افاویرنز

قرص Efavirenz باید به صورت خوراکی یک بار در روز با معده خالی و ترجیحا قبل از خواب مصرف شود. ( 2 ) دوز توصیه شده برای بزرگسالان: 600 میلی گرم. (2.2) با وریکونازول، دوز نگهدارنده وریکونازول را به 400 میلی گرم هر 12 ساعت افزایش دهید و دوز efavirenz را به 300 میلی گرم یک بار در روز با استفاده از فرمول کپسول کاهش دهید. (2.2) با ریفامپین، دوز افاویرنز را به 800 میلی گرم یک بار در روز برای بیماران با وزن 50 کیلوگرم یا بیشتر افزایش دهید. (2.2) دوز اطفال بر اساس وزن است. (2.3)

2.1 عملکرد کبد عملکرد کبد را قبل و در طول درمان با قرص افاویرنز کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. قرص Efavirenz در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (Child Pugh B یا C) توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

2.2 بزرگسالان دوز توصیه شده قرص افاویرنز 600 میلی گرم خوراکی، یک بار در روز، همراه با یک مهارکننده پروتئاز و/یا آنالوگ نوکلئوزیدی مهارکننده های ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs) است. توصیه می شود که قرص افاویرنز با معده خالی و ترجیحاً قبل از خواب مصرف شود. افزایش غلظت افاویرنز مشاهده شده پس از تجویز قرص افاویرنز همراه با غذا ممکن است منجر به افزایش دفعات عوارض جانبی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز قبل از خواب ممکن است تحمل علائم سیستم عصبی را بهبود بخشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، عوارض جانبی (6.1) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید]. قرص Efavirenz باید دست نخورده همراه با مایع بلعیده شود. برای بیمارانی که نمی توانند قرص ها را قورت دهند، روش مصرف کپسول پاششی توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. درمان ضد رتروویروسی همزمان قرص Efavirenz باید همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی داده شود [به موارد مصرف و مصرف (1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. تنظیم دوز در صورت تجویز همزمان افاویرنز با وریکونازول، دوز نگهدارنده وریکونازول باید به 400 میلی گرم هر 12 ساعت افزایش یابد و دوز افاویرنز باید به 300 میلی گرم یک بار در روز با استفاده از فرمول کپسول (یک کپسول 200 میلی گرم و دو کپسول 50 میلی گرم یا شش کپسول 50 میلی گرم) کاهش یابد. قرص Efavirenz نباید شکسته شود [به تداخلات دارویی (7.1، جدول 5) و فارماکولوژی بالینی (12.3، جداول 7 و 8) مراجعه کنید). اگر افاویرنز با ریفامپین برای بیماران با وزن 50 کیلوگرم یا بیشتر تجویز شود، افزایش دوز افاویرنز به 800 میلی گرم یک بار در روز توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7.1، جدول 5) و فارماکولوژی بالینی (12.3، جدول 8) مراجعه کنید.

2.3 بیماران اطفال توصیه می شود که قرص افاویرنز با معده خالی و ترجیحاً قبل از خواب مصرف شود. جدول 1 دوز توصیه شده قرص efavirenz را برای بیماران اطفال 3 ماهه یا بزرگتر و با وزن بین 3.5 کیلوگرم تا 40 کیلوگرم توصیف می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده قرص efavirenz برای بیماران کودکان با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر 600 میلی گرم یک بار در روز است. برای بیماران اطفال که نمی توانند کپسول ها را قورت دهند، محتویات کپسول را می توان با مقدار کمی غذا یا شیر خشک با استفاده از روش مصرف کپسول پاشش کرد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. جدول 1: دوز Efavirenz در بیماران اطفال وزن بدن بیمار Efavirenz دوز روزانه تعداد کپسول a یا قرص b و قدرت تجویز کپسول را می توان به صورت دست نخورده یا به صورت پاشش تجویز کرد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. b قرص ها نباید خرد شوند. 3.5 کیلوگرم تا کمتر از 5 کیلوگرم 100 میلی گرم دو کپسول 50 میلی گرمی 5 کیلوگرم تا کمتر از 7.5 کیلوگرم 150 میلی گرم سه کپسول 50 میلی گرمی 7.5 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم، 200 میلی گرم یک کپسول 200 میلی گرم، 15 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم، 250 میلی گرم 250 میلی گرم، یک کپسول 200 میلی گرم، یک کپسول 200 میلی گرم، 250 میلی گرم 250 میلی گرم، یک کپسول 200 میلی گرم. 300 میلی گرم یک کپسول 200 میلی گرم + دو کپسول 50 میلی گرم 25 کیلوگرم تا کمتر از 32.5 کیلوگرم 350 میلی گرم یک کپسول 200 میلی گرم + سه کپسول 50 میلی گرم 32.5 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم، 400 میلی گرم دو عدد 200 میلی گرم کپسول حداقل 40 کیلوگرم 600 میلی گرم یک قرص 600 میلی گرم یا سه کپسول 200 میلی گرم 2.4 کپسول پاشیدن کپسول روش مصرف برای بیماران اطفال حداقل 3 ماهه و وزن حداقل 3.5 کیلوگرم و بزرگسالانی که نمی توانند کپسول یا قرص را قورت دهند، ممکن است کپسول حاوی 1 تا 2 قاشق غذاخوری کم باشد. استفاده از شیر خشک برای اختلاط فقط برای آن دسته از نوزادان جوانی که نمی توانند به طور قابل اعتماد غذاهای جامد مصرف کنند باید در نظر گرفته شود. به بیماران و مراقبین باید آموزش داده شود که کپسول را به دقت باز کنند تا از ریختن یا پراکندگی محتویات کپسول در هوا جلوگیری شود. کپسول را باید به صورت افقی روی یک ظرف کوچک نگه داشت و به دقت بچرخانید تا باز شود. برای بیمارانی که می توانند غذاهای جامد را تحمل کنند، کل محتویات کپسول باید به آرامی با یک غذای نرم مناسب سن، مانند سس سیب، ژله انگور یا ماست در ظرف کوچک مخلوط شود. برای نوزادان خردسالی که مخلوط کپسول پاششی و شیر خشک را دریافت می‌کنند، کل محتویات کپسول باید به آرامی در 2 قاشق چای‌خوری شیر خشک در دمای اتاق آماده شده در یک ظرف کوچک با یک قاشق کوچک مخلوط شود و سپس مخلوط را در یک سرنگ خوراکی 10 میلی‌لیتری برای تجویز بریزید. پس از تجویز مخلوط efavirenz-food یا -formula، مقدار کمی اضافی (تقریباً 2 قاشق چایخوری) غذا یا فرمول باید به ظرف خالی مخلوط کن اضافه شود، هم زده شود تا باقیمانده efavirenz پراکنده شود و به بیمار داده شود. مخلوط efavirenz-food یا-formula باید ظرف 30 دقیقه پس از مخلوط کردن مصرف شود. تا 2 ساعت پس از تجویز افاویرنز نباید غذای اضافی مصرف شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی طولانی شدن QTc: در بیمارانی که از داروهای دیگر با خطر شناخته شده Torsade de Pointes استفاده می کنند یا در بیمارانی که در معرض خطر بالاتر Torsade de Pointes هستند، جایگزین های efavirenz را در نظر بگیرید. (5.2) به‌عنوان یک داروی منفرد استفاده نکنید یا به‌عنوان یک داروی انحصاری به رژیم ناموفق اضافه نکنید. هنگام انتخاب سایر عوامل، پتانسیل مقاومت متقاطع را در نظر بگیرید. (5.3) با ATRIPLA که حاوی افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات است، توصیه نمی شود، مگر اینکه برای تنظیم دوز هنگام تجویز همزمان با ریفامپین لازم باشد. (5.4) علائم روانپزشکی جدی: ارزیابی فوری پزشکی برای علائم جدی روانپزشکی مانند افسردگی شدید یا افکار خودکشی توصیه می شود. (5.5، 17) علائم سیستم عصبی (NSS): NSS مکرر است و معمولاً 1 تا 2 روز پس از شروع درمان شروع می شود و در 2 تا 4 هفته برطرف می شود. دوز قبل از خواب ممکن است تحمل را بهبود بخشد. NSS پیش بینی کننده شروع علائم روانپزشکی نیست. (5.6، 6.1، 17) مسمومیت جنینی- جنینی: از مصرف در سه ماهه اول بارداری خودداری کنید زیرا ممکن است آسیب جنین ایجاد شود. (5.7، 8.1) سمیت کبدی: تست‌های عملکرد کبد را قبل و در طول درمان در بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای کبدی، از جمله عفونت همزمان هپاتیت B یا C، افزایش مشخص ترانس آمیناز، یا افرادی که داروهای مرتبط با سمیت کبدی مصرف می‌کنند، کنترل کنید. در میان موارد گزارش شده نارسایی کبدی، تعداد کمی در بیمارانی که هیچ بیماری کبدی از قبل وجود نداشتند، رخ داده است. (5.9، 6.1، 8.6) راش: بثورات معمولاً در عرض 1 تا 2 هفته پس از شروع درمان شروع شده و در عرض 4 هفته برطرف می شود. در صورت ایجاد بثورات شدید، مصرف را قطع کنید. (5.8، 6.1، 17) تشنج: در بیماران با سابقه تشنج احتیاط کنید. ( 5.10 ) لیپیدها: کلسترول تام و افزایش تری گلیسیرید. قبل از درمان و پس از آن به صورت دوره ای نظارت کنید. (5.11) سندرم بازسازي ايمني: ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. (5.12) توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن: در بیمارانی که درمان ضد رتروویروسی دریافت می کنند مشاهده شده است. ( 5.13 , 17 )

5.1 تداخلات دارویی غلظت افاویرنز پلاسما ممکن است توسط سوبستراها، مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP3A تغییر یابد. به همین ترتیب، افاویرنز ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A یا CYP2B6 را تغییر دهد. برجسته ترین اثر افاویرنز در حالت پایدار القای CYP3A و CYP2B6 است [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

5.2 طولانی شدن QTc طولانی شدن QTc با استفاده از efavirenz مشاهده شده است [به تداخلات دارویی (7.3، 7.4) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در صورت مصرف همزمان با دارویی با خطر شناخته شده Torsade de Pointes یا زمانی که برای بیماران در معرض خطر بالاتر Torsade de Pointes تجویز می شود، جایگزین های efavirenz را در نظر بگیرید.

5.3 Resistance Efavirenz نباید به عنوان یک دارو برای درمان عفونت HIV-1 استفاده شود یا به عنوان تنها یک دارو به رژیم ناموفق اضافه شود. هنگامی که افاویرنز به عنوان تک درمانی تجویز می شود، ویروس مقاوم به سرعت ظاهر می شود. انتخاب عوامل ضد رتروویروسی جدید برای استفاده در ترکیب با افاویرنز باید پتانسیل مقاومت متقاطع ویروسی را در نظر بگیرد.

5.4 مصرف همزمان افاویرنز با ATRIPLA (efavirenz 600 mg/emtricitabine 200 mg/tenofovir disoproxil fumarate 300 mg) توصیه نمی شود مگر در مواردی که برای تنظیم دوز لازم باشد (مثلاً با ریفامپین)، زیرا یکی از ترکیبات فعال آن است.

5.5 علائم روانپزشکی تجربیات نامطلوب روانپزشکی جدی در بیماران تحت درمان با افاویرنز گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده روی 1008 بیمار تحت درمان با رژیم‌های حاوی افاویرنز به‌مدت میانگین 2.1 سال و 635 بیمار تحت درمان با رژیم‌های کنترل به‌مدت میانگین 1.5 سال، فراوانی (بدون در نظر گرفتن علت) رویدادهای خاص روان‌پزشکی در بین بیمارانی که رژیم‌های افاویرنز یا کنترل دریافت کردند. 0.3٪، اقدام به خودکشی غیرکشنده (0.5٪)، رفتار پرخاشگرانه (0.4٪، 0.5٪)، واکنش های پارانوئید (0.4٪، 0.3٪)، و واکنش های شیدایی (0.2٪، 0.3٪). هنگامی که علائم روانپزشکی مشابه موارد ذکر شده در بالا ترکیب شدند و به عنوان یک گروه در یک تجزیه و تحلیل چند عاملی از داده های مطالعه 006 ارزیابی شدند، درمان با افاویرنز با افزایش بروز این علائم روانپزشکی انتخاب شده همراه بود. سایر عوامل مرتبط با افزایش بروز این علائم روانپزشکی، سابقه مصرف مواد مخدر تزریقی، سابقه روانپزشکی، و دریافت داروهای روانپزشکی در ابتدای ورود به مطالعه بود. ارتباط مشابهی در هر دو گروه درمان efavirenz و شاهد مشاهده شد. در مطالعه 006، شروع علائم جدید روانپزشکی جدی در طول مطالعه برای بیماران تحت درمان با افاویرنز و تحت درمان با کنترل رخ داد. یک درصد از بیماران تحت درمان با افاویرنز به دلیل یک یا چند مورد از این علائم روانپزشکی انتخاب شده، درمان را قطع یا قطع کردند. همچنین گهگاه گزارش‌هایی از مرگ بر اثر خودکشی، هذیان و رفتارهای روان‌پریشی پس از بازاریابی گزارش شده است، اگرچه نمی‌توان از این گزارش‌ها رابطه علی را با استفاده از افاویرنز تعیین کرد. موارد کاتاتونیا پس از بازاریابی نیز گزارش شده است و ممکن است با افزایش مواجهه با افاویرنز همراه باشد. بیمارانی که دارای تجارب نامطلوب روانپزشکی جدی هستند باید به دنبال ارزیابی پزشکی فوری باشند تا احتمال مرتبط بودن علائم با استفاده از افاویرنز را ارزیابی کنند و در این صورت، تعیین کنند که آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.6 علائم سیستم عصبی پنجاه و سه درصد (531/1008) از بیمارانی که افاویرنز دریافت می کردند در کارآزمایی های کنترل شده، علائم سیستم عصبی مرکزی را (هر درجه، بدون توجه به علت) در مقایسه با 25٪ (635/156) از بیمارانی که رژیم های کنترل دریافت می کردند، گزارش کردند [به واکنش های نامطلوب (3.1، T. قابل مشاهده) مراجعه کنید. این علائم شامل سرگیجه (28.1٪ از 1008 بیمار)، بی خوابی (16.3٪)، اختلال در تمرکز (8.3٪)، خواب آلودگی (7٪)، رویاهای غیر طبیعی (6.2٪) و توهمات (1.2٪) بود، اما محدود به آنها نشد. این علائم در 2 درصد بیماران شدید بود. و 2.1٪ از بیماران درمان را قطع کردند. این علائم معمولاً در روز اول یا دوم درمان شروع می شوند و معمولاً پس از 2 تا 4 هفته اول درمان برطرف می شوند. پس از 4 هفته درمان، شیوع علائم سیستم عصبی با حداقل شدت متوسط ​​از 5٪ تا 9٪ در بیماران تحت درمان با رژیم های حاوی افاویرنز و از 3٪ تا 5٪ در بیماران تحت درمان با رژیم کنترل متغیر بود. به بیماران باید اطلاع داده شود که این علائم رایج احتمالاً با ادامه درمان بهبود می‌یابند و پیش‌بینی‌کننده شروع بعدی علائم روان‌پزشکی کمتر مکرر نیستند [see هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)]. دوز قبل از خواب ممکن است تحمل این علائم سیستم عصبی را بهبود بخشد [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. تجزیه و تحلیل داده‌های طولانی‌مدت از مطالعه 006 (متوسط پیگیری 180 هفته، 102 هفته و 76 هفته برای بیماران تحت درمان با افاویرنز + زیدوودین + لامیوودین، افاویرنز + ایندیناویر، و ایندیناویر + زیدوودین + لامیوودین، به ترتیب بیش از 2 هفته درمان جدید) نشان داد که درمان‌های جدید بیش از 2 هفته است. علائم سیستم عصبی در بین بیماران تحت درمان با افاویرنز به طور کلی مشابه علائم در بیماران بود بازوی کنترل حاوی ایندیناویر سمیت عصبی دیررس، از جمله آتاکسی و انسفالوپاتی (اختلال هوشیاری، گیجی، کندی روانی حرکتی، روان پریشی، هذیان)، ممکن است ماه ها تا سال ها پس از شروع درمان با افاویرنز رخ دهد. برخی از رویدادهای سمیت عصبی دیررس در بیماران مبتلا به پلی مورفیسم های ژنتیکی CYP2B6 رخ داده است که علیرغم دوز استاندارد افاویرنز با افزایش سطح افاویرنز همراه است. بیمارانی که با علائم و نشانه های تجارب نامطلوب عصبی جدی مراجعه می کنند باید به سرعت مورد ارزیابی قرار گیرند تا احتمال مرتبط بودن این حوادث با استفاده از افاویرنز و اینکه آیا قطع افاویرنز ضروری است یا خیر، ارزیابی شود. بیمارانی که efavirenz دریافت می کنند باید از پتانسیل اثرات افزایشی سیستم عصبی مرکزی در صورت استفاده همزمان افاویرنز با الکل یا داروهای روانگردان آگاه شوند. بیمارانی که علائم سیستم عصبی مرکزی مانند سرگیجه، اختلال در تمرکز و/یا خواب آلودگی را تجربه می کنند، باید از کارهای بالقوه خطرناک مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات اجتناب کنند.

