ادوکسابان توزیلات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خونریزی: خونریزی جدی و بالقوه کشنده. ارزیابی سریع علائم و نشانه های از دست دادن خون (5.3) دریچه های مکانیکی قلب یا تنگی متوسط ​​تا شدید میترال: مصرف توصیه نمی شود (5.5) افزایش خطر ترومبوز در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید سه گانه مثبت: استفاده از SAVAYSA توصیه نمی شود. (5.6)

5.1 کاهش اثربخشی در بیماران فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای با CrCL > 95 میلی لیتر در دقیقه SAVAYSA نباید در بیماران با CrCL > 95 میلی لیتر در دقیقه استفاده شود. در مطالعه تصادفی ENGAGE AF-TIMI 48، بیماران NVAF با CrCL > 95 میلی‌لیتر در دقیقه، میزان سکته مغزی ایسکمیک با ساوایسا 60 میلی‌گرم روزانه در مقایسه با بیمارانی که با وارفارین درمان می‌شوند، افزایش یافته است. در این بیماران باید از یک ضد انعقاد دیگر استفاده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

5.2 افزایش خطر سکته مغزی با قطع مصرف SAVAYSA در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای قطع زودهنگام هر یک از داروهای ضد انعقاد خوراکی در غیاب ضد انعقاد جایگزین کافی، خطر بروز حوادث ایسکمیک را افزایش می دهد. اگر SAVAYSA به دلیلی غیر از خونریزی پاتولوژیک یا تکمیل یک دوره درمان قطع شد، پوشش با یک ضد انعقاد دیگر را همانطور که در دستورالعمل انتقال توضیح داده شده است در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید.

5.3 خطر خونریزی SAVAYSA خطر خونریزی را افزایش می دهد و می تواند باعث خونریزی جدی و بالقوه کشنده شود. هر گونه نشانه یا نشانه از دست دادن خون را به سرعت ارزیابی کنید. قطع SAVAYSA در بیماران مبتلا به خونریزی پاتولوژیک فعال. مصرف همزمان داروهای موثر بر هموستاز ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد. اینها شامل آسپرین و سایر عوامل ضد پلاکتی، سایر عوامل ضد ترومبوتیک، درمان فیبرینولیتیک، استفاده مزمن از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs)، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) است. معکوس کردن اثر ضد انعقادی هیچ راه ثابتی برای معکوس کردن اثرات ضد انعقادی ساوایسا وجود ندارد، که می توان انتظار داشت که تقریباً 24 ساعت پس از آخرین دوز باقی بماند. اثر ضد انعقادی ساوایسا را ​​نمی توان با تست های آزمایشگاهی استاندارد به طور قابل اعتمادی کنترل کرد. یک عامل معکوس کننده خاص برای ادوکسابان در دسترس نیست. همودیالیز به طور قابل توجهی به پاکسازی ادوکسابان کمک نمی کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. انتظار نمی رود که سولفات پروتامین، ویتامین K و ترانکسامیک اسید فعالیت ضد انعقادی ساوایسا را ​​معکوس کند. استفاده از کنسانتره های کمپلکس پروترومبین (PCC) یا سایر عوامل معکوس کننده پیش انعقاد مانند کنسانتره کمپلکس پروترومبین فعال (APCC) یا فاکتور نوترکیب VIIa (rFVIIa) ممکن است در نظر گرفته شود، اما در مطالعات نتیجه بالینی ارزیابی نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. هنگام استفاده از PCCها، نظارت بر اثر ضد انعقادی ادوکسابان با استفاده از تست لخته شدن (PT، INR، یا aPTT) یا فعالیت ضد FXa مفید نیست و توصیه نمی شود.

5.4 بی حسی نخاعی/اپیدورال یا سوراخ زمانی که از بی حسی عصبی (بی حسی نخاعی/اپیدورال) یا پونکسیون نخاعی/اپیدورال استفاده می شود، بیمارانی که برای پیشگیری از عوارض ترومبوآمبولیک با داروهای ضد ترومبوتیک درمان می شوند در معرض خطر ایجاد اپیدورال یا هماتوز دائمی یا هماتوز نخاعی هستند. خطر این وقایع ممکن است با استفاده پس از عمل از کاتترهای اپیدورال ساکن یا استفاده همزمان از محصولات دارویی که بر هموستاز تأثیر می‌گذارند، افزایش یابد. کاتترهای اپیدورال یا داخل نخاعی ساکن نباید زودتر از 12 ساعت پس از آخرین تجویز ساویسا برداشته شوند. دوز بعدی ساوایسا نباید زودتر از 2 ساعت پس از برداشتن کاتتر تجویز شود. این خطر همچنین ممکن است با پونکسیون تروماتیک یا مکرر اپیدورال یا ستون فقرات افزایش یابد. بیماران را به طور مکرر از نظر علائم و نشانه های اختلال عصبی (مانند بی حسی یا ضعف پاها، روده یا اختلال عملکرد مثانه) تحت نظر بگیرید. در صورت مشاهده اختلال عصبی، تشخیص و درمان فوری ضروری است. قبل از مداخله عصبی، پزشک باید منافع بالقوه را در مقابل خطر در بیماران ضد انعقاد یا در بیمارانی که برای ترومبوپروفیلاکسی ضد انعقاد می شوند، در نظر بگیرد.

