Efavirenz، Emtricitabine و Tenofovir Disoproxil Fumarate

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی راش: در صورت ایجاد بثورات شدید، مصرف را قطع کنید. (5.2، 6.1) سمیت کبدی: آزمایشات عملکرد کبد را قبل و در طول درمان در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی، از جمله عفونت همزمان هپاتیت B یا C، افزایش مشخص ترانس آمیناز، یا افرادی که داروهای مرتبط با مسمومیت کبدی مصرف می کنند، کنترل کنید. در میان موارد گزارش شده از نارسایی کبدی، تعداد کمی در بیمارانی که هیچ بیماری کبدی از قبل وجود نداشتند رخ داده است. (5.3، 6.2، 8.7) خطر واکنش های نامطلوب یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی: برای تداخلات دارویی مهم، قبل و در طول درمان، با اطلاعات کامل نسخه مشورت کنید. در بیمارانی که از داروهای دیگر با خطر شناخته شده Torsade de Pointes استفاده می کنند یا در بیمارانی که در معرض خطر بالاتر Torsade de Pointes هستند، جایگزین های efavirenz، emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate را در نظر بگیرید. (5.4) علائم روانپزشکی جدی: ارزیابی پزشکی فوری توصیه می شود. (5.5، 6.1) علائم سیستم عصبی (NSS): NSS مکرر است، معمولاً 1 تا 2 روز پس از شروع درمان شروع می شود و در 2 تا 4 هفته برطرف می شود. دوز قبل از خواب ممکن است تحمل را بهبود بخشد. NSS پیش بینی کننده شروع علائم روانپزشکی نیست. (2.2، 5.6) شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی: می تواند شامل نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی باشد. قبل از شروع و در طول استفاده از قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه بیماران ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. از تجویز قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با مصرف همزمان یا اخیر داروهای نفروتوکسیک خودداری کنید. ( 5.7 ) سمیت جنینی جنین: هنگامی که در سه ماهه اول بارداری به یک زن باردار داده شود، ممکن است آسیب جنین رخ دهد. هنگام مصرف قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و تا 12 هفته پس از قطع، از بارداری خودداری کنید. (5.8، 8.1) کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD): ارزیابی BMD را در بیماران با سابقه شکستگی پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر برای پوکی استخوان یا از دست دادن استخوان در نظر بگیرید. (5.9) تشنج: در بیماران با سابقه تشنج احتیاط کنید. (5.10) اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز: در بیمارانی که علائم یا یافته های آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص دارند، درمان را قطع کنید. (5.11) سندرم بازسازي ايمني: ممكن است نياز به ارزيابي و درمان بيشتري داشته باشد. (5.12) توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن: در بیمارانی که درمان ضد رتروویروسی دریافت می کنند مشاهده شده است. (5.13)

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV همه بیماران باید قبل یا هنگام شروع درمان ضد رتروویروسی از نظر وجود HBV مزمن آزمایش شوند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. تشدید حاد شدید هپاتیت B (به عنوان مثال، جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبد) در بیمارانی گزارش شده است که همزمان با HBV و HIV-1 آلوده شده اند و FTC یا TDF، دو جزء قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع کرده اند. بیمارانی که همزمان با HIV-1 و HBV آلوده هستند، باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل به مدت چندین ماه پس از قطع درمان با قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تحت نظارت دقیق قرار گیرند. در صورت لزوم، شروع درمان ضد هپاتیت B، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز، ضروری است، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود.

5.2 راش در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، 26% (266/1008) از افراد بزرگسال تحت درمان با 600 میلی‌گرم EFV در مقایسه با 17% (635/111) از افراد تحت درمان در گروه‌های کنترل، راش پوستی با شروع جدید را تجربه کردند. راش همراه با تاول، پوسته پوسته شدن مرطوب یا زخم در 0.9٪ (9/1008) از افراد تحت درمان با EFV رخ داد. بروز بثورات درجه 4 (به عنوان مثال، اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون) در افراد بالغ تحت درمان با EFV در همه کارآزمایی‌ها و دسترسی گسترده 0.1٪ بود. بثورات معمولاً رویش‌های پوستی ماکولوپاپولار خفیف تا متوسط ​​هستند که در 2 هفته اول شروع درمان با EFV رخ می‌دهند (مدت زمان متوسط ​​تا شروع بثورات در بزرگسالان 11 روز بود) و در اکثر افرادی که درمان با EFV را ادامه می‌دهند، بثورات در عرض 1 ماه برطرف می‌شوند (مدت زمان متوسط، 16 روز). میزان قطع بثورات در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان 1.7٪ بود (17/1008). قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را می توان در بیمارانی که درمان را به دلیل راش قطع می کنند شروع کرد. در بیمارانی که دچار بثورات شدید همراه با تاول، پوسته پوسته شدن، درگیری مخاطی یا تب می شوند، مصرف قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید قطع شود. آنتی هیستامین ها و/یا کورتیکواستروئیدهای مناسب ممکن است تحمل را بهبود بخشد و رفع راش را تسریع بخشد. برای بیمارانی که یک واکنش پوستی تهدید کننده حیات داشته اند (مانند سندرم استیونز-جانسون)، درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تجربه با EFV در افرادی که سایر داروهای ضد رتروویروسی کلاس NNRTI را قطع کرده‌اند، محدود است. نوزده نفر که به دلیل راش، نویراپین را قطع کردند، تحت درمان با EFV قرار گرفتند. 9 نفر از این افراد در حین دریافت درمان با EFV دچار بثورات خفیف تا متوسط ​​شدند و دو نفر از این افراد به دلیل راش، درمان را قطع کردند. راش در 59 مورد از 182 کودک (32%) تحت درمان با EFV گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. دو آزمودنی اطفال بثورات درجه 3 (بثورات همراه با تب، بثورات ژنرالیزه) را تجربه کردند و چهار آزمودنی راش درجه 4 (اریتم مولتی فرم) داشتند. میانگین زمان شروع بثورات در کودکان 28 روز (محدوده 3 تا 1642 روز) بود. پیشگیری با آنتی هیستامین های مناسب قبل از شروع درمان با قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بیماران اطفال باید در نظر گرفته شود.

5.3 سمیت کبدی موارد هپاتیت پس از بازاریابی، از جمله هپاتیت برق آسا که به نارسایی کبدی نیاز به پیوند یا منجر به مرگ منجر می شود، در بیماران تحت درمان با EFV، جزء قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات گزارش شده است. گزارش ها شامل بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی، از جمله عفونت همزمان با هپاتیت B یا C، و بیماران بدون بیماری کبدی قبلی یا سایر عوامل خطر قابل شناسایی است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی توصیه نمی شود. نظارت دقیق برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی که قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات دریافت می‌کنند، توصیه می‌شود [به عوارض جانبی (6.2) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) مراجعه کنید]. نظارت بر آنزیم های کبدی قبل و در طول درمان برای همه بیماران توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. قطع قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را در بیمارانی با افزایش مداوم ترانس آمینازهای سرم به بیش از پنج برابر حد بالای محدوده طبیعی در نظر بگیرید. اگر افزایش ترانس آمینازهای سرم با علائم یا علائم بالینی هپاتیت یا جبران خسارت کبدی همراه باشد، مصرف قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.4 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی مصرف همزمان افاویرنز، امتریسیتابین و قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی بالقوه قابل توجهی شود [به برخی از موارد منع مصرف (4، 3) مراجعه کنید. منجر به: از بین رفتن اثر درمانی داروی همزمان یا قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و ایجاد مقاومت احتمالی. واکنش نامطلوب بالینی قابل توجه احتمالی در اثر مواجهه بیشتر با افاویرنز، امتریسیتابین و قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یا داروی همزمان. طولانی شدن QTc با استفاده از EFV مشاهده شده است [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در صورت مصرف همزمان با دارویی با خطر شناخته شده Torsade de Pointes یا زمانی که برای بیماران در معرض خطر بالاتر Torsade de Pointes تجویز می شود، جایگزین هایی برای قرص های efavirenz، emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate در نظر بگیرید. جدول 3 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با قرص اینترسیتابین، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در نظر بگیرید و داروهای همزمان را در طول درمان با قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات بررسی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5 و داروها (4) مراجعه کنید. )].

