اداراوون — دارونامه

نمای کلی

تاریخ برچسب: 2026-05-05

موارد مصرف

RADICAVA و RADICAVA ORS برای درمان اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) اندیکاسیون دارند. RADICAVA و RADICAVA ORS برای درمان اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) اندیکاسیون دارند. (1)

دوز و روش مصرف

RADICAVA: دوز توصیه شده 60 میلی گرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 60 دقیقه تجویز می شود (2.1) RADICAVA ORS: دوز توصیه شده 105 میلی گرم (5 میلی لیتر) است که به صورت خوراکی یا از طریق لوله تغذیه صبح ها پس از ناشتا بودن یک شبه مصرف شود. برای RADICAVA و RADICAVA ORS، غذا نباید به مدت 1 ساعت بعد از مصرف مصرف شود، به جز آب (2.1، 2.3). دوز روزانه به مدت 14 روز و به دنبال آن یک دوره 14 روزه بدون دارو (2.1) چرخه های درمانی بعدی: دوز روزانه به مدت 10 روز از دوره های 14 روزه، به دنبال آن دوره های 14 روزه بدون دارو (2.1)

2.1 اطلاعات مقدار مصرف دوز توصیه شده RADICAVA و RADICAVA ORS به شرح زیر است: RADICAVA: انفوزیون داخل وریدی 60 میلی گرم که در یک دوره 60 دقیقه ای تجویز می شود RADICAVA ORS: 105 میلی گرم (5 میلی لیتر) به صورت خوراکی یا از طریق لوله تغذیه در صبح (3 روز بعد از تجویز) در طول شب. RADICAVA یا RADICAVA ORS را طبق برنامه زیر اجرا کنید: یک چرخه درمانی اولیه با دوز روزانه به مدت 14 روز و به دنبال آن یک دوره 14 روزه بدون دارو. سیکل های درمانی بعدی با دوز روزانه به مدت 10 روز از دوره های 14 روزه و به دنبال آن دوره های 14 روزه بدون دارو. آماده سازی اگر نشانگر اکسیژن قبل از باز کردن بسته بندی آبی یا بنفش شده است از آن استفاده نکنید. پس از باز شدن بسته روکش، ظرف 24 ساعت از آن استفاده کنید [به نحوه عرضه/ذخیره سازی و نگهداری (16.1، 16.2) مراجعه کنید]. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. نحوه تجویز هر دوز 60 میلی گرمی تزریق رادیکاوا را به صورت دو کیسه انفوزیون داخل وریدی 30 میلی گرمی متوالی در مجموع 60 دقیقه تجویز کنید (سرعت انفوزیون تقریباً 1 میلی گرم در دقیقه [33/3 میلی لیتر در دقیقه]). به محض مشاهده اولین علائم یا نشانه های منطبق با واکنش حساسیت مفرط، بلافاصله انفوزیون را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. سایر داروها را نباید در کیسه انفوزیون تزریق کرد یا با رادیکاوا مخلوط کرد.

2.3 اطلاعات آماده سازی و تجویز سوسپانسیون خوراکی RADICAVA ORS برای جزئیات بیشتر آماده سازی و مصرف به دستورالعمل استفاده مراجعه کنید. آماده سازی قبل از باز کردن بطری، آن را وارونه (معکوس) کرده و به مدت حداقل 30 ثانیه به شدت بالا و پایین تکان دهید. تجویز RADICAVA ORS را می توان از طریق دهان یا از طریق لوله تغذیه تجویز کرد (به بخش تغذیه لوله مراجعه کنید). RADICAVA ORS باید صبح ناشتا پس از ناشتا بودن یک شبه مصرف شود. غذا نباید به مدت 1 ساعت پس از تجویز به جز آب مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای شرایط خاص روزه به جدول 1 مراجعه کنید. جدول 1: تجویز رادیکاوا ORS نسبت به نوع غذای مصرفی نوع غذا/مکمل کالری مصرفی زمان ناشتا قبل و بعد از تجویز دوز رادیکاوا ORS با توجه به نوع وعده غذایی وعده غذایی پرچرب (800-1000 کالری، 50% چربی) 8 ساعت قبل از مصرف و یک ساعت پس از مصرف (20% چربی 5-50 کالری کم) 4 ساعت قبل از مصرف و یک ساعت بعد از مصرف تجویز مکمل کالری (250 کالری، به عنوان مثال، نوشیدنی پروتئینی) 2 ساعت قبل از تجویز و یک ساعت پس از مصرف، RADICAVA ORS را با استفاده از یک سرنگ خوراکی 5 میلی لیتری همراه محصول تجویز کنید. قاشق چای خوری خانگی وسیله اندازه گیری مناسبی نیست. هر RADICAVA ORS را که استفاده نشده است را ظرف 15 روز پس از باز کردن بطری یا ظرف 30 روز از تاریخ ارسال که روی برچسب داروخانه کارتن مشخص شده است دور بیندازید. لوله های تغذیه ای لوله های بینی معده (NG) یا لوله های گاستروستومی آندوسکوپی از راه پوست (PEG) ساخته شده از سیلیکون، پلی وینیل کلراید (PVC) یا پلی اورتان می توانند قبل و بعد از تجویز، از سرنگ سر کاتتر برای شستشوی لوله با حداقل 1 اونس DI 4 m VA (30 MVA) استفاده کنید. RADICAVA ORS بیماران تحت درمان با 60 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی رادیکاوا ممکن است با استفاده از همان فرکانس دوز به 105 میلی گرم (5 میلی لیتر) RADICAVA ORS تغییر دهید. پس از تغییر به RADICAVA ORS، بیماران باید توصیه های دوز RADICAVA ORS را در رابطه با مصرف غذا دنبال کنند [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