5.5 بیماران مبتلا به دریچه های مکانیکی قلب یا تنگی میترال متوسط ​​تا شدید ایمنی و اثربخشی SAVAYSA در بیماران مبتلا به دریچه های مکانیکی قلب یا تنگی متوسط ​​تا شدید میترال مورد مطالعه قرار نگرفته است. استفاده از SAVAYSA در این بیماران توصیه نمی شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

5.6 افزایش خطر ترومبوز در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید مثبت سه گانه ضد انعقادهای خوراکی مستقیم اثر (DOACs)، از جمله SAVAYSA، برای استفاده در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید مثبت سه گانه (APS) توصیه نمی شود. برای بیماران مبتلا به APS (به ویژه آنهایی که سه برابر مثبت هستند [مثبت ضد انعقاد لوپوس، آنتی بادی های ضد کاردیولیپین، و آنتی بادی های ضد بتا 2-گلیکوپروتئین I])، درمان با DOACs با افزایش نرخ حوادث ترومبوتیک مکرر در مقایسه با درمان با آنتاگونیست ویتامین K همراه است.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر اطلاعات تجویز مورد بحث قرار گرفته است. افزایش خطر سکته مغزی با قطع مصرف SAVAYSA در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] خطر خونریزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]] بیهوشی ستون فقرات/اپیدورال، بیهوشی قبل از واریس (5.2) و 4. NVAF: شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%) خونریزی و کم خونی است (6.1) درمان DVT و PE: شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥ 1%) خونریزی، بثورات، تست‌های عملکرد غیرطبیعی کبد و کم خونی است (6.1).

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی SAVAYSA در مطالعات سرطان ENGAGE AF-TIMI 48، Hokusai VTE و Hokusai VTE شامل 11530 بیمار در معرض ساوایسا 60 میلی گرم و 7124 بیمار در معرض 30 میلی گرم ساوایسا یک بار در روز مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. مطالعه ENGAGE AF-TIMI 48 در مطالعه ENGAGE AF-TIMI 48، میانگین قرار گرفتن در معرض داروی مورد مطالعه برای گروه های درمانی ساوایسا و وارفارین 2.5 سال بود. خونریزی شایع ترین دلیل قطع درمان بود. خونریزی به ترتیب در 3.9% و 4.1% از بیماران در گروه درمانی ساوایسا 60 میلی گرم و وارفارین منجر به قطع درمان شد. در کل جمعیت، خونریزی عمده در گروه SAVAYSA در مقایسه با گروه وارفارین کمتر بود [HR 0.80 (0.70، 0.91)، p <0.001]. جدول 6.1 وقایع خونریزی عمده (درصد بیماران با حداقل یک رویداد خونریزی، در سال) را برای جمعیت نشان داده شده نشان می دهد (CrCL ≤ 95 میلی لیتر در دقیقه). جدول 6.1: رویدادهای خونریزی تعیین شده برای بیماران NVAF با CrCL ≤ 95 میلی لیتر در دقیقه دوره درمان در طول درمان یا در عرض 2 روز پس از توقف درمان مطالعه است. تفاوت در میزان سکته مغزی هموراژیک از جدول 14.1 به این دلیل است که جدول 14.1 شامل رویدادهایی است که در طول درمان یا در طی 3 روز پس از توقف درمان مطالعه رخ می دهند و این جدول فقط شامل بیماران با CrCL ≤ 95 میلی لیتر در دقیقه است. رویداد اگر موضوعی برای آن دسته‌ها رویدادی داشته باشد، می‌تواند در چندین زیرمجموعه گنجانده شود. SAVAYSA 60 میلی گرم شامل تمام بیماران با CrCL ≤ 95 میلی لیتر در دقیقه است که به طور تصادفی 60 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کنند، از جمله بیمارانی که به دلیل شرایط پایه از پیش تعیین شده دوز به 30 میلی گرم کاهش یافته است. N = 5417 n (%/year) Warfarin N = 5485 n (%/year) SAVAYSA 60 mg در مقابل Warfarin HR (95% CI) اختصارات: HR = نسبت خطر در مقابل وارفارین، CI = فاصله اطمینان، n = تعداد بیماران مبتلا، N = تعداد بیماران در جمعیت ایمنی، خونریزی عمده یک رویداد خونریزی عمده (نقطه پایانی ایمنی اولیه مطالعه) به عنوان خونریزی آشکار بالینی تعریف شد که یکی از معیارهای زیر را برآورده می کرد: خونریزی کشنده. خونریزی علامت دار در یک محل بحرانی مانند خلفی صفاقی، داخل جمجمه ای، داخل چشمی، داخل نخاعی، داخل مفصلی، پریکارد یا داخل عضلانی همراه با سندرم کمپارتمان. یک رویداد خونریزی آشکار بالینی که باعث کاهش هموگلوبین حداقل 2.0 گرم در دسی لیتر (یا کاهش هماتوکریت حداقل 6.0٪ در غیاب داده های هموگلوبین) شده است، هنگامی که برای تزریق تنظیم می شود (1 واحد تزریق = 1.0 گرم در دسی لیتر افت هموگلوبین). 