5.5 علائم روانپزشکی تجربیات نامطلوب روانپزشکی جدی در بیماران تحت درمان با EFV، جزء قرص‌های efavirenz، emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده روی 1008 فرد تحت درمان با رژیم‌های حاوی EFV به‌مدت میانگین 2.1 سال و 635 فرد تحت درمان با رژیم‌های کنترل به‌مدت میانگین 1.5 سال، فراوانی (بدون در نظر گرفتن علت) رویدادهای روان‌پزشکی جدی در میان افرادی که EFV یا رژیم‌های کنترل دریافت کردند، به ترتیب: افسردگی شدید (2.4٪، 0.9٪)، افکار خودکشی (0.7٪، 0.3٪)، اقدام به خودکشی غیر کشنده (0.5٪، 0٪)، رفتار پرخاشگرانه (0.4٪، 0.5٪)، واکنش های پارانوئید (0.4٪، 0.3٪)، و واکنش های شیدایی (0.2٪، 0.3٪). هنگامی که علائم روانپزشکی مشابه با موارد ذکر شده در بالا به صورت گروهی در تجزیه و تحلیل چند عاملی داده‌های مطالعه AI266006 (006، NCT00002410)، یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده فاز 3 با برچسب باز رژیم‌های حاوی EFV در مقابل گروه شاهد در 1260 هفته، 1266 هفته و 710 نفر مورد بررسی قرار گرفتند. هفته ها برای افراد تحت درمان با EFV + زیدوودین + لامیوودین، EFV + ایندیناویر، و ایندیناویر + زیدوودین + لامیوودین، به ترتیب)، درمان با EFV با افزایش بروز این علائم روانپزشکی منتخب همراه بود. سایر عوامل مرتبط با افزایش بروز این علائم روانپزشکی، سابقه مصرف مواد تزریقی، سابقه روانپزشکی، و دریافت داروهای روانپزشکی در زمان ورود به کارآزمایی بود. ارتباط مشابهی در هر دو گروه درمان EFV و کنترل مشاهده شد. در مطالعه 006، شروع علائم جدید روانپزشکی جدی در طول کارآزمایی برای افراد تحت درمان با EFV و تحت درمان با کنترل رخ داد. یک درصد از افراد تحت درمان با EFV درمان را به دلیل یک یا چند مورد از این علائم روانپزشکی منتخب قطع یا قطع کردند. همچنین گهگاهی گزارش‌هایی از مرگ ناشی از خودکشی، هذیان‌ها و رفتارهای روان‌پریشی پس از بازاریابی گزارش شده است، اگرچه نمی‌توان از این گزارش‌ها رابطه علی را با استفاده از EFV تعیین کرد. موارد کاتاتونیا پس از بازاریابی نیز گزارش شده است و ممکن است با افزایش قرار گرفتن در معرض EFV همراه باشد. بیمارانی که تجربیات نامطلوب روانپزشکی جدی دارند باید به دنبال ارزیابی فوری پزشکی باشند تا احتمال مرتبط بودن علائم با استفاده از EFV را ارزیابی کنند، و در این صورت، تعیین کنند که آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است یا خیر [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید].

5.6 علائم سیستم عصبی پنجاه و سه درصد (531/1008) از افراد دریافت کننده EFV در کارآزمایی های کنترل شده علائم سیستم عصبی مرکزی را گزارش کردند (هر درجه، صرف نظر از علت) در مقایسه با 25٪ (635/156) از افراد دریافت کننده رژیم های کنترل. این علائم شامل سرگیجه (28.1٪ از 1008 نفر)، بی خوابی (16.3٪)، اختلال در تمرکز (8.3٪)، خواب آلودگی (7.0٪)، رویاهای غیر طبیعی (6.2٪)، و توهم (1.2٪) بود. سایر علائم گزارش شده سرخوشی، گیجی، بی قراری، فراموشی، بی حالی، تفکر غیر طبیعی و مسخ شخصیت بود. اکثر این علائم خفیف تا متوسط ​​(50.7٪) بودند. علائم در 2.0٪ از افراد شدید بود. به طور کلی، 2.1٪ از افراد در نتیجه درمان را قطع کردند. این علائم معمولاً در روز اول یا دوم درمان شروع می شوند و معمولاً پس از 2 تا 4 هفته اول درمان برطرف می شوند. پس از 4 هفته درمان، شیوع علائم سیستم عصبی با حداقل شدت متوسط ​​از 5٪ تا 9٪ در افراد تحت درمان با رژیم های حاوی EFV و از 3٪ تا 5٪ در افراد تحت درمان با رژیم کنترل متغیر بود. به بیماران باید اطلاع داده شود که این علائم رایج احتمالاً با ادامه درمان بهبود می یابند و پیش بینی کننده شروع بعدی علائم روانپزشکی کمتر مکرر نیستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. دوز قبل از خواب ممکن است تحمل این علائم سیستم عصبی را بهبود بخشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. تجزیه و تحلیل داده‌های طولانی‌مدت از مطالعه 006 نشان داد که پس از 24 هفته درمان، بروز علائم سیستم عصبی جدید در میان افراد تحت درمان با EFV به طور کلی مشابه موارد در بازوی کنترل حاوی ایندیناویر بود. سمیت عصبی دیررس، از جمله آتاکسی و آنسفالوپاتی (اختلال هوشیاری، گیجی، کندی روانی حرکتی، روان پریشی، هذیان)، ممکن است ماه ها تا سال ها پس از شروع درمان با EFV رخ دهد. برخی از رویدادهای سمیت عصبی دیررس در بیماران مبتلا به پلی مورفیسم های ژنتیکی CYP2B6 رخ داده است که با افزایش سطح EFV علیرغم دوز استاندارد EFV همراه است. بیمارانی که با علائم و نشانه های تجارب نامطلوب عصبی جدی مراجعه می کنند باید به سرعت مورد ارزیابی قرار گیرند تا احتمال مرتبط بودن این رویدادها با استفاده از EFV و اینکه آیا قطع قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات ضروری است یا خیر، ارزیابی شوند. بیمارانی که قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات دریافت می‌کنند، باید در مورد احتمال اثرات افزایشی سیستم عصبی مرکزی در صورت استفاده همزمان از قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با الکل یا داروهای روان‌گردان آگاه شوند. بیمارانی که علائم سیستم عصبی مرکزی مانند سرگیجه، اختلال در تمرکز و/یا خواب آلودگی را تجربه می کنند، باید از کارهای بالقوه خطرناک مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات اجتناب کنند.

5.7 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی امتریسیتابین و تنوفوویر عمدتاً از طریق کلیه دفع می شوند. با این حال، EFV نیست. نارسایی کلیوی، از جمله موارد نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی (آسیب لوله کلیوی با هیپوفسفاتمی شدید)، با استفاده از TDF، جزء قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع و در طول استفاده از قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه بیماران ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (کلیرانس کراتینین تخمینی زیر 50 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. از قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید با استفاده همزمان یا اخیر از یک عامل نفروتوکسیک (مانند داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی با دوز بالا یا چندگانه [NSAIDs]) اجتناب شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مواردی از نارسایی حاد کلیه پس از شروع دوز بالا یا چند NSAID در بیماران آلوده به HIV با عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه که در TDF ثابت به نظر می رسید گزارش شده است. برخی از بیماران نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان جایگزینی کلیه داشتند. در صورت نیاز، در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند، باید جایگزین‌های NSAIDs در نظر گرفته شود. درد استخوانی مداوم یا بدتر، درد در اندام‌ها، شکستگی‌ها و/یا درد یا ضعف عضلانی ممکن است از تظاهرات توبولوپاتی پروگزیمال کلیه باشد و باید باعث ارزیابی عملکرد کلیه در بیماران در معرض خطر اختلال عملکرد کلیه شود. در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه یا شواهدی از سندرم فانکونی دارند، مصرف قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع کنید.

5.8 سمیت جنینی- جنینی افاویرنز ممکن است در سه ماهه اول بارداری به جنین آسیب برساند. به بزرگسالان و نوجوانان بالقوه باروری که قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات دریافت می‌کنند، توصیه کنید در حین دریافت قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و به مدت 12 هفته پس از قطع، از بارداری خودداری کنند. 8.1، 8.3)].

