض جانبی به ازای هر بیمار در 10٪ یا بیشتر از بیمارانی که در مطالعه C10-003 ثبت نام کرده بودند، 1 ماه تا کمتر از 12 سال (18=N) مجموع (N=22) اختلالات چشمی 3 (17) 3 (14) اختلالات گوارشی، درد شکم 6 (27) (32) استفراغ 4 (22) 6 (27) سوء هاضمه 0 3 (14) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 9 (50) 11 (50) عفونت ها و آلودگی های فوقانی عفونت دستگاه تنفسی 5 (28) 7 (32) نازوفارنژیت 3 (17) 6 (27) رینیت 4 (22) 4 (18) عفونت دستگاه ادراری 3 (17) 4 (18) عفونت محل کاتتر 3 (17) 3 (14) 1 اسپاسم اسکلتی عضلانی و همبند (14) اختلالات سیستم عصبی سردرد 3 (17) 4 (18) اختلالات کلیوی و ادراری 3 (17) 4 (18) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 7 (39) 8 (36) درد اوروفارنکس 1 (6) 3 (14) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 4 (22) 4 (18) اختلالات عروقی فشار خون بالا 4 (22) 4 (18) در مطالعه C10-003، 59٪ (13/22) از بیماران یک رویداد جدی (SAE) را تجربه کردند. شایعترین SAEهای گزارش شده فشار خون بالا (9%)، گاستروانتریت ویروسی (9%)، پیرکسی (9%) و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (9%) بودند. یک بیمار به دلیل یک عارضه جانبی (آژیتاسیون شدید) اکولیزوماب را قطع کرد. تجزیه و تحلیل داده‌های عارضه جانبی جمع‌آوری‌شده به‌طور گذشته‌نگر از بیماران اطفال و بزرگسالان ثبت‌نام‌شده در مطالعه C09-001r (N=30) نمایه ایمنی مشابهی را نشان داد که در دو مطالعه آینده‌نگر مشاهده شد. مطالعه C09-001r شامل 19 بیمار کودک کمتر از 18 سال بود. به طور کلی، ایمنی اکولیزوماب در بیماران کودکان مبتلا به aHUS که در مطالعه C09-001r ثبت‌نام کرده بودند مشابه با موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسال به نظر می‌رسید. شایع ترین (≥15%) عوارض جانبی که در بیماران اطفال رخ می دهد در جدول 9 ارائه شده است. جدول 9: واکنش‌های نامطلوب در حداقل 15 درصد از بیماران کمتر از 18 سال ثبت‌نام شده در مطالعه C09-001r تعداد (%) بیماران کمتر از 2 سال (N=5) 2 تا <12 سال (N=10) 12 تا <18 سال) (N=19) a. شامل اصطلاحات ترجیحی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و نازوفارنژیت است. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 4 (80) 4 (40) 1 (25) 9 (47) اختلالات گوارشی اسهال 1 (20) 4 (40) 1 (25) 6 (32) استفراغ 2 (40) 1 (10) 4 عفونت 1 (2) عفونت دستگاه تنفسی 2 (40) 3 (30) 1 (25) 6 (32) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 3 (60) 2 (20) 0 (0) 5 (26) احتقان بینی 2 (40) 2 (20) 0 (0) 4 (21) اختلالات قلبی تاکی کاردی 2 (40) 2 (20) 0 (0) 4 (21) میاستنی گراویس عمومی (gMG) بزرگسالان در یک کارآزمایی 26 هفته ای کنترل شده با دارونما که اثر اکولیزوماب را برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به gMG1-MG-20 دریافت کرد، بیماران ECU1-MG-20 دریافت کردند. در رژیم دوز توصیه شده و 63 بیمار دارونما دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. سن بیماران 19 تا 79 سال و 66 درصد زن بودند. جدول 10 شایع ترین واکنش های جانبی مطالعه ECU-MG-301 را نشان می دهد که در 5% از بیماران تحت درمان با اکولیزوماب و با فرکانس بیشتری نسبت به دارونما رخ داده است. جدول 10: عوارض جانبی گزارش شده در 5٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با اکولیزوماب در مطالعه ECU-MG-301 و با فراوانی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما Eculizumab (N = 62) N (٪) دارونما (N = 63) N (٪) N (٪) اختلالات گوارشی (5) اختلالات گوارشی (5) دردهای عمومی (5) شکم شرایط محل ادم محیطی 5 (8) 3 (5) پیرکسی 4 (7) 2 (3) عفونت ها و آلودگی ها هرپس سیمپلکس عفونت های ویروسی 5 (8) 1 (2) آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای کوفتگی 5 (8) 2 (3) اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی- عضلانی 9 (15) 5 (8) شایع ترین واکنش های جانبی (≥10%) که در بیماران مبتلا به اکولیزوم طولانی