5.7 مسمومیت جنینی افاویرنز هنگامی که در سه ماهه اول به یک زن باردار تجویز می شود ممکن است باعث آسیب به جنین شود. به زنان با پتانسیل باروری که افاویرنز دریافت می کنند توصیه کنید از بارداری اجتناب کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1 و 8.3) مراجعه کنید].

5.8 راش در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، 26% (266/1008) از بیماران بزرگسال تحت درمان با 600 میلی‌گرم افاویرنز در مقایسه با 17% (635/111) از بیماران تحت درمان در گروه‌های کنترل، راش پوستی تازه شروع شده را تجربه کردند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بثورات همراه با تاول، پوسته پوسته شدن مرطوب، یا زخم در 0.9٪ (9/1008) از بیماران تحت درمان با افاویرنز رخ داده است. بروز بثورات درجه 4 (به عنوان مثال، اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون) در بیماران بزرگسال تحت درمان با افاویرنز در تمام مطالعات و دسترسی گسترده 0.1٪ بود. بثورات معمولاً جوش‌های پوستی ماکولوپاپولار خفیف تا متوسط ​​هستند که در 2 هفته اول شروع درمان با افاویرنز رخ می‌دهند (زمان متوسط ​​تا شروع بثورات در بزرگسالان 11 روز بود) و در اکثر بیمارانی که درمان با افاویرنز را ادامه می‌دهند، بثورات در عرض 1 ماه (مدت زمان متوسط، 16 روز) برطرف می‌شوند. میزان قطع بثورات در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان 1.7٪ بود (17/1008). راش در 59 بیمار از 182 بیمار اطفال (32%) تحت درمان با افاویرنز گزارش شد [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. دو بیمار اطفال بثورات درجه 3 (بثورات همراه با تب، بثورات ژنرالیزه) را تجربه کردند و چهار بیمار راش درجه 4 (اریتم مولتی فرم) داشتند. میانگین زمان شروع بثورات در بیماران اطفال 28 روز (محدوده 3 تا 1642 روز) بود. پیشگیری با آنتی هیستامین های مناسب قبل از شروع درمان با افاویرنز در بیماران اطفال باید در نظر گرفته شود. به طور کلی می توان Efavirenz را در بیمارانی که درمان را به دلیل راش قطع می کنند دوباره شروع کرد. در بیمارانی که دچار بثورات شدید همراه با تاول، پوسته پوسته شدن، درگیری مخاطی یا تب می شوند، مصرف افاویرنز باید قطع شود. آنتی هیستامین ها و/یا کورتیکواستروئیدهای مناسب ممکن است تحمل را بهبود بخشند و رفع راش را تسریع کنند. برای بیمارانی که یک واکنش پوستی تهدید کننده زندگی داشته اند (مانند سندرم استیونز-جانسون)، درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.9 سمیت کبدی موارد هپاتیت پس از بازاریابی، از جمله هپاتیت برق آسا که به نارسایی کبدی نیاز به پیوند یا منجر به مرگ منجر می شود، در بیماران تحت درمان با افاویرنز گزارش شده است. گزارش‌ها شامل بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای کبدی، از جمله عفونت همزمان با هپاتیت B یا C، و بیماران بدون بیماری کبدی قبلی یا سایر عوامل خطر قابل شناسایی است. Efavirenz برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی توصیه نمی شود. برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی که افاویرنز دریافت می کنند، نظارت دقیق توصیه می شود [به عوارض جانبی (6.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نظارت بر آنزیم های کبدی قبل و در طول درمان برای همه بیماران توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. قطع مصرف افاویرنز را در بیمارانی با افزایش مداوم ترانس آمینازهای سرم به بیش از پنج برابر حد بالای محدوده طبیعی در نظر بگیرید. اگر افزایش ترانس آمینازهای سرم با علائم بالینی یا علائم هپاتیت یا جبران خسارت کبدی همراه باشد، مصرف افاویرنز را قطع کنید.

5.10 تشنج تشنج در بیماران بزرگسال و کودکان دریافت کننده افاویرنز مشاهده شده است، به طور کلی در حضور سابقه پزشکی شناخته شده تشنج [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. در هر بیمار با سابقه تشنج باید احتیاط کرد. بیمارانی که همزمان داروهای ضد تشنج دریافت می‌کنند که عمدتاً توسط کبد متابولیزه می‌شوند، مانند فنی‌توئین و فنوباربیتال، ممکن است به نظارت دوره‌ای سطوح پلاسما نیاز داشته باشند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.11 افزایش لیپید درمان با افاویرنز منجر به افزایش غلظت کلسترول تام و تری گلیسیرید شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. آزمایش کلسترول و تری گلیسیرید باید قبل از شروع درمان با افاویرنز و در فواصل دوره ای در طول درمان انجام شود.

5.12 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله افاويرنز درمان شده اند گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (PCP] یا سل) پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.13 توزیع مجدد چربی توزیع مجدد/انباشت چربی بدن از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه و "ظاهر کوشینگوئید" در بیمارانی که درمان ضد رتروویروسی دریافت کرده اند مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

مصرف همزمان افاویرنز می تواند غلظت سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت افاویرنز را تغییر دهند. پتانسیل تداخلات دارو با دارو باید قبل و در طول درمان در نظر گرفته شود. (7)

7.1 پتانسیل افاویرنز برای تأثیرگذاری بر سایر داروها، افاویرنز در داخل بدن نشان داده شده است که CYP3A و CYP2B6 را القا می کند. سایر ترکیبات که سوبستراهای CYP3A یا CYP2B6 هستند ممکن است در صورت مصرف همزمان با افاویرنز باعث کاهش غلظت پلاسمایی شوند.

7.2 احتمال تأثیر سایر داروها بر افاویرنز داروهایی که فعالیت CYP3A را القا می کنند (مانند فنوباربیتال، ریفامپین، ریفابوتین) انتظار می رود که کلیرانس افاویرنز را افزایش دهند که منجر به کاهش غلظت پلاسمایی می شود [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید.

7.3 داروهای طولانی کننده QT اطلاعات محدودی در مورد پتانسیل تداخل فارماکودینامیکی بین افاویرنز و داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کنند در دسترس است. طولانی شدن QTc با استفاده از efavirenz مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در صورت مصرف همزمان با دارویی با خطر شناخته شده Torsade de Pointes، جایگزین های افاویرنز را در نظر بگیرید.