5.9 نقص های از دست دادن استخوان و معدنی شدن تراکم مواد معدنی استخوان در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان مبتلا به HIV-1، TDF (یکی از اجزای قرص efavirenz، emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate) با کاهش اندکی بیشتر در تراکم معدنی استخوان (BMD) همراه بود و نشانگرهایی را افزایش داد که نشانگر تغییر شیمیایی نسبی استخوان است. مقایسه کننده ها سطح سرمی هورمون پاراتیروئید و سطح ویتامین D 1،25 نیز در افراد دریافت کننده TDF بالاتر بود. کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی TDF در افراد اطفال و نوجوانان انجام شد. در شرایط عادی، BMD در بیماران اطفال به سرعت افزایش می یابد. در افراد مبتلا به HIV-1 در سنین 2 سال تا کمتر از 18 سال، اثرات استخوانی مشابه موارد مشاهده شده در افراد بالغ بود و نشان دهنده افزایش گردش استخوان است. افزایش کل بدن BMD در کودکان مبتلا به HIV-1 تحت درمان با TDF در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود. روندهای مشابهی در نوجوانان مبتلا به هپاتیت B مزمن در سنین 12 سال تا کمتر از 18 سال مشاهده شد. در تمام کارآزمایی‌های کودکان، رشد اسکلتی (قد) بی‌تأثیر به نظر می‌رسید. اثرات تغییرات مرتبط با TDF در BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده ناشناخته است. ارزیابی BMD باید برای بیماران بزرگسال و کودکانی که سابقه شکستگی استخوان پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا تحلیل استخوان دارند در نظر گرفته شود. اگرچه تأثیر مکمل‌های کلسیم و ویتامین D مورد مطالعه قرار نگرفت، اما چنین مکمل‌هایی ممکن است برای همه بیماران مفید باشد. در صورت مشکوک بودن به ناهنجاری های استخوانی، باید مشاوره مناسب انجام شود. نقص‌های معدنی‌سازی مواردی از استئومالاسی مرتبط با توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال، که به صورت درد استخوان یا درد در اندام‌ها ظاهر می‌شود و ممکن است منجر به شکستگی شود، در ارتباط با استفاده از TDF گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. آرترالژی و درد یا ضعف عضلانی نیز در موارد توبولوپاتی پروگزیمال کلیه گزارش شده است. هیپوفسفاتمی و استئومالاسی ثانویه به توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال باید در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند و در حین دریافت محصولات حاوی TDF با علائم مداوم یا بدتر استخوان یا عضله مراجعه می کنند، در نظر گرفته شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

5.10 تشنج تشنج در بیماران بزرگسال و کودکان دریافت کننده EFV مشاهده شده است، به طور کلی در حضور سابقه پزشکی شناخته شده تشنج. در هر بیمار با سابقه تشنج باید احتیاط کرد. بیمارانی که همزمان داروهای ضد تشنج دریافت می‌کنند که عمدتاً توسط کبد متابولیزه می‌شوند، مانند فنی‌توئین و فنوباربیتال، ممکن است به نظارت دوره‌ای سطوح پلاسما نیاز داشته باشند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.11 اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله TDF و FTC، اجزای افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل به تنهایی با قرص های فومارات گزارش شده است. درمان با قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در هر بیماری که یافته‌های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمیناز باشد) باید به حالت تعلیق درآید.

5.12 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي شامل اجزاي قرص افاويرنز، امتريسيتابين و تنوفووير ديزوپروکسيل فومارات درمان شده اند، گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP] یا سل) پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به بررسی بیشتر و درمان داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.13 توزیع مجدد چربی توزیع مجدد/انباشت چربی بدن، از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه و "ظاهر کوشینگوئید" در بیمارانی که درمان ضدرتروویروسی از جمله EFV دریافت می کنند، مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

برای تداخلات دارویی بالقوه مهم، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. (4، 5.4، 7) مهارکننده های پروتئاز HIV-1: مصرف همزمان قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با لوپیناویر/ریتوناویر یا داروناویر و ریتوناویر غلظت تنوفوویر را افزایش می دهد. برای شواهد سمیت تنوفوویر نظارت کنید. مصرف همزمان قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با آتازاناویر یا آتازاناویر و ریتوناویر توصیه نمی شود. (7.3)

7.1 Efavirenz Efavirenz در داخل بدن برای القای CYP3A و CYP2B6 نشان داده شده است. سایر ترکیباتی که سوبستراهای CYP3A یا CYP2B6 هستند ممکن است غلظت پلاسمایی خود را در صورت مصرف همزمان با EFV کاهش دهند. انتظار می رود داروهایی که فعالیت CYP3A را القا می کنند (مانند فنوباربیتال، ریفامپین، ریفابوتین) باعث افزایش کلیرانس EFV و در نتیجه کاهش غلظت پلاسمایی شوند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. اطلاعات محدودی در مورد پتانسیل تداخل فارماکودینامیکی بین EFV و داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کنند وجود دارد. طولانی شدن QTc با استفاده از EFV مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در صورت مصرف همزمان با دارویی با خطر شناخته شده Torsade de Pointes، جایگزین هایی برای قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در نظر بگیرید.

7.2 داروهای مؤثر بر عملکرد کلیه FTC و تنوفوویر عمدتاً توسط کلیه ها دفع می شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با داروهایی که با ترشح لوله‌ای فعال دفع می‌شوند، ممکن است غلظت FTC، تنوفوویر و/یا داروی مصرف‌شده را افزایش دهد. برخی از نمونه ها شامل، اما نه محدود به، آسیکلوویر، آدفوویر دیپیوکسیل، سیدوفوویر، گانسیکلوویر، والاسیکلوویر، والگانسیکلوویر، آمینوگلیکوزیدها (به عنوان مثال، جنتامایسین) و NSAID با دوز بالا یا چندگانه است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. داروهایی که عملکرد کلیه را کاهش می دهند ممکن است غلظت FTC و/یا تنوفوویر را افزایش دهند.