اشکال و قدرت‌های دارویی

رادیکاوا برای انفوزیون داخل وریدی در کیسه پلی پروپیلن تک دوز حاوی 30 میلی گرم اداراوون در 100 میلی لیتر محلول آبی شفاف و بی رنگ عرضه می شود. RADICAVA ORS به عنوان یک سوسپانسیون خوراکی در یک بطری شیشه ای کهربایی با دوز 105 میلی گرم در 5 میلی لیتر از رنگ سفید تا مایل به سفید عرضه می شود. تزریق: 30 میلی گرم/100 میلی لیتر در کیسه پلی پروپیلن تک دوز (3) سوسپانسیون خوراکی: 105 میلی گرم/5 میلی لیتر در یک بطری شیشه ای کهربایی چند دوز (3)

موارد منع مصرف

RADICAVA و RADICAVA ORS در بیماران با سابقه حساسیت مفرط به edaravone یا هر یک از مواد غیرفعال این محصول منع مصرف دارند. واکنش های حساسیت مفرط و واکنش های آنافیلاکتیک رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. بیماران با سابقه حساسیت مفرط به edaravone یا هر یک از مواد غیرفعال در RADICAVA و/یا RADICAVA ORS (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش‌های حساسیت مفرط: به بیماران توصیه کنید که فوراً به دنبال مراقبت‌های پزشکی باشند (5.1) واکنش‌های آلرژیک سولفیت: RADICAVA و RADICAVA ORS حاوی بی سولفیت سدیم هستند که ممکن است باعث واکنش‌های نوع آلرژیک، از جمله علائم آنافیلاکسی و اپیزودهای آنافیلاکتیک در 5 فرد مبتلا به آسم شود.

5.1 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت مفرط (قرمزی، چرخش، و اریتم مولتی فرم) و موارد آنافیلاکسی (کهیر، کاهش فشار خون و تنگی نفس) در گزارش های خود به خودی پس از بازاریابی با رادیکاوا گزارش شده است. بیماران باید به دقت از نظر واکنش های حساسیتی تحت نظر باشند. در صورت بروز واکنش‌های حساسیت مفرط، مصرف RADICAVA و/یا RADICAVA ORS را قطع کنید، طبق استاندارد مراقبت درمان کنید و تا زمانی که وضعیت برطرف شود، نظارت کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.2 واکنش های آلرژیک به سولفیت RADICAVA و RADICAVA ORS حاوی بی سولفیت سدیم هستند، سولفیتی که ممکن است باعث واکنش های آلرژیک، از جمله علائم آنافیلاکتیک و تهدید کننده زندگی یا دوره های آسم کمتر شدید در افراد مستعد شود. شیوع کلی حساسیت به سولفیت در جمعیت عمومی ناشناخته است. حساسیت به سولفیت در افراد مبتلا به آسم بیشتر از افراد غیرآسمی رخ می دهد.

عوارض جانبی

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های آلرژیک سولفیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (حداقل 10٪ از بیماران تحت درمان با RADICAVA و بیشتر از دارونما) کوفتگی، گزارش SPECT و 1 اختلال در راه رفتن است. واکنش های نامطلوب، با شرکت Shionogi تماس بگیرید. در 1-888-292-0058 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما، 184 بیمار مبتلا به ALS رادیکاوا 60 میلی‌گرم در چرخه‌های درمانی به مدت 6 ماه تجویز شدند. جامعه شامل بیماران ژاپنی با میانگین سنی 60 سال (محدوده 75-29) و 59 درصد مرد بودند. اکثر (93%) این بیماران در زمان غربالگری به طور مستقل زندگی می کردند. شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در طول مطالعات بالینی جدول 2 عوارض جانبی را فهرست می کند که در ≥2٪ از بیماران در گروه تحت درمان با RADICAVA و حداقل 2٪ بیشتر از گروه تحت درمان با دارونما در کارآزمایی های تصادفی ALS کنترل شده با دارونما رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 10 درصد از بیماران تحت درمان با رادیکاوا رخ داد کوفتگی، اختلال در راه رفتن و سردرد بود. جدول 2: واکنش های نامطلوب از کارآزمایی های تلفیقی کنترل شده با دارونما مطالعات تلفیقی کنترل شده با دارونما شامل دو مطالعه اضافی با 231 بیمار دیگر است که همگی از یک رژیم درمانی استفاده می کنند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. که در ≥2% از بیماران تحت درمان با رادیکاوا و ≥2% بیشتر از بیماران دارونما رخ داده است. نارسایی تنفسی، اختلال تنفسی، هیپوکسی 6 4 گلیکوزوری 4 2 عفونت کچلی 4 2 عوارض جانبی اضافی با RADICAVA ORS در یک مطالعه برچسب باز در بیماران مبتلا به ALS (185=n) که به مدت 6 ماه با RADICAVA ORS تحت درمان قرار گرفتند، در 7.6 درصد از بیماران خستگی مشاهده شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید رادیکاوا شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: واکنش های حساسیت مفرط و آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید].