7.4 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه مهم دیگر تداخلات دارویی با افاویرنز در جدول 5 خلاصه شده است. برای داده های فارماکوکینتیک، [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] جداول 7 و 8. این جدول شامل تداخلات بالقوه قابل توجه است، اما همه غیرکلامی نیست. جدول 5: تداخلات دارویی ثابت شده و دیگر بالقوه مهم: تغییر در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخل پیش بینی شده توصیه شود * تداخل بین افاویرنز و دارو در یک مطالعه بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت. تمام تداخلات دارویی دیگر نشان داده شده پیش بینی شده است. این جدول همه چیز را شامل نمی شود. دسته دارویی همزمان: اثر نام دارو نظر بالینی عوامل ضد ویروسی HIV مهارکننده پروتئاز: فوزامپرناویر کلسیم ↓ آمپرناویر فوزامپرناویر (تقویت نشده): دوزهای مناسبی از ترکیبات با توجه به ایمنی و اثربخشی مشخص نشده است. فوزامپرناویر/ریتوناویر: 100 میلی‌گرم در روز (در مجموع 300 میلی‌گرم) ریتوناویر توصیه می‌شود که افاویرنز همراه با فوزامپرناویر/ریتوناویر یک بار در روز تجویز شود. هنگامی که افاویرنز همراه با فوزامپرناویر به همراه ریتوناویر دو بار در روز تجویز می شود، نیازی به تغییر در دوز ریتوناویر نیست. مهارکننده پروتئاز: آتازاناویر ↓ آتازاناویر* بیماران ساده درمان: در صورت مصرف همزمان با افاویرنز، دوز توصیه شده آتازاناویر 400 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم (همراه با غذا) و افاویرنز 600 میلی گرم (یک بار در روز با معده خالی، ترجیحاً قبل از خواب) است. بیماران با تجربه درمان: مصرف همزمان افاویرنز و آتازاناویر توصیه نمی شود. مهارکننده پروتئاز: Indinavir ↓ indinavir* دوز بهینه ایندیناویر، هنگامی که همراه با افاویرنز تجویز می شود، مشخص نیست. افزایش دوز ایندیناویر به 1000 میلی گرم هر 8 ساعت، افزایش متابولیسم ایندیناویر ناشی از افاویرنز را جبران نمی کند. مهارکننده پروتئاز: لوپیناویر/ریتوناویر ↓ لوپیناویر* مصرف لوپیناویر/ریتوناویر یک بار در روز در صورت مصرف همزمان با افاویرنز توصیه نمی شود. دوز لوپیناویر/ریتوناویر در صورت مصرف همزمان با افاویرنز باید افزایش یابد. برای تنظیم دوز لوپیناویر/ریتوناویر هنگام تجویز همزمان با افاویرنز در بیماران بزرگسال و کودکان به اطلاعات مربوط به تجویز لوپیناویر/ریتوناویر مراجعه کنید. مهارکننده پروتئاز: ریتوناویر ↑ ریتوناویر ↑ افاویرنز * از نظر افزایش آنزیم های کبدی و تجارب بالینی نامطلوب (مانند سرگیجه، تهوع، پارستزی) هنگام مصرف همزمان افاویرنز با ریتوناویر نظارت کنید. مهارکننده پروتئاز: ساکویناویر ↓ ساکویناویر* دوزهای مناسب ترکیب افاویرنز و ساکویناویر/ریتوناویر با توجه به ایمنی و اثربخشی مشخص نشده است. NNRTI: سایر NNRTI ها ↑ یا ↓ efavirenz و/یا NNRTI ترکیب دو NNRTI مفید نشان داده نشده است. Efavirenz نباید همزمان با سایر NNRTI ها تجویز شود. آنتاگونیست گیرنده CCR5: Maraviroc ↓ maraviroc* برای راهنمایی در مورد تجویز همزمان با efavirenz به اطلاعات کامل تجویز maraviroc مراجعه کنید. داروهای ضد ویروسی هپاتیت C Boceprevir ↓ boceprevir* تجویز همزمان بوسپرویر با افاویرنز توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی بوسپرویر شود. Elbasvir/Grazoprevir ↓ elbasvir ↓ grazoprevir مصرف همزمان افاویرنز با elbasvir/grazoprevir منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] زیرا ممکن است منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی به elbasvir/grazoprevir شود. پیبرنتاسویر/گلکاپرویر ↓ پیبرنتاسویر ↓ گلکاپرویر مصرف همزمان افاویرنز توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به کاهش اثر درمانی پیبرنتاسویر/گلکاپرویر شود. Simeprevir ↓ simeprevir * ↔ efavirenz * مصرف همزمان سیمپرویر با افاویرنز توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی simeprevir شود. Velpatasvir/Sofosbuvir ↓ velpatasvir مصرف همزمان افاویرنز و sofosbuvir/velpatasvir توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی sofosbuvir/velpatasvir شود. Velpatasvir /Sofosbuvir/ Voxilaprevir ↓ velpatasvir ↓ Voxilaprevir مصرف همزمان افاویرنز و سوفوسبوویر/ولپاتاسویر/وکسیلاپرویر توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی سوفوسبوویر/ولپاتاسویر/وکسیلاپرویر شود. سایر عوامل ضد انعقاد: وارفارین ↑ یا ↓ وارفارین INR را کنترل کرده و در صورت لزوم دوز وارفارین را تنظیم کنید. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین ↓ کاربامازپین* ↓ افاویرنز* داده های کافی برای توصیه دوز برای افاویرنز وجود ندارد. باید از درمان جایگزین ضد تشنج استفاده شود. فنی توئین فنوباربیتال ↓ ضد تشنج ↓ افاویرنز پتانسیل کاهش سطح پلاسمایی ضد تشنج و/یا افاویرنز. نظارت دوره ای سطوح پلاسمایی ضد تشنج باید انجام شود. داروهای ضد افسردگی: بوپروپیون سرترالین ↓ بوپروپیون * ↓ سرترالین * افزایش دوز بوپروپیون باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود. دوز بوپروپیون نباید از حداکثر دوز توصیه شده تجاوز کند. افزایش دوز سرترالین باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود. ضد قارچ ها: Voriconazole ↓ voriconazole * ↑ efavirenz * Efavirenz و voriconazole نباید همزمان در دوزهای استاندارد تجویز شوند. هنگامی که وریکونازول با افاویرنز تجویز می شود، دوز نگهدارنده وریکونازول باید به 400 میلی گرم هر 12 ساعت افزایش یابد و دوز efavirenz باید به 300 میلی گرم یک بار در روز با استفاده از فرمول کپسول کاهش یابد. قرص Efavirenz نباید شکسته شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3، جداول 7 و 8) را ببینید]. ایتراکونازول ↓ ایتراکونازول ↓ هیدروکسی تراکنازول * درمان ضد قارچی جایگزین را در نظر بگیرید زیرا هیچ توصیه ای برای دوز برای ایتراکونازول نمی توان ارائه داد. کتوکونازول ↓ کتوکونازول درمان ضد قارچی جایگزین را در نظر بگیرید زیرا هیچ توصیه ای برای دوز کتوکونازول نمی توان ارائه داد. Posaconazole ↓ posaconazole* از مصرف همزمان خودداری کنید مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. ضد کرم: پرازیکوانتل ↓ پرازیکوانتل تجویز همزمان با افاویرنتس به دلیل کاهش قابل توجه غلظت پلاسمایی پرازیکوانتل و خطر شکست درمان به دلیل افزایش متابولیسم کبدی توسط افاویرنتس توصیه نمی شود. ضد عفونی: کلاریترومایسین ↓ کلاریترومایسین ↑ متابولیت 14-OH* به دلیل خطر طولانی شدن فاصله QT، جایگزین هایی را برای آنتی بیوتیک های ماکرولید در نظر بگیرید. آنتی مایکوباکتری ها: ریفابوتین ↓ ریفابوتین * دوز روزانه ریفابوتین را 50 درصد افزایش دهید. در رژیم هایی که ریفابوتین 2 یا 3 بار در هفته تجویز می شود، دوز دوز ریفابوتین را دو برابر کنید. ریفامپین ↓ افاویرنز* در صورت مصرف همزمان با ریفامپین در بیماران با وزن 50 کیلوگرم یا بیشتر، افاویرنز را به 800 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. داروهای ضد مالاریا: آرتمتر/لومفانترین آتواکون/پرگوانیل ↓ آرتمتر* ↓ دی هیدروآرتمیزینین* ↓ لومفانترین* ↓اتواکون ↓ پروگوانیل به دلیل خطر طولانی شدن فاصله QT جایگزین هایی برای آرتمتر/لومفانترین در نظر بگیرید. مصرف همزمان توصیه نمی شود. مسدود کننده های کانال کلسیم: دیلتیازم ↓ دیلتیازم ↓ دساستیل دیلتیازم ↓ N-مونودس متیل دیلتیازم * تنظیم دوز دیلتیازم باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود (به اطلاعات کامل تجویز دیلتیازم مراجعه کنید). در صورت تجویز با دیلتیازم، تنظیم دوز افاویرنز ضروری نیست. سایرین (مانند فلودیپین، نیکاردیپین، نیفدیپین، وراپامیل) مسدود کننده کانال کلسیم هنگام مصرف همزمان با افاویرنز، ممکن است نیاز به تنظیم دوز مسدود کننده کانال های کلسیم باشد و باید بر اساس پاسخ بالینی هدایت شود (به اطلاعات کامل تجویز برای مسدود کننده کانال کلسیم مراجعه کنید). مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: آتورواستاتین پراواستاتین سیمواستاتین ↓ آتورواستاتین * ↓ پراواستاتین * ↓ سیمواستاتین * غلظت آتورواستاتین، پراواستاتین و سیمواستاتین پلاسما کاهش یافت. برای راهنمایی در مورد فردی کردن دوز، با اطلاعات کامل تجویز برای مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA مشورت کنید. داروهای ضد بارداری هورمونی: اتینیل استرادیول خوراکی/ ایمپلنت نورژستیمات اتونوژسترول ↓ متابولیت های فعال نورژستیمات * ↓ اتونوژسترل یک روش قابل اعتماد برای پیشگیری از بارداری باید علاوه بر ضد بارداری های هورمونی استفاده شود. علاوه بر داروهای ضد بارداری هورمونی باید از یک روش مطمئن جلوگیری از بارداری استفاده شود. کاهش مواجهه با اتونوژسترل ممکن است مورد انتظار باشد. گزارش‌های پس از بازاریابی از نارسایی پیشگیری از بارداری با اتونوژسترل در بیمارانی که در معرض افاویرنز قرار گرفته‌اند، وجود دارد. سرکوبگرهای ایمنی: سیکلوسپورین، تاکرولیموس، سیرولیموس و سایرین که توسط سرکوب کننده سیستم ایمنی CYP3A ↓ متابولیزه می شوند، ممکن است نیاز به تنظیم دوز سرکوب کننده ایمنی باشد. هنگام شروع یا توقف درمان با افاویرنز، نظارت دقیق بر غلظت سرکوبگرهای ایمنی برای حداقل 2 هفته (تا رسیدن به غلظت پایدار) توصیه می شود. مسکن مخدر: متادون ↓ متادون* علائم ترک متادون را کنترل کنید و در صورت نیاز برای کاهش علائم ترک، دوز متادون را افزایش دهید.

7.5 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با افاویرنز هنگامی که افاویرنز با موارد زیر تجویز می شود، تنظیم دوز توصیه نمی شود: آنتی اسیدهای آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم، آزیترومایسین، ستیریزین، فاموتیدین، فلوکونازول، لورازپام، نلفیناویر، مهارکننده‌های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (آباکاویر، امتریسیتابین، لامیوودین، استاوودین، تنوفوویر دیزوپروکسی‌ویرالترالدین‌ت)،

7.6 تداخل آزمایش کانابینوئید Efavirenz به گیرنده های کانابینوئید متصل نمی شود. نتایج آزمایش کانابینوئید ادرار مثبت کاذب با برخی از سنجش های غربالگری در افراد غیر آلوده و آلوده به HIV که efavirenz دریافت می کنند گزارش شده است. تایید تست های غربالگری مثبت برای کانابینوئیدها با یک روش خاص تر توصیه می شود.

مهمترین عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با افاویرنز عبارتند از: علائم روانپزشکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]] علائم سیستم عصبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] راش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب در رویا، با تمرکز غیر قابل توجه (بیشتر از 5 درصد) بثورات پوستی، سرگیجه، حالت تهوع، سردرد، خستگی، بی خوابی و استفراغ. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Aurobindo Pharma USA، Inc. به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب گزارش‌شده را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های سایر مطالعات بالینی مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. عوارض جانبی در بزرگسالان شایع ترین (> 5% در هر دو گروه درمان با افاویرنز) با شدت متوسط ​​در بین بیمارانی که در مطالعه 006 تحت درمان با افاویرنز همراه با زیدوودین/لامیوودین یا ایندیناویر قرار گرفتند عبارت بودند از: بثورات پوستی، سرگیجه، تهوع، سردرد، خستگی، و استفراغ. واکنش‌های جانبی بالینی منتخب با شدت متوسط ​​یا شدید مشاهده شده در 2% از بیماران تحت درمان با افاویرنز در دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: درمان انتخابی - اورژانس یک واکنش نامطلوب با شدت متوسط یا شدید گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با Efavirenz در مطالعات 006 و ACTG 364 مطالعه واکنش های جانبی 006 LAM-، NNRTI- و مهارکننده های پروتئاز A3CT-Ndya بیماران با تجربه NRTI، NNRTI و مهارکننده پروتئاز-بی‌تفاوت Efavirenz b + ZDV/LAM (n=412) 180 هفته c Efavirenz b + Indinavir (n=415) 102 هفته c Indinavir + ZDV/LAM (n=401) 76 هفته c Efavirenz b + Nelfinavir + NRTIs (n=64) 71.1 هفته c Efavirenz b + NRTIs (n=65) 70.9 هفته c Nelfinavir + NRTIs (n=66) شامل 62.7 هفته‌های مرتبط با عوارض جانبی دارویی یا موارد ناشناخته در هفته‌های c رابطه برای مطالعه 006. شامل تمام عوارض جانبی بدون توجه به ارتباط با داروی مورد مطالعه برای مطالعه ACTG 364 است. b Efavirenz به صورت 600 میلی گرم یک بار در روز ارائه می شود. c میانه مدت درمان. d شامل اریتم مولتی فرم، راش، بثورات اریتماتوز، راش فولیکولی، بثورات ماکولوپاپولار، بثورات پتشیال، راش پوسچولار، و کهیر برای مطالعه 006 و ماکول، پاپول، بثورات، اریتم، قرمزی، التهاب، راش آلرژیک، راش آلرژیک، کهیر، کهیر و کهیر 364. - = مشخص نشده است. ZDV = زیدوودین، LAM = لامیوودین. خستگی کامل بدن 8% 5% 9% 0 2% 3% درد 1% 2% 8% 13% 6% 17% سرگیجه سیستم عصبی مرکزی و محیطی 9% 9% 2% 2% 6% 6% سردرد 8% 5% 3% 2% 2% 5% 0 0 2% اختلال در تمرکز 5% 3% <1% 0 0 0 رویاهای غیرطبیعی 3% 1% 0 — — — خواب آلودگی 2% 2% <1% 0 0 0 بی اشتهایی 1% <1% <1% 0 2% 2% 2% 2% تهوع گوارشی 2% 2% تهوع 2% 6% 2% تهوع 6% 3% 14% - - - اسهال 3% 5% 6% 14% 3% 9% سوء هاضمه 4% 4% 6% 0 0 2% درد شکم 2% 2% 5% 3% 3% 3% اضطراب روانپزشکی 2% 4% <1% — — — افسردگی 5% 4% <1% 3% 0 5% عصبی بودن 2% 0 2% 2% نزدیکی راش d 11% 16% 5% 9% 5% 9% خارش <1% 1% 1% 9% 5% 9% پانکراتیت گزارش شده است، گرچه ارتباط علتی با افاویرنز ثابت نشده است. افزایش بدون علامت در سطح آمیلاز سرم در تعداد قابل توجهی بالاتر از بیماران تحت درمان با افاویرنز 600 میلی گرم نسبت به بیماران کنترل مشاهده شد (به ناهنجاری های آزمایشگاهی مراجعه کنید). علائم سیستم عصبی برای 1008 بیمار تحت درمان با رژیم های حاوی افاویرنز و 635 بیمار تحت درمان با رژیم کنترل در کارآزمایی های کنترل شده، جدول 3 فراوانی علائم با درجات مختلف شدت را فهرست می کند و نرخ های قطع یک یا چند مورد از علائم سیستم عصبی زیر را نشان می دهد: سرگیجه، بی خوابی، اختلال در تمرکز، خواب آلودگی، رویاهای غیرطبیعی، سرخوشی، گیجی، بی قراری، فراموشی، توهم، بی حوصلگی، تفکر غیرطبیعی، و مسخ شخصیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] . فراوانی علائم خاص سیستم عصبی مرکزی و محیطی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 3: درصد بیماران با یک یا چند علامت منتخب سیستم عصبی a,b درصد بیماران مبتلا به: Efavirenz 600 میلی گرم یک بار در روز (n=1008) ٪ گروه های کنترل (n=635) ٪ a شامل رویدادهای گزارش شده بدون توجه به علت است. b داده های مطالعه 006 و سه فاز 2/3 مطالعه. ج "خفیف" = علائمی که با فعالیت های روزانه بیمار تداخلی ندارند. d "متوسط" = علائمی که ممکن است با فعالیت های روزانه تداخل داشته باشد. e "شدید" = رویدادهایی که فعالیت های معمول روزانه بیمار را مختل می کند. علائم با هر شدت علائم خفیف c علائم متوسط ​​d علائم شدید e قطع درمان در نتیجه علائم 52.7 33.3 17.4 2 2.1 24.6 15.6 7.7 1.3 1.1 علائم روانپزشکی تجربه نامطلوب روانپزشکی در بیماران روانپزشکی گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، علائم روان‌پزشکی با فرکانس بیش از 2 درصد در بین بیماران تحت درمان با افاویرنز یا رژیم‌های کنترل، به ترتیب، افسردگی (19٪، 16٪)، اضطراب (13٪، 9٪)، و عصبی (7٪، 2٪) بود. راش در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، فراوانی بثورات (همه درجات، بدون توجه به علت) برای 1008 بزرگسال تحت درمان با رژیم‌های حاوی افاویرنز 26 درصد و برای 635 بزرگسال تحت درمان با رژیم کنترل 17 درصد بود. بیشتر گزارش‌ها از بثورات با شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. فراوانی بثورات درجه 3 برای بیماران تحت درمان با افاویرنز 0.8 درصد و برای گروه کنترل 0.3 درصد و فراوانی بثورات درجه 4 برای افاویرنز 0.1 درصد و برای گروه کنترل 0 بود. میزان قطع مصرف در نتیجه بثورات پوستی برای بیماران تحت درمان با افاویرنز 1.7 درصد و برای گروه کنترل 0.3 درصد بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. تجربه با efavirenz در بیمارانی که سایر داروهای ضد رتروویروسی کلاس NNRTI را قطع کرده‌اند محدود است. نوزده بیمار که به دلیل بثورات پوستی نوویراپین را قطع کردند، تحت درمان با افاویرنز قرار گرفتند. 9 نفر از این بیماران در حین دریافت درمان با افاویرنز دچار بثورات خفیف تا متوسط ​​شدند و دو نفر از این بیماران به دلیل راش، درمان را قطع کردند. ناهنجاری های آزمایشگاهی ناهنجاری های انتخابی درجه 3 تا 4 آزمایشگاهی گزارش شده در ≥2% از بیماران تحت درمان با افاویرنز در دو کارآزمایی بالینی در جدول 4 ارائه شده است. 600 میلی گرم یک بار در روز. b میانگین مدت درمان. c افزایش مجزای GGT در بیماران دریافت کننده افاویرنز ممکن است منعکس کننده القای آنزیمی باشد که با سمیت کبدی مرتبط نیست. د غیر روزه. ZDV = زیدوودین، LAM = لامیوودین، ULN = حد بالای نرمال، ALT = آلانین آمینوترانسفراز، AST = آسپارتات آمینوترانسفراز، GGT = گاما گلوتامیل ترانسفراز. مطالعه 006 LAM-، NNRTI- و بیماران ساده با مهارکننده پروتئاز مطالعه ACTG 364 NRTI-تجربه، NNRTI-، و محدود کننده متغیر پروتئاز بیماران ساده لوح Efavirenz a + ZDV/LAM (n=412 در 15+18 هفته) Efavirenz 102 هفته b Indinavir + ZDV/LAM (n=401) 76 هفته b Efavirenz a + Nelfinavir + NRTIs (n=64) 71.1 هفته b Efavirenz a + NRTIs (n=65) 70.9 هفته b Nelfinavir + NRTIs (n=66) 62.7 هفته b شیمی ALT > 5 x ULN 5% 8% 5% 2% 6% 3% AST > 5 x ULN 5% 6% 5% 6% 8% 8% GGT c > 5 x ULN 8% 7% 3% 5% 0 5% آمیلاز 5% 0 5% آمیلاز 4% 4% گلوکز > 250 میلی گرم در دسی لیتر 3% 3% 3% 5% 2% 3% تری گلیسیرید d ≥751 میلی گرم در دسی لیتر 9% 6% 6% 11% 8% 17% هماتولوژی نوتروفیل ها <750/mm 3 10% 3% 3% 5% 2% مبتلا به C تست های عملکردی باید در بیماران با سابقه کنترل شود هپاتیت B و/یا C. در مجموعه داده های طولانی مدت از مطالعه 006، 137 بیمار تحت درمان با رژیم های حاوی افاویرنز (متوسط ​​مدت درمان، 68 هفته) و 84 بیمار تحت درمان با رژیم کنترل (مدت زمان متوسط، 56 هفته) در غربالگری هپاتیت B مثبت و آنتی ژن C (آنتی ژن C سطحی) مثبت بودند. در میان این بیماران همزمان، افزایش AST به بیش از پنج برابر ULN در 13٪ از بیماران در بازوهای efavirenz و 7٪ از بیماران در بازوی کنترل ایجاد شد، و افزایش در ALT به بیش از پنج برابر ULN در 20٪ از بیماران در بازوهای efavirenz و 7٪ از بیماران در بازوی کنترل ایجاد شد. در میان بیماران مبتلا به همزمان، 3 درصد از افرادی که تحت درمان با رژیم های حاوی افاویرنز و 2 درصد در بازوی کنترل قرار گرفتند، مطالعه را به دلیل اختلالات کبدی یا سیستم صفراوی متوقف کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. لیپیدها افزایش 10 تا 20 درصدی کلسترول تام از سطح پایه در برخی از داوطلبان غیر عفونی دریافت کننده افاویرنز مشاهده شده است. در بیماران تحت درمان با افاویرنز + زیدوودین + لامیوودین، افزایش کلسترول تام غیر ناشتا و HDL به ترتیب تقریباً 20٪ و 25٪ از سطح پایه مشاهده شد. در بیماران تحت درمان با efavirenz + indinavir، افزایش کلسترول غیر ناشتا و HDL از سطح پایه به ترتیب تقریباً 40٪ و 35٪ مشاهده شد. سطح کلسترول تام غیر ناشتا ≥240 mg/dL و ≥300 mg/dL به ترتیب در 34% و 9% بیماران تحت درمان با efavirenz + zidovudine + lamivudine گزارش شد. به ترتیب 54% و 20% از بیماران تحت درمان با efavirenz + indinavir. و 28% و 4% از بیماران تحت درمان با ایندیناویر + زیدوودین + لامیوودین به ترتیب. اثر افاویرنز بر تری گلیسیرید و LDL در این مطالعه به خوبی مشخص نشد، زیرا از بیماران غیر روزه نمونه برداری شد. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. عوارض جانبی در بیماران اطفال از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش نامطلوب گزارش شده را نمی توان به طور مستقیم با نرخ های سایر مطالعات بالینی مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل بالینی نباشد. ارزیابی عوارض جانبی بر اساس سه کارآزمایی بالینی بر روی 182 بیمار اطفال آلوده به HIV-1 (3 ماهه تا 21 ساله) است که افاویرنز را همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی به مدت متوسط ​​123 هفته دریافت کردند. عوارض جانبی مشاهده شده در سه کارآزمایی مشابه با موارد مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان بود با این تفاوت که راش در بیماران اطفال شایع‌تر بود (32٪ برای همه درجات بدون توجه به علت) و اغلب در درجه بالاتر (یعنی شدیدتر). دو (1.1٪) از بیماران اطفال راش درجه 3 (بثورات همراه با تب، راش ژنرالیزه) را تجربه کردند و چهار بیمار (2.2٪) کودکان راش درجه 4 (همه اریتم مولتی فرم) داشتند. پنج بیمار کودک (2.7٪) مطالعه را به دلیل بثورات پوستی متوقف کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید افاویرنز شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن به عنوان یک کل: واکنش های آلرژیک، آستنی، توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] سیستم عصبی مرکزی و محیطی: هماهنگی غیر طبیعی، آتاکسی، انسفالوپاتی، هماهنگی مخچه و اختلالات تعادل، تشنج، هیپواستزی، اندام عصبی، پارستزی دستگاه گوارش: یبوست، سوء جذب قلب و عروق: گرگرفتگی، تپش قلب کبد و سیستم صفراوی: افزایش آنزیم کبدی، نارسایی کبدی، هپاتیت. متابولیک و تغذیه: هیپرکلسترولمی، هیپرتری گلیسریدمی عضلانی-اسکلتی: آرترالژی، میالژی، میوپاتی روانپزشکی: واکنش های پرخاشگرانه، بیقراری، هذیان، ناتوانی عاطفی، شیدایی، روان رنجوری، پارانویا، روان پریشی، خودکشی، کاتاتونیا تندرو تنفسی: اریتم مولتی فرم، درماتیت فوتوالرژیک، سندرم استیونز-جانسون حس های خاص: دید غیر طبیعی، وزوز گوش