7.3 تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه قابل توجه سایر اطلاعات تداخل دارویی مهم برای قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در جدول 3 خلاصه شده است. تداخلات دارویی شرح داده شده بر اساس کارآزمایی‌های انجام شده با قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، اجزای قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (EFV، FTC، یا TDF) به‌عنوان عوامل بالقوه دارویی (داروهای متقابل دارویی) است. 12.3)]. جدول 3: تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه قابل توجه طبقه دارویی همزمان: اثر نام دارو نظر بالینی عوامل ضد ویروس HIV مهارکننده پروتئاز: آتازاناویر ↓ آتازاناویر مصرف همزمان آتازاناویر با افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپراکسیل توصیه نمی شود. اثر ترکیبی EFV به همراه TDF بر غلظت آتازاناویر پلاسما مشخص نیست. داده های کافی برای حمایت از توصیه های دوز آتازاناویر یا آتازاناویر/ریتوناویر در ترکیب با قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات وجود ندارد. ↑ تنوفوویر مهارکننده پروتئاز: فزامپرناویر کلسیم ↓ آمپرناویر فوزامپرناویر (تقویت نشده): دوزهای مناسب قرص های فوزامپرناویر و افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات از نظر ایمنی و اثربخشی مشخص نشده است. فوزامپرناویر/ریتوناویر: 100 میلی گرم دیگر در روز (در مجموع 300 میلی گرم) ریتوناویر توصیه می شود زمانی که قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات همراه با فوزامپرناویر/ریتوناویر یک بار در روز تجویز می شود. هنگامی که قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات همراه با فوزامپرناویر به همراه ریتوناویر دو بار در روز تجویز می شوند، نیازی به تغییر در دوز ریتوناویر نیست. مهارکننده پروتئاز: indinavir ↓ indinavir دوز بهینه ایندیناویر، هنگامی که همراه با EFV تجویز می شود، مشخص نیست. افزایش دوز ایندیناویر به 1000 میلی گرم هر 8 ساعت، افزایش متابولیسم ایندیناویر به دلیل EFV را جبران نمی کند. مهارکننده پروتئاز: داروناویر/ریتوناویر لوپیناویر/ریتوناویر ↑ تنوفوویر ↓ لوپیناویر ↑ تنوفوویر بیمارانی را که قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را همزمان با واکنش دارویی تقویت‌شده با ریتوناویر برای T داروناویروس دریافت می‌کنند، تحت نظر بگیرید. در بیمارانی که عوارض جانبی مرتبط با TDF ایجاد می کنند، مصرف قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع کنید. از تجویز لوپیناویر/ریتوناویر یک بار در روز استفاده نکنید. افزایش دوز لوپیناویر/ریتوناویر برای همه بیماران در صورت مصرف همزمان با EFV توصیه می شود. برای راهنمایی در مورد تجویز همزمان با رژیم های حاوی EFV یا تنوفوویر، مانند قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، به اطلاعات کامل تجویز برای لوپیناویر/ریتوناویر مراجعه کنید. بیماران باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر تحت نظر باشند. در بیمارانی که عوارض جانبی مرتبط با TDF ایجاد می کنند، مصرف قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع کنید. مهار کننده پروتئاز: ریتوناویر ↑ ریتوناویر هنگامی که ریتوناویر 500 میلی گرم هر 12 ساعت با EFV 600 میلی گرم یک بار در روز تجویز می شد، این ترکیب با فرکانس بالاتری از تجارب بالینی نامطلوب (مانند سرگیجه، تهوع، پارستزی) و ناهنجاری های آزمایشگاهی (افزایش آنزیم های کبدی) همراه بود. هنگام استفاده از قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات همراه با ریتوناویر، نظارت بر آنزیم های کبدی توصیه می شود. ↑ مهارکننده پروتئاز efavirenz: saquinavir ↓ saquinavir دوزهای مناسب ترکیب EFV و ساکویناویر/ریتوناویر با توجه به ایمنی و اثربخشی ثابت نشده است. آنتاگونیست گیرنده CCR5: maraviroc ↓ maraviroc برای راهنمایی در مورد تجویز همزمان با قرص efavirenz، emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate به اطلاعات کامل تجویز ماراویروک مراجعه کنید. NRTI: دیدانوزین ↑ دیدانوزین بیمارانی که قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و دیدانوزین دریافت می‌کنند باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با دیدانوزین به دقت تحت نظر باشند. در بیمارانی که دچار عوارض جانبی مرتبط با دیدانوزین می شوند، مصرف دیدانوزین را قطع کنید. غلظت های بالاتر دیدانوزین می تواند عوارض جانبی مرتبط با دیدانوزین از جمله پانکراتیت و نوروپاتی را تشدید کند. سرکوب تعداد سلول های CD4+ در بیماران دریافت کننده TDF با 400 میلی گرم دیدانوزین در روز مشاهده شده است. در بیماران با وزن بیش از 60 کیلوگرم، با مصرف همزمان قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، دوز دیدانوزین را به 250 میلی گرم کاهش دهید. در بیماران با وزن کمتر از 60 کیلوگرم، با مصرف همزمان قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، دوز دیدانوزین را به 200 میلی گرم کاهش دهید. در صورت مصرف همزمان، قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و ویدکس EC ممکن است در شرایط ناشتا یا با یک وعده غذایی سبک (کمتر از 400 کیلو کالری، 20 درصد چربی) مصرف شوند. NNRTI: سایر NNRTI ها ↑ یا ↓ efavirenz و/یا NNRTI ترکیب دو NNRTI مفید نشان داده نشده است. قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات حاوی EFV هستند و نباید با سایر داروهای NNRTI تجویز شوند. مهارکننده انتقال رشته اینتگراز: رالتگراویر ↓ رالتگراویر اهمیت بالینی این تداخل مستقیماً ارزیابی نشده است. عوامل ضد ویروسی هپاتیت C بوسپرویر ↓ بوسپروویر غلظت های اولیه بوسپروویر در پلاسما با مصرف همزمان بوسپرویر با EFV کاهش یافت که ممکن است منجر به از دست دادن اثر درمانی شود. از ترکیب باید اجتناب شود. elbasvir/grazoprevir ↓ elbasvir ↓ grazoprevir مصرف همزمان قرص efavirenz، emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate با elbasvir/grazoprevir منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] زیرا ممکن است منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی به elbasvir/grazovirologic شود. گلکاپرویر/پیبرنتاسویر ↓ گلکاپرویر ↓ پیبرنتاسویر مصرف همزمان قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات توصیه نمی‌شود زیرا ممکن است منجر به کاهش اثر درمانی گلکاپرویر/پیبرنتاسویر شود. ledipasvir/sofosbuvir ↑ tenofovir ↓ velpatasvir بیمارانی که به طور همزمان قرص efavirenz، emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate و HARVONI® (ledipasvir/sofosbuvir) دریافت می کنند، باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با TDF تحت نظر باشند. simeprevir ↓simeprevir ↔ efavirenz مصرف همزمان سیمپرویر با EFV توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی simeprevir شود. sofosbuvir/velpatasvir sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ↑ tenofovir ↓ velpatasvir ↓ voxilaprevir تجویز همزمان رژیم‌های حاوی EFV و EPCLUSA® (sofosbuvir/velpatasvir) یا VOSEVI® (sofosbuvir/notprevirasvir. سایر عوامل ضد انعقاد: وارفارین ↑ یا ↓ وارفارین غلظت و اثرات پلاسما به طور بالقوه توسط EFV افزایش یا کاهش می یابد. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین ↓ کاربامازپین اطلاعات کافی برای توصیه دوز برای قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات وجود ندارد. باید از درمان جایگزین ضد تشنج استفاده شود. ↓ efavirenz فنی توئین فنوباربیتال ↓ ضد تشنج پتانسیل برای کاهش سطح پلاسمایی ضد تشنج و/یا EFV. نظارت دوره ای سطوح پلاسمایی ضد تشنج باید انجام شود. ↓ efavirenz داروهای ضد افسردگی: بوپروپیون سرترالین ↓ بوپروپیون ↓ سرترالین تصور می شود که اثر EFV بر قرار گرفتن در معرض بوپروپیون به دلیل القای متابولیسم بوپروپیون باشد. افزایش دوز بوپروپیون باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود، اما نباید از حداکثر دوز توصیه شده بوپروپیون تجاوز کرد. افزایش دوز سرترالین باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود. ضد قارچ ها: ایتراکونازول ↓ ایتراکونازول از آنجایی که هیچ توصیه ای برای دوز ایتراکونازول نمی توان ارائه داد، درمان ضد قارچی جایگزین باید در نظر گرفته شود. ↓ هیدروکسی ایتراکونازول کتوکونازول ↓ کتوکونازول کارآزمایی‌های تداخل دارویی با قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و کتوکونازول انجام نشده است. Efavirenz پتانسیل کاهش غلظت پلاسمایی کتوکونازول را دارد. posaconazole ↓ posaconazole از مصرف همزمان خودداری کنید مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. voriconazole ↓ voriconazole ↑ efavirenz مصرف همزمان قرص efavirenz، emtricitabine و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با voriconazole منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] زیرا ممکن است منجر به کاهش اثرات درمانی ضد عفونی و عوارض جانبی وریکونازول شود. کلاریترومایسین ↓ کلاریترومایسین ↑ متابولیت 14-OH به دلیل خطر طولانی شدن فاصله QT، جایگزین هایی را برای آنتی بیوتیک های ماکرولید در نظر بگیرید. ضد قارچ: ریفابوتین ↓ ریفابوتین دوز روزانه ریفابوتین را 50 درصد افزایش دهید. در رژیم هایی که ریفابوتین 2 یا 3 بار در هفته تجویز می شود، دوز دوز ریفابوتین را دو برابر کنید. rifampin ↓ efavirenz اگر قرص efavirenz، emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate به همراه ریفامپین برای بیماران با وزن 50 کیلوگرم یا بیشتر تجویز شود، 200 میلی گرم در روز EFV اضافی توصیه می شود. داروهای ضد مالاریا: آرتمتر/لومفانترین ↓ آرتمتر ↓ دی هیدروآرتمیزینین ↓ لومفانترین به دلیل خطر طولانی شدن فاصله QT، جایگزین هایی را برای آرتمتر/لومفانترین در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اتواکون/پروگوانیل ↓ اتواکون ↓ پروگوانیل تجویز همزمان آتواکون/پروگوانیل با قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات توصیه نمی شود. مسدود کننده های کانال کلسیم: دیلتیازم ↓ دیلتیازم ↓ دساستیل دیلتیازم ↓ N-monodes- متیل دیلتیازم دیلتیازم تنظیم دوز باید بر اساس پاسخ بالینی هدایت شود (به اطلاعات کامل تجویز دیلتیازم مراجعه کنید). هیچ تنظیم دوز قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات هنگام تجویز با دیلتیازم ضروری نیست. سایرین مانند فلودیپین نیکاردیپین نیفدیپین وراپامیل ↓ مسدود کننده کانال کلسیم هیچ اطلاعاتی در مورد برهمکنش های بالقوه EFV با سایر مسدود کننده های کانال کلسیم که سوبستراهای CYP3A هستند در دسترس نیست. پتانسیل کاهش غلظت پلاسمایی مسدود کننده کانال کلسیم وجود دارد. تنظیم دوز باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود (به اطلاعات کامل تجویز برای مسدود کننده کانال کلسیم مراجعه کنید). مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: آتورواستاتین پراواستاتین سیمواستاتین ↓ آتورواستاتین ↓ پراواستاتین ↓ سیمواستاتین غلظت آتورواستاتین، پراواستاتین و سیمواستاتین پلاسما با EFV کاهش یافت. برای راهنمایی در مورد فردی کردن دوز، به اطلاعات کامل تجویز برای مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA مراجعه کنید. داروهای ضد بارداری هورمونی: خوراکی: اتینیل استرادیول/نورژستیمات ↓ متابولیت های فعال نورژستیمات علاوه بر ضد بارداری های هورمونی باید از یک روش مطمئن پیشگیری از بارداری استفاده شود. Efavirenz هیچ تاثیری بر غلظت اتینیل استرادیول نداشت، اما سطوح پروژسترون (نورلژسترومین و لوونورژسترول) به طور قابل توجهی کاهش یافت. هیچ اثری از اتینیل استرادیول / نورژستیمات بر غلظت EFV پلاسما مشاهده نشد. ایمپلنت: اتونوژسترل ↓ اتونوژسترل یک روش قابل اعتماد برای پیشگیری از بارداری باید علاوه بر ضد بارداری های هورمونی استفاده شود. کاهش قرار گرفتن در معرض اتونوژسترل ممکن است مورد انتظار باشد. گزارش‌های پس از بازاریابی از نارسایی پیشگیری از بارداری با اتونوژسترل در بیماران در معرض EFV وجود دارد. سرکوبگرهای ایمنی: سیکلوسپورین، تاکرولیموس، سیرولیموس و سایر موارد متابولیزه شده توسط سرکوب کننده ایمنی CYP3A ↓ کاهش مواجهه با سرکوب کننده ایمنی ممکن است به دلیل القای CYP3A توسط EFV مورد انتظار باشد. پیش بینی نمی شود که این سرکوب کننده های ایمنی بر قرار گرفتن در معرض EFV تأثیر بگذارند. ممکن است نیاز به تنظیم دوز سرکوب کننده ایمنی باشد. هنگام شروع یا توقف درمان با قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، نظارت دقیق بر غلظت سرکوب‌کننده‌های ایمنی به مدت حداقل 2 هفته (تا رسیدن به غلظت‌های پایدار) توصیه می‌شود. مسکن مخدر: متادون ↓ متادون تجویز همزمان EFV در افراد آلوده به HIV-1 با سابقه مصرف مواد مخدر تزریقی منجر به علائم ترک مواد افیونی شد. دوز متادون به طور متوسط ​​22 درصد افزایش یافت تا علائم ترک را کاهش دهد. بیماران باید از نظر علائم ترک تحت نظر باشند و دوز متادون آنها در صورت لزوم برای کاهش علائم ترک افزایش یابد. a این جدول همه چیز را شامل نمی شود.