357 (3.1) 431 (3.7) 0.84 (0.73، 0.97) خونریزی داخل جمجمه ای (ICH) ICH شامل سکته هموراژیک اولیه، خونریزی زیر عنکبوتیه، خونریزی اپیدورال / ساب دورال، و سکته مغزی ایسکمیک همراه با هموراژیک بزرگ است. 53 (0.5) 122 (1.0) 0.44 (0.32، 0.61) سکته مغزی هموراژیک 33 (0.3) 69 (0.6) 0.49 (0.32، 0.74) سایر ICH 20 (0.2) 55 (0.5، 0.5، 0.2) تست 0.2 تست. خونریزی های گوارشی (GI) شامل خونریزی از دستگاه گوارش فوقانی و تحتانی است. خونریزی دستگاه گوارش تحتانی شامل خونریزی مقعدی است. 205 (1.8) 150 (1.3) 1.40 (1.13، 1.73) خونریزی کشنده خونریزی کشنده یک رویداد خونریزی در طول دوره درمان است و به عنوان منجر به مرگ مستقیم در طی 7 روز قضاوت می شود. 21 (0.2) 42 (0.4) 0.51 (0.30, 0.86) ICH 19 (0.2) 36 (0.3) 0.54 (0.31, 0.94) غیر داخل جمجمه 2 (< 0.1) 6 (< 0.1 شایع ترین محل در آزمایش گاز اصلی بود) ---- دستگاه (GI). جدول 6.2 تعداد و میزان خونریزی دستگاه گوارش را در گروه های درمانی ساوایسا 60 میلی گرم و وارفارین نشان می دهد. جدول 6.2: وقایع خونریزی گوارشی برای بیماران NVAF با CrCL ≤ 95 میلی‌لیتر در دقیقه در طول یا در عرض 2 روز پس از توقف درمان مطالعه SAVAYSA N = 5417 n (%/سال) وارفارین N = 5485 n (%/سال) خونریزی عمده گوارشی (GI) به عنوان خونریزی GI20 با GI کاهش یافته است. (1.78) 150 (1.27) دستگاه گوارش فوقانی 123 (1.06) 88 (0.74) خونریزی دستگاه گوارش تحتانی شامل خونریزی مقعدی 85 (0.73) 64 (0.54) GUSTO GUSTO - خونریزی شدید یا تهدید کننده زندگی که باعث اختلال همودینامیک شده و نیاز به مداخله دارد. (9.6٪ در مقابل 6.8٪). نرخ های مقایسه ای خونریزی عمده در ساوایسا و وارفارین به طور کلی در بین زیر گروه ها ثابت بود (شکل 6.1 را ببینید). میزان خونریزی در هر دو گروه درمانی (SAVAYSA و وارفارین) در زیرگروه‌های زیر بیماران بیشتر به نظر می‌رسد: کسانی که آسپرین دریافت می‌کنند، کسانی که در ایالات متحده هستند، افراد بالای 75 سال و کسانی که عملکرد کلیوی آنها کاهش یافته است. شکل 6.1: خونریزی عمده در ENGAGE AF-TIMI 48 در طول یا در طی 2 روز پس از توقف درمان مطالعه توجه مطالعه: شکل بالا اثرات را در زیر گروه های مختلف نشان می دهد که همگی ویژگی های پایه هستند و بیشتر آنها از قبل مشخص شده اند. محدودیت‌های اطمینان 95 درصدی که نشان داده شده‌اند، تعداد مقایسه‌های انجام شده را در نظر نمی‌گیرند، و همچنین تأثیر یک عامل خاص را پس از تعدیل برای همه عوامل دیگر منعکس نمی‌کنند. همگنی یا ناهمگنی ظاهری در بین گروه ها نباید بیش از حد تفسیر شود. شکل 6.1 سایر عوارض جانبی شایع ترین واکنش های جانبی غیر خونریزی دهنده (≥ 1%) برای ساوایسا 60 میلی گرم در مقابل وارفارین به ترتیب راش (4.2% در مقابل 4.1%) و تست های عملکرد غیرطبیعی کبد (4.8% در مقابل 4.6%) بود. بیماری بینابینی ریه (ILD) به عنوان یک عارضه جانبی جدی در درمان ساوایسا 60 میلی گرم و وارفارین به ترتیب در 15 (0.2%) و 7 (0.1%) بیمار گزارش شد. بسیاری از موارد در هر دو گروه درمان با استفاده از آمیودارون، که با ILD مرتبط است، یا با پنومونی عفونی اشتباه گرفته شد. در کل دوره مطالعه، 5 مورد ILD کشنده در گروه ساوایسا 60 میلی گرم و وارفارین 0 مورد بود. مطالعه VTE Hokusai ایمنی SAVAYSA در درمان VTE در مطالعه Hokusai VTE ارزیابی شد. مدت مواجهه با دارو برای ساوایسا برای 1561 نفر (9/37%) ≤ 6 ماه، برای 2557 نفر (1/62%) از بیماران ≤ 6 ماه و برای 1661 (3/40%) از بیماران 12 ماه بود. خونريزي شايع ترين دليل قطع درمان بود و به ترتيب در 1.4% و 1.4% بيماران در بازوهاي ساوايسا و وارفارين رخ داد. خونریزی در بیماران مبتلا به DVT و/یا PE در مطالعه Hokusai VTE نتیجه ایمنی اصلی، خونریزی مرتبط بالینی بود، که به عنوان ترکیبی از خونریزی عمده و غیر عمده (CRNM) بالینی مرتبط تعریف می‌شود که در طی یا طی سه روز پس از توقف درمان مطالعه رخ داد. بروز خونریزی بالینی مرتبط در SAVAYSA کمتر از وارفارین بود [HR (95% فاصله اطمینان): 0.81 (0.71، 0.94). p = 0.004]. جدول 6.3 تعداد بیمارانی را که حوادث خونریزی را در مطالعه هوکوسای VTE تجربه کرده اند نشان می دهد. جدول 6.3: رویدادهای خونریزی در مطالعه هوکوسای VTE SAVAYSA (N = 4118) وارفارین (N = 4122) اختصارات: N = تعداد بیماران در جمعیت اصلاح شده قصد درمان. n = تعداد رویدادها. CRNM = نقطه پایانی ایمنی اولیه خونریزی غیر عمده مرتبط بالینی مرتبط: خونریزی مرتبط بالینی (ترکیب ماژور و CRNM). (Major/CRNM)، n (%) 349 (8.5) 423 (10.3) خونریزی عمده یک رویداد خونریزی عمده به عنوان خونریزی آشکار بالینی تعریف می شود که یکی از معیارهای زیر را برآورده می کند: مرتبط با کاهش سطح هموگلوبین 2.0 گرم در دسی لیتر یا بیشتر، یا منجر به انتقال خون دو یا چند واحد گلبول قرمز کامل. در یک مکان یا اندام بحرانی رخ می دهد: داخل جمجمه، داخل نخاعی، داخل چشمی، پریکارد، داخل مفصلی، داخل عضلانی با سندرم کمپارتمان، خلفی صفاقی. کمک به مرگ ، n (%) 56 (1.4) 66 (1.6) خونریزی کشنده 2 (<0.1) 10 (0.2) کشنده داخل جمجمه 0 (0.0) 6 (0.1) خونریزی غیر کشنده اندام بحرانی 13 (0.3) 25 (0.6) خونریزی داخل جمجمه (0.6) 31 (0.0) خونریزی ارگان غیر بحرانی غیر کشنده 41 (1.0) 33 (0.8) کاهش Hb ≥ 2 گرم در دسی لیتر 40 (1.0) 33 (0.8) انتقال ≥ 2 واحد RBC 28 (0.7) 22 (0.5 خونریزی بدون خونریزی) CRNM بدون خونریزی رعایت معیارهای یک رویداد خونریزی عمده اما با مداخله پزشکی، تماس برنامه ریزی نشده (ویزیت یا تماس تلفنی) با پزشک، توقف موقت درمان مطالعه، یا همراه با ناراحتی برای موضوع مانند درد، یا اختلال در فعالیت های روزمره زندگی. 298 (7.2) 368 (8.9) هر خونریزی 895 (21.7) 1056 (25.6) بیماران با وزن بدن کم (≤ 60 کیلوگرم)، CrCL ≤ 50 میلی لیتر در دقیقه، یا استفاده همزمان از مهارکننده های P-gp انتخابی SAVfarin به صورت تصادفی SAV30 دریافت کردند. در مقایسه با تمام بیمارانی که ساوایسا یا وارفارین را در گروه 60 میلی گرمی دریافت کردند، همه بیمارانی که ساوایسا یا وارفارین را در گروه 30 میلی گرمی دریافت کردند (1452 = 17.6٪ از کل جمعیت مورد مطالعه) مسن تر بودند (60.1 در مقابل 54.9 سال)، اغلب زن بودند (63.5٪ بیشتر در مقایسه با 66.5٪ از جمعیت مورد مطالعه). در مقابل 15.6 درصد و دارای بیماری های همراه بیشتری بودند (مانند سابقه خونریزی، فشار خون بالا، دیابت، بیماری های قلبی عروقی، سرطان). حوادث خونریزی مرتبط بالینی در 58/733 (7.9%) از بیماران ساوایسا که 30 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کردند و 92/719 (12.8%) از بیماران وارفارین دارای معیارهای فوق بودند، رخ داد. در مطالعه Hokusai VTE، در میان تمام بیماران شایع ترین واکنش های نامطلوب خونریزی (≥ 1٪) در جدول 6.4 نشان داده شده است. جدول 6.4: عوارض جانبی رخ داده در ≥ 1٪ از بیماران تحت درمان در Hokusai VTE SAVAYSA 60 میلی گرم (N = 4118) n (٪) وارفارین (N = 4122) n (٪) ADR های خونریزی تعیین شده هر گونه خونریزی بر اساس مکان برای همه دسته های خونریزی بزرگ واژینال (شامل خونریزی شدید واژینال) درصد بر اساس تعداد افراد زن در هر گروه درمانی 158 (9) 126 (7.1) بافت نرم پوستی 245 (5.9) 414 (10) اپیستاکسی 195 (4.7) 237 (5.7) خونریزی گوارشی 171 (4.2) 150 (3.6) دستگاه گوارش تحتانی 141 (3.4) 126 (3.1) (3.1) دهانی / حلقی (3.1) 1.319 (2.3) هماچوری/ مجرای ادرار ماکروسکوپیک 91 (2.2) 117 (2.8) محل سوراخ 56 (1.4) 99 (2.4) ADR های غیر خونریزی دهنده راش 147 (3.6) 151 (3.7) تست های عملکرد غیر طبیعی کبدی 322 (2.8) (7.5) آنمی (7.8) (1.3) خونریزی در بیماران مبتلا