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) زنان و مردان با پتانسیل باروری: آزمایش بارداری و پیشگیری از بارداری توصیه می شود. (8.3) نارسایی کبدی: Efavirenz برای بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی توصیه نمی شود. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی احتیاط کنید. (8.6) بیماران اطفال: بروز راش بیشتر از بزرگسالان بود. (5.8، 6.2، 8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در طول بارداری در معرض افاویرنز قرار گرفته اند را بررسی می کند. به پزشکان توصیه می شود با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی به شماره 1-800-258-4263، بیماران را ثبت نام کنند. خلاصه خطر، گزارش‌های موردی گذشته‌نگر از نقص لوله عصبی در نوزادانی که مادرانشان در سه ماهه اول بارداری در معرض رژیم‌های حاوی افاویرنز قرار گرفته‌اند، وجود دارد. اطلاعات بارداری احتمالی از ثبت بارداری ضد رتروویروسی برای ارزیابی کافی این خطر کافی نیست. داده‌های موجود از ثبت بارداری ضد رتروویروسی تفاوتی در خطر کلی نقص‌های مادرزادی در مقایسه با نرخ پیش‌زمینه نقص‌های مادرزادی اصلی ۲.۷ درصدی در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی‌دهد. اگرچه رابطه علت و معلولی بین قرار گرفتن در معرض افاویرنز در سه ماهه اول و نقص لوله عصبی ثابت نشده است، ناهنجاری های مشابهی در مطالعات انجام شده روی میمون ها در دوزهای مشابه با دوز انسان مشاهده شده است. علاوه بر این، سمیت‌های جنینی و جنینی در موش‌ها، با دوز ده برابر کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی توصیه شده، رخ داد. به دلیل خطر احتمالی نقص لوله عصبی، افاویرنز نباید در سه ماهه اول بارداری استفاده شود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. داده‌های انسانی گزارش‌های گذشته‌نگر پس از بازاریابی از یافته‌های منطبق با نقایص لوله عصبی، از جمله مننگومیلوسل، همه در نوزادان مادرانی که در سه ماهه اول در معرض رژیم‌های حاوی افاویرنز قرار گرفته‌اند، وجود دارد. بر اساس گزارش های آینده نگر از ثبت بارداری ضد رتروویروسی (APR) از تقریباً 1000 تولد زنده پس از قرار گرفتن در معرض رژیم های حاوی افاویرنز (شامل بیش از 800 تولد زنده که در سه ماهه اول در معرض خطر قرار گرفتند)، در مقایسه با میزان نقص مادرزادی 2.7 درصد تفاوتی بین افاویرنز و میزان نقص مادرزادی کلی وجود نداشت. جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا. در گزارش موقت APR که دسامبر 2014 منتشر شد، شیوع نقایص مادرزادی پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول 2.3٪ بود (95٪ فاصله اطمینان: 1.4٪ تا 3.6٪). یکی از این نقایص گزارش شده با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول، نقص لوله عصبی بود. یک مورد آنوفتالمی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با افاویرنز نیز به صورت آینده نگر گزارش شده است. این مورد همچنین شامل شکاف های مورب شدید صورت و باند آمنیوتیک بود که ارتباط شناخته شده ای با آنوفتالمی دارد. داده های حیوانی اثرات افاویرنز بر رشد جنین-جنین در سه گونه غیر بالینی (میمون سینومولگوس، موش صحرایی و خرگوش) مورد مطالعه قرار گرفته است. در میمون‌ها، افاویرنز 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به زنان باردار در طول بارداری (روزهای 20 تا 150 بارداری) تجویز شد. مواجهه با داروی سیستمیک مادر (AUC) 1.3 برابر در انسان در دوز بالینی توصیه شده (600 میلی گرم در روز)، با غلظت داروی ورید نافی جنین تقریباً 0.7 برابر مقادیر مادری بود. سه تا از 20 جنین/شیرخوار یک یا چند ناهنجاری داشتند. هیچ جنین یا نوزاد ناقصی از مادران تحت درمان با دارونما وجود نداشت. ناهنجاری هایی که در این سه جنین میمون رخ داد شامل آنسفالی و آنوفتالمی یک طرفه در یک جنین، میکروفتالمی در جنین دوم و شکاف کام در سومین جنین بود. هیچ NOAEL (هیچ سطح اثر نامطلوب قابل مشاهده) برای این مطالعه ایجاد نشد زیرا تنها یک دوز مورد ارزیابی قرار گرفت. در موش‌ها، افاویرنز یا در طول اندام‌زایی (روزهای 7 تا 18 بارداری) یا از روز 7 بارداری تا روز 21 شیردهی با دوزهای 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. تجویز mg/kg/day 200 در موش‌ها با افزایش بروز تحلیل‌های اولیه همراه بود. و دوزهای mg/kg/day 100 و بیشتر با مرگ و میر زودرس نوزادان همراه بود. AUC در NOAEL (50 mg/kg/day) در این مطالعه موش 0.1 برابر در انسان در دوز بالینی توصیه شده بود. غلظت دارو در شیر در روز دهم شیردهی تقریباً 8 برابر بیشتر از پلاسمای مادر بود. در خرگوش های باردار، افاویرنز هنگامی که در دوزهای 25، 50 و 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 18 بارداری) تجویز شد، نه کشنده و نه تراتوژن بود. AUC در NOAEL (75 mg/kg/day) در خرگوش 0.4 برابر انسان در دوز بالینی توصیه شده بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال HIV پس از زایمان جلوگیری کنند. به دلیل احتمال انتقال HIV در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان توصیه کنید که از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری به دلیل اثرات تراتوژنیک بالقوه، در زنانی که افاویرنز دریافت می کنند باید از بارداری اجتناب شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری زنان دارای پتانسیل باروری باید قبل از شروع افاویرنز آزمایش بارداری انجام دهند. پیشگیری از بارداری زنان دارای پتانسیل باروری باید در طول درمان با افاویرنز و به مدت 12 هفته پس از قطع مصرف افاویرنز به دلیل نیمه عمر طولانی افاویرنز از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. پیشگیری از بارداری مانع همیشه باید همراه با سایر روش های پیشگیری از بارداری استفاده شود. روش‌های هورمونی حاوی پروژسترون ممکن است اثربخشی را کاهش داده باشد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی، مشخصات فارماکوکینتیک، و پاسخ های ویروسی و ایمونولوژیک افاویرنز در بیماران 3 ماهه تا 21 ساله مبتلا به HIV-1 با ضد رتروویروسی ساده و تجربه شده در سه ماهه تا 21 سال در سه کارآزمایی بالینی باز مورد ارزیابی قرار گرفت [به واکنش های نامطلوب، Clinical and Pharmacology (6.2, Clinical and 3.3) مراجعه کنید. مطالعات (14.2) ] . نوع و فراوانی واکنش‌های جانبی در این کارآزمایی‌ها عموماً مشابه واکنش‌های جانبی بیماران بزرگسال بود، به استثنای فراوانی بالاتر راش، از جمله فراوانی بالاتر بثورات درجه 3 یا 4، در بیماران اطفال در مقایسه با بزرگسالان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. استفاده از افاویرنز در بیماران کمتر از 3 ماه یا کمتر از 3.5 کیلوگرم وزن بدن توصیه نمی شود زیرا ایمنی، فارماکوکینتیک و فعالیت ضد ویروسی افاویرنز در این گروه سنی ارزیابی نشده است و در صورت مصرف کم افاویرنز، خطر ابتلا به مقاومت به HIV وجود دارد. برای توصیه های دوز برای بیماران اطفال به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید.

8.5 مصرف سالمندان مطالعات بالینی efavirenz شامل تعداد کافی از افراد بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان ها است.