مصرف در گروه‌های خاص

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از RADICAVA یا RADICAVA ORS در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، تجویز edaravone به موش‌های باردار و خرگوش‌ها منجر به اثرات نامطلوب رشدی (افزایش مرگ‌ومیر، کاهش رشد، تاخیر در رشد جنسی و تغییر رفتار) در دوزهای مرتبط بالینی شد. بیشتر این اثرات در دوزهایی رخ می دهد که با سمیت مادری نیز همراه بود (به داده های حیوانات مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی و سقط جنین در بیماران مبتلا به ALS ناشناخته است. داده های حیوانی در موش ها، تجویز داخل وریدی اداراوون (0، 3، 30، یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره اندامزایی منجر به کاهش وزن جنین در تمام دوزها شد. در سدهایی که مجاز به زایمان طبیعی بودند، وزن فرزندان در بالاترین دوز آزمایش شده کاهش یافت. سمیت مادری نیز در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. هیچ اثر نامطلوبی بر عملکرد تولید مثل در فرزندان وجود نداشت. دوز بدون اثر برای سمیت رشد جنینی شناسایی نشد. دوز پایین کمتر از دوز توصیه شده انسانی 60 میلی گرم برای رادیکاوا بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. در خرگوش ها، تجویز داخل وریدی اداراوون (0، 3، 20، یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام زایی منجر به مرگ جنینی در بالاترین دوز آزمایش شده شد که با سمیت مادری همراه بود. دوز بدون اثر بالاتر برای سمیت رشد جنینی تقریباً 6 برابر دوز توصیه شده انسانی (RHD) برای RADICAVA بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. اثرات روی فرزندان edaravone (0، 3، 20، یا 200 mg/kg/day)، که با تزریق داخل وریدی به موش‌ها از GD 17 در طول دوره شیردهی تجویز شد، در دو مطالعه ارزیابی شد. در مطالعه اول، مرگ و میر فرزندان در دوز بالا و افزایش فعالیت در دوزهای متوسط و بالا مشاهده شد. در مطالعه دوم، افزایش در مرده‌زایی، مرگ و میر فرزندان و تاخیر در رشد فیزیکی (باز شدن واژن) در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. عملکرد تولید مثل در فرزندان در هر دو مطالعه تحت تاثیر قرار نگرفت. سمیت مادر در هر دو مطالعه مشهود بود اما در کمترین دوز آزمایش شده بود. دوز بدون اثر برای سمیت رشدی (3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) کمتر از RHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع است. مطالعات سم شناسی تولیدمثلی و رشدی edaravone با استفاده از راه خوراکی انجام نشده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اداراوون در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. اداراوون و متابولیت های آن در شیر موش های شیرده دفع می شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به RADICAVA و RADICAVA ORS و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از RADICAVA و RADICAVA ORS یا از بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی RADICAVA یا RADICAVA ORS در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 184 بیمار مبتلا به ALS که RADICAVA را در 3 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما دریافت کردند، در مجموع 53 بیمار 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 2 بیمار 75 سال و بالاتر. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد.