مدت رخ داده است. ECU-MG-301، مطالعه ECU-MG-302، و مواردی که در جدول 8 گنجانده نشده اند سردرد (26%)، نازوفارنژیت (24%)، اسهال (15%)، آرترالژی (12%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (11%) و حالت تهوع (10%). اختلال طیف نورومیلیت اپتیکا (NMOSD) در یک کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما که اثر اکولیزوماب را برای درمان NMOSD ارزیابی می‌کند (مطالعه NMOSD 1)، 96 بیمار اکولیزوماب را با رژیم دوز توصیه شده و 47 بیمار دارونما دریافت کردند [به مطالعات بالینی مراجعه کنید]. سن بیماران 19 تا 75 سال (میانگین 44 سال) و 91 درصد آنها زن بودند. جدول 11 شایع ترین واکنش های جانبی از مطالعه 1 NMOSD را نشان می دهد که در 5% از بیماران تحت درمان با اکولیزوماب و با فرکانس بیشتری نسبت به دارونما رخ داده است. جدول 11: عوارض جانبی گزارش شده در 5٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با اکولیزوماب در مطالعه 1 NMOSD و با فراوانی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما Eculizumab (N = 96) N (٪) دارونما (N = 47) N (٪) رویدادها/بیماران 1295/88/1295 اختلالات سیستمی Bloodly 48. لکوپنی 5 (5) 1 (2) لنفوپنی 5 (5) 0 (0) اختلالات چشمی آب مروارید 6 (6) 2 (4) اختلالات گوارشی اسهال 15 (16) 7 (15) یبوست 9 (9) 3 (6) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا 5 (5) 1 (2) عفونت ها و هجوم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 28 (29) 6 (13) نازوفارنژیت 20 (21) 9 (19) آنفولانزا 11 (11) (10) Phingitis (6) (4) برونشیت 9 (9) 3 (6) ورم ملتحمه 9 (9) 4 (9) سیستیت 8 (8) 1 (2) هوردئولوم 7 (7) 0 (0) سینوزیت 6 (6) 0 (0) سلولیت 5 (5) 1 (2) آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای کوفتگی 10 (10) 2 (4) اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 5 (5) 1 (2) اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند کمر درد 14 (15) 6 (13) آرترالژی 11 (11) (6) درد عضلانی (05) اسپاسم عضلانی 5 (5) 2 (4) اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 14 (15) 6 (13) پارستزی 8 (8) 3 (6) تنفسی، قفسه سینه و اختلالات مدیاستن درد اوروفارنکس 7 (7) 2 (4) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 5 (5) 2 (4)

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات eculizumab شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض محصولات اکولیزوماب ایجاد کرد. واکنش‌های نامطلوب ناشی از گزارش‌های خودبه‌خودی پس از بازاریابی، عفونت‌های کشنده یا جدی: نایسریا گونوره، نایسریا مننژیتیدیس، نایسریا سیکا/سابفلاوا، نایسریا spp نامشخص. مواردی از آسیب کبدی کلستاتیک یا مختلط با افزایش آنزیم های کبدی و سطح بیلی روبین سرم در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به aHUS که تحت درمان با محصولات اکولیزوماب قرار گرفته اند گزارش شده است. این حوادث در عرض 3 تا 27 روز پس از شروع درمان رخ می دهد. میانگین زمان بهبود (یا بازگشت به حالت اولیه) تقریباً 3 هفته بود.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود در مورد پیامدهای حاملگی که به دنبال مصرف اکولیزوماب در زنان باردار رخ داده است، نگرانی برای پیامدهای نامطلوب رشدی خاص را شناسایی نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با هموگلوبینوری پراکسیسمال شبانه (PNH) و سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک (aHUS) در بارداری وجود دارد (نگاه کنید به ملاحظات بالینی). مطالعات حیوانی با استفاده از آنالوگ موش مولکول eculizumab (آنتی بادی ضد C5 موشی) افزایش نرخ ناهنجاری های رشدی و افزایش نرخ فرزندان مرده و در حال مرگ را در دوزهای 2-8 برابر دوز انسان نشان داد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری PNH مادر و/یا جنین/نوزادی در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادری، از جمله بدتر شدن سیتوپنی، حوادث ترومبوتیک، عفونت ها، خونریزی، سقط