8.6 نارسایی کبدی Efavirenz برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی توصیه نمی شود زیرا اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا تنظیم دوز ضروری است وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی ممکن است بدون تغییر دوز با افاویرنز درمان شوند. به دلیل متابولیسم گسترده افاویرنز با واسطه سیتوکروم P450 و تجربه بالینی محدود در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، باید در تجویز افاویرنز به این بیماران احتیاط کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر Efavirenz یک داروی ضد ویروسی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر افاویرنز بر فاصله QTc در یک مطالعه QT متقاطع 3 دوره ای و 3 درمان با برچسب باز، مثبت و کنترل شده با دارونما در 58 فرد سالم که برای پلی مورفیسم های CYP2B6 غنی شده بودند، ارزیابی شد. میانگین C max افاویرنز در افراد دارای ژنوتیپ CYP2B6 *6/*6 پس از تجویز 600 میلی گرم دوز روزانه به مدت 14 روز، 2.25 برابر میانگین Cmax مشاهده شده در افراد دارای ژنوتیپ CYP2B6 *1/*1 بود. ارتباط مثبتی بین غلظت افاویرنز و طولانی شدن QTc مشاهده شد. بر اساس رابطه غلظت-QTc، میانگین طولانی شدن QTc و فاصله اطمینان 90 درصد کران بالایی آن در افراد دارای ژنوتیپ CYP2B6*6/*6 به دنبال تجویز 600 میلی گرم دوز روزانه به مدت 14 روز، 8.7 ms و 11.3 میلی ثانیه است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب حداکثر غلظت افاویرنز پلاسمایی 1.6 تا 9.1 میکرومولار طی 5 ساعت پس از تجویز تک دوز خوراکی 100 میلی گرم تا 1600 میلی گرم به داوطلبان غیر عفونی به دست آمد. افزایش وابسته به دوز در Cmax و AUC برای دوزهای تا 1600 میلی گرم مشاهده شد. افزایش کمتر از نسبتی بود که نشان دهنده کاهش جذب در دوزهای بالاتر بود. در بیماران آلوده به HIV-1 در حالت پایدار، میانگین Cmax، میانگین Cmin و میانگین AUC متناسب با دوز پس از دوزهای 200 میلی گرم، 400 میلی گرم و 600 میلی گرم در روز بود. زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی تقریباً 3 تا 5 ساعت بود و غلظت پلاسمایی حالت پایدار در 6 تا 10 روز به دست آمد. در 35 بیمار دریافت کننده افاویرنز 600 میلی گرم یک بار در روز، C max حالت پایدار 3.7 ± 12.9 میکرومولار (میانگین ± انحراف معیار)، C دقیقه حالت پایدار 3.2 ± 5.6 میکرومولار و AUC 73 ± 184 میکرومولار بود.