بارداری

خلاصه خطر اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از RADICAVA یا RADICAVA ORS در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، تجویز edaravone به موش‌های باردار و خرگوش‌ها منجر به اثرات نامطلوب رشدی (افزایش مرگ‌ومیر، کاهش رشد، تاخیر در رشد جنسی و تغییر رفتار) در دوزهای مرتبط بالینی شد. بیشتر این اثرات در دوزهایی رخ می دهد که با سمیت مادری نیز همراه بود (به داده های حیوانات مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی و سقط جنین در بیماران مبتلا به ALS ناشناخته است. داده های حیوانی در موش ها، تجویز داخل وریدی اداراوون (0، 3، 30، یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره اندامزایی منجر به کاهش وزن جنین در تمام دوزها شد. در سدهایی که مجاز به زایمان طبیعی بودند، وزن فرزندان در بالاترین دوز آزمایش شده کاهش یافت. سمیت مادری نیز در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. هیچ اثر نامطلوبی بر عملکرد تولید مثل در فرزندان وجود نداشت. دوز بدون اثر برای سمیت رشد جنینی شناسایی نشد. دوز پایین کمتر از دوز توصیه شده انسانی 60 میلی گرم برای رادیکاوا بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. در خرگوش ها، تجویز داخل وریدی اداراوون (0، 3، 20، یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام زایی منجر به مرگ جنینی در بالاترین دوز آزمایش شده شد که با سمیت مادری همراه بود. دوز بدون اثر بالاتر برای سمیت رشد جنینی تقریباً 6 برابر دوز توصیه شده انسانی (RHD) برای RADICAVA بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. اثرات روی فرزندان edaravone (0، 3، 20، یا 200 mg/kg/day)، که با تزریق داخل وریدی به موش‌ها از GD 17 در طول دوره شیردهی تجویز شد، در دو مطالعه ارزیابی شد. در مطالعه اول، مرگ و میر فرزندان در دوز بالا و افزایش فعالیت در دوزهای متوسط و بالا مشاهده شد. در مطالعه دوم، افزایش در مرده‌زایی، مرگ و میر فرزندان و تاخیر در رشد فیزیکی (باز شدن واژن) در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. عملکرد تولید مثل در فرزندان در هر دو مطالعه تحت تاثیر قرار نگرفت. سمیت مادر در هر دو مطالعه مشهود بود اما در کمترین دوز آزمایش شده بود. دوز بدون اثر برای سمیت رشدی (3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) کمتر از RHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع است. مطالعات سم شناسی تولیدمثلی و رشدی edaravone با استفاده از راه خوراکی انجام نشده است.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی RADICAVA یا RADICAVA ORS در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

از 184 بیمار مبتلا به ALS که RADICAVA را در 3 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما دریافت کردند، در مجموع 53 بیمار 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 2 بیمار 75 سال و بالاتر. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد.

توضیحات

ماده فعال RADICAVA و RADICAVA ORS edaravone است که عضوی از کلاس جایگزین شده 2-pyrazolin-5-one است. نام شیمیایی edaravone [3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one] است. فرمول مولکولی C 10 H 10 N 2 O و وزن مولکولی 174.20 است. ساختار شیمیایی: Edaravone یک پودر کریستالی سفید رنگ با نقطه ذوب 129.7 درجه سانتیگراد است. آزادانه در اسید استیک، متانول یا اتانول حل می شود و کمی در آب یا دی اتیل اتر محلول است. تزریق رادیکاوا مایعی شفاف و بی رنگ است که به صورت محلول استریل ارائه می شود. تزریق رادیکاوا برای انفوزیون داخل وریدی در یک کیسه پلی پروپیلن حاوی 30 میلی گرم اداراوون در 100 میلی لیتر محلول آبی ایزوتونیک، استریل، که بیشتر با بسته بندی ثانویه پلی وینیل الکل (PVA) پوشانده می شود، عرضه می شود. بسته بندی بسته بندی شده همچنین حاوی یک جاذب اکسیژن و نشانگر اکسیژن برای به حداقل رساندن اکسیداسیون است. هر کیسه حاوی مواد غیرفعال زیر است: هیدرات ال سیستئین هیدروکلراید (10 میلی گرم)، بی سولفیت سدیم (20 میلی گرم). کلرید سدیم برای ایزوتونیکی و اسید فسفریک و هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH 4 اضافه می‌شود. سوسپانسیون خوراکی RADICAVA ORS (اداراوون) یک سوسپانسیون سفید تا مایل به سفید، مات و همگن است که حاوی 105 میلی‌گرم اداراوون در هر 5 میلی‌لیتر سوسپانسیون است. RADICAVA ORS حاوی مواد غیرفعال زیر است: هیدرات ال سیستئین هیدروکلراید، پلی وینیل الکل، امولسیون سیمتیکون، بی سولفیت سدیم، سوربیتول و صمغ زانتان. اسید فسفریک و هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH 4 اضافه می شوند. ساختار شیمیایی