به VTE در مطالعه سرطان هوکوسای VTE ایمنی SAVAYSA در بیماران مبتلا به سرطان و VTE در مطالعه سرطان هوکوسای VTE ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض ساوایسا 211 روز (محدوده 2 تا 423) بود. نتیجه ایمنی، خونریزی عمده بود که در طی یا در طی سه روز پس از توقف درمان مطالعه رخ داد. بروز خونریزی عمده در بازوی SAVAYSA بیشتر از بازوی دالتپارین بود [HR (95% فاصله اطمینان): 2.00 (1.09، 3.66)]. جدول 6.5 نتایج خونریزی از مطالعه سرطان هوکوسای VTE را نشان می دهد. جدول 6.5: رویدادهای خونریزی در مطالعه سرطان هوکوسای VTE SAVAYSA (N = 522) Dalteparin (N = 524) اختصارات: N = تعداد بیماران در جمعیت اصلاح شده قصد درمان. n = تعداد رویدادها. CRNM = خونریزی عمده غیر عمده مربوط به بالینی یک رویداد خونریزی عمده به عنوان خونریزی آشکار بالینی تعریف شد که یکی از معیارهای زیر را برآورده می کرد: همراه با کاهش سطح هموگلوبین 2.0 گرم در دسی لیتر یا بیشتر، یا منجر به انتقال دو یا چند واحد گلبول قرمز پر شده یا خون کامل. در یک محل یا اندام حیاتی رخ می دهد: داخل جمجمه، داخل نخاعی، داخل چشمی، پریکارد، داخل مفصلی، داخل عضلانی با سندرم کمپارتمان، خلفی صفاقی. کمک به مرگ , n (%) 32 (6.1%) 16 (3.1%) خونریزی کشنده 1 (0.2%) همه وقایع این جدول، به جز رویداد خونریزی کشنده در SAVAYSA، بر اساس رویدادهای قضاوت شده است. رویداد خونریزی کشنده در SAVAYSA به عنوان یک خونریزی عمده در نظر گرفته شد. با این حال، علت قضاوت شده مرگ، مرگ ناشی از سرطان بود. 2 (0.4%) داخل جمجمه 0 1 (0.2%) دستگاه گوارش تحتانی 1 (0.2%) 1 (0.2%) خونریزی ارگان بحرانی غیر کشنده 5 (1%) 6 (1.1%) خونریزی داخل جمجمه 2 (0.4%) 2 (0.4%) (0.4%) غیر کشنده (5/0%) (5/0%) غیر کشنده (5/0% غیر کشنده) دستگاه گوارش 22 (4.2%) 4 (0.8%) دستگاه گوارش فوقانی 18 (3.4%) 3 (0.6%) دستگاه گوارش تحتانی 3 (0.6%) 1 (0.2%) کاهش هموگلوبین ≥ 2 گرم در دسی لیتر 28 (5.4%) خونریزی 11 (2. خونریزی CRNM به عنوان خونریزی آشکاری که معیارهای یک رویداد خونریزی بزرگ را برآورده نمی کند، اما با مداخله پزشکی، تماس برنامه ریزی نشده (ویزیت یا تماس تلفنی) با پزشک، توقف موقت درمان مطالعه، یا همراه با ناراحتی برای موضوع مانند درد یا اختلال در فعالیت های روزمره مرتبط است، تعریف می شود. ، n (%) 70 (13.4%) 48 (9.2%) هر گونه خونریزی، n (%) 137 (26.2%) 104 (19.8%) در بیماران مبتلا به سرطان دستگاه گوارش به صورت تصادفی، خونریزی عمده در 13.2% (18/136) در گروه SAVAYSA (2.4% در گروه SAVAYSA در 1/2) و در 2.5% در گروه SAVAYSA رخ داد. در بیماران بدون سرطان دستگاه گوارش به صورت تصادفی، خونریزی عمده در 3.6٪ (14/386) در گروه SAVAYSA و 3.3٪ (13/399) در گروه dalteparin رخ داد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید ساوایسا شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: ترومبوسیتوپنی اختلالات گوارشی: درد شکمی اختلالات سیستم ایمنی: آنژیوادم، حساسیت مفرط اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، سردرد اختلالات کلیوی و ادراری: نفروپاتی مرتبط با ضد انعقاد اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: کهیر

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) اختلال در عملکرد کلیه (CrCL 15 تا 50 میلی لیتر در دقیقه): کاهش دوز (2.1، 2.2، 8.6) نارسایی کبدی متوسط یا شدید: توصیه نمی شود (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد مصرف SAVAYSA در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطرات مرتبط با دارو برای پیامدهای رشد نامطلوب وجود دارد یا خیر کافی نیست. در مطالعات رشد حیوانی، هنگامی که ادوکسابان به صورت خوراکی به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی به ترتیب تا 16 برابر و 8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس سطح بدن و AUC تجویز شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری حاملگی خطر ترومبوآمبولی را افزایش می‌دهد که برای زنان مبتلا به بیماری زمینه‌ای ترومبوآمبولی و شرایط خاص بارداری پرخطر بیشتر است. داده های منتشر شده نشان می دهد که زنان با سابقه قبلی ترومبوز وریدی در معرض خطر بالای عود در دوران بارداری هستند. عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از داروهای ضد انعقاد، از جمله ادوکسابان، ممکن است خطر خونریزی را در جنین و نوزاد افزایش دهد. نوزادان را از نظر خونریزی کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. زایمان یا زایمان همه بیمارانی که داروهای ضد انعقاد دریافت می کنند، از جمله زنان باردار، در معرض خطر خونریزی هستند. استفاده از SAVAYSA در حین زایمان یا زایمان در زنانی که تحت بی حسی عصبی قرار می گیرند ممکن است منجر به هماتوم اپیدورال یا نخاع شود. استفاده از یک ضد انعقاد کوتاه‌تر را با نزدیک شدن به زایمان در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. داده های حیوانی مطالعات رشد جنین و جنین در موش های صحرایی باردار و خرگوش در طول دوره اندام زایی انجام شد. در موش‌ها، هنگامی که ادوکسابان به صورت خوراکی در دوزهای تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا 49 برابر دوز 60 میلی‌گرم در روز انسان به‌طور طبیعی در سطح بدن تجویز شد، هیچ ناهنجاری مشاهده نشد. افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی در 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ داد، اما این اثر ممکن است ثانویه به خونریزی واژینال مادر باشد که در این دوز مشاهده می شود. در خرگوش ها، هیچ ناهنجاری در دوزهای تا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (49 برابر قرار گرفتن در معرض انسان با دوز 60 میلی گرم در روز بر اساس AUC) مشاهده نشد. مسمومیت‌های جنینی در دوزهای سمی مادر رخ می‌دهد، و شامل نبود یا کوچک کیسه صفرا در 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، و افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی، افزایش سقط خود به خودی، و کاهش جنین‌های زنده و وزن جنین در دوزهای مساوی یا بیشتر از 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم، برابر یا بیشتر از 20 برابر یا بیشتر از انسان در روز است. در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، ادوکسابان به صورت خوراکی در طول دوره ارگانوژنز و در طول روز 20 شیردهی با دوزهای تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، که تا 3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC است. خونریزی واژینال در موش های باردار و تاخیر در پاسخ اجتنابی (یک آزمون یادگیری) در فرزندان ماده با دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ادوکسابان در شیر انسان، یا اثرات آن بر شیرخواران شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. ادوکسابان در شیر موش وجود داشت. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده، از جمله خونریزی، به بیماران توصیه شود که شیردهی در طول درمان با ساوایسا توصیه نمی شود.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری زنان دارای پتانسیل باروری که نیاز به ضد انعقاد دارند باید برنامه ریزی بارداری را با پزشک خود در میان بگذارند. خطر خونریزی رحمی قابل توجه بالینی، که به طور بالقوه نیاز به مداخلات جراحی زنان دارد، شناسایی شده با داروهای ضد انعقاد خوراکی از جمله SAVAYSA باید در زنان دارای پتانسیل باروری و آنهایی که خونریزی غیرطبیعی رحم دارند، ارزیابی شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی SAVAYSA در کودکان مبتلا به VTE تایید شده (PE و/یا DVT) ثابت نشده است. اثربخشی در یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده بر روی 145 بیمار اطفال تحت درمان با SAVAYSA، از بدو تولد تا سن کمتر از 18 سال با VTE تایید شده (PE و/یا DVT) که به مدت 3 ماه تا حداکثر 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند، نشان داده نشد.

