Eculizumab-Aeeb

فقط برای انفوزیون داخل وریدی؛ دوز توصیه شده برای: PNH: (2.2) aHUS، gMG و NMOSD در بزرگسالان: (2.3) aHUS در بیماران اطفال: (2.4)

2.1 واکسیناسیون و پیشگیری توصیه شده برای عفونت مننگوکوک بیماران را بر اساس توصیه های فعلی ACIP حداقل 2 هفته قبل از شروع BKEMV در برابر عفونت مننگوکوکی (گروه های سروی A، C، W، Y و B) واکسینه کنید. اگر درمان فوری BKEMV در بیماری که طبق توصیه های ACIP با واکسن های مننگوکوک به روز نیست نشان داده شود، پروفیلاکسی با داروهای ضد باکتریایی را به بیمار ارائه دهید و این واکسن ها را در اسرع وقت تجویز کنید. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که BKEMV را تجویز می کنند باید در BKEMV REMS ثبت نام کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده برای بزرگسالان - PNH دوز توصیه شده BKEMV برای درمان PNH در بیماران 18 ساله و بالاتر به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید] به شرح زیر: 600 میلی‌گرم در هفته برای 9 هفته اول، سپس 10 میلی‌گرم در هفته برای 4 هفته بعد. 900 میلی گرم هر 2 هفته پس از آن. BKEMV را در مقاطع زمانی رژیم دوز توصیه شده یا ظرف دو روز پس از این نقاط زمانی تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده برای بزرگسالان - aHUS، gMG، و NMOSD دوز توصیه شده BKEMV برای درمان aHUS، gMG، یا NMOSD در بیماران 18 سال و بالاتر به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود [دوز و تجویز را ببینید (2.7 میلی گرم: هر هفته، 90 هفته اول) به شرح زیر است. 1200 میلی گرم برای دوز پنجم 1 هفته بعد، سپس 1200 میلی گرم هر 2 هفته پس از آن.

2.4 دوز توصیه شده برای بیماران اطفال - aHUS دوز توصیه شده BKEMV برای درمان aHUS در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به صورت انفوزیون داخل وریدی بر اساس وزن بدن طبق برنامه زیر (جدول 1) تجویز می شود: جدول 1: توصیه های دوز در بیماران اطفال کمتر از 18 سال با AHUS حفظ وزن بدن بیمار 40 کیلوگرم و بیش از 900 میلی گرم در هفته برای 4 هفته اول 1200 میلی گرم در هفته 5. سپس 1200 میلی گرم هر 2 هفته 30 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم 600 میلی گرم در هفته برای 2 هفته اول 900 میلی گرم در هفته 3. سپس 900 میلی گرم هر 2 هفته 20 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 600 میلی گرم در هفته برای 2 هفته اول 600 میلی گرم در هفته 3. سپس 600 میلی گرم هر 2 هفته 10 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم 600 میلی گرم یک دوز در هفته 1 300 میلی گرم در هفته 2. سپس 300 میلی گرم هر 2 هفته، 5 کیلوگرم تا کمتر از 10 کیلوگرم، 300 میلی گرم دوز تک دوز در هفته 1، 300 میلی گرم در هفته 2. سپس 300 میلی گرم هر 3 هفته، BKEMV را در مقاطع زمانی رژیم دوز توصیه شده یا در عرض دو روز پس از این نقاط زمانی تجویز کنید.

2.5 تنظیم دوز در صورت پلاسمافرزیس، تعویض پلاسما، انفوزیون پلاسمای منجمد تازه یا IVIg برای بیماران بزرگسال و اطفال مبتلا به aHUS، و بیماران بالغ با gMG یا NMOSD، دوز مکمل BKEMV در شرایط همزمان با پلاسمافرزیس (پلاسمافرزیس قابل انجماد یا پلاسمافرزیس جدید 2Fuzen، یا پلاسمافرزیس 2Fuzen پذیر، یا پلاسمافرزیس تازه 2P، پلاسمای پلاسمای fuzen پذیر، 2.PI) تنظیم می شود. جدول 2: دوز تکمیلی BKEMV بعد از پلاسمافرزیس/PE/PI نوع مداخله پلاسما جدیدترین دوز BKEMV دوز تکمیلی BKEMV با هر مداخله پلاسما زمان دوز تکمیلی BKEMV پلاسمافرزیس یا تعویض پلاسما 300 میلی گرم 300 میلی گرم پلاسما در هر جلسه پلاسما در هر 6 دقیقه تعویض پلاسما یا تبادل پلاسما 600 میلی گرم یا بیشتر 600 میلی گرم در هر کدام پلاسمافرزیس یا جلسه تعویض پلاسما انفوزیون پلاسمای تازه منجمد 300 میلی گرم یا بیشتر 300 میلی گرم در هر انفوزیون پلاسمای تازه منجمد 60 دقیقه قبل از هر انفوزیون پلاسمای تازه منجمد برای بیماران مبتلا به gMG، دوز تکمیلی BKEMV در شرایط استفاده همزمان از T3 به عنوان درمان داخل وریدی (Immunoglobulinous) مورد نیاز است. جدول 3: دوز تکمیلی BKEMV همراه با IVIg IVIg فراوانی جدیدترین دوز BKEMV دوز مکمل BKEMV در هر چرخه IVIg زمان‌بندی دوز مکمل BKEMV درمان حاد BKEMV نیازی به دوز مکمل BKEMV نیست برابر یا بیشتر از هر 4 هفته یکبار یا بیشتر از هر 4 هفته، 900 میلی‌گرم در هر دوره زمانی 900 mgKV 600 میلی گرم یا کمتر 300 میلی گرم کمتر از هر 4 هفته 900 میلی گرم یا بیشتر 600 میلی گرم در دوز برنامه ریزی شده بعدی BKEMV پس از آخرین چرخه IVIg 600 میلی گرم یا کمتر 300 میلی گرم 2.6 آماده سازی BKEMV را با استفاده از مراحل زیر تا غلظت نهایی مخلوط 5 میلی گرم در میلی لیتر رقیق کنید: مقدار مورد نیاز BKEMV را از ویال در یک سرنگ استریل خارج کنید. دوز توصیه شده را به کیسه تزریق منتقل کنید. BKEMV را تا غلظت نهایی 5 میلی گرم بر میلی لیتر با افزودن مقدار مناسب (حجم برابر رقیق کننده به حجم دارو) 9/0% سدیم کلرید تزریقی، USP رقیق کنید. 0.45% تزریق کلرید سدیم، USP; 5% تزریق دکستروز، USP; یا تزریق رینگر، USP به کیسه تزریق. حجم انفوزیون مخلوط شده نهایی BKEMV 5 میلی گرم بر میلی لیتر 60 میلی لیتر برای دوزهای 300 میلی گرم، 120 میلی لیتر برای دوزهای 600 میلی گرم، 180 میلی لیتر برای دوزهای 900 میلی گرم یا 240 میلی لیتر برای دوزهای 1200 میلی گرم است (جدول 4). جدول 4: آماده سازی و بازسازی BKEMV BKEMV دوز رقیق کننده حجم نهایی 300 میلی گرم 30 میلی لیتر 60 میلی لیتر 600 میلی گرم 60 میلی لیتر 120 میلی لیتر 900 میلی گرم 90 میلی لیتر 180 میلی لیتر 1,200 میلی گرم 120 میلی لیتر BKV کیسه ای حاوی 240 میلی لیتر محلول برای اطمینان از اختلاط کامل محصول و رقیق کننده. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در شیشه را دور بریزید، زیرا محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست. قبل از تجویز، مخلوط باید اجازه داده شود تا در دمای اتاق [18 تا 25 درجه سانتیگراد (64 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت)] تنظیم شود. این مخلوط نباید در مایکروویو یا با هیچ منبع حرارتی غیر از دمای هوای محیط گرم شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند.

2.7 تجویز فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. به صورت فشار داخل وریدی یا تزریق بولوس تجویز نشود. افزودنی BKEMV را با انفوزیون داخل وریدی به مدت 35 دقیقه در بزرگسالان و 1 تا 4 ساعت در بیماران اطفال از طریق خوراک گرانشی، پمپ سرنگی یا پمپ انفوزیون تجویز کنید. محلول های مخلوط BKEMV به مدت 64 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) یا 24 ساعت در دمای اتاق پایدار هستند. اگر در طول تجویز BKEMV یک واکنش نامطلوب رخ دهد، ممکن است به تشخیص پزشک انفوزیون کند شود یا متوقف شود. اگر انفوزیون کند شود، کل زمان انفوزیون در بزرگسالان نباید بیشتر از دو ساعت باشد. بیمار را حداقل به مدت یک ساعت پس از اتمام انفوزیون از نظر علائم یا نشانه های واکنش مربوط به انفوزیون تحت نظر قرار دهید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هنگام تجویز BKEMV به بیماران مبتلا به هر گونه عفونت سیستمیک دیگر احتیاط کنید. (5.3) واکنش‌های مرتبط با انفوزیون: بیماران را در حین انفوزیون تحت نظر قرار دهید، برای واکنش‌ها قطع کنید و اقدامات حمایتی مناسب را انجام دهید. (5.6)

5.1 عفونت های جدی مننگوکوکی محصولات Eculizumab، مهارکننده های مکمل، حساسیت بیمار را نسبت به عفونت های جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از باکتری های مننگوکوک (سپتی سمی و/یا مننژیت) در هر سروگروه، از جمله سویه های غیر گروه بندی، افزایش می دهند. عفونت های کشنده و کشنده مننگوکوکی هم در بیماران واکسینه شده و هم در بیماران واکسینه نشده تحت درمان با مهارکننده های کمپلمان رخ داده است. شروع درمان BKEMV در بیماران مبتلا به عفونت جدی نایسریا مننژیتیدیس حل نشده منع مصرف دارد. طبق توصیه های فعلی ACIP برای بیمارانی که مهارکننده مکمل دریافت می کنند، حداقل 2 هفته قبل از تجویز اولین دوز BKEMV، واکسیناسیون مننگوکوک را کامل یا به روز کنید (برای سروگروه های A، C، W، Y و B). بیماران را مطابق با توصیه های ACIP با در نظر گرفتن مدت زمان درمان با BKEMV واکسینه کنید. توجه داشته باشید که ACIP در بیمارانی که مهارکننده‌های مکمل دریافت می‌کنند، برنامه زمانی تجویز می‌کند که با برنامه تجویز در اطلاعات تجویز واکسن متفاوت است. اگر درمان فوری BKEMV در بیماری که طبق توصیه‌های ACIP با واکسن‌های مننگوکوک به‌روز نیست نشان داده شود، پروفیلاکسی با داروهای ضد باکتریایی را به بیمار ارائه دهید و واکسن‌های مننگوکوک را در اسرع وقت تجویز کنید. دوره‌ها و رژیم‌های مختلفی برای پیشگیری از داروهای ضد باکتریایی در نظر گرفته شده است، اما مدت‌ها و رژیم‌های دارویی بهینه برای پیشگیری و اثربخشی آن‌ها در بیماران واکسینه نشده یا واکسینه‌شده دریافت‌کننده مهارکننده‌های مکمل، از جمله محصولات اکولیزوماب، مطالعه نشده است. مزایا و خطرات درمان با BKEMV، و همچنین مزایا و خطرات پیشگیری از داروهای ضد باکتریایی در بیماران واکسینه نشده یا واکسینه نشده، باید در مقابل خطرات شناخته شده عفونت های جدی ناشی از نایسریا مننژیتیدیس در نظر گرفته شود. واکسیناسیون خطر ابتلا به عفونت های جدی مننگوکوکی را از بین نمی برد، علیرغم ایجاد آنتی بادی ها پس از واکسیناسیون. بیماران را از نظر علائم و نشانه های اولیه عفونت مننگوکوکی از نزدیک تحت نظر بگیرید و در صورت مشکوک شدن به عفونت، بلافاصله بیماران را ارزیابی کنید. این علائم و نشانه ها را به بیماران اطلاع دهید و به بیماران دستور دهید در صورت بروز این علائم و نشانه ها فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. عفونت های شناخته شده را به سرعت درمان کنید. اگر به موقع تشخیص داده نشود و درمان نشود، عفونت مننگوکوک ممکن است به سرعت تهدید کننده زندگی یا کشنده باشد. بسته به خطرات قطع درمان در بیماری تحت درمان، قطع BKEMV را در بیمارانی که تحت درمان برای عفونت جدی مننگوکوک هستند، در نظر بگیرید. BKEMV فقط از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.2 BKEMV REMS BKEMV تنها از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS به نام BKEMV REMS، به دلیل خطر ابتلا به عفونت های جدی مننگوکوکی در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. الزامات قابل توجه BKEMV REMS شامل موارد زیر است: تجویز کنندگان باید در REMS ثبت نام کنند. تجویز کنندگان باید در مورد خطر ابتلا به عفونت جدی مننگوکوکی به بیماران مشاوره دهند. تجویز کنندگان باید مواد آموزشی REMS را در اختیار بیماران قرار دهند. تجویزکنندگان باید وضعیت واکسیناسیون بیمار را برای واکسن‌های مننگوکوک (علیه سروگروه‌های A، C، W، Y و B) ارزیابی کنند و در صورت نیاز طبق توصیه‌های فعلی ACIP 2 هفته قبل از اولین دوز BKEMV واکسینه شوند. در صورتی که درمان باید فوراً شروع شود و بیمار طبق توصیه‌های فعلی ACIP حداقل دو هفته قبل از اولین دوز BKEMV با واکسن‌های مننگوکوک به‌روز نیست، تجویزکنندگان باید نسخه‌ای برای پیشگیری از داروهای ضد باکتریایی ارائه دهند. مراکز مراقبت های بهداشتی و داروخانه هایی که BKEMV را ارائه می کنند باید در REMS تأیید شده باشند و باید تأیید کنند که تجویز کنندگان تأیید شده اند. بیماران باید در مورد نیاز به دریافت واکسن های مننگوکوکی طبق توصیه های ACIP، نیاز به مصرف آنتی بیوتیک طبق دستور تجویز کننده و علائم و نشانه های عفونت مننگوکوکی از تجویز کننده مشاوره دریافت کنند. باید به بیماران آموزش داده شود که کارت ایمنی بیمار را همیشه در طول درمان با BKEMV و به مدت 3 ماه پس از آن همراه داشته باشند. اطلاعات بیشتر در www.BKEMVREMS.com یا 1-866-718-6927 موجود است.

5.3 سایر عفونت ها عفونت های جدی با گونه های نایسریا (به غیر از نایسریا مننژیتیدیس)، از جمله عفونت های گنوکوکی منتشر گزارش شده است. محصولات Eculizumab فعالسازی مکمل ترمینال را مسدود می کنند. بنابراین، بیماران ممکن است حساسیت بیشتری نسبت به عفونت‌ها، به ویژه با باکتری‌های کپسوله‌شده، مانند عفونت‌های نایسریا مننژیتیدیس، همچنین استرپتوکوک پنومونیه، هموفیلوس آنفلوآنزا و به میزان کمتر نایسریا گونوره داشته باشند. علاوه بر این، عفونت‌های آسپرژیلوس در بیماران دچار نقص ایمنی و نوتروپنیک رخ داده است. کودکان تحت درمان با محصولات اکولیزوماب ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های جدی ناشی از استرپتوکوک پنومونیه و هموفیلوس آنفلوآنزا نوع b (Hib) باشند. طبق توصیه های ACIP واکسیناسیون را برای پیشگیری از عفونت های استرپتوکوک پنومونیه و هموفیلوس آنفولانزا نوع b (Hib) انجام دهید. بیمارانی که محصولات اکولیزوماب را دریافت می کنند در معرض خطر بیشتری برای عفونت ناشی از این ارگانیسم ها هستند، حتی اگر پس از واکسیناسیون آنتی بادی ایجاد کنند.

5.4 نظارت بر تظاهرات بیماری پس از قطع درمان با BKEMV قطع برای بیماران PNH پس از قطع BKEMV به مدت حداقل 8 هفته برای تشخیص همولیز، مانیتور کنید. قطع درمان برای aHUS پس از قطع BKEMV، بیماران مبتلا به aHUS را از نظر علائم و نشانه های عوارض میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) حداقل به مدت 12 هفته تحت نظر بگیرید. در آزمایش‌های بالینی aHUS، 18 بیمار (5 بیمار در مطالعات آینده‌نگر) درمان اکولیزوماب را قطع کردند. عوارض TMA به دنبال فراموشی دوز در 5 بیمار رخ داد و اکولیزوماب در 4 بیمار از این 5 بیمار مجدداً شروع شد. علائم و نشانه های بالینی TMA شامل تغییرات در وضعیت ذهنی، تشنج، آنژین صدری، تنگی نفس یا ترومبوز است. علاوه بر این، تغییرات زیر در پارامترهای آزمایشگاهی ممکن است یک عارضه TMA را مشخص کند: وقوع دو مورد، یا اندازه‌گیری مکرر هر یک از موارد زیر: کاهش تعداد پلاکت‌ها به میزان 25 درصد یا بیشتر در مقایسه با سطح پایه یا اوج تعداد پلاکت در طول درمان با BKEMV. افزایش کراتینین سرم 25٪ یا بیشتر در مقایسه با پایه یا نادر در طول درمان BKEMV. یا، افزایش LDH سرم به میزان 25 درصد یا بیشتر در طول درمان با BKEMV بیش از حد پایه یا نادر. اگر عوارض TMA بعد از قطع BKEMV رخ دهد، شروع مجدد درمان BKEMV، پلاسماتراپی [پلاسمافرزیس، تعویض پلاسما، یا تزریق پلاسمای تازه منجمد (PE/PI)]، یا اقدامات حمایتی مناسب اندام خاص را در نظر بگیرید.

5.5 پیشگیری و مدیریت ترومبوز اثر قطع درمان ضد انعقاد در طول درمان با فرآورده های اکولیزوماب ثابت نشده است. بنابراین، درمان با محصولات اکولیزوماب نباید مدیریت ضد انعقاد را تغییر دهد.

5.6 واکنش های مربوط به انفوزیون تجویز فرآورده های اکولیزوماب ممکن است منجر به واکنش های مربوط به انفوزیون، از جمله آنافیلاکسی یا سایر واکنش های حساسیت مفرط شود. در کارآزمایی‌های بالینی، هیچ بیمار واکنش مرتبط با انفوزیون را تجربه نکرد که نیاز به قطع اکولیزوماب داشته باشد. در صورت بروز علائم بی ثباتی قلبی عروقی یا اختلال تنفسی، تزریق BKEMV را قطع کنید و اقدامات حمایتی مناسب را انجام دهید.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: عفونت‌های جدی مننگوکوکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سایر عفونت‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] نظارت بر تظاهرات بیماری پس از قطع BKEMV [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] ] پیشگیری از ترومبوز و مدیریت 5. واکنش‌های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] اغلب گزارش‌شده‌ها عوارض جانبی در کارآزمایی تصادفی شده PNH (≥ 10٪ به طور کلی و بیشتر از دارونما) عبارتند از: سردرد، نازوفارنژیت، کمردرد، و تهوع. (6.1) شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در کارآزمایی های آینده نگر تک بازوی aHUS (≥ 20%) عبارتند از: سردرد، اسهال، فشار خون بالا، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، درد شکم، استفراغ، نازوفارنژیت، کم خونی، سرفه، ادم محیطی، تهوع، عفونت های دستگاه ادراری، تب. (6.1) شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده در کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما gMG (≥ 10٪) در بیماران بزرگسال، درد اسکلتی عضلانی است. (6.1) شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده در کارآزمایی کنترل شده با دارونما NMOSD (≥ 10%) عبارتند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، اسهال، کمر درد، سرگیجه، آنفولانزا، آرترالژی، فارنژیت، و کوفتگی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با اطلاعات پزشکی Amgen به شماره 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عفونت های مننگوکوکی مهم ترین واکنش های جانبی است که بیماران دریافت کننده اکولیزوماب تجربه می کنند. در مطالعات بالینی PNH، دو بیمار سپسیس مننگوکوکی را تجربه کردند. هر دو بیمار قبلاً واکسن مننگوکوک دریافت کرده بودند. در مطالعات بالینی در بین بیماران بدون PNH، مننژیت مننگوکوکی در یک بیمار واکسینه نشده رخ داد. سپسیس مننگوکوکی در یکی از بیمارانی که قبلاً واکسینه شده بود و در مطالعه گذشته نگر aHUS در طول دوره پیگیری پس از مطالعه ثبت نام کرده بود رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. PNH داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض اکولیزوماب در 196 بیمار بزرگسال مبتلا به PNH در سنین 18 تا 85 سال است که 55٪ از آنها زن بودند. همه علائم یا علائم همولیز داخل عروقی داشتند. Eculizumab در یک مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما مورد مطالعه قرار گرفت (مطالعه PNH 1، که در آن 43 بیمار eculizumab و 44، دارونما دریافت کردند). مطالعه بالینی تک بازویی (مطالعه PNH 2). و یک مطالعه توسعه طولانی مدت (E05-001). یکصد و هشتاد و دو بیمار بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. همه بیماران رژیم دوز توصیه شده اکولیزوماب را دریافت کردند. جدول 5 عوارض جانبی را که در گروه اکولیزوماب با نرخ عددی بالاتری نسبت به گروه دارونما و با نرخ 5 درصد یا بیشتر در میان بیماران تحت درمان با اکولیزوماب رخ داده اند، خلاصه می کند. جدول 5: عوارض جانبی گزارش شده در 5٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با اکولیزوماب با PNH و بیشتر از دارونما در مطالعه بالینی کنترل شده واکنش Eculizumab (N = 43) N (%) دارونما (N = 44) N (%) سردرد 19 (44) 12 (27) 12 (27) پشت درد 10 (19) 4 (9) تهوع 7 (16) 5 (11) خستگی 5 (12) 1 (2) سرفه 5 (12) 4 (9) عفونت های هرپس سیمپلکس 3 (7) 0 سینوزیت 3 (7) 0 عفونت دستگاه تنفسی 3 (7) 1 (2) یبوست 3 (7) 2 (5) میالژی 3 (7) 1 (2) درد در اندام 3 (7) 1 (2) بیماری شبه آنفولانزا 2 (5) 1 (2) در مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما، در بین بیماران دریافت کننده عوارض جانبی جدی و 9 درصد (9%) رخ می دهد. (21%) بیماران دریافت کننده دارونما. واکنش های جدی شامل عفونت و پیشرفت PNH بود. هیچ مرگ و میر در مطالعه رخ نداد و هیچ بیمار دریافت کننده eculizumab یک رویداد ترومبوتیک را تجربه نکرد. یک رویداد ترومبوتیک در بیمار دریافت کننده دارونما رخ داد. در میان 193 بیمار مبتلا به PNH که تحت درمان با اکولیزوماب در مطالعه تک بازویی، بالینی یا مطالعه بعدی قرار گرفتند، عوارض جانبی مشابه با موارد گزارش شده در مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما بود. عوارض جانبی جدی در 16 درصد از بیماران در این مطالعات رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی جدی عبارتند از: عفونت ویروسی (2%)، سردرد (2%)، کم خونی (2%) و تب (2%). aHUS ایمنی درمان با اکولیزوماب در بیماران مبتلا به aHUS در چهار مطالعه آینده‌نگر و تک دستی، سه مطالعه در بیماران بزرگسال و نوجوان (مطالعات C08-002A/B، C08-003A/B، و C10-004)، یک مطالعه در بیماران اطفال و نوجوانان (مطالعه C10-100) مورد ارزیابی قرار گرفت. C09-001r). داده های شرح داده شده در زیر از 78 بیمار بزرگسال و نوجوان مبتلا به aHUS در مطالعات C08-002A/B، C08-003A/B و C10-004 مشتق شده است. همه بیماران دوز توصیه شده اکولیزوماب را دریافت کردند. میانگین مواجهه 67 هفته (محدوده: 2-145 هفته) بود. جدول 6 تمام عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 10 درصد از بیماران در مطالعات C08-002A/B، C08-003A/B و C10-004 را خلاصه می کند. جدول 6: بروز عوارض جانبی به ازای هر بیمار در 10٪ یا بیشتر از بیماران بزرگسال و نوجوان ثبت‌نام شده در مطالعات C08-002A/B، C08-003A/B و C10-004 به طور جداگانه و در تعداد کل (%) بیماران C08-002A/B (N = 17-03A) C10-004 (N = 41) مجموع (N = 78) اختلالات عروقی فشار خون بالا شامل اصطلاحات ترجیحی فشار خون بالا، فشار خون تسریع شده و فشار خون بدخیم است. 10 (59) 9 (45) 7 (17) 26 (33) فشار خون 2 (12) 4 (20) 7 (17) 13 (17) عفونت ها و آلودگی ها برونشیت 3 (18) 2 (10) 4 (10) 9 (12) 3 (185) نازوفارنژیت 21 (27) گاستروانتریت 3 (18) 4 (20) 2 (5) 9 (12) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 5 (29) 8 (40) 2 (5) 15 (19) عفونت مجاری ادراری 6 (35) 3 (15) 8 (20) 17 تست گوارشی (20) (47) 8 (40) 12 (32) 29 (37) استفراغ 8 (47) 9 (45) 6 (15) 23 (30) تهوع 5 (29) 8 (40) 5 (12) 18 (23) درد شکم 3 (18) 6 (30) 6 (15) 15 (19) سیستم عصبی 14 (50) 15 (37) 32 (41) اختلالات خونی و لنفاوی کم خونی 6 (35) 7 (35) 7 (17) 20 (26) لکوپنی 4 (24) 3 (15) 5 (12) 12 (15) اختلالات روانپزشکی 42 (20) (20) 11 (14) اختلالات کلیوی و ادراری کلیه اختلال 5 (29) 3 (15) 6 (15) 14 (18) پروتئینوری 2 (12) 1 (5) 5 (12) 8 (10) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 4 (24) 6 (30) 8 (20) 18 بیماری های عمومی (18) 4 (20) 3 (7) 10 (13) ادم محیطی 5 (29) 4 (20) 9 (22) 18 (23) پیرکسیا 4 (24) 5 (25) 7 (17) 16 (21) آستنیا 3 (18) 13 (1) 4 (1) (29) 2 (10) 8 (20) 15 (19) اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکالمی 3 (18) 2 (10) 4 (10) 9 (12) نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص (شامل کیست و پولیپ) راش 2 (12) 3 (15) 6 (15) 11 (14) خارش 1 (6) 3 (15) 4 (10) 8 (10) اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 1 (6) 2 (10) 7 (17) 1033 کمردرد (18) 3 (15) 2 (5) 8 (10) در مطالعات C08-002A/B، C08-003A/B و C10-004 ترکیبی، 60٪ (47/78) از بیماران یک عارضه جانبی جدی (SAE) را تجربه کردند. شایعترین SAEهای گزارش شده عفونت (24%)، فشار خون بالا (5%)، نارسایی مزمن کلیه (5%) و نارسایی کلیوی (5%) بودند. پنج بیمار مصرف اکولیزوماب را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. سه مورد به دلیل بدتر شدن عملکرد کلیه، یکی به دلیل تشخیص جدید لوپوس اریتماتوز سیستمیک، و یکی به دلیل مننژیت مننگوکوکی. مطالعه C10-003 شامل 22 بیمار کودک و نوجوان بود که 18 بیمار کمتر از 12 سال سن داشتند. همه بیماران دوز توصیه شده اکولیزوماب را دریافت کردند. میانگین مواجهه 44 هفته (محدوده: 1 دوز-87 هفته) بود. جدول 7 تمام عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 10 درصد از بیماران ثبت نام شده در مطالعه C10-003 را خلاصه می کند. جدول 7: بروز عوارض جانبی به ازای هر بیمار در 10٪ یا بیشتر از بیمارانی که در مطالعه C10-003 ثبت نام کرده بودند، 1 ماه تا کمتر از 12 سال (N = 18) مجموع (N = 22) اختلالات چشمی 3 (17) 3 (14) اختلالات گوارشی، اختلالات گوارشی، درد شکمی (8arhe) (233) 7 (32) استفراغ 4 (22) 6 (27) سوء هاضمه 0 3 (14) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 9 (50) 11 (50) عفونت و هجوم فوقانی عفونت دستگاه تنفسی 5 (28) 7 (32) نازوفارنژیت 3 (17) 6 (27) رینیت 4 (22) 4 (18) عفونت دستگاه ادراری 3 (17) 4 (18) عفونت محل کاتتر 3 (17) 3 (14) 1 اسپاسم اسکلتی عضلانی و همبند (14) اختلالات سیستم عصبی سردرد 3 (17) 4 (18) اختلالات کلیوی و ادراری 3 (17) 4 (18) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 7 (39) 8 (36) درد اوروفارنکس 1 (6) 3 (14) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 4 (22) 4 (18) اختلالات عروقی فشار خون بالا 4 (22) 4 (18) در مطالعه C10-003، 59٪ (13/22) از بیماران یک رویداد جدی (SAE) را تجربه کردند. شایعترین SAEهای گزارش شده فشار خون بالا (9%)، گاستروانتریت ویروسی (9%)، پیرکسی (9%) و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (9%) بودند. یک بیمار به دلیل یک عارضه جانبی (آژیتاسیون شدید) اکولیزوماب را قطع کرد. تجزیه و تحلیل داده‌های عارضه جانبی جمع‌آوری‌شده به‌طور گذشته‌نگر از بیماران اطفال و بزرگسالان ثبت‌نام‌شده در مطالعه C09-001r (N = 30) نمایه ایمنی را نشان داد که مشابه آن چیزی بود که در دو مطالعه آینده‌نگر مشاهده شد. مطالعه C09-001r شامل 19 بیمار کودک کمتر از 18 سال بود. به طور کلی، ایمنی اکولیزوماب در بیماران کودکان مبتلا به aHUS که در مطالعه C09-001r ثبت‌نام کرده بودند مشابه با موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسال به نظر می‌رسید. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 15%) که در بیماران اطفال رخ می دهد در جدول 8 ارائه شده است. جدول 8: عوارض جانبی حداقل در 15 درصد از بیماران کمتر از 18 سال ثبت‌نام شده در مطالعه C09-001r تعداد (%) بیماران کمتر از 2 سال (N = 5) 2 تا < 12 سال (N = 10) 12 تا <18 سال عمومی (N = 19 سال) شرایط سایت پیرکسی 4 (80) 4 (40) 1 (25) 9 (47) اختلالات گوارشی اسهال 1 (20) 4 (40) 1 (25) 6 (32) استفراغ 2 (40) 1 (10) 1 (25) 4 (2) عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی شامل اصطلاحات ترجیحی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و نازوفارنژیت است. 2 (40) 3 (30) 1 (25) 6 (32) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 3 (60) 2 (20) 0 (0) 5 (26) احتقان بینی 2 (40) 2 (20) 0 (0) 4 (21) تاکی (2) دیسور قلبی (20) (0) 4 (21) میاستنی گراویس عمومی (gMG) بزرگسالان در یک کارآزمایی 26 هفته ای کنترل شده با دارونما که اثر اکولیزوماب را برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به gMG ارزیابی می کند (مطالعه ECU-MG-301)، 62 بیماران اکولیزوماب را با رژیم دوز توصیه شده و 63 بیمار دارونما دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. سن بیماران 19 تا 79 سال و 66 درصد زن بودند. جدول 9 شایع ترین واکنش های جانبی مطالعه ECU-MG-301 را نشان می دهد که در ≥ 5 درصد از بیماران تحت درمان با اکولیزوماب و با فرکانس بیشتر از دارونما رخ داده است. جدول 9: عوارض جانبی گزارش شده در 5٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با اکولیزوماب در مطالعه ECU-MG-301 و با فراوانی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما Eculizumab (N = 62) N (٪) دارونما (N = 63) N (٪) N (٪) اختلالات گوارشی (8) اختلالات عمومی گوارشی (35) شرایط محل تجویز ادم محیطی 5 (8) 3 (5) پیرکسی 4 (7) 2 (3) عفونت ها و آلودگی ها هرپس سیمپلکس عفونت های ویروسی 5 (8) 1 (2) آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای کوفتگی 5 (8) 2 (3) اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی 9 (15) 5 (8) شایع ترین واکنش های جانبی (≥ 10%) که در بیماران طولانی مدت طولانی مدت در بیماران مبتلا به اکولیز طولانی مدت رخ داده است. ECU-MG-301، مطالعه ECU-MG-302 و مواردی که در جدول 9 گنجانده نشده اند سردرد (26%)، نازوفارنژیت (24%)، اسهال (15%)، آرترالژی (12%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (11%) و حالت تهوع (10%). اختلال طیف نورومیلیت اپتیکا (NMOSD) در یک کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما که اثر اکولیزوماب را برای درمان NMOSD ارزیابی می‌کند (مطالعه NMOSD 1)، 96 بیمار اکولیزوماب را با رژیم دوز توصیه شده و 47 بیمار دارونما دریافت کردند [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14). سن بیماران 19 تا 75 سال (میانگین 44 سال) و 91 درصد آنها زن بودند. جدول 10 شایع ترین واکنش های جانبی از مطالعه 1 NMOSD را نشان می دهد که در ≥ 5 درصد از بیماران تحت درمان با اکولیزوماب و با فرکانس بیشتر از دارونما رخ داده است. جدول 10: عوارض جانبی گزارش شده در 5٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با اکولیزوماب در مطالعه 1 NMOSD و با فراوانی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما Eculizumab (N = 96) N (٪) دارونما (N = 47) N (٪) رویدادها/بیماران 1295/8 هتا سیستم 1295/8 لکوپنی 5 (5) 1 (2) لنفوپنی 5 (5) 0 (0) اختلالات چشمی آب مروارید 6 (6) 2 (4) اختلالات گوارشی اسهال 15 (16) 7 (15) یبوست 9 (9) 3 (6) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا 5 (5) 1 (2) عفونت ها و هجوم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 28 (29) 6 (13) نازوفارنژیت 20 (21) 9 (19) آنفولانزا 11 (11) (10) Phingitis (6) (4) برونشیت 9 (9) 3 (6) ورم ملتحمه 9 (9) 4 (9) سیستیت 8 (8) 1 (2) هوردئولوم 7 (7) 0 (0) سینوزیت 6 (6) 0 (0) سلولیت 5 (5) 1 (2) آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای کوفتگی 10 (10) 2 (4) اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 5 (5) 1 (2) اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند کمر درد 14 (15) 6 (13) آرترالژی 11 (11) (6) درد عضلانی (05) اسپاسم عضلانی 5 (5) 2 (4) اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 14 (15) 6 (13) پارستزی 8 (8) 3 (6) تنفسی، قفسه سینه و اختلالات مدیاستن درد اوروفارنکس 7 (7) 2 (4) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 5 (5) 2 (4)

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات eculizumab شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض محصولات اکولیزوماب ایجاد کرد. واکنش‌های نامطلوب ناشی از گزارش‌های خودبه‌خودی پس از بازاریابی، عفونت‌های کشنده یا جدی: نایسریا گونوره، نایسریا مننژیتیدیس، نایسریا سیکا/سابفلاوا، نایسریا spp نامشخص. مواردی از آسیب کبدی کلستاتیک یا مختلط با افزایش آنزیم های کبدی و سطح بیلی روبین سرم در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به aHUS که تحت درمان با محصولات اکولیزوماب قرار گرفته اند گزارش شده است. این حوادث در عرض 3 تا 27 روز پس از شروع درمان رخ می دهد. میانگین زمان بهبود (یا بازگشت به حالت اولیه) تقریباً 3 هفته بود.

12.1 Mechanism of Action Eculizumab-aeeb, the active ingredient in BKEMV, is a monoclonal antibody that specifically binds to the complement protein C5 with high affinity, thereby inhibiting its cleavage to C5a and C5b and preventing the generation of the terminal complement complex C5b-9. Eculizumab products inhibit terminal complement-mediated intravascular hemolysis in PNH patients and complement-mediated thrombotic microangiopathy (TMA) in patients with aHUS. The precise mechanism by which eculizumab products exert their therapeutic effect in gMG patients is unknown, but is presumed to involve reduction of terminal complement complex C5b-9 deposition at the neuromuscular junction. The precise mechanism by which eculizumab products exert their therapeutic effect in NMOSD is unknown, but is presumed to involve inhibition of aquaporin-4-antibody induced terminal complement C5b-9 deposition.

12.2 Pharmacodynamics In the placebo-controlled clinical study (PNH Study 1), eculizumab when administered as recommended reduced serum LDH levels from 2200 ± 1034 U/L (mean ± SD) at baseline to 700 ± 388 U/L by week one and maintained the effect through the end of the study at week 26 (327 ± 433 U/L) in patients with PNH. In the single arm clinical study (PNH Study 2), the effect was maintained through week 52 [see Clinical Studies (14) ] . In patients with PNH, aHUS, gMG, and NMOSD, free C5 concentrations of < 0.5 mcg/mL was correlated with complete blockade of terminal complement activity.

12.3 Pharmacokinetics Following intravenous maintenance doses of 900 mg once every 2 weeks in patients with PNH, the week 26 observed mean ± SD serum eculizumab maximum concentration (C max ) was 194 ± 76 mcg/mL and the trough concentration (C trough ) was 97 ± 60 mcg/mL. Following intravenous maintenance doses of 1200 mg once every 2 weeks in patients with aHUS, the week 26 observed mean ± SD C trough was 242 ± 101 mcg/mL. Following intravenous maintenance doses of 1200 mg once every 2 weeks in adult patients with gMG, the week 26 observed mean ± SD C max was 783 ± 288 mcg/mL and the C trough was 341 ± 172 mcg/mL. Following intravenous maintenance doses of 1200 mg once every 2 weeks in patients with NMOSD, at week 24, the observed mean ± SD C max was 877 ± 331 and the C trough was 429 ± 188 mcg/mL. Steady state was achieved 4 weeks after starting eculizumab treatment, with accumulation ratio of approximately 2-fold in all studied indications. Population pharmacokinetic analyses showed that eculizumab pharmacokinetics were dose-linear and time-independent over the 600 mg to 1200 mg dose range, with inter-individual variability of 21% to 38%. Distribution The eculizumab volume of distribution for a typical 70 kg patient was 5 L to 8 L. Elimination The half-life of eculizumab ranged between 141 hours and 882 hours. Plasma exchange or infusion increased the clearance of eculizumab by approximately 6.01-fold and reduced the half-life to 90.2 hours. Supplemental dosing is recommended when BKEMV is administered to patients receiving plasma exchange or infusion [see Dosage and Administration (2.5) ] . Specific Populations Age, Sex, and Race: The pharmacokinetics of eculizumab were not affected by age (2 months to 85 years), sex, or race. Renal Impairment: Renal function did not affect the pharmacokinetics of eculizumab in PNH (creatinine clearance of 8 mL/min to 396 mL/min calculated using Cockcroft-Gault formula), aHUS (estimated glomerular filtration rate [eGFR] of 5 mL/min/1.73 m 2 to 105 mL/min/1.73 m 2 using the Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formula), or gMG patients (eGFR of 44 mL/min/1.73 m 2 to 168 mL/min/1.73 m 2 using MDRD formula).

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of eculizumab or of other eculizumab products. The immunogenicity of eculizumab has been evaluated using two different immunoassays for the detection of anti-eculizumab antibodies: a direct enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) using the Fab fragment of eculizumab as target was used for the PNH indication; and an electro-chemiluminescence (ECL) bridging assay using the eculizumab whole molecule as target was used for the aHUS, gMG, and NMOSD indications, as well as for additional patients with PNH. In the PNH population, antibodies to eculizumab were detected in 3/196 (2%) patients using the ELISA assay and in 5/161 (3%) patients using the ECL assay during the entire treatment period. In the aHUS population, antibodies to eculizumab were detected in 3/100 (3%) patients using the ECL assay during the entire treatment period. In the gMG population, none of the 62 adult patients had antibodies to eculizumab detected following the 26-week active treatment. In the NMOSD population, antibodies to eculizumab were detected in 2/96 (2%) patients during the entire treatment period. An ECL based neutralizing assay with a low sensitivity of 2 mcg/mL was performed to detect neutralizing antibodies for the 5 patients with PNH, the 3 patients with aHUS, and the 2 patients with NMOSD with anti-eculizumab antibody positive samples using the ECL assay. Two of 161 patients with PNH (1.2%) and 1 of 100 patients with aHUS (1%), and none of the 96 patients with NMOSD had low positive values for neutralizing antibodies. No apparent correlation of antibody development to clinical response was observed.