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر مکانیسمی که توسط آن RADICAVA و RADICAVA ORS اثر درمانی خود را در بیماران مبتلا به ALS اعمال می کنند ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در مواجهه با حداقل 5 برابر بیشتر از دوزهای توصیه شده RADICAVA و RADICAVA ORS، اداراوون فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک RADICAVA توسط انفوزیون IV تجویز می شود. حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) اداراوون در پایان انفوزیون به دست آمد. روندی بیش از افزایش متناسب با دوز در ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) و Cmax edaravone وجود داشت. با تجویز چند دوز، اداراوون در پلاسما تجمع نمی یابد. نشان داده شد که RADICAVA ORS خوراکی با دوز 105 میلی گرم، تحت شرایط ناشتا، AUC معادل را با رادیکاوا (60 میلی گرم به صورت داخل وریدی به مدت 60 دقیقه) و C max کمتر از RADICAVA نشان می دهد. RADICAVA ORS فارماکوکینتیک مشابهی را پس از تجویز از طریق لوله های تغذیه و تجویز خوراکی نشان داد. در افراد سالم، RADICAVA ORS با تجویز یک بار در روز تجمع نمی‌یابد و حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) و سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) edaravone بیش از دوز در محدوده دوز 30 تا 300 میلی‌گرم است (تقریباً 0.3 و 3 برابر دوز توصیه شده). جذب RADICAVA ORS دارای زمان متوسط تا حداکثر غلظت (T max) است که تقریباً در 0.5 ساعت (محدوده، 0.25 تا 0.75 ساعت) پس از مصرف خوراکی ناشتا رخ می دهد. فراهمی زیستی مطلق خوراکی حدود 57 درصد است زیرا اثر عبور اول در مقایسه RADICAVA ORS (105 میلی گرم سوسپانسیون خوراکی) و RADICAVA (فرمول 60 میلی گرم داخل وریدی) است. اثر غذا به دنبال مصرف خوراکی RADICAVA ORS به افراد سالم، 1 ساعت قبل یا 8 ساعت بعد از وعده های غذایی پرچرب (800-1000 کالری، 50 درصد چربی)، 4 ساعت بعد از وعده های غذایی کم چرب (400-500 کالری، 25 درصد چربی)، یا 2 ساعت بعد از مکمل های کالری C، پروتئین و نوشیدنی حداکثر C. (250). کاهش قابل توجهی نداشت (به ترتیب کمتر از 20% و 10% تغییرات در Cmax و AUC) [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. پس از تجویز خوراکی RADICAVA ORS به افراد سالم، C max تا 82 درصد کاهش یافت و AUC با یک وعده غذایی پرچرب در مقایسه با شرایط ناشتا 61 درصد کاهش یافت. پس از تجویز RADICAVA ORS 4 ساعت بعد از وعده های غذایی پرچرب، Cmax و AUC به ترتیب 44% و 24% کاهش یافت. پس از تجویز RADICAVA ORS 2 ساعت پس از وعده های غذایی کم چرب، Cmax و AUC به ترتیب 45% و 21% کاهش یافت. توزیع Edaravone به پروتئین های سرم انسانی (92%)، عمدتاً به آلبومین، بدون وابستگی به غلظت در محدوده 0.1 تا 50 میکرومول در لیتر متصل می شود. میانگین حجم توزیع Edaravone پس از تزریق داخل وریدی 63.1 لیتر است. دفع متوسط نیمه عمر حذف نهایی اداراوون تقریباً 4.5 تا 9 ساعت است. نیمه عمر متابولیت های آن 3 تا 6 ساعت است. پس از تزریق داخل وریدی، کلیرانس کل اداراوون 35.9 L/h برآورد می شود. متابولیسم اداراوون به یک مزدوج سولفات و یک کونژوگه گلوکورونید متابولیزه می شود که از نظر دارویی فعال نیستند. ترکیب گلوکورونید اداراوون شامل چندین ایزوفرم یوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) (UGT1A1، UGT1A6، UGT1A7، UGT1A8، UGT1A9، UGT1A10، UGT2B7، و UGT1A1) است. در پلاسمای انسان، اداراوون عمدتاً به عنوان مزدوج سولفات شناسایی می شود که فرض می شود توسط سولفوترانسفرازها تشکیل می شود. RADICAVA ORS در مقایسه با RADICAVA به