8.5 استفاده در سالمندان از کل بیماران در مطالعه ENGAGE AF-TIMI 48، 5182 (74٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 2838 (41٪) 75 سال و بالاتر بودند. در Hokusai VTE، 1334 (32%) بیمار 65 سال و بالاتر، در حالی که 560 (14%) بیمار 75 سال و بالاتر بودند. در مطالعه سرطان هوکوسای VTE، 539 (52%) بیمار 65 سال و بالاتر و 176 (17%) 75 سال و بالاتر بودند. در کارآزمایی‌های بالینی، اثربخشی و ایمنی SAVAYSA در بیماران مسن (65 سال یا بالاتر) و بیماران جوان‌تر مشابه بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیه ترخیص کالا از گمرک کلیه تقریباً 50% از کل کلیرانس ادوکسابان را تشکیل می دهد. در نتیجه، سطوح خونی ادوکسابان در بیماران با عملکرد کلیوی ضعیف در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی بالاتر افزایش می یابد. دوز SAVAYSA را به 30 میلی گرم یک بار در روز در بیماران مبتلا به CrCL 15-50 میلی لیتر در دقیقه کاهش دهید. داده های بالینی محدودی با SAVAYSA در بیماران با CrCL کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه وجود دارد. بنابراین SAVAYSA در این بیماران توصیه نمی شود. همودیالیز به طور قابل توجهی به ترخیص کالا از گمرک SAVAYSA کمک نمی کند [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. با بهبود عملکرد کلیه و کاهش سطوح خونی ادوکسابان، خطر سکته مغزی ایسکمیک در بیماران مبتلا به NVAF افزایش می‌یابد [به موارد مصرف و مصرف (1.1)، دوز و تجویز (2.1) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی استفاده از SAVAYSA در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (Child-Pugh B و C) توصیه نمی شود زیرا این بیماران ممکن است دارای اختلالات انعقادی ذاتی باشند. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) نیازی به کاهش دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 توجه به وزن کم بدن برای بیماران تحت درمان برای DVT و/یا PE بر اساس تجربه بالینی از مطالعه Hokusai VTE، دوز SAVAYSA را به 30 میلی گرم در بیماران با وزن بدن کمتر یا مساوی 60 کیلوگرم کاهش دهید [دوز و تجویز (2.2) و مطالعات بالینی (14.2) را ببینید.

12.1 مکانیسم اثر ادوکسابان یک مهارکننده انتخابی FXa است. برای فعالیت ضد ترومبوتیک نیازی به آنتی ترومبین III ندارد. ادوکسابان FXa آزاد و فعالیت پروترومبیناز را مهار می کند و از تجمع پلاکتی ناشی از ترومبین جلوگیری می کند. مهار FXa در آبشار انعقادی باعث کاهش تولید ترومبین و کاهش تشکیل ترومبوز می شود.

12.2 فارماکودینامیک در نتیجه مهار FXa، ادوکسابان آزمایش های زمان لخته شدن مانند زمان پروترومبین (PT) و زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT) را طولانی می کند. با این حال، تغییرات مشاهده شده در PT، INR، و aPTT در دوز درمانی مورد انتظار، اندک هستند، در معرض درجه بالایی از تنوع هستند و در نظارت بر اثر ضد انعقادی ادوکسابان مفید نیستند. پس از مصرف خوراکی، حداکثر اثرات فارماکودینامیکی در عرض 1-2 ساعت مشاهده می شود که با حداکثر غلظت ادوکسابان (C max) مطابقت دارد. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه QT کامل در مردان و زنان سالم 19 تا 45 ساله، هیچ افزایش فاصله QTc با ادوکسابان (90 میلی گرم و 180 میلی گرم) مشاهده نشد. تأثیر PCCها بر فارماکودینامیک ساوایسا ارزیابی سیستماتیک برگشت خونریزی توسط محصولات کنسانتره کمپلکس پروترومبین 4 فاکتوری (PCC) در بیمارانی که ساوایسا دریافت کرده اند وجود ندارد. اثرات PCC (50 IU/kg) بر فارماکودینامیک ادوکسابان در افراد سالم پس از بیوپسی پانچ مورد مطالعه قرار گرفت. پس از تجویز تک دوز ادوکسابان، پتانسیل ترومبین درون زا (ETP) در 0.5 ساعت پس از شروع انفوزیون 15 دقیقه ای 50 IU/kg PCC، در مقایسه با بیش از 24 ساعت با دارونما، به سطح اولیه قبل از ادوکسابان بازگشت. میانگین سطوح ETP به افزایش ادامه داد و از سطح پایه قبل از ادوکسابان فراتر رفت و در 22 ساعت پس از شروع دوز PCC، که آخرین مشاهده ETP بود، به حداکثر افزایش (~40٪ نسبت به سطوح پیش ادوکسابان) رسید. ارتباط بالینی این افزایش ETP ناشناخته است. تداخلات فارماکودینامیک آسپرین مصرف همزمان آسپرین (100 میلی گرم یا 325 میلی گرم) و ادوکسابان زمان خونریزی را نسبت به زمانی که با هر دو دارو به تنهایی مشاهده می شود افزایش داد. NSAID (ناپروکسن) تجویز همزمان ناپروکسن (500 میلی گرم) و ادوکسابان زمان خونریزی را نسبت به زمانی که با هر دو دارو به تنهایی مشاهده می شود افزایش داد.