• ساعت تاثیر غذا بر جذب خوراکی: کپسول: تجویز یک دوز 600 میلی گرمی کپسول افاویرنز همراه با یک وعده غذایی پرچرب/پر کالری (894 کیلو کالری، 54 گرم چربی، 54 درصد کالری از چربی) یا یک وعده غذایی با چربی کمتر/کالری نرمال (440 کیلو کالری، 2 گرم چربی، 4% کالری با 2 اینچ من و 7% افزایش 2 اینچ چربی) efavirenz AUC ∞ و افزایش میانگین 39٪ و 51٪ در efavirenz C max، به ترتیب، نسبت به مواجهه های به دست آمده در زمان تحت شرایط ناشتا [به دوز و نحوه تجویز (2) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید]. قرص ها: تجویز یک قرص 600 میلی گرمی efavirenz به همراه یک وعده غذایی پرچرب/پر کالری (تقریباً 1000 کیلو کالری، 500 تا 600 کیلو کالری از چربی) با افزایش 28٪ در میانگین AUC ∞ افاویرنز و افزایش 79٪ در شرایط efavirenz سریع به دستیابی به میانگین Cmax همراه بود. [دوز و نحوه تجویز (2) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) را ببینید]. فراهمی زیستی محتویات کپسول مخلوط با وسایل نقلیه غذایی: در افراد بالغ سالم، efavirenz AUC زمانی که به عنوان محتویات سه کپسول 200 میلی گرمی مخلوط با 2 قاشق چایخوری از وسایل غذایی خاص (سس سیب، ژله انگور یا ماست، یا شیرخشک مخصوص نوزادان) تجویز می‌شود، معیارهای ترکیبی از فرمول ترکیبی را مطابقت دارد. تحت شرایط روزه توزیع Efavirenz به میزان زیادی (تقریباً 99.5 تا 99.75٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی، عمدتاً آلبومین، متصل است. در بیماران آلوده به HIV-1 (9 نفر) که efavirenz 200 تا 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت حداقل یک ماه دریافت کردند، غلظت مایع مغزی نخاعی از 0.26 تا 1.19٪ (میانگین 0.69٪) از غلظت مربوطه در پلاسما متغیر بود. این نسبت تقریباً 3 برابر بیشتر از کسر غیر متصل به پروتئین (آزاد) افاویرنز در پلاسما است. متابولیسم مطالعات بر روی انسان و مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داده است که افاویرنز عمدتاً توسط سیستم سیتوکروم P450 به متابولیت های هیدروکسیله متابولیزه می شود و متعاقباً گلوکورونیداسیون این متابولیت های هیدروکسیله می شود. این متابولیت ها اساساً در برابر HIV-1 غیر فعال هستند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP3A و CYP2B6 ایزوآنزیم های اصلی مسئول متابولیسم efavirenz هستند. نشان داده شده است که Efavirenz آنزیم های CYP را القا می کند و در نتیجه باعث القای متابولیسم خود می شود. دوزهای چندگانه 200 تا 400 میلی گرم در روز به مدت 10 روز منجر به میزان تجمع کمتر از پیش بینی شده (22 تا 42 درصد کمتر) و نیمه عمر نهایی کوتاهتر 40 تا 55 ساعت (نیمه عمر تک دوز 52 تا 76 ساعت) شد. حذف افاویرنز نیمه عمر نهایی 52 تا 76 ساعت پس از مصرف تک دوز و 40 تا 55 ساعت پس از دوزهای متعدد دارد. یک مطالعه تعادل جرم/دفع یک ماهه با استفاده از 400 میلی‌گرم در روز با دوز 14 C نشاندار شده در روز 8 انجام شد. تقریباً 14 تا 34 درصد از برچسب رادیویی در ادرار و 16 تا 61 درصد در مدفوع بازیابی شد. تقریباً تمام دفع ادراری داروی نشاندار شده به شکل متابولیت بود. Efavirenz برای اکثریت کل رادیواکتیویته اندازه گیری شده در مدفوع اختصاص داده است. جمعیت های ویژه اطفال: پارامترهای فارماکوکینتیک برای افاویرنز در حالت پایدار در بیماران اطفال توسط یک مدل فارماکوکینتیک جمعیت پیش بینی شده بود و در جدول 6 بر اساس محدوده وزنی که با دوزهای توصیه شده مطابقت دارد، خلاصه شده است. جدول 6: فارماکوکینتیک حالت پایدار پیش بینی شده دوزهای توصیه شده Efavirenz (کپسول/پاشیدن کپسول) در بیماران اطفال مبتلا به HIV وزن بدن میانگین AUC (0-24) μM·h میانگین C max mcg/mL میانگین C min mcg/m2.20.25 تا mcg/m2. 5.81 2.43 5 تا 7.5 کیلوگرم 150 میلی گرم 262.62 7.07 2.71 7.5 تا 10 کیلوگرم 200 میلی گرم 284.28 7.75 2.87 10 تا 15 کیلوگرم 200 میلی گرم 238.14 mg 200 mg 238.14 2.25 تا 6.54 کیلوگرم 233.98 6.47 2.3 20 به 25 کیلوگرم 300 میلی گرم 257.56 7.04 2.55 25 تا 32.5 کیلوگرم 350 میلی گرم 262.37 7.12 2.68 32.5 تا 40 کیلوگرم 400 میلی گرم 259.79 6.96 2.69 2.69 > 40 mg 2.68 جنسیت و نژاد: به نظر می رسد فارماکوکینتیک افاویرنز در بیماران بین مردان و زنان و در میان گروه های نژادی مورد مطالعه مشابه است. نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک افاویرنز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعه نشده است. با این حال، کمتر از 1٪ افاویرنز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود، بنابراین تأثیر نارسایی کلیوی در دفع افاویرنز باید حداقل باشد. نارسایی کبدی: یک مطالعه با دوزهای چندگانه تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک افاویرنز در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) در مقایسه با گروه کنترل نشان نداد. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B یا C) بر فارماکوکینتیک افاویرنز تأثیر می گذارد، وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی Efavirenz in vivo نشان داده است که باعث القای آنزیم کبدی می شود، بنابراین تغییر زیستی برخی از داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A و CYP2B6 را افزایش می دهد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که efavirenz ایزوآنزیم های CYP 2C9 و 2C19 را با مقادیر Ki (8.5 تا 17 میکرومولار) در محدوده غلظت های پلاسمایی مشاهده شده efavirenz مهار می کند. در مطالعات آزمایشگاهی، افاویرنز CYP2E1 را مهار نکرد و CYP2D6 و CYP1A2 (مقادیر Ki 82 تا 160 میکرومولار) را فقط در غلظت‌های بسیار بالاتر از غلظت‌های بالینی مهار کرد. مصرف همزمان افاویرنز با داروهایی که عمدتاً توسط ایزوآنزیم‌های CYP2C9، CYP2C19، CYP3A یا CYP2B6 متابولیزه می‌شوند، ممکن است منجر به تغییر غلظت پلاسمایی داروی همزمان شود. انتظار می رود داروهایی که فعالیت CYP3A و CYP2B6 را القا می کنند، کلیرانس افاویرنز را افزایش داده و در نتیجه غلظت پلاسمایی آنها را کاهش دهند. مطالعات تداخل دارویی با افاویرنز و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا داروهایی که معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند، انجام شد. اثرات مصرف همزمان افاویرنز بر Cmax، AUC و Cmin در جدول 7 (اثر افاویرنز بر سایر داروها) و جدول 8 (اثر سایر داروها بر روی افاویرنز) خلاصه شده است. برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. جدول 7: اثر افاویرنز بر C max، AUC، و C دقیقه داروی همزمان دوز داروی مصرف همزمان افاویرنز تعداد افراد داروی همزمان مصرف شده (میانگین درصد تغییر) C max (90٪ CI) AUC (90٪ CI) C دقیقه (90٪ شاخص CI) کاهش یافته است ↑ تغییر یا میانگین افزایش یا کاهش <10٪. در مقایسه با آتازاناویر 400 میلی گرم در روز به تنهایی. b دوز مقایسه ای ایندیناویر 800 میلی گرم در هر 8 ساعت در 10 روز بود. ج طراحی گروه موازی. n برای efavirenz + lopinavir/ritonavir، n برای lopinavir/ritonavir به تنهایی. d مقادیر برای لوپیناویر هستند. فارماکوکینتیک ریتوناویر در این مطالعه تحت تأثیر همزمان افاویرنز قرار نگرفت. e 95% CI. f کپسول ژلاتین نرم. گرم تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات. h 90% CI در دسترس نیست. i نسبت به تجویز حالت پایدار وریکونازول (400 میلی گرم برای 1 روز، سپس 200 میلی گرم در هر 12 ساعت به مدت 2 روز). j به دلیل داده های ناکافی در دسترس نیست. NA = در دسترس نیست. آتازاناویر 400 میلی گرم در روز با یک وعده غذایی سبک d 1 تا 20 600 میلی گرم در روز با یک وعده غذایی سبک d 7 تا 20 27 ↓ 59٪ (49 تا 67٪) ↓ 74٪ (68 تا 78٪) ↓ 93٪ (90 تا 90 میلی گرم در روز 90 تا 95٪) و سپس 93٪ (90 تا 95 میلی گرم در روز) qd d 7 تا 20 با ریتوناویر 100 میلی گرم در روز و یک وعده غذایی سبک 600 میلی گرم در روز 2 ساعت بعد از آتازاناویر و ریتوناویر d 7 تا 20 13 ↑ 14% a (↓ 17 تا ↑ 58%) ↑ 39% 8% a (4% a (7 تا ↑) 300 mg qd/ریتوناویر 100 mg qd روز 1 تا 10 (بعد از ظهر)، سپس 400 mg qd/ritonavir 100 mg qd روز 11 تا 24 (بعد از ظهر) (همزمان با افاویرنز) 600 میلی گرم در روز با یک میان وعده سبک d 11 تا 24 (بعد از ظهر) 14 ↑ 17% (8 تا 27%) ↔ 51 mg (1% 01 تا 1) q 8 ساعت × 10 روز 600 میلی گرم روزانه در 10 روز 20 بعد از دوز صبح ↔ b ↓ 33% b (26 تا 39%) ↓ 39% b (24 تا 51%) بعد از دوز بعد از ظهر ↓ 29% b (11 تا 43%) ↓ 46% b (37 تا 54%) ↓ 57% b (50 تا 63%) لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 میلی‌گرم کپسول q 12 ساعت × 9 روز 600 میلی‌گرم شبانه روز x 9 روز 11,7 c ↔ d ↓ 19% d (↓ 36% تا ↓ 36%) 62٪ قرص 500/125 میلی گرم در 12 ساعت × 10 روز با افاویرنز در مقایسه با 400/100 میلی گرم در هر 12 ساعت به تنهایی 600 میلی گرم در روز در 9 روز 19 ↑ 12% روز (2 تا 23%) ↔ d ↓ ↓ ↓ 2 تا % d قرص 600/150 میلی گرم در مدت 12 ساعت در 10 روز با افاویرنز در مقایسه با 400/100 میلی گرم در هر 12 ساعت به تنهایی 600 میلی‌گرم روزانه در 9 روز 23 ↑ 36% روز (28 تا 44%) ↑ 36% روز (28 تا 44%) ↑ 32% روز (21 تا 44%) نلفیناویر 750 میلی‌گرم در 8 ساعت × 7 روز 600 میلی‌گرم روزی 10 تا 1 درصد ↑ 20% (8 تا 34%) ↔ متابولیت AG-1402 ↓ 40% (30 تا 48%) ↓ 37% (25 تا 48%) ↓ 43% (21 تا 59%) ریتوناویر 500 میلی گرم در روز 12 ساعت 10 x 0 روز در روز ↑ 24% (12 تا 38%) ↑ 18% (6 تا 33%) ↑ 42% (9 تا 86%) بعد از دوز PM ↔ ↔ ↑ 24% (3 تا 50%) e Saquinavir 1200 mg q 8 ساعت x 10 روز 600 mg qd x 10 روز 12 ↓ 50% (28 تا 66%) ↓ 62% (45 تا 74%) ↓ 56% (16 تا 77%) e qd 14 mg 15 روز 600 میلی گرم شبانه روزی × 14 روز 9 ↔ ↔ ↑ 265% (37 تا 873%) تنوفوویر گرم 300 میلی گرم در روز 600 میلی گرم در روز × 14 روز 29 ↔ ↔ ↔ زیدوودین 300 میلی گرم Q 14 روز x 0 روز 14 x 0 روز ↔ ↑ 225% (43 تا 640%) ماراویروک 100 میلی گرم هر روز 600 میلی گرم در روز 12 ↓ 51% (37 تا 62%) ↓ 45% (38 تا 51%) ↓ 45% (28 تا 57%) رالتگراویر 400 میلی گرم تک دوز 600 میلی گرم در روز 9 ↓ 36% (2 تا 59%) ↓ 36% (20 تا 48%) ↓ 21% (↓ 0 ↑ تا 51 میلی گرم بو 6 روز 600 میلی گرم در روز در 16 روز NA ↓ 8% (↓ 22 تا ↑ 8%) ↓ 19% (11 تا 25%) ↓ 44% (26 تا 58%) سیمپرویر 150 میلی گرم در روز x 14 روز 600 میلی گرم در روز 4 × 14 روز 600 میلی گرم در روز 4 x 1 ↓ 56%) ↓ 71% (↓ 67 تا ↓ 74%) ↓ 91% (↓ 88 تا ↓ 92%) آزیترومایسین 600 میلی گرم تک دوز 400 mg qd x 7 روز 14 ↑ 22% (4 تا 42%) ↔ NA کلاریترومایسین 500 میلی گرم q 12 ساعت × 7 روز 400 میلی گرم روزانه x 7 روز 11 ↓ 26% (15 تا 35%) ↓ 39% (30 تا 4%) (30 تا 4%) (30 تا 4%) متابولیت 14-OH ↑ 49% (32 تا 69%) ↑ 34% (18 تا 53%) ↑ 26% (9 تا 45%) فلوکونازول 200 میلی گرم در 7 روز 400 میلی گرم qd x 7 روز 10 ↔ ↔ ↔ 20 میلی گرم روز 10 روز 20 ایتراکون 600 میلی گرم در روز در 14 روز 18 ↓ 37% (20 تا 51%) ↓ 39% (21 تا 53%) ↓ 44% (27 تا 58%) هیدروکسی ایتراکونازول ↓ 35% (12 تا 52%) ↓ 37% (14 تا 55%) ↓ 43% (18 تا 60%) پوزاکونازول 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دوبار × 10 و 20 روز 400 میلی گرم 1 روز در روز 4 و 4% 1 روز تا 53 درصد x 1 روز، سپس 200 میلی گرم poq q 12 ساعت x 8 روز 400 میلی گرم در روز در 9 روز NA ↓ 61% h ↓ 77% ساعت NA 300 mg po q 12 ساعت روز 2 تا 7 300 mg qd x 7 روز NA ↓ 36% i (21 تا 49%) ↓ 55% i (45 تا 62%) NA q20 mg روز 400 x 400 mg در ساعت 7 روز NA ↑ 23% i (↓ 1 تا ↑ 53%) ↓ 7% i (↓ 23 تا ↑ 13%) NA Artemether/لومفانترین Artemether 20 میلی گرم/لومفانترین 120 میلی گرم قرص (6 4 قرص 2 قرص 6 روز × 6 دوز 6 روز در روز آرتمتر ↓ 21% ↓ 51% NA دی هیدروآرتمیزینین ↓ 38% ↓ 46% NA Lumefantrine ↔ ↓ 21% NA آتورواستاتین 10 میلی گرم روزانه در 4 روز 600 میلی گرم روزانه در 15 روز 14 ↓ 14% (1 تا 26%) ↓ 43% (34 تا 50%) ↓ 69% ↓ 69% متابولیت کل فعال (49 تا 81%) (2 تا 26%) ↓ 32% (21 تا 41%) ↓ 48% (23 تا 64%) پراواستاتین 40 میلی گرم روزانه در 4 روز 600 میلی گرم در روز در روز 15 روز 13 ↓ 32% (↓ 59 تا ↑ 12% ↑ 7% ↓ 12% (7% تا 4% تا 35%) سیمواستاتین 40 میلی گرم روزانه در 4 روز، 600 میلی گرم روزانه در 15 روز 14 ↓ 72٪ (63 تا 79%) ↓ 68% (62 تا 73%) ↓ 45% (20 تا 62%) کل فعال (شامل متابولیت ها) ↓ 68% (55 تا 78%) ↓ 60% (52 تا 68%) NA j کاربامازپین 2 میلی گرم اپوکسید 20 mg x30 متابولیت x30 mg روز، سپس 400 میلی گرم روزانه در 29 روز، 600 میلی گرم روزانه در 14 روز 12 ↓ 20% (15 تا 24%) ↓ 27% (20 تا 33%) ↓ 35% (24 تا 44%) ↔ ↔ ↓ ↓ 13% mg 0 تایر دوز 600 میلی گرم شبانه روزی x 10 روز 11 ↓ 24٪ (18 تا 30٪) ↔ NA دیلتیازم 240 میلی گرم در 21 روز 600 میلی گرم روزانه در 14 روز 13 ↓ 60% (50 تا 68%) ↓ 69% (55 تا 79%) ↓ 63% (44 تا 75%) دساستیل دیلتیازم ↓ 64% (7 تا 5%) ↓ 64% (7 تا 5%) 84%) ↓ 62% (44 تا 75%) N-مونودسمتیل دیلتیازم ↓ 28% (7 تا 44%) ↓ 37% (17 تا 52%) ↓ 37% (17 تا 52%) اتینیل استرادیول/ نورژستیمات نورلژستیمات اتینیل ژستروم. mg/0.25 mg x 14 روز 600 میلی گرم Qd x 14 روز 21 21 6 ↔ ↓ 46٪ (39 تا 52%) ↓ 80% (77 تا 83%) ↔ ↓ 64% (62 تا 67%) ↓ 83% (79 تا 87%) ↔ ↓ 82% (79 تا 85%) ↓ 86% (80 تا 90 میلی‌گرم mgd1 x 20 mg تک‌رازی 90% روز 12 ↑ 16% (2 تا 32%) ↔ NA متادون نگهدارنده پایدار 35 تا 100 میلی گرم روزانه 600 میلی گرم شبانه روزی × 14 تا 21 روز 11 ↓ 45% (25 تا 59%) ↓ 52% (33 تا 66% 33 تا 66% هیدروپرو سینگ پرو NA) (رهاسازی پایدار) 600 میلی گرم در روز در 14 روز 13 ↓ 34٪ (21 تا 47%) ↑ 50% (20 تا 80%) ↓ 55% (48 تا 62%) ↔ NA NA پاروکستین 20 میلی گرم شبانه روزی × 14 روز 600 میلی گرم در روز در روز 14 روز 16 ↔ ↔ ↔ سرترالین 50 میلی گرم روزانه در روز 14 x 0 روز ↓ 29% (15 تا 40%) ↓ 39% (27 تا 50%) ↓ 46% (31 تا 58%) جدول 8: اثر داروی همزمان بر روی افاویرنز پلاسما C max، AUC، و Cmin افاویرنز (میانگین درصد تغییر) دوز داروی همزمان افاویرنز تعداد دوز افراد C max (90% CI) AUC (90% CI) C دقیقه (90% CI) در دقیقه (90% CI) ↑ کاهش نشان می دهد میانگین افزایش یا کاهش <10٪. طراحی گروه موازی؛ n برای efavirenz + lopinavir/ritonavir، n برای efavirenz به تنهایی. b 95% CI. c کپسول ژلاتین نرم. د تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات. e 90% CI در دسترس نیست. f نسبت به تجویز حالت ثابت افاویرنز (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 9 روز). NA = در دسترس نیست. Indinavir 800 mg q 8 ساعت x 14 روز 200 mg qd x 14 روز 11 ↔ ↔ ↔ لوپیناویر / ریتوناویر 400/100 میلی گرم q 12 ساعت x 9 روز 600 میلی گرم qd x 9 روز 11,12 ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ % 15%) ↓ 16% (↓ 42 تا ↑ 20%) Nelfinavir 750 mg q 8 ساعت x 7 روز 600 mg qd x 7 روز 10 ↓ 12% (↓ 32 تا ↑ 13%) b ↓ 12% b ↓ 12% (↓ 12% (↓) (↓ 53 تا ↑ 33%) ریتوناویر 500 میلی‌گرم در مدت 12 ساعت در 8 روز 600 میلی‌گرم در روز × 10 روز 9 ↑ 14% (4 تا 26%) ↑ 21% (10 تا 34%) ↑ 25% (7 تا 46%) b Saquinavir SGC c 1200 mg q 8 ساعت × 10 روز 600 mg qd x 10 روز 13 ↓ 13% (5 تا 20%) ↓ 12% (4 تا 19%) ↓ 14% (2 تا 24 mgdmgd qd000 mgd bd 2 تا 24%) x 14 روز 30 ↔ ↔ ↔ بوسپرویر 800 میلی گرم هر روز x 6 روز 600 میلی گرم روزانه در 16 روز NA ↑ 11% (2 تا 20%) ↑ 20% (15 تا 26%) NA Simeprevir 150 mg qd 2 x 04 روز ↓ 10% (5 تا 15%) ↓ 13% (7 تا 19%) آزیترومایسین 600 میلی گرم تک دوز 400 میلی گرم شبانه روزی در 7 روز 14 ↔ ↔ ↔ کلاریترومایسین 500 میلی گرم در روز 12 ساعت در 7 روز 400 میلی گرم در روز در روز 7 روز 12 ↑ 11% (3 تا 19%) ↔ ↔ فلوکونازول 200 میلی گرم در روز 200 میلی گرم در روز 7 x 0 روز ↑ 16% (6 تا 26%) ↑ 22% (5 تا 41%) ایتراکونازول 200 میلی گرم در روز 12 ساعت × 14 روز 600 میلی گرم در روز × 28 روز 16 ↔ ↔ ↔ ریفابوتین 300 میلی گرم روزانه در روز 14 x 14 روز ↓ 12% (↓ 24 تا ↑ 1%) ریفامپین 600 میلی گرم در 7 روز 600 میلی گرم روزانه در روز 7 روز 12 ↓ 20% (11 تا 28%) ↓ 26% (15 تا 36%) ↓ 32% (15 تا 46%) وریکونازول 400 میلی گرم po q 12 ساعت در 1 روز، سپس 200 میلی گرم poq ql2 ساعت x 8 روز 400 میلی گرم qd x 9 روز NA ↑ 38% poq NA 38% 12 ساعت روز 2 تا 7 300 میلی گرم qd x 7 روز NA ↓ 14% f (7 تا 21%) ↔ f NA 400 میلی گرم po q 12 ساعت روز 2 تا 7 300 میلی گرم qd x 7 روز NA ↔ f ↑ 17% f ↑ 17% f 2 Artmeether 6 تا 21% میلی گرم/لومفانترین قرص 120 میلی گرم (6 دوز 4 قرص بیش از). 3 روز) 600 میلی گرم در روز × 26 روز 12 ↔ ↓ 17٪ NA آتورواستاتین 10 میلی گرم در روز × 4 روز 600 میلی گرم در روز × 15 روز 14 ↔ ↔ ↔ پراواستاتین 40 میلی گرم در روز × 4 روز 600 میلی گرم در روز سیمواستاتین 40 میلی گرم روزانه در 4 روز 600 میلی گرم روزانه در 15 روز 14 ↓ 12% (↓ 28 تا ↑ 8%) ↔ ↓ 12% (↓ 25 تا ↑ 3%) هیدروکسید آلومینیوم 400 میلی گرم هیدروکسید، 400 میلی گرم هیدروکسید، منیزیم 400 میلی گرم، منیزیم 400 میلی گرم هیدروکسید میلی لیتر تک دوز 400 میلی گرم تک دوز 17 ↔ ↔ NA کاربامازپین 200 میلی‌گرم روزانه در 3 روز، 200 میلی‌گرم روزی دو بار در 3 روز، سپس 400 میلی‌گرم روزانه در روز در 15 روز، 600 میلی‌گرم روزانه در 35 روز 14 ↓ 21٪ (15 تا 26٪) ↓ 36٪ (32 تا 40٪) ↓ 45٪ 3 میلی گرم (60 میلی گرم) qd x 10 روز 11 ↔ ↔ ↔ دیلتیازم 240 میلی گرم × 14 روز 600 میلی گرم qd x 28 روز 12 ↑ 16% (6 تا 26%) ↑ 11% (5 تا 18%) ↑ 13% (1 تا 26 میلی گرم تک دوز 0 دوز) 17 ↔ ↔ NA پاروکستین 20 میلی گرم در روز x 14 روز 600 میلی گرم در روز x 14 روز 12 ↔ ↔ ↔ سرترالین 50 میلی گرم در روز x 14 روز 600 میلی گرم در روز در روز 14 روز 13 ↑ 11% (6 تا 16%) ↔ ↔ 12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل Efavirenz از HIV-1RTI است. فعالیت Efavirenz عمدتاً با مهار غیر رقابتی ترانس کریپتاز معکوس HIV-1 انجام می شود. HIV-2 رونوشت معکوس و DNA سلولی پلیمرازهای α، β، γ و δ توسط افاویرنز مهار نمی شوند. فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی غلظت افاویرنز مهارکننده تکثیر سویه‌های آزمایشگاهی و ایزوله‌های بالینی سازگار با نوع وحشی در کشت سلولی به میزان 90 تا 95 درصد (EC 90-95) از 1.7 تا 25 نانومولار در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید، سلول‌های ماکرونوفولیک محیطی، سلول‌های ماکروکوکتر خون محیطی/ فرهنگ ها Efavirenz فعالیت ضد ویروسی را در برابر کلاد B و اکثر جدایه های غیرکلاد B (زیرگروه های A، AE، AG، C، D، F، G، J، N) نشان داد، اما فعالیت ضد ویروسی را در برابر ویروس های گروه O کاهش داد. افاویرنز فعالیت ضد ویروسی افزودنی را بدون سمیت سلولی علیه HIV-1 در کشت سلولی نشان داد وقتی با NNRTIs دلاویردین و نویراپین، NRTIs (آباکاویر، دیدانوزین، امتریسیتابین، لامیوودین، استاوودین، تنوفوویر، زالسیتابین، زالسیتابین، زیدووودین، زیدووودین، زیدووودین، زیدووودین، زیدووودین‌پیناویر)، فعالیت ضد ویروسی افزایشی نشان داد. نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر) و مهارکننده همجوشی انفوویرتاید. Efavirenz افزودنی به فعالیت ضد ویروسی آنتاگونیست در کشت سلولی با آتازاناویر نشان داد. افاویرنز با آدفوویر که برای درمان عفونت ویروس هپاتیت B یا ریباویرین که در ترکیب با اینترفرون برای درمان عفونت ویروس هپاتیت C استفاده می شود، آنتاگونیست نبود. مقاومت در کشت سلولی در کشت سلولی، ایزوله‌های HIV-1 با کاهش حساسیت به افاویرنز (بیش از 380 برابر افزایش در مقدار EC 90) در حضور دارو به سرعت ظاهر شدند. خصوصیات ژنوتیپی این ویروس‌ها جایگزین‌های اسید آمینه منفرد L100I یا V179D، جایگزین‌های دوگانه L100I/V108I، و جایگزین‌های سه‌گانه L100I/V179D/Y181C را در ترانس کریپتاز معکوس شناسایی کرد. مطالعات بالینی ایزوله های بالینی با کاهش حساسیت در کشت سلولی به افاویرنز به دست آمده است. یک یا چند جایگزینی در موقعیت های اسید آمینه 98، 100، 101، 103، 106، 108، 188، 190، 225 و 227 در ترانس کریپتاز معکوس در بیمارانی که درمان با افاویرنز همراه با ایندیناویر، یا با زیدویوودین را شکست دادند، مشاهده شد. جایگزینی K103N اغلب مشاهده شد. نظارت طولانی مدت مقاومت (به طور متوسط ​​52 هفته، محدوده 4 تا 106 هفته) 28 جدایه نارسایی ویروسی و پایه منطبق را تجزیه و تحلیل کرد. شصت و یک درصد (28/17) از این ایزوله‌های شکست حساسیت افاویرنز را در کشت سلولی با تغییر متوسط ​​88 برابری در حساسیت افاویرنز (مقدار EC 50) نسبت به مرجع کاهش دادند. شایع ترین جایگزینی NNRTI که در این ایزوله های بیمار ایجاد شد K103N (54٪) بود. سایر جایگزین‌های NNRTI که توسعه یافتند شامل L100I (7%)، K101E/Q/R (14%)، V108I (11%)، G190S/T/A (7%)، P225H (18%) و M230I/L (11%) بودند. مقاومت متقاطع مقاومت متقاطع در بین NNRTIها مشاهده شده است. جدایه‌های بالینی که قبلاً به عنوان مقاوم به افاویرنز شناخته می‌شدند نیز از نظر فنوتیپی در کشت سلولی به دلاویردین و نویراپین در مقایسه با سطح پایه مقاوم بودند. ایزوله‌های ویروسی بالینی مقاوم به دلاویردین و/یا نویراپین با جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI (A98G، L100I، K101E/P، K103N/S، V106A، Y181X، Y188X، G190X، P225H، M230، یا کاهش پذیرفته شد. افاویرنز در کشت سلولی بیش از 90 درصد از ایزوله‌های بالینی مقاوم به NRTI که در کشت سلولی آزمایش شدند، حساسیت به افاویرنز را حفظ کردند.

Absorption Peak efavirenz plasma concentrations of 1.6 to 9.1 µM were attained by 5 hours following single oral doses of 100 mg to 1600 mg administered to uninfected volunteers. Dose-related increases in C max and AUC were seen for doses up to 1600 mg; the increases were less than proportional suggesting diminished absorption at higher doses. In HIV-1-infected patients at steady state, mean C max , mean C min , and mean AUC were dose proportional following 200 mg, 400 mg, and 600 mg daily doses. Time-to-peak plasma concentrations were approximately 3 to 5 hours and steady-state plasma concentrations were reached in 6 to 10 days. In 35 patients receiving efavirenz 600 mg once daily, steady-state C max was 12.9 ± 3.7 µM (mean ± SD), steady-state C min was 5.6 ± 3.2 µM, and AUC was 184 ± 73 µM

• h. Effect of Food on Oral Absorption: Capsules : Administration of a single 600 mg dose of efavirenz capsules with a high-fat/high-caloric meal (894 kcal, 54 g fat, 54% calories from fat) or a reduced-fat/normal-caloric meal (440 kcal, 2 g fat, 4% calories from fat) was associated with a mean increase of 22% and 17% in efavirenz AUC ∞ and a mean increase of 39% and 51% in efavirenz C max , respectively, relative to the exposures achieved when given under fasted conditions [see Dosage and Administration (2) and Patient Counseling Information (17) ]. Tablets: Administration of a single 600 mg efavirenz tablet with a high-fat/high-caloric meal (approximately 1000 kcal, 500 to 600 kcal from fat) was associated with a 28% increase in mean AUC ∞ of efavirenz and a 79% increase in mean C max of efavirenz relative to the exposures achieved under fasted conditions [see Dosage and Administration (2) and Patient Counseling Information (17) ]. Bioavailability of capsule contents mixed with food vehicles: In healthy adult subjects, the efavirenz AUC when administered as the contents of three 200 mg capsules mixed with 2 teaspoons of certain food vehicles (applesauce, grape jelly or yogurt, or infant formula) met bioequivalency criteria for the AUC of the intact capsule formulation administered under fasted conditions. Distribution Efavirenz is highly bound (approximately 99.5 to 99.75%) to human plasma proteins, predominantly albumin. In HIV-1 infected patients (n=9) who received efavirenz 200 to 600 mg once daily for at least one month, cerebrospinal fluid concentrations ranged from 0.26 to 1.19% (mean 0.69%) of the corresponding plasma concentration. This proportion is approximately 3-fold higher than the non-protein-bound (free) fraction of efavirenz in plasma. Metabolism Studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes have demonstrated that efavirenz is principally metabolized by the cytochrome P450 system to hydroxylated metabolites with subsequent glucuronidation of these hydroxylated metabolites. These metabolites are essentially inactive against HIV-1. The in vitro studies suggest that CYP3A and CYP2B6 are the major isozymes responsible for efavirenz metabolism. Efavirenz has been shown to induce CYP enzymes, resulting in the induction of its own metabolism. Multiple doses of 200 to 400 mg per day for 10 days resulted in a lower than predicted extent of accumulation (22 to 42% lower) and a shorter terminal half-life of 40 to 55 hours (single dose half-life 52 to 76 hours). Elimination Efavirenz has a terminal half-life of 52 to 76 hours after single doses and 40 to 55 hours after multiple doses. A one-month mass balance/excretion study was conducted using 400 mg per day with a 14 C-labeled dose administered on Day 8. Approximately 14 to 34% of the radiolabel was recovered in the urine and 16 to 61% was recovered in the feces. Nearly all of the urinary excretion of the radiolabeled drug was in the form of metabolites. Efavirenz accounted for the majority of the total radioactivity measured in feces. Special Populations Pediatric: The pharmacokinetic parameters for efavirenz at steady state in pediatric patients were predicted by a population pharmacokinetic model and are summarized in Table 6 by weight ranges that correspond to the recommended doses. Table 6: Predicted Steady-State Pharmacokinetics of Recommended Doses of Efavirenz (Capsules/Capsule Sprinkles) in HIV-Infected Pediatric Patients Body Weight Dose Mean AUC (0-24) µM·h Mean C max mcg/mL Mean C min mcg/mL 3.5 to 5 kg 100 mg 220.52 5.81 2.43 5 to 7.5 kg 150 mg 262.62 7.07 2.71 7.5 to 10 kg 200 mg 284.28 7.75 2.87 10 to 15 kg 200 mg 238.14 6.54 2.32 15 to 20 kg 250 mg 233.98 6.47 2.3 20 to 25 kg 300 mg 257.56 7.04 2.55 25 to 32.5 kg 350 mg 262.37 7.12 2.68 32.5 to 40 kg 400 mg 259.79 6.96 2.69 >40 kg 600 mg 254.78 6.57 2.82 Gender and race: The pharmacokinetics of efavirenz in patients appear to be similar between men and women and among the racial groups studied. Renal impairment: The pharmacokinetics of efavirenz have not been studied in patients with renal insufficiency; however, less than 1% of efavirenz is excreted unchanged in the urine, so the impact of renal impairment on efavirenz elimination should be minimal. Hepatic impairment: A multiple-dose study showed no significant effect on efavirenz pharmacokinetics in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A) compared with controls. There were insufficient data to determine whether moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class B or C) affects efavirenz pharmacokinetics. Drug Interaction Studies Efavirenz has been shown in vivo to cause hepatic enzyme induction, thus increasing the biotransformation of some drugs metabolized by CYP3A and CYP2B6. In vitro studies have shown that efavirenz inhibited CYP isozymes 2C9 and 2C19 with K i values (8.5 to 17 μM) in the range of observed efavirenz plasma concentrations. In in vitro studies, efavirenz did not inhibit CYP2E1 and inhibited CYP2D6 and CYP1A2 (K i values 82 to 160 μM) only at concentrations well above those achieved clinically. Coadministration of efavirenz with drugs primarily metabolized by CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, or CYP2B6 isozymes may result in altered plasma concentrations of the coadministered drug. Drugs which induce CYP3A and CYP2B6 activity would be expected to increase the clearance of efavirenz resulting in lowered plasma concentrations. Drug interaction studies were performed with efavirenz and other drugs likely to be coadministered or drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interaction. The effects of coadministration of efavirenz on the C max , AUC, and C min are summarized in Table 7 (effect of efavirenz on other drugs) and Table 8 (effect of other drugs on efavirenz). For information regarding clinical recommendations see Drug Interactions (7.1) . Table 7: Effect of Efavirenz on Coadministered Drug Plasma C max , AUC, and C min Coadministered Drug Dose Efavirenz Dose Number of Subjects Coadministered Drug (mean % change) C max (90% CI) AUC (90% CI) C min (90% CI) ↑ Indicates increase ↓ Indicates decrease ↔ Indicates no change or a mean increase or decrease of <10%. a Compared with atazanavir 400 mg qd alone. b Comparator dose of indinavir was 800 mg q 8 h x 10 days. c Parallel-group design; n for efavirenz + lopinavir/ritonavir, n for lopinavir/ritonavir alone. d Values are for lopinavir; the pharmacokinetics of ritonavir in this study were unaffected by concurrent efavirenz. e 95% CI. f Soft Gelatin Capsule. g Tenofovir disoproxil fumarate. h 90% CI not available. i Relative to steady-state administration of voriconazole (400 mg for 1 day, then 200 mg po q 12 h for 2 days). j Not available because of insufficient data. NA = not available. Atazanavir 400 mg qd with a light meal d 1 to 20 600 mg qd with a light meal d 7 to 20 27 ↓ 59% (49 to 67%) ↓ 74% (68 to 78%) ↓ 93% (90 to 95%) 400 mg qd d 1 to 6, then 300 mg qd d 7 to 20 with ritonavir 100 mg qd and a light meal 600 mg qd 2 h after atazanavir and ritonavir d 7 to 20 13 ↑ 14% a (↓ 17 to ↑ 58%) ↑ 39% a (2 to 88%) ↑ 48% a (24 to 76%) 300 mg qd/ritonavir 100 mg qd d 1 to 10 (pm), then 400 mg qd/ritonavir 100 mg qd d 11 to 24 (pm) (simultaneous with efavirenz) 600 mg qd with a light snack d 11 to 24 (pm) 14 ↑ 17% (8 to 27%) ↔ ↓ 42% (31 to 51%) Indinavir 1000 mg q 8 h x 10 days 600 mg qd x 10 days 20 After morning dose ↔ b ↓ 33% b (26 to 39%) ↓ 39% b (24 to 51%) After afternoon dose ↔ b ↓ 37% b (26 to 46%) ↓ 52% b (47 to 57%) After evening dose ↓ 29% b (11 to 43%) ↓ 46% b (37 to 54%) ↓ 57% b (50 to 63%) Lopinavir/ ritonavir 400/100 mg capsule q 12 h × 9 days 600 mg qd x 9 days 11,7 c ↔ d ↓ 19% d (↓ 36 to ↑3%) ↓ 39% d (3 to 62%) 500/125 mg tablet q 12 h × 10 days with efavirenz compared to 400/100 mg q 12 h alone 600 mg qd x 9 days 19 ↑ 12% d (2 to 23%) ↔ d ↓ 10% d (↓ 22 to ↑4%) 600/150 mg tablet q 12 h x 10 days with efavirenz compared to 400/100 mg q 12 h alone 600 mg qd x 9 days 23 ↑ 36% d (28 to 44%) ↑ 36% d (28 to 44%) ↑ 32% d (21 to 44%) Nelfinavir 750 mg q 8 h x 7 days 600 mg qd x 7 days 10 ↑ 21% (10 to 33%) ↑ 20% (8 to 34%) ↔ Metabolite AG-1402 ↓ 40% (30 to 48%) ↓ 37% (25 to 48%) ↓ 43% (21 to 59%) Ritonavir 500 mg q 12 h x 8 days 600 mg qd x 10 days 11 After AM dose ↑ 24% (12 to 38%) ↑ 18% (6 to 33%) ↑ 42% (9 to 86%) e After PM dose ↔ ↔ ↑ 24% (3 to 50%) e Saquinavir 1200 mg q 8 h x 10 days 600 mg qd x 10 days 12 ↓ 50% (28 to 66%) ↓ 62% (45 to 74%) ↓ 56% (16 to 77%) e SGC f Lamivudine 150 mg q 12 h x 14 days 600 mg qd x 14 days 9 ↔ ↔ ↑ 265% (37 to 873%) Tenofovir g 300 mg qd 600 mg qd x 14 days 29 ↔ ↔ ↔ Zidovudine 300 mg q 12 h x 14 days 600 mg qd x 14 days 9 ↔ ↔ ↑ 225% (43 to 640%) Maraviroc 100 mg bid 600 mg qd 12 ↓ 51% (37 to 62%) ↓ 45% (38 to 51%) ↓ 45% (28 to 57%) Raltegravir 400 mg single dose 600 mg qd 9 ↓ 36% (2 to 59%) ↓ 36% (20 to 48%) ↓ 21% (↓ 51 to ↑ 28%) Boceprevir 800 mg tid x 6 days 600 mg qd x 16 days NA ↓ 8% (↓ 22 to ↑ 8%) ↓ 19% (11 to 25%) ↓ 44% (26 to 58%) Simeprevir 150 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 23 ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56%) ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74%) ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92%) Azithromycin 600 mg single dose 400 mg qd x 7 days 14 ↑ 22% (4 to 42%) ↔ NA Clarithromycin 500 mg q 12 h x 7 days 400 mg qd x 7 days 11 ↓ 26% (15 to 35%) ↓ 39% (30 to 46%) ↓ 53% (42 to 63%) 14-OH metabolite ↑ 49% (32 to 69%) ↑ 34% (18 to 53%) ↑ 26% (9 to 45%) Fluconazole 200 mg x 7 days 400 mg qd x 7 days 10 ↔ ↔ ↔ Itraconazole 200 mg q 12 h x 28 days 600 mg qd x 14 days 18 ↓ 37% (20 to 51%) ↓ 39% (21 to 53%) ↓ 44% (27 to 58%) Hydroxy-itraconazole ↓ 35% (12 to 52%) ↓ 37% (14 to 55%) ↓ 43% (18 to 60%) Posaconazole 400 mg (oral suspension) bid x 10 and 20 days 400 mg qd x 10 and 20 days 11 ↓ 45% (34 to 53%) ↓ 50% (40 to 57%) NA Rifabutin 300 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 9 ↓ 32% (15 to 46%) ↓ 38% (28 to 47%) ↓ 45% (31 to 56%) Voriconazole 400 mg po q 12 h x 1 day, then 200 mg po q 12 h x 8 days 400 mg qd x 9 days NA ↓ 61% h ↓ 77% h NA 300 mg po q 12 h days 2 to 7 300 mg qd x 7 days NA ↓ 36% i (21 to 49%) ↓ 55% i (45 to 62%) NA 400 mg po q 12 h days 2 to 7 300 mg qd x 7 days NA ↑ 23% i (↓ 1 to ↑ 53%) ↓ 7% i (↓ 23 to ↑ 13%) NA Artemether/ lumefantrine Artemether 20 mg/ lumefantrine 120 mg tablets (6 4-tablet doses over 3 days) 600 mg qd × 26 days 12 Artemether ↓ 21% ↓ 51% NA dihydroartemisinin ↓ 38% ↓ 46% NA Lumefantrine ↔ ↓ 21% NA Atorvastatin 10 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 14 ↓ 14% (1 to 26%) ↓ 43% (34 to 50%) ↓ 69% (49 to 81%) Total active (including metabolites) ↓ 15% (2 to 26%) ↓ 32% (21 to 41%) ↓ 48% (23 to 64%) Pravastatin 40 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 13 ↓ 32% (↓ 59 to ↑ 12%) ↓ 44% (26 to 57%) ↓ 19% (0 to 35%) Simvastatin 40 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 14 ↓ 72% (63 to 79%) ↓ 68% (62 to 73%) ↓ 45% (20 to 62%) Total active (including metabolites) ↓ 68% (55 to 78%) ↓ 60% (52 to 68%) NA j Carbamazepine Epoxide metabolite 200 mg qd x 3 days, 200 mg bid x 3 days, then 400 mg qd x 29 days 600 mg qd x 14 days 12 ↓ 20% (15 to 24%) ↓ 27% (20 to 33%) ↓ 35% (24 to 44%) ↔ ↔ ↓ 13% (↓ 30 to ↑ 7%) Cetirizine 10 mg single dose 600 mg qd x 10 days 11 ↓ 24% (18 to 30%) ↔ NA Diltiazem 240 mg x 21 days 600 mg qd x 14 days 13 ↓ 60% (50 to 68%) ↓ 69% (55 to 79%) ↓ 63% (44 to 75%) Desacetyl diltiazem ↓ 64% (57 to 69%) ↓ 75% (59 to 84%) ↓ 62% (44 to 75%) N-monodesmethyl diltiazem ↓ 28% (7 to 44%) ↓ 37% (17 to 52%) ↓ 37% (17 to 52%) Ethinyl estradiol/ Norgestimate Ethinyl estradiol Norelgestromin Levonorgestrel 0.035 mg/0.25 mg x 14 days 600 mg qd x 14 days 21 21 6 ↔ ↓ 46% (39 to 52%) ↓ 80% (77 to 83%) ↔ ↓ 64% (62 to 67%) ↓ 83% (79 to 87%) ↔ ↓ 82% (79 to 85%) ↓ 86% (80 to 90%) Lorazepam 2 mg single dose 600 mg qd x 10 days 12 ↑ 16% (2 to 32%) ↔ NA Methadone Stable maintenance 35 to 100 mg daily 600 mg qd x 14 to 21 days 11 ↓ 45% (25 to 59%) ↓ 52% (33 to 66%) NA Bupropion Hydroxy-bupropion 150 mg single dose (sustained-release) 600 mg qd x 14 days 13 ↓ 34% (21 to 47%) ↑ 50% (20 to 80%) ↓ 55% (48 to 62%) ↔ NA NA Paroxetine 20 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 16 ↔ ↔ ↔ Sertraline 50 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 13 ↓ 29% (15 to 40%) ↓ 39% (27 to 50%) ↓ 46% (31 to 58%) Table 8: Effect of Coadministered Drug on Efavirenz Plasma C max , AUC, and C min Efavirenz (mean % change) Coadministered Drug Dose Efavirenz Dose Number of Subjects C max (90% CI) AUC (90% CI) C min (90% CI) ↑ Indicates increase ↓ Indicates decrease ↔ Indicates no change or a mean increase or decrease of <10%. a Parallel-group design; n for efavirenz + lopinavir/ritonavir, n for efavirenz alone. b 95% CI. c Soft Gelatin Capsule. d Tenofovir disoproxil fumarate. e 90% CI not available. f Relative to steady-state administration of efavirenz (600 mg once daily for 9 days). NA = not available. Indinavir 800 mg q 8 h x 14 days 200 mg qd x 14 days 11 ↔ ↔ ↔ Lopinavir/ ritonavir 400/100 mg q 12 h x 9 days 600 mg qd x 9 days 11,12 a ↔ ↓ 16% (↓ 38 to ↑ 15%) ↓ 16% (↓ 42 to ↑ 20%) Nelfinavir 750 mg q 8 h x 7 days 600 mg qd x 7 days 10 ↓ 12% (↓ 32 to ↑ 13%) b ↓ 12% (↓ 35 to ↑ 18%) b ↓ 21% (↓ 53 to ↑ 33%) Ritonavir 500 mg q 12 h x 8 days 600 mg qd x 10 days 9 ↑ 14% (4 to 26%) ↑ 21% (10 to 34%) ↑ 25% (7 to 46%) b Saquinavir SGC c 1200 mg q 8 h x 10 days 600 mg qd x 10 days 13 ↓ 13% (5 to 20%) ↓ 12% (4 to 19%) ↓ 14% (2 to 24%) b Tenofovir d 300 mg qd 600 mg qd x 14 days 30 ↔ ↔ ↔ Boceprevir 800 mg tid x 6 days 600 mg qd x 16 days NA ↑ 11% (2 to 20%) ↑ 20% (15 to 26%) NA Simeprevir 150 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 23 ↔ ↓ 10% (5 to 15%) ↓ 13% (7 to 19%) Azithromycin 600 mg single dose 400 mg qd x 7 days 14 ↔ ↔ ↔ Clarithromycin 500 mg q 12 h x 7 days 400 mg qd x 7 days 12 ↑ 11% (3 to 19%) ↔ ↔ Fluconazole 200 mg x 7 days 400 mg qd x 7 days 10 ↔ ↑ 16% (6 to 26%) ↑ 22% (5 to 41%) Itraconazole 200 mg q 12 h x 14 days 600 mg qd x 28 days 16 ↔ ↔ ↔ Rifabutin 300 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 11 ↔ ↔ ↓ 12% (↓ 24 to ↑ 1%) Rifampin 600 mg x 7 days 600 mg qd x 7 days 12 ↓ 20% (11 to 28%) ↓ 26% (15 to 36%) ↓ 32% (15 to 46%) Voriconazole 400 mg po q 12 h x 1 day, then 200 mg po q l2 h x 8 days 400 mg qd x 9 days NA ↑ 38% e ↑ 44% e NA 300 mg po q 12 h days 2 to 7 300 mg qd x 7 days NA ↓ 14% f (7 to 21%) ↔ f NA 400 mg po q 12 h days 2 to 7 300 mg qd x 7 days NA ↔ f ↑ 17% f (6 to 29%) NA Artemether/ Lumefantrine Artemether 20 mg/ lumefantrine 120 mg tablets (6 4-tablet doses over 3 days) 600 mg qd × 26 days 12 ↔ ↓ 17% NA Atorvastatin 10 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 14 ↔ ↔ ↔ Pravastatin 40 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 11 ↔ ↔ ↔ Simvastatin 40 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 14 ↓ 12% (↓ 28 to ↑ 8%) ↔ ↓ 12% (↓ 25 to ↑ 3%) Aluminum hydroxide 400 mg, magnesium hydroxide 400 mg, plus simethicone 40 mg 30 mL single dose 400 mg single dose 17 ↔ ↔ NA Carbamazepine 200 mg qd x 3 days, 200 mg bid x 3 days, then 400 mg qd x 15 days 600 mg qd x 35 days 14 ↓ 21% (15 to 26%) ↓ 36% (32 to 40%) ↓ 47% (41 to 53%) Cetirizine 10 mg single dose 600 mg qd x 10 days 11 ↔ ↔ ↔ Diltiazem 240 mg x 14 days 600 mg qd x 28 days 12 ↑ 16% (6 to 26%) ↑ 11% (5 to 18%) ↑ 13% (1 to 26%) Famotidine 40 mg single dose 400 mg single dose 17 ↔ ↔ NA Paroxetine 20 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 12 ↔ ↔ ↔ Sertraline 50 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 13 ↑ 11% (6 to 16%) ↔ ↔

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use). Drug Interactions A statement to patients and healthcare providers is included on the product’s bottle labels: ALERT: Find out about medicines that should NOT be taken with e favirenz tablets. Efavirenz may interact with some drugs; therefore, advise patients to report to their doctor the use of any other prescription or nonprescription medication. General Information for Patients Inform patients that efavirenz is not a cure for HIV-1 infection and patients may continue to experience illnesses associated with HIV-1 infection, including opportunistic infections. Patients should remain under the care of a physician while taking efavirenz. Advise patients to avoid doing things that can spread HIV-1 infection to others. Do not share or reuse needles or other injection equipment. Do not share personal items that can have blood or body fluids on them, like toothbrushes and razor blades. Do not have any kind of sex without protection. Always practice safer sex by using a latex or polyurethane condom to lower the chance of sexual contact with semen, vaginal secretions, or blood. Do not breastfeed. Mothers with HIV-1 should not breastfeed because HIV-1 can be passed to the baby in breast milk. Dosing Instructions Advise patients to take efavirenz every day as prescribed. If a patient forgets to take efavirenz, tell the patient to take the missed dose right away, unless it is almost time for the next dose. Advise the patient not to take 2 doses at one time and to take the next dose at the regularly scheduled time. Advise the patient to ask a healthcare provider if he/she needs help in planning the best times to take his/her medicine. Efavirenz must always be used in combination with other antiretroviral drugs. Advise patients to take efavirenz on an empty stomach, preferably at bedtime. Taking efavirenz with food increases efavirenz concentrations and may increase the frequency of adverse reactions. Dosing at bedtime may improve the tolerability of nervous system symptoms [see Dosage and Administration (2) and Adverse Reactions (6.1) ] . Healthcare providers should assist parents or caregivers in determining the best efavirenz dosing schedule for infants and young children. For adult and pediatric patients who cannot swallow capsules or tablets, patients or their caregivers should be advised to read and carefully follow the instructions for administering the capsule contents in a small amount of food or infant formula [see Dosage and Administration (2.3) and FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use)]. Patients should call their healthcare provider or pharmacist if they have any questions. Nervous System Symptoms Inform patients that central nervous system symptoms (NSS) including dizziness, insomnia, impaired concentration, drowsiness, and abnormal dreams are commonly reported during the first weeks of therapy with efavirenz [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Dosing at bedtime may improve the tolerability of these symptoms, which are likely to improve with continued therapy. Alert patients to the potential for additive effects when efavirenz is used concomitantly with alcohol or psychoactive drugs. Instruct patients that if they experience NSS they should avoid potentially hazardous tasks such as driving or operating machinery. Inform patients that there is a risk of developing late-onset neurotoxicity, including ataxia and encephalopathy which may occur months to years after beginning efavirenz therapy [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Psychiatric Symptoms Inform patients that serious psychiatric symptoms including severe depression, suicide attempts, aggressive behavior, delusions, paranoia, psychosis-like symptoms and catatonia have been reported in patients receiving efavirenz [see Warnings and Precautions (5.5) ]. If they experience severe psychiatric adverse experiences they should seek immediate medical evaluation. Advise patients to inform their physician of any history of mental illness or substance abuse. Rash Inform patients that a common side effect is rash [see Warnings and Precautions (5.8) ] . Rashes usually go away without any change in treatment. However, since rash may be serious, advise patients to contact their physician promptly if rash occurs. Hepatotoxicity Inform patients to watch for early warning signs of liver inflammation or failure, such as fatigue, weakness, lack of appetite, nausea and vomiting, as well as later signs such as jaundice, confusion, abdominal swelling, and discolored feces, and to consult their health care professional without delay if such symptoms occur [see Warnings and Precautions (5.9) and Adverse Reactions (6.1) ] . Females of Reproductive Potential Advise females of reproductive potential to use effective contraception as well as a barrier method during treatment with efavirenz and for 12 weeks after discontinuing efavirenz. Advise patients to contact their healthcare provider if they plan to become pregnant, become pregnant, or if pregnancy is suspected during treatment with efavirenz [see Warnings and Precautions (5.7) and Use in Specific Populations (8.1 , 8.3) ] . Pregnancy Exposure Registry Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to efavirenz during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Fat Redistribution Inform patients that redistribution or accumulation of body fat may occur in patients receiving antiretroviral therapy and that the cause and long-term health effects of these conditions are not known [see Warnings and Precautions (5.13) ].