دلیل متابولیسم گذر اول، به ترتیب 1.3 و 1.7 برابر بیشتر برای متابولیت های سولفات و گلوکورونید قرار می گیرد. دفع در مطالعات داوطلبان سالم ژاپنی و قفقازی، اداراوون عمدتاً از طریق ادرار به عنوان مزدوج گلوکورونید آن (60-80٪ از دوز تا 48 ساعت) دفع می شود. تقریباً 6-8٪ از دوز در ادرار به عنوان مزدوج سولفات و کمتر از 1٪ از دوز در ادرار به عنوان داروی بدون تغییر بازیابی شد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که مزدوج سولفات اداراوون دوباره به اداراوون هیدرولیز می شود و سپس قبل از دفع در ادرار به مزدوج گلوکورونید در کلیه تبدیل می شود. جمعیت های خاص بیماران سالمند هیچ اثر سنی بر فارماکوکینتیک edaravone یافت نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از انفوزیون یکبار IV 30 میلی گرم اداراوون (نصف دوز توصیه شده رادیکاوا) در مدت 60 دقیقه، میانگین Cmax و AUC 0-∞ اداراوون تغییر نیافته 1.15 و 1.20 برابر بیشتر در افراد مبتلا به اختلالات کلیوی بود (G8F80000/01). mL/min/1.73m2)، و 1.25- و 1.29 برابر در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط (eGFR 30-59 میلی لیتر در دقیقه/1.73m) بیشتر بود. 2) در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی. این تغییرات در مواجهه از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نمی شود و بنابراین در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط نیازی به تنظیم دوز نیست. اثرات نارسایی شدید کلیوی بر فارماکوکینتیک اداراوون مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پس از انفوزیون یکبار وریدی 30 میلی گرم اداراوون (نصف دوز توصیه شده رادیکاوا) در مدت 60 دقیقه، میانگین Cmax و AUC 0-∞ اداراوون بدون تغییر 1.20 و 1.07 برابر بیشتر بود (نمرات هپاتیک 5 یا 5 خفیف P 6)، 1.24 و 1.14 برابر در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط (نمره Child-Pugh 7 تا 9) و در افراد با نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh 10 تا 14) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد به ترتیب 1.20 و 1.19 برابر بیشتر بود. این تغییرات در مواجهه از نظر بالینی قابل توجه نیست و بنابراین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. بیماران مرد و زن هیچ اثر جنسیتی بر فارماکوکینتیک اداراوون پیدا نشده است. گروه های نژادی یا قومی تفاوت نژادی قابل توجهی در C max و AUC edaravone بین افراد ژاپنی و قفقازی وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی انتظار نمی رود فارماکوکینتیک edaravone به طور قابل توجهی تحت تأثیر مهارکننده های آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP)، UGT ها یا ناقل های اصلی قرار گیرد. مصرف همزمان خوراکی اداراوون 120 میلی گرم (بیشتر از دوز توصیه شده 105 میلی گرم برای ORS) با سیلدنافیل (سوبسترای CYP3A4)، روزوواستاتین (سوبسترای BCRP) و فوروزماید (سوبسترای OAT3) هیچ تغییری در Cmax و AUC این داروها ایجاد نکرد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که در دوز توصیه شده، انتظار نمی رود که edaravone و متابولیت های آن به طور قابل توجهی آنزیم های CYP (CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A، و سایر آنزیم های UGTGTG1B7) را مهار کنند. (P-gp، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OCT2، MATE1 و MATE2-K) در انسان. انتظار نمی رود که Edaravone و متابولیت های آن CYP1A2 یا CYP2B6 را در دوز توصیه شده از edaravone القا کنند. داده‌های آزمایشگاهی نشان داد که edaravone سوبسترای OATP1B1 یا OATP1B3 نیست.