12.3 Pharmacokinetics Edoxaban displays approximately dose-proportional pharmacokinetics for doses of 15 to 150 mg and 60 to 120 mg following single and repeat doses, respectively, in healthy subjects. Absorption Following oral administration, peak plasma edoxaban concentrations are observed within 1-2 hours. Absolute bioavailability is 62%. Food does not affect total systemic exposure to edoxaban. SAVAYSA was administered with or without food in the ENGAGE AF-TIMI 48 and Hokusai VTE trials. Administration of a crushed 60 mg tablet, either mixed into applesauce or suspended in water and given through a nasogastric tube, showed similar exposure compared to administration of an intact tablet. Distribution Disposition is biphasic. The steady-state volume of distribution (Vd ss ) is 107 (19.9) L [mean (SD)]. In vitro plasma protein binding is approximately 55%. There is no clinically relevant accumulation of edoxaban (accumulation ratio 1.14) with once daily dosing. Steady-state concentrations are achieved within 3 days. Metabolism Unchanged edoxaban is the predominant form in plasma. There is minimal metabolism via hydrolysis (mediated by carboxylesterase 1), conjugation, and oxidation by CYP3A4. The predominant metabolite M-4, formed by hydrolysis, is human-specific and active and reaches less than 10% of the exposure of the parent compound in healthy subjects. Exposure to the other metabolites is less than 5% of exposure to edoxaban. Elimination Edoxaban is eliminated primarily as unchanged drug in the urine. Renal clearance (11 L/hour) accounts for approximately 50% of the total clearance of edoxaban (22 L/hour). Metabolism and biliary/intestinal excretion account for the remaining clearance. The terminal elimination half-life of edoxaban following oral administration is 10 to 14 hours. Specific Populations Hepatic Impairment In a dedicated pharmacokinetic study, patients with mild or moderate hepatic impairment (classified as Child-Pugh A or Child-Pugh B) exhibited similar pharmacokinetics and pharmacodynamics to their matched healthy control group. There is no clinical experience with edoxaban in patients with severe hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Renal Impairment In a dedicated pharmacokinetic study, total systemic exposure to edoxaban for subjects with CrCL > 50 to < 80 mL/min, CrCL 30 to 50 mL/min, CrCL < 30 mL/min, or undergoing peritoneal dialysis, were increased by 32%, 74%, 72%, and 93%, respectively, relative to subjects with CrCL ≥ 80 mL/min [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Hemodialysis A 4-hour hemodialysis session reduced total edoxaban exposure by less than 7%. Age In a population pharmacokinetic analysis, after taking renal function and body weight into account, age had no additional clinically significant effect on edoxaban pharmacokinetics. Weight In a population pharmacokinetic analysis, total exposure in patients with median low body weight (55 kg) was increased by 13% as compared with patients with median high body weight (84 kg). Gender In a population pharmacokinetic analysis, after accounting for body weight, gender had no additional clinically significant effect on edoxaban pharmacokinetics. Race In a population pharmacokinetic analysis, edoxaban exposures in Asian patients and non-Asian patients were similar. Drug Interactions In vitro Drug Interactions Studies In vitro studies indicate that edoxaban does not inhibit the major cytochrome P450 enzymes (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1, or 3A4) and does not induce CYP1A2, CYP3A4 or the P-gp transporter (MDR1). In vitro data also indicate that edoxaban does not inhibit the following transporters at clinically relevant concentrations: P-gp, the organic anion transporters OAT1 or OAT3; the organic cation transporters OCT1 or OCT2; or the organic ion transporting polypeptides OATP1B1 or OATP1B3. Edoxaban is a substrate of P-gp transporter. Impact of Other Drugs on SAVAYSA The effect of co-administered amiodarone, cyclosporine, dronedarone, erythromycin, ketoconazole, quinidine, verapamil, and rifampin on edoxaban exposure is shown in Figure 12.1. Figure 12.1: Summary of Drug Interaction Study Results Figure 12.1 Impact of Edoxaban on Other Drugs Edoxaban increased the C max of concomitantly administered digoxin by 28%; however, the AUC was not affected. Edoxaban had no effect on the C max and AUC of quinidine. Edoxaban decreased the C max and AUC of concomitantly administered verapamil by 14% and 16%, respectively.