جنین و افزایش مرگ و میر مادر، و پیامدهای نامطلوب جنینی، از جمله مرگ جنین و زایمان زودرس همراه است. aHUS در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادر، از جمله پره اکلامپسی و زایمان زودرس، و پیامدهای نامطلوب جنین/نوزادی، از جمله محدودیت رشد داخل رحمی (IUGR)، مرگ جنین و وزن کم هنگام تولد همراه است. داده‌های انسانی تجزیه و تحلیل تلفیقی داده‌های جمع‌آوری‌شده آینده‌نگر (50.3%) و گذشته‌نگر (49.7%) در بیش از 300 زن باردار با تولد زنده پس از مواجهه با اکولیزوماب، نگرانی‌های ایمنی را پیشنهاد نکرده است. با این حال، به دلیل حجم نمونه محدود، این داده ها نمی توانند به طور قطعی هرگونه خطر مرتبط با دارو در دوران بارداری را رد کنند. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانی بر روی موش ها با استفاده از دوزهای آنتی بادی ضد C5 موش انجام شد که بر اساس مقایسه وزن بدن، 2-4 برابر (دوز کم) و 4-8 برابر (دوز بالا) دوز توصیه شده اکولیزوماب انسانی بود. هنگامی که قرار گرفتن حیوان در معرض آنتی بادی در دوره زمانی قبل از جفت گیری تا اوایل بارداری رخ داد، هیچ کاهشی در باروری یا عملکرد تولید مثل مشاهده نشد. هنگامی که قرار گرفتن مادر در معرض آنتی بادی در طول اندام زایی رخ داد، دو مورد دیسپلازی شبکیه و یک مورد فتق ناف در بین 230 فرزند متولد شده از مادرانی که در معرض دوز آنتی بادی بالاتر قرار داشتند، مشاهده شد. با این حال، قرار گرفتن در معرض از دست دادن جنین یا مرگ نوزاد را افزایش نمی دهد. هنگامی که قرار گرفتن مادر در معرض آنتی بادی در دوره زمانی از لانه گزینی تا از شیر گرفتن رخ داد، تعداد بیشتری از فرزندان نر در حال مرگ یا مردن شدند (1/25 گروه کنترل، 2/25 گروه با دوز کم، 5/25 گروه با دوز بالا). فرزندان بازمانده رشد و عملکرد تولید مثلی طبیعی داشتند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اگرچه داده های محدود منتشر شده سطوح قابل تشخیص اکولیزوماب را در شیر انسان گزارش نمی کنند، اما مشخص است که IgG مادر در شیر انسان وجود دارد. اطلاعات موجود برای اطلاع از تأثیر فرآورده های اکولیزوماب بر روی نوزاد شیرخوار کافی نیست. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات محصولات اکولیزوماب بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به EPYSQLI و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از EPYSQLI یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان PNH و NMOSD ایمنی و اثربخشی EPYSQLI برای درمان PNH یا NMOSD در بیماران اطفال ثابت نشده است. aHUS ایمنی و اثربخشی EPYSQLI برای درمان aHUS در بیماران اطفال ثابت شده است. استفاده از EPYSQLI در بیماران اطفال برای این نشانه توسط شواهدی از چهار مطالعه بالینی کافی و به خوبی کنترل شده که ایمنی و اثربخشی اکولیزوماب را برای درمان aHUS ارزیابی می‌کنند، پشتیبانی می‌شود. این مطالعات در مجموع شامل 47 بیمار کودک (سنین 2 ماه تا 17 سال) بود. ایمنی و اثربخشی eculizumab برای درمان aHUS در بیماران کودکان و بزرگسالان مشابه به نظر می رسد [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. یک ارزیابی کودکان برای EPYSQLI نشان می‌دهد که EPYSQLI برای بیماران اطفال بی‌خطر و مؤثر است، زیرا سولیریس (اکولیزوماب) برای آن تأیید شده است. با این حال، EPYSQLI به دلیل انحصار بازاریابی برای Soliris (eculizumab) برای چنین نشانه ای تایید نشده است. واکسیناسیون واکسیناسیون را برای پیشگیری از عفونت ناشی از نایسریا مننژیتیدیس، استرپتوکوک پنومونیه و هموفیلوس آنفولانزا نوع b (Hib) طبق دستورالعمل ACIP انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان پنجاه و یک بیمار 65 سال یا بیشتر (15 مبتلا به PNH، 4 با aHUS، 26 با gMG، و 6 با NMOSD) در کارآزمایی‌های بالینی با اندیکاسیون‌های تایید شده تحت درمان با اکولیزوماب قرار گرفتند. اگرچه هیچ تفاوت ظاهری مرتبط با سن در این مطالعات مشاهده نشد، اما تعداد بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند کافی نیست.