مکانیسم اثر

مکانیسمی که توسط آن RADICAVA و RADICAVA ORS اثر درمانی خود را در بیماران مبتلا به ALS اعمال می کنند ناشناخته است.

فارماکودینامیک

الکتروفیزیولوژی قلب در مواجهه با حداقل 5 برابر بیشتر از دوزهای توصیه شده RADICAVA و RADICAVA ORS، اداراوون فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

فارماکوکینتیک

RADICAVA توسط انفوزیون IV تجویز می شود. حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) اداراوون در پایان انفوزیون به دست آمد. روندی بیش از افزایش متناسب با دوز در ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) و Cmax edaravone وجود داشت. با تجویز چند دوز، اداراوون در پلاسما تجمع نمی یابد. نشان داده شد که RADICAVA ORS خوراکی با دوز 105 میلی گرم، تحت شرایط ناشتا، AUC معادل را با رادیکاوا (60 میلی گرم به صورت داخل وریدی به مدت 60 دقیقه) و C max کمتر از RADICAVA نشان می دهد. RADICAVA ORS فارماکوکینتیک مشابهی را پس از تجویز از طریق لوله های تغذیه و تجویز خوراکی نشان داد. در افراد سالم، RADICAVA ORS با تجویز یک بار در روز تجمع نمی‌یابد و حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) و سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) edaravone بیش از دوز در محدوده دوز 30 تا 300 میلی‌گرم است (تقریباً 0.3 و 3 برابر دوز توصیه شده). جذب RADICAVA ORS دارای زمان متوسط تا حداکثر غلظت (T max) است که تقریباً در 0.5 ساعت (محدوده، 0.25 تا 0.75 ساعت) پس از مصرف خوراکی ناشتا رخ می دهد. فراهمی زیستی مطلق خوراکی حدود 57 درصد است زیرا اثر عبور اول در مقایسه RADICAVA ORS (105 میلی گرم سوسپانسیون خوراکی) و RADICAVA (فرمول 60 میلی گرم داخل وریدی) است. اثر غذا به دنبال مصرف خوراکی RADICAVA ORS به افراد سالم، 1 ساعت قبل یا 8 ساعت بعد از وعده های غذایی پرچرب (800-1000 کالری، 50 درصد چربی)، 4 ساعت بعد از وعده های غذایی کم چرب (400-500 کالری، 25 درصد چربی)، یا 2 ساعت بعد از مکمل های کالری C، پروتئین و نوشیدنی حداکثر C. (250). کاهش قابل توجهی نداشت (به ترتیب کمتر از 20% و 10% تغییرات در Cmax و AUC) [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. پس از تجویز خوراکی RADICAVA ORS به افراد سالم، C max تا 82 درصد کاهش یافت و AUC با یک وعده غذایی پرچرب در مقایسه با شرایط ناشتا 61 درصد کاهش یافت. پس از تجویز RADICAVA ORS 4 ساعت بعد از وعده های غذایی پرچرب، Cmax و AUC به ترتیب 44% و 24% کاهش یافت. پس از تجویز RADICAVA ORS 2 ساعت پس از وعده های غذایی کم چرب، Cmax و AUC به ترتیب 45% و 21% کاهش یافت. توزیع Edaravone به پروتئین های سرم انسانی (92%)، عمدتاً به آلبومین، بدون وابستگی به غلظت در محدوده 0.1 تا 50 میکرومول در لیتر متصل می شود. میانگین حجم توزیع Edaravone پس از تزریق داخل وریدی 63.1 لیتر است. دفع متوسط نیمه عمر حذف نهایی اداراوون تقریباً 4.5 تا 9 ساعت است. نیمه عمر متابولیت های آن 3 تا 6 ساعت است. پس از تزریق داخل وریدی، کلیرانس کل اداراوون 35.9 L/h برآورد می شود. متابولیسم اداراوون به یک مزدوج سولفات و یک کونژوگه گلوکورونید متابولیزه می شود که از نظر دارویی فعال نیستند. ترکیب گلوکورونید اداراوون شامل چندین ایزوفرم یوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) (UGT1A1، UGT1A6، UGT1A7، UGT1A8، UGT1A9، UGT1A10، UGT2B7، و UGT1A1) است. در پلاسمای انسان، اداراوون عمدتاً به عنوان مزدوج سولفات شناسایی می شود که فرض می شود توسط سولفوترانسفرازها تشکیل می شود. RADICAVA ORS در مقایسه با RADICAVA به دلیل متابولیسم گذر اول، به ترتیب 1.3 و 1.7 برابر بیشتر برای متابولیت های سولفات و گلوکورونید قرار می گیرد. دفع در مطالعات داوطلبان سالم ژاپنی و قفقازی، اداراوون عمدتاً از طریق ادرار به عنوان مزدوج گلوکورونید آن (60-80٪ از دوز تا 48 ساعت) دفع می شود. تقریباً 6-8٪ از دوز در ادرار به عنوان مزدوج سولفات و کمتر از 1٪ از دوز در ادرار به عنوان داروی بدون تغییر بازیابی شد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که مزدوج سولفات اداراوون دوباره به اداراوون هیدرولیز می شود و سپس قبل از دفع در ادرار به مزدوج گلوکورونید در کلیه تبدیل می شود. جمعیت های خاص بیماران سالمند هیچ اثر سنی بر فارماکوکینتیک edaravone یافت نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از انفوزیون یکبار IV 30 میلی گرم اداراوون (نصف دوز توصیه شده رادیکاوا) در مدت 60 دقیقه، میانگین Cmax و AUC 0-∞ اداراوون تغییر نیافته 1.15 و 1.20 برابر بیشتر در افراد مبتلا به اختلالات کلیوی بود (G8F80000/01). mL/min/1.73m2)، و 1.25- و 1.29 برابر در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط (eGFR 30-59 میلی لیتر در دقیقه/1.73m) بیشتر بود. 2) در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی. این تغییرات در مواجهه از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نمی شود و بنابراین در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط نیازی به تنظیم دوز نیست. اثرات نارسایی شدید کلیوی بر فارماکوکینتیک اداراوون مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پس از انفوزیون یکبار وریدی 30 میلی گرم اداراوون (نصف دوز توصیه شده رادیکاوا) در مدت 60 دقیقه، میانگین Cmax و AUC 0-∞ اداراوون بدون تغییر 1.20 و 1.07 برابر بیشتر بود (نمرات هپاتیک 5 یا 5 خفیف P 6)، 1.24 و 1.14 برابر در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط (نمره Child-Pugh 7 تا 9) و در افراد با نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh 10 تا 14) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد به ترتیب 