7.4 تداخل آزمون Efavirenz تداخل تست کانابینوئید: Efavirenz به گیرنده های کانابینوئید متصل نمی شود. نتایج آزمایش کانابینوئید ادرار مثبت کاذب با برخی از سنجش های غربالگری در افراد غیر آلوده و آلوده به HIV دریافت کننده EFV گزارش شده است. تایید تست های غربالگری مثبت برای کانابینوئیدها با یک روش خاص تر توصیه می شود.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیمارانی که همزمان با HIV-1 و HBV آلوده شده‌اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. راش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. علائم روانپزشکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. علائم سیستم عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. مسمومیت جنین و جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. از دست دادن استخوان و نقص معدنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. توزیع مجدد چربی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی (بروز بیشتر یا برابر با 10٪) مشاهده شده در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده فعال EFV، FTC، و TDF عبارتند از اسهال، تهوع، خستگی، سردرد، سرگیجه، افسردگی، بی خوابی، رویاهای غیرطبیعی و بثورات پوستی. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Teva با شماره 1-888-838-2872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ مطالعه 934 یک کارآزمایی با برچسب باز کنترل‌شده فعال بود که در آن 511 نفر از افراد فاقد ضد رتروویروس، FTC + TDF را در ترکیب با EFV (N = 257) یا زیدوودین (AZT)/لامیوودین (3TC در ترکیب 2FV4) دریافت کردند. شایع ترین واکنش های جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10 درصد، هر شدت) که در مطالعه 934 رخ می دهد شامل اسهال، حالت تهوع، خستگی، سردرد، سرگیجه، افسردگی، بی خوابی، رویاهای غیرطبیعی و بثورات پوستی است. واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعه 934 به طور کلی با آنهایی که در کارآزمایی های قبلی روی اجزای منفرد مشاهده شده بود مطابقت داشت (جدول 1). جدول 1: واکنش‌های نامطلوب منتخب a (درجه‌های 2 تا 4) در ≥ 5٪ در هر گروه درمانی در مطالعه 934 (0 تا 144 هفته) گزارش شده است FTC + TDF + EFV b AZT/3TC + EFV N = 257 N = 254 N = 254 خستگی 7% افسردگی 9% استفاده 9% 8% اسهال 9% 5% سرگیجه 8% 7% عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی 8% 5% سینوزیت 8% 4% بثورات جلدی c 7% 9% سردرد 6% 5% بی خوابی 5% 7% اضطراب 5% 4% نازوفارنژیت 23% استفراغ 5% فراوانی عوارض جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی اورژانسی درمان، صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه است. b از هفته های 96 تا 144 کارآزمایی، آزمودنی ها FTC/TDF را در ترکیب با EFV به جای FTC + TDF با EFV دریافت کردند. c رویداد راش شامل راش، راش لایه بردار، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، راش ماکولوپاپولار، راش خارش دار و راش تاولی است. در مطالعه 073، افراد دارای سرکوب ویروسی پایدار در درمان ضدرتروویروسی و بدون سابقه شکست ویروسی برای دریافت قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یا ماندن در رژیم پایه خود به طور تصادفی انتخاب شدند. عوارض جانبی مشاهده شده در مطالعه 073 به طور کلی با موارد مشاهده شده در مطالعه 934 و آنهایی که با اجزای منفرد قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات مشاهده شد، زمانی که هر کدام در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی تجویز می شدند، مطابقت داشت. Efavirenz، Emtricitabine یا TDF علاوه بر عوارض جانبی در مطالعه 934 و مطالعه 073، عوارض جانبی زیر در کارآزمایی‌های بالینی EFV، FTC، یا TDF در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی مشاهده شد. افاویرنز: مهم ترین عوارض جانبی مشاهده شده در افراد تحت درمان با EFV علائم سیستم عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]، علائم روانپزشکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] و راش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] بود. واکنش‌های جانبی منتخب با شدت متوسط ​​تا شدید که در بیش از 2 درصد از افراد تحت درمان با EFV در دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده مشاهده شد شامل درد، اختلال در تمرکز، رویاهای غیرطبیعی، خواب‌آلودگی، بی‌اشتهایی، سوء هاضمه، درد شکم، عصبی بودن و خارش بود. پانکراتیت نیز گزارش شده است، اگرچه ارتباط علت و معلولی با EFV ثابت نشده است. افزایش بدون علامت در سطح آمیلاز سرم در تعداد قابل توجهی بالاتر از افراد تحت درمان با EFV 600 میلی گرم نسبت به افراد کنترل مشاهده شد. تغییر رنگ پوست با فراوانی بیشتری در میان افراد تحت درمان با FTC گزارش شده است. آن را با هایپرپیگمانتاسیون در کف دست و / یا پا آشکار شد و به طور کلی خفیف و بدون علامت بود. مکانیسم و ​​اهمیت بالینی ناشناخته است. کارآزمایی‌های بالینی در افراد اطفال Efavirenz: ارزیابی عوارض جانبی بر اساس سه کارآزمایی بالینی کودکان بر روی 182 کودک مبتلا به HIV-1 است که EFV را در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی به‌مدت 123 هفته دریافت کردند. نوع و فراوانی عوارض جانبی در سه کارآزمایی به طور کلی مشابه با افراد بزرگسال بود، به استثنای بروز بالاتر راش، که در 32٪ (59/182) از افراد کودکان در مقایسه با 26٪ از بزرگسالان گزارش شد، و فراوانی بالاتر از درجه 3 یا 4 راش گزارش شده در 3٪ (6/0182٪ از افراد مبتلا به Warning) از افراد بزرگسال گزارش شده بود (6/0182٪ از افراد مبتلا به Warning). و اقدامات احتیاطی (5.2 )]. امتریسیتابین: علاوه بر واکنش های نامطلوب گزارش شده در بزرگسالان، کم خونی و هایپرپیگمانتاسیون به ترتیب در 7% و 32% از کودکانی که تحت درمان با FTC در دو کارآزمایی کودکان با برچسب باز و کنترل نشده قرار گرفتند، مشاهده شد (N = 116). تنوفوویر DF: در یک کارآزمایی بالینی کودکان که بر روی افراد 12 تا کمتر از 18 سال انجام شد، عوارض جانبی مشاهده شده در کودکانی که درمان با TDF دریافت کردند (N = 81) با موارد مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی TDF در بزرگسالان مطابقت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. ناهنجاری های آزمایشگاهی Efavirenz، Emtricitabine و Tenofovir DF: ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در مطالعه 934 به طور کلی با موارد مشاهده شده در کارآزمایی های قبلی مطابقت داشت (جدول 2). جدول 2: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی قابل‌توجه گزارش شده در ≥ 1% از افراد در هر گروه درمانی در مطالعه 934 (0 تا 144 هفته) FTC + TDF + EFV a AZT/3TC + EFV N = 257 N = 254 هر ≥ درجه 3 ناهنجاری 6%30 آزمایشگاهی (> 240 میلی گرم در دسی لیتر) 22% 24% کراتین کیناز 9% 7% (M: > 990 U/L) (F: > 845 U/L) آمیلاز سرم (> 175 U/L) 8% 4% آلکالین فسفاتاز (> 550% U/L: 3% AST) > 180 U/L) (F: > 170 U/L) ALT 2% 3% (M: > 215 U/L) (F: > 170 U/L) هموگلوبین (< 8.0 میلی گرم در دسی لیتر) 0% 4% هیپرگلیسمی (> 250 میلی گرم در دسی لیتر) 2% BC/DL 7% Hemoglobina 5% 2% گلیکوزوری (≥ 3+) < 1% 1% نوتروفیل (< 750/mm 3) 3% 5% تری گلیسیرید ناشتا (> 750 میلی گرم در دسی لیتر) 4% 2% a از هفته های 96 تا 144 کارآزمایی، آزمودنی ها با استفاده از FTC +FV در محل FTC/TF ترکیبی FTC/FD Fminister دریافت کردند. EFV. ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در مطالعه 073 به طور کلی با موارد مطالعه 934 مطابقت داشت. رویدادهای کبدی: در مطالعه 934، 19 نفر تحت درمان با EFV، FTC، و TDF و 20 نفر تحت درمان با EFV و زیدوودین با دوز ثابت آنتی ژن هپاتیت سطحی C یا لامیوودین آنتی ژن مثبت بودند. در میان این افراد آلوده همزمان، یک آزمودنی (19/1) در بازوی EFV، FTC، و TDF دارای افزایش ترانس آمینازها به بیش از پنج برابر ULN تا 144 هفته بود. در بازوی زیدوودین/لامیوودین با دوز ثابت، دو نفر (20/2) ترانس آمینازها را تا 144 هفته به بیش از پنج برابر ULN افزایش دادند. هیچ فرد مبتلا به HBV و/یا HCV به دلیل اختلالات کبدی صفراوی از کارآزمایی منصرف نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید EFV، FTC، یا TDF شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش‌های پس از بازاریابی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. افاویرنز: اختلالات قلبی تپش اختلالات گوش و لابیرنت وزوز گوش، سرگیجه اختلالات غدد درون ریز ژنیکوماستی اختلالات چشمی اختلالات بینایی غیرطبیعی اختلالات گوارشی یبوست، سوء جذب اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا اختلالات کبدی صفراوی اختلالات کبدی نارسایی آنزیم کبدی، نارسایی کبدی سیستم ایمنی، نارسایی کبدی واکنش های متابولیسم و اختلالات تغذیه توزیع مجدد/انباشت چربی بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]، هیپرکلسترولمی، هیپرتری گلیسریدمی اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند آرترالژی، میالژی، میوپاتی اختلالات سیستم عصبی اختلالات تعادلی، هماهنگی غیرطبیعی، سکته مغزی، هماهنگی غیرطبیعی، اختلالات، تشنج، هیپوستزی، پارستزی، نوروپاتی، لرزش اختلالات روانی واکنش های تهاجمی، بیقراری، هذیان، ناتوانی عاطفی، شیدایی، روان رنجوری، پارانویا، روان پریشی، خودکشی، کاتاتونیا اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن، تنگی نفس اختلالات پوست و بافت زیر جلدی، برافروختگی، اریتم مولتیفورم درماتیت فتوسون، امتریسیتابین: هیچ واکنش نامطلوب پس از بازاریابی برای درج در این بخش شناسایی نشده است. تنوفوویر DF: اختلالات سیستم ایمنی واکنش آلرژیک، از جمله آنژیوادم، متابولیسم و اختلالات تغذیه، اسیدوز لاکتیک، هیپوکالمی، هیپوفسفاتمی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن، تنگی نفس اختلالات گوارشی پانکراتیت، افزایش آمیلاز، درد شکمی، شایع ترین اختلالات کبدی- صفراوی، التهاب کبدی، کبدی AST، ALT، گاما GT) پوست و اختلالات بافت زیر جلدی بثورات اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند رابدومیولیز، استئومالاسی (که به صورت درد استخوان ظاهر می شود و ممکن است منجر به شکستگی شود)، ضعف عضلانی، میوپاتی اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی حاد کلیه، نارسایی کلیوی، سندروز حاد توبولی، نکروز مجدد توبولی، پروکسیوم توبولار، نفریت (از جمله موارد حاد)، نفروژنیک دیابت بی مزه، نارسایی کلیوی، افزایش کراتینین، پروتئینوری، پلی اوری اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا عوارض جانبی زیر، که در عنوان سیستم بدن در بالا ذکر شده است، ممکن است در نتیجه توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال رخ دهد: رابدومیولیز، استئومالاسی، هیپوکالمی، هیپوکالمی، هیپوکالمی.

بارداری: هنگام مصرف قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات و تا 12 هفته پس از قطع، از بارداری خودداری کنید. ( 5.8 , 8.3 ) شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) زنان و مردان با پتانسیل باروری: آزمایش بارداری و پیشگیری از بارداری توصیه می شود. (8.3) اطفال: بروز بثورات بیشتر از بزرگسالان بود. (5.2، 6.1)

8.1 ثبت حاملگی ضد رتروویروسی حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که پیامدهای بارداری را در بزرگسالان و نوجوانانی که در دوران بارداری در معرض قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار دارند، بررسی می‌کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره (800) 258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر گزارش‌های موردی گذشته‌نگر از نقص لوله عصبی در نوزادانی وجود دارد که مادرانشان در سه ماهه اول بارداری در معرض رژیم‌های حاوی EFV قرار گرفته‌اند. داده های بارداری احتمالی از APR برای ارزیابی کافی این خطر کافی نیست. اگرچه رابطه علت و معلولی بین قرار گرفتن در معرض EFV در سه ماهه اول و نقص لوله عصبی ایجاد نشده است، ناهنجاری های مشابهی در مطالعات انجام شده روی میمون ها در دوزهای مشابه با دوز انسان مشاهده شده است (به داده ها مراجعه کنید). علاوه بر این، سمیت های جنینی و جنینی در موش ها با دوز 10 برابر کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی توصیه شده (RHD) EFV رخ داد. به دلیل خطر احتمالی نقص لوله عصبی، EFV برای استفاده در سه ماهه اول بارداری توصیه نمی شود. هنگام مصرف قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و تا 12 هفته پس از قطع، از بارداری خودداری کنید. به بیماران باردار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. داده های موجود از APR نشان می دهد که هیچ افزایشی در خطر کلی نقایص مادرزادی برای EFV، FTC، یا TDF در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در ایالات متحده وجود ندارد. جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) (به داده ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. APR از MACDP به عنوان جمعیت مرجع ایالات متحده برای نقایص مادرزادی در جمعیت عمومی استفاده می کند. MACDP مادران و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای زایمانی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که FTC و TDF به طور جداگانه در دوزهای / قرار گرفتن در معرض ≥ 60 (FTC)، ≥ 14 (TDF) و 2.7 (تنوفوویر) برابر میزان RHD افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیتاپروفوویر به طور جداگانه تجویز شدند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. داده های انسانی Efavirenz: گزارش‌های پس از بازاریابی گذشته‌نگر از یافته‌های سازگار با نقایص لوله عصبی، از جمله مننگومیلوسل، همه در نوزادان مادرانی که در سه ماهه اول در معرض رژیم‌های حاوی EFV قرار گرفته‌اند، وجود دارد. بر اساس گزارش‌های آینده نگر به 1217 مواجهه با رژیم‌های حاوی EFV در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 1023 تولد زنده که در سه ماهه اول و 194 مورد در سه ماهه دوم/سوم قرار گرفته‌اند)، هیچ افزایشی در نقایص مادرزادی کلی وجود نداشت. MACDP شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 2.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.5٪ تا 3.5٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی EFV، و 1.5٪ (95٪ CI: 0.3٪ تا 4.5٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم حاوی EFV بود. یکی از این نقایص گزارش شده با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول، نقص لوله عصبی بود. یک مورد آنوفتالمی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با EFV نیز به صورت آینده نگر گزارش شده است. این مورد همچنین شامل شکاف های مورب شدید صورت و باند آمنیوتیک بود که ارتباط شناخته شده ای با آنوفتالمی دارد. امتریسیتابین: بر اساس گزارش‌های آینده نگر از 4005 مواجهه با رژیم‌های حاوی FTC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل 2785 مورد در سه ماهه اول و 1220 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در کلی نقایص مادرزادی عمده با جمعیت U.DP. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 2.4٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.9٪ تا 3.1٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی FTC و 2.3٪ (95٪ CI: 1.5٪ تا 3.3٪) در سه ماهه دوم / سوم در معرض رژیم های حاوی FTC بود. تنوفوویر DF: بر اساس گزارش‌های آینده نگر از 5105 مواجهه با رژیم‌های حاوی TDF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل 3535 مورد در سه ماهه اول و 1570 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در کلی نقایص مادرزادی اصلی با نرخ TDF در 2.S% مرجع تولد مشاهده نشد. MACDP. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 2.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.8٪ تا 2.9٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی TDF، و 2.2٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.6٪ تا 3.1٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم حاوی TDF بود. داده های حیوانی Efavirenz: اثرات EFV بر رشد جنین-جنین در سه گونه غیر بالینی (میمون سینومولگوس، موش صحرایی و خرگوش) مورد مطالعه قرار گرفته است. در میمون‌ها، EFV 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به زنان باردار در طول بارداری (روزهای 20 تا 150 بارداری) تجویز شد. مواجهه با داروی سیستمیک مادر (AUC) 1.3 برابر قرار گرفتن در معرض در RHD بود، با غلظت داروی ورید نافی جنین تقریباً 0.7 برابر مقادیر مادر. سه جنین از 20 جنین / نوزاد یک یا چند ناهنجاری داشتند. هیچ جنین یا نوزاد ناقصی از مادران تحت درمان با دارونما وجود نداشت. ناهنجاری هایی که در این سه جنین میمون رخ داد شامل آنسفالی و آنوفتالمی یک طرفه در یک جنین، میکروفتالمی در جنین دوم و شکاف کام در سومین جنین بود. هیچ NOAEL (هیچ سطح اثر نامطلوب قابل مشاهده) برای این مطالعه ایجاد نشد زیرا تنها یک دوز مورد ارزیابی قرار گرفت. در موش‌ها، EFV در طول اندام‌زایی (روزهای 7 تا 18 بارداری) یا از روز 7 بارداری تا روز 21 شیردهی با دوز 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. تجویز mg/kg/day 200 در موش‌ها با افزایش بروز تحلیل‌های اولیه همراه بود و دوزهای mg/kg/day 100 و بیشتر با مرگ و میر زودرس نوزادان مرتبط بود. AUC در NOAEL (50 mg/kg/day) در این مطالعه موش 0.1 برابر در انسان در RHD بود. غلظت دارو در شیر در روز دهم شیردهی تقریباً 8 برابر بیشتر از پلاسمای مادر بود. در خرگوش های باردار، EFV زمانی که در دوزهای 25، 50 و 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 18 بارداری) تجویز شد، نه کشنده و نه تراتوژن بود. AUC در NOAEL (75 mg/kg/day) در خرگوش 0.4 برابر انسان در RHD بود. Emtricitabine: FTC به صورت خوراکی به موش‌های باردار (0، 250، 500، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 100، 300 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (در روزهای حاملگی از 11، 9، 7 تا 7 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با FTC در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 120 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش، FTC به صورت خوراکی در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در رحم) از طریق بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در RHD در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. تنوفوویر DF: TDF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (به ترتیب 0، 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 30، 100، یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 7 تا 17، و 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با TDF در موش‌ها با دوزهای تا 14 برابر RHD بر اساس مقایسه سطح بدن و در خرگوش‌ها در دوزهای تا 19 برابر RHD بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد، هیچ اثر سم‌شناسی قابل‌توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، TDF به صورت خوراکی از طریق شیردهی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD، هیچ عوارض جانبی در فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV-1 به نوزادان خود شیر ندهند تا از خطر انتقال HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. بر اساس داده های محدود منتشر شده، EFV، FTC و تنوفوویر در شیر مادر وجود دارند. مشخص نیست که آیا اجزای قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات بر تولید شیر تأثیر می گذارد یا بر روی کودک شیرده تأثیر می گذارد. به دلیل پتانسیل: (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی). (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت). و (3) واکنش‌های نامطلوب در یک نوزاد شیرده مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می‌شود، به مادران دستور می‌دهد که در صورت دریافت قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان تست بارداری بالقوه باروری قبل از شروع قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات آزمایش بارداری را در بزرگسالان و نوجوانان بالقوه باروری انجام دهید، زیرا خطر احتمالی نقص لوله عصبی وجود دارد (81). پیشگیری از بارداری به بزرگسالان و نوجوانان در سنین باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و به مدت 12 هفته پس از قطع مصرف افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل قرص فومارات روش‌های هورمونی حاوی پروژسترون ممکن است اثربخشی خود را کاهش داده باشند. همیشه از پیشگیری از بارداری در ترکیب با سایر روش‌های پیشگیری از بارداری استفاده کنید [به تداخلات دارویی (7.1، 7.3) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان اثربخشی و ایمنی قرص‌های efavirenz، emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate به‌عنوان یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 در کودکان با وزن بدن بیشتر یا مساوی 40 کیلوگرم ایجاد شد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. استفاده از قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در این گروه سنی با مطالعات کافی و کنترل‌شده قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بزرگسالان مبتلا به عفونت HIV-1 و داده‌های حاصل از مطالعات کودکان بر روی اجزای منفرد efavirenz، emtricitabine و tenofovir تایید شده است. قرص دیزوپروکسیل فومارات (EFV، FTC و TDF). قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات فقط باید برای بیماران اطفال با وزن بدن بیشتر یا مساوی 40 کیلوگرم تجویز شود. از آنجایی که قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یک قرص ترکیبی با دوز ثابت هستند، دوز قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را نمی‌توان برای بیماران با وزن پایین‌تر تنظیم کرد [به هشدارها و احتیاط‌ها مراجعه کنید (5.1، و آیه 6) فارماکولوژی بالینی (12.3)].

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی EFV، FTC، یا TDF تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را شامل نمی‌شد تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای بیماران مسن باید با احتیاط انجام شود، با در نظر گرفتن دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی.

8.6 نارسایی کلیوی از آنجایی که قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات ترکیبی با دوز ثابت هستند و نمی توان آنها را تنظیم کرد، در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط یا شدید کلیوی (تخمین کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه و تزریق قبل از تجویز) توصیه نمی شود. (5.7)].

8.7 نارسایی کبدی قرص های Efavirenz، emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی توصیه نمی شود زیرا اطلاعات کافی برای تعیین دوز مناسب وجود ندارد. بیماران با نارسایی خفیف کبدی ممکن است با قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با دوز تایید شده درمان شوند. به دلیل متابولیسم گسترده EFV با واسطه سیتوکروم P450 و تجربه بالینی محدود در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، باید در تجویز قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در این بیماران احتیاط کرد. فارماکولوژی (12.3)].

ثبت حاملگی ضد رتروویروسی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود دارد که پیامدهای بارداری را در بزرگسالان و نوجوانانی که در دوران بارداری در معرض قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار دارند، بررسی می‌کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره (800) 258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر گزارش‌های موردی گذشته‌نگر از نقص لوله عصبی در نوزادانی وجود دارد که مادرانشان در سه ماهه اول بارداری در معرض رژیم‌های حاوی EFV قرار گرفته‌اند. داده های بارداری احتمالی از APR برای ارزیابی کافی این خطر کافی نیست. اگرچه رابطه علت و معلولی بین قرار گرفتن در معرض EFV در سه ماهه اول و نقص لوله عصبی ایجاد نشده است، ناهنجاری های مشابهی در مطالعات انجام شده روی میمون ها در دوزهای مشابه با دوز انسان مشاهده شده است (به داده ها مراجعه کنید). علاوه بر این، سمیت های جنینی و جنینی در موش ها با دوز 10 برابر کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی توصیه شده (RHD) EFV رخ داد. به دلیل خطر احتمالی نقص لوله عصبی، EFV برای استفاده در سه ماهه اول بارداری توصیه نمی شود. هنگام مصرف قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و تا 12 هفته پس از قطع، از بارداری خودداری کنید. به بیماران باردار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. داده های موجود از APR نشان می دهد که هیچ افزایشی در خطر کلی نقایص مادرزادی برای EFV، FTC، یا TDF در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در ایالات متحده وجود ندارد. جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) (به داده ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. APR از MACDP به عنوان جمعیت مرجع ایالات متحده برای نقایص مادرزادی در جمعیت عمومی استفاده می کند. MACDP مادران و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای زایمانی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که FTC و TDF به طور جداگانه در دوزهای / قرار گرفتن در معرض ≥ 60 (FTC)، ≥ 14 (TDF) و 2.7 (تنوفوویر) برابر میزان RHD افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیتاپروفوویر به طور جداگانه تجویز شدند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. داده های انسانی Efavirenz: گزارش‌های پس از بازاریابی گذشته‌نگر از یافته‌های سازگار با نقایص لوله عصبی، از جمله مننگومیلوسل، همه در نوزادان مادرانی که در سه ماهه اول در معرض رژیم‌های حاوی EFV قرار گرفته‌اند، وجود دارد. بر اساس گزارش‌های آینده نگر به 1217 مواجهه با رژیم‌های حاوی EFV در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 1023 تولد زنده که در سه ماهه اول و 194 مورد در سه ماهه دوم/سوم قرار گرفته‌اند)، هیچ افزایشی در نقایص مادرزادی کلی وجود نداشت. MACDP شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 2.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.5٪ تا 3.5٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی EFV، و 1.5٪ (95٪ CI: 0.3٪ تا 4.5٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم حاوی EFV بود. یکی از این نقایص گزارش شده با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول، نقص لوله عصبی بود. یک مورد آنوفتالمی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با EFV نیز به صورت آینده نگر گزارش شده است. این مورد همچنین شامل شکاف های مورب شدید صورت و باند آمنیوتیک بود که ارتباط شناخته شده ای با آنوفتالمی دارد. امتریسیتابین: بر اساس گزارش‌های آینده نگر از 4005 مواجهه با رژیم‌های حاوی FTC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل 2785 مورد در سه ماهه اول و 1220 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در کلی نقایص مادرزادی عمده با جمعیت U.DP. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 2.4٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.9٪ تا 3.1٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی FTC و 2.3٪ (95٪ CI: 1.5٪ تا 3.3٪) در سه ماهه دوم / سوم در معرض رژیم های حاوی FTC بود. تنوفوویر DF: بر اساس گزارش‌های آینده نگر از 5105 مواجهه با رژیم‌های حاوی TDF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل 3535 مورد در سه ماهه اول و 1570 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در کلی نقایص مادرزادی اصلی با نرخ TDF در 2.S% مرجع تولد مشاهده نشد. MACDP. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 2.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.8٪ تا 2.9٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی TDF، و 2.2٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.6٪ تا 3.1٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم حاوی TDF بود. داده های حیوانی Efavirenz: اثرات EFV بر رشد جنین-جنین در سه گونه غیر بالینی (میمون سینومولگوس، موش صحرایی و خرگوش) مورد مطالعه قرار گرفته است. در میمون‌ها، EFV 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به زنان باردار در طول بارداری (روزهای 20 تا 150 بارداری) تجویز شد. مواجهه با داروی سیستمیک مادر (AUC) 1.3 برابر قرار گرفتن در معرض در RHD بود، با غلظت داروی ورید نافی جنین تقریباً 0.7 برابر مقادیر مادر. سه جنین از 20 جنین / نوزاد یک یا چند ناهنجاری داشتند. هیچ جنین یا نوزاد ناقصی از مادران تحت درمان با دارونما وجود نداشت. ناهنجاری هایی که در این سه جنین میمون رخ داد شامل آنسفالی و آنوفتالمی یک طرفه در یک جنین، میکروفتالمی در جنین دوم و شکاف کام در سومین جنین بود. هیچ NOAEL (هیچ سطح اثر نامطلوب قابل مشاهده) برای این مطالعه ایجاد نشد زیرا تنها یک دوز مورد ارزیابی قرار گرفت. در موش‌ها، EFV در طول اندام‌زایی (روزهای 7 تا 18 بارداری) یا از روز 7 بارداری تا روز 21 شیردهی با دوز 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. تجویز mg/kg/day 200 در موش‌ها با افزایش بروز تحلیل‌های اولیه همراه بود و دوزهای mg/kg/day 100 و بیشتر با مرگ و میر زودرس نوزادان مرتبط بود. AUC در NOAEL (50 mg/kg/day) در این مطالعه موش 0.1 برابر در انسان در RHD بود. غلظت دارو در شیر در روز دهم شیردهی تقریباً 8 برابر بیشتر از پلاسمای مادر بود. در خرگوش های باردار، EFV زمانی که در دوزهای 25، 50 و 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 18 بارداری) تجویز شد، نه کشنده و نه تراتوژن بود. AUC در NOAEL (75 mg/kg/day) در خرگوش 0.4 برابر انسان در RHD بود. Emtricitabine: FTC به صورت خوراکی به موش‌های باردار (0، 250، 500، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 100، 300 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (در روزهای حاملگی از 11، 9، 7 تا 7 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با FTC در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 120 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش، FTC به صورت خوراکی در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در رحم) از طریق بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در RHD در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. تنوفوویر DF: TDF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (به ترتیب 0، 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 30، 100، یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 7 تا 17، و 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با TDF در موش‌ها با دوزهای تا 14 برابر RHD بر اساس مقایسه سطح بدن و در خرگوش‌ها در دوزهای تا 19 برابر RHD بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد، هیچ اثر سم‌شناسی قابل‌توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، TDF به صورت خوراکی از طریق شیردهی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD، هیچ عوارض جانبی در فرزندان مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر قرص Efavirenz، emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate ترکیبی با دوز ثابت از داروهای ضد ویروسی EFV، FTC و TDF هستند [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب Efavirenz: اثر EFV بر فاصله QTc در یک مطالعه QT متقاطع 3 دوره ای و 3 درمان با برچسب باز، مثبت و کنترل شده با دارونما، در 58 فرد سالم که برای پلی موریسم CYP2B6 غنی شده بودند، ارزیابی شد. میانگین Cmax EFV در افراد دارای ژنوتیپ CYP2B6 *6/*6 پس از تجویز 600 میلی گرم دوز روزانه به مدت 14 روز، 2.25 برابر میانگین Cmax مشاهده شده در افراد دارای ژنوتیپ CYP2B6 *1/*1 بود. یک رابطه مثبت بین غلظت EFV و طولانی شدن QTc مشاهده شد. بر اساس رابطه غلظت-QTc، میانگین طولانی شدن QTc و فاصله اطمینان 90 درصد کران بالایی آن در افراد دارای ژنوتیپ CYP2B6*6/*6 پس از تجویز 600 میلی گرم دوز روزانه به مدت 14 روز، 8.7 میلی ثانیه و 11.3 میلی ثانیه است.

12.3 فارماکوکینتیک قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: یک قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات معادل بیولوژیکی یک قرص SUSTIVA® (600 میلی گرم) به اضافه یک قرص EMTRIVA® 300 mg (2 EMTRIVA®00) است. میلی گرم) پس از تجویز تک دوز به افراد سالم روزه دار (N = 45). افاویرنز: در افراد آلوده به HIV-1، زمان تا اوج غلظت پلاسمایی تقریباً 3 تا 5 ساعت بود و غلظت پلاسمایی حالت پایدار در 6 تا 10 روز به دست آمد. در 35 فرد آلوده به HIV-1 که EFV 600 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند، Cmax حالت پایدار 7/3 ± 9/12 میکرومولار (میانگین ± SD)، Cmin 2/3 ± 6/5 میکرومولار و AUC 73 ± 184 میکرومولار بود.

• ساعت EFV بسیار متصل است (تقریباً 99.5 تا 99.75٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی، عمدتاً آلبومین. پس از تجویز 14 EFV نشاندار شده با C