12.1 مکانیسم اثر Eculizumab-aagh، ماده فعال EPYSQLI، یک آنتی بادی مونوکلونال است که به طور خاص به پروتئین مکمل C5 با میل ترکیبی بالا متصل می شود، در نتیجه از برش آن به C5a و C5b جلوگیری می کند و از تولید کمپلکس انتهایی C5b-9 جلوگیری می کند. محصولات Eculizumab همولیز داخل عروقی با واسطه کمپلمان پایانی را در بیماران PNH و میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک با واسطه مکمل (TMA) را در بیماران مبتلا به aHUS مهار می کنند. مکانیسم دقیقی که توسط آن محصولات اکولیزوماب اثر درمانی خود را در بیماران gMG اعمال می‌کنند ناشناخته است، اما فرض بر این است که شامل کاهش رسوب C5b-9 کمپلمان انتهایی در محل اتصال عصبی عضلانی است. مکانیسم دقیقی که توسط آن محصولات اکولیزوماب اثر درمانی خود را در NMOSD اعمال می‌کنند ناشناخته است، اما فرض می‌شود که شامل مهار رسوب C5b-9 کمپلمان انتهایی ناشی از آنتی‌بادی آکواپورین-4 است.

12.2 فارماکودینامیک در مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما (مطالعه 1 PNH)، اکولیزوماب هنگامی که طبق توصیه شده تجویز شد، سطح سرمی LDH را از 2200 ± 1034 U/L (میانگین ± SD) در ابتدا به 700 ± 388 ± 700 U/L در هفته اول کاهش داد و اثر 2 در پایان مطالعه 2 را حفظ کرد (2 تا پایان مطالعه 6 اثر را حفظ کرد. 433 U/L) در بیماران مبتلا به PNH. در مطالعه بالینی تک بازویی (مطالعه 2 PNH)، این اثر تا هفته 52 حفظ شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به PNH، aHUS، gMG، و NMOSD، غلظت C5 آزاد کمتر از 0.5 میکروگرم در میلی لیتر با محاصره کامل فعالیت کمپلمان پایانه مرتبط بود.

12.3 فارماکوکینتیک به دنبال دوزهای نگهدارنده داخل وریدی 900 میلی گرم هر 2 هفته یکبار در بیماران مبتلا به PNH، در هفته 26 میانگین حداکثر غلظت سرمی اکولیزوماب ± SD (C max) 76 ± 194 mcg/mL و غلظت پایین (mcg/m7 ± 0.9) بود. پس از دوزهای نگهدارنده داخل وریدی 1200 میلی گرم هر 2 هفته یکبار در بیماران مبتلا به aHUS، هفته 26 میانگین ± SD C پایین مشاهده شده 242 ± 101 میکروگرم بر میلی لیتر بود. پس از دوزهای نگهدارنده داخل وریدی 1200 میلی گرم هر 2 هفته یک بار در بیماران بزرگسال مبتلا به gMG، میانگین ± SD C max مشاهده شده در هفته 26 mcg/mL 288 ± 783 و میزان C 172 ± 341 mcg/mL بود. پس از دوزهای نگهدارنده داخل وریدی 1200 میلی گرم هر 2 هفته یکبار در بیماران مبتلا به NMOSD، در هفته 24، میانگین ± انحراف معیار مشاهده شده C max 331 ± 877 و سطح زیرین C 188 ± 429 میکروگرم بر میلی لیتر بود. حالت پایدار 4 هفته پس از شروع درمان با اکولیزوماب با نسبت تجمع تقریباً 2 برابر در همه اندیکاسیون های مورد مطالعه به دست آمد. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که فارماکوکینتیک eculizumab در محدوده دوز 600 میلی گرم تا 1200 میلی گرم از دوز خطی و مستقل از زمان بود، با تنوع بین فردی 21٪ تا 38٪. توزیع حجم توزیع اکولیزوماب برای یک بیمار معمولی 70 کیلوگرمی 5 تا 8 لیتر بود. حذف نیمه عمر اکولیزوماب بین 141 ساعت و 882 ساعت بود. تعویض پلاسما یا انفوزیون کلیرانس اکولیزوماب را تقریباً 6.01 برابر افزایش داد و نیمه عمر را به 90.2 ساعت کاهش داد. هنگامی که EPYSQLI برای بیمارانی که تعویض پلاسما یا انفوزیون دریافت می کنند، دوز مکمل توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید. جمعیت های خاص سن، جنس، و نژاد فارماکوکینتیک اکولیزوماب تحت تأثیر سن (2 ماه تا 85 سال)، جنس، یا نژاد قرار نگرفت. نارسایی کلیوی عملکرد کلیه بر فارماکوکینتیک اکولیزوماب در PNH (کلیرانس کراتینین 8 میلی لیتر در دقیقه تا 396 میلی لیتر در دقیقه محاسبه شده با استفاده از فرمول Cockcroft-Gault)، aHUS (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] 5. mL/m35/m21/10.5 mL/m3/min/10. با استفاده از فرمول اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی [MDRD]، یا بیماران gMG (eGFR 44 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع تا 168 mL/min/1.73 m2 با استفاده از فرمول MDRD).

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله موارد اکولیزوماب یا سایر محصولات اکولیزوماب، جلوگیری می‌کند. ایمنی زایی اکولیزوماب با استفاده از دو روش ایمونواسی مختلف برای تشخیص آنتی بادی های ضد اکولیزوماب ارزیابی شده است: یک سنجش ایمونوسوربنت مستقیم متصل به آنزیم (ELISA) با استفاده از قطعه Fab از اکولیزوماب به عنوان هدف برای نشانه PNH استفاده شد. و یک روش پل زدن الکتروشیمیایی (ECL) با استفاده از مولکول کامل eculizumab به عنوان هدف برای نشانه‌های aHUS، gMG، و NMOSD، و همچنین برای بیماران دیگر مبتلا به PNH استفاده شد. در جمعیت PNH، آنتی‌بادی‌های اکولیزوماب در 3/196 (2%) بیمار با استفاده از روش الایزا و در 5/161 (3%) بیمار با استفاده از روش ECL در طول کل دوره درمان شناسایی شد. در جمعیت aHUS، آنتی‌بادی‌های اکولیزوماب در 3/100 (3%) بیماران با استفاده از روش ECL در طول کل دوره درمان شناسایی شد. در جمعیت gMG، هیچ یک از 62 بیمار بالغ آنتی بادی علیه اکولیزوماب پس از درمان فعال 26 هفته ای شناسایی نشد. در جمعیت NMOSD، آنتی بادی علیه اکولیزوماب در 2/96 (2٪) از بیماران در طول کل دوره درمان شناسایی شد. یک روش خنثی‌کننده مبتنی بر ECL با حساسیت کم 2 میکروگرم بر میلی‌لیتر برای تشخیص آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده برای 5 بیمار مبتلا به PNH، 3 بیمار مبتلا به aHUS و 2 بیمار مبتلا به NMOSD با نمونه‌های آنتی‌بادی ضد اکولیزوماب مثبت با استفاده از روش ECL انجام شد. دو نفر از 161 بیمار مبتلا به PNH (1.2٪) و 1 نفر از 100 بیمار مبتلا به aHUS (1٪)، و هیچ یک از 96 بیمار مبتلا به NMOSD مقادیر مثبت پایینی برای آنتی بادی های خنثی کننده نداشتند. هیچ ارتباط آشکاری از توسعه آنتی بادی با پاسخ بالینی مشاهده نشد.