1.20 و 1.19 برابر بیشتر بود. این تغییرات در مواجهه از نظر بالینی قابل توجه نیست و بنابراین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. بیماران مرد و زن هیچ اثر جنسیتی بر فارماکوکینتیک اداراوون پیدا نشده است. گروه های نژادی یا قومی تفاوت نژادی قابل توجهی در C max و AUC edaravone بین افراد ژاپنی و قفقازی وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی انتظار نمی رود فارماکوکینتیک edaravone به طور قابل توجهی تحت تأثیر مهارکننده های آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP)، UGT ها یا ناقل های اصلی قرار گیرد. مصرف همزمان خوراکی اداراوون 120 میلی گرم (بیشتر از دوز توصیه شده 105 میلی گرم برای ORS) با سیلدنافیل (سوبسترای CYP3A4)، روزوواستاتین (سوبسترای BCRP) و فوروزماید (سوبسترای OAT3) هیچ تغییری در Cmax و AUC این داروها ایجاد نکرد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که در دوز توصیه شده، انتظار نمی رود که edaravone و متابولیت های آن به طور قابل توجهی آنزیم های CYP (CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A، و سایر آنزیم های UGTGTG1B7) را مهار کنند. (P-gp، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OCT2، MATE1 و MATE2-K) در انسان. انتظار نمی رود که Edaravone و متابولیت های آن CYP1A2 یا CYP2B6 را در دوز توصیه شده از edaravone القا کنند. داده‌های آزمایشگاهی نشان داد که edaravone سوبسترای OATP1B1 یا OATP1B3 نیست.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری در یک مطالعه سرطان زایی 26 هفته ای در موش های تراریخته نر و ماده (Tg rasH2)، تجویز خوراکی edaravone (0 [کنترل آب]، 0 [کنترل وسیله نقلیه]، 100، 150 یا 350 میلی گرم در هر کیلوگرم تومور را افزایش داد. در یک مطالعه سرطان‌زایی 2 ساله در موش‌ها، تجویز خوراکی اداراوون (0، 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در نرها). 0، 50، 100 یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در زنان) منجر به افزایش تومورها نشد. مطالعات سرطان زایی اداراوون با استفاده از راه داخل وریدی انجام نشده است. جهش‌زایی Edaravone در آزمایش‌های in vitro (جهش معکوس باکتریایی و انحراف کروموزومی ریه همستر چینی) و در داخل بدن (ریزهسته موش) منفی بود. اختلال در باروری تجویز داخل وریدی اداراوون (0، 3، 20، یا 200 میلی گرم بر کیلوگرم) قبل و در طول جفت گیری در موش های صحرایی نر و ماده و ادامه در ماده ها تا روز 7 بارداری هیچ تأثیری بر باروری نداشت. با این حال، اختلال در چرخه فحلی و رفتار جفت گیری در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. در دوزهای پایین تر، که تقریباً 3 برابر RHD برای RADICAVA (60 میلی گرم) در سطح بدن (mg/m2) است، هیچ تأثیری بر عملکرد تولید مثل مشاهده نشد. مطالعات باروری edaravone با استفاده از راه خوراکی انجام نشده است.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید برچسب های بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کنند. واکنش‌های حساسیت بیش از حد به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم یا نشانه‌های واکنش حساسیت مفرط، فوراً به دنبال مراقبت‌های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش های آلرژیک به سولفیت در مورد احتمال حساسیت به سولفیت به بیماران توصیه کنید. به بیماران اطلاع دهید که RADICAVA و RADICAVA ORS حاوی بی سولفیت سدیم هستند که ممکن است باعث واکنش های آلرژیک از جمله علائم آنافیلاکسی و تهدید کننده زندگی یا دوره های آسم کمتر شدید شود و در صورت مشاهده این علائم یا علائم فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. بارداری و شیردهی به بیماران توصیه کنید که در صورت باردار شدن یا قصد باردار شدن در طول درمان با رادیکاوا یا RADICAVA ORS به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید در صورتی که قصد تغذیه با شیر مادر یا شیر دادن به نوزادی را دارند به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تجویز RADICAVA ORS به بیماران توصیه کنید که رادیکاوا ORS را صبح با معده خالی مصرف کنند. به بیماران آموزش دهید که در صورت مصرف یک وعده غذایی پرچرب، 8 ساعت قبل از هر دوز، در صورت مصرف یک وعده غذایی کم چرب، 4 ساعت قبل از هر دوز، یا اگر مکمل کالری مصرف می کنند، 2 ساعت قبل از هر دوز ناشتا باشند [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. همچنین به بیماران دستور دهید تا 1 ساعت بعد از هر نوبت غذا مصرف نکنند. به مراقبان توصیه کنید، در صورت تجویز RADICAVA ORS از طریق لوله تغذیه، از سرنگ کاتتر استفاده کنند و لوله تغذیه را با تقریباً 1 اونس (30 میلی لیتر) آب قبل و بعد از استفاده شستشو دهند (دستورالعمل استفاده را ببینید).

شرایط نگهداری

رادیکاوا رادیکاوا را در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار از 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. از نور محافظت کنید. تا زمان استفاده در بسته بندی بسته بندی شده نگهداری شود تا از تخریب اکسیژن محافظت شود. اگر اکسیژن از حد مجاز فراتر رفته باشد، نشانگر اکسیژن آبی یا بنفش می شود. پس از باز شدن بسته روکش، ظرف 24 ساعت استفاده کنید. داروخانه RADICAVA ORS رادیکاوا ORS را در یخچال بین 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید و از نور محافظت کنید. یخ نزنید. عمودی ذخیره کنید. بیمار رادیکاوا ORS را در حالت عمودی در دمای اتاق بین 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. از نور محافظت کنید. 15 روز پس از باز کردن بطری یا در صورت باز نشدن 30 روز از تاریخ حمل و نقل که روی برچسب داروخانه کارتن مشخص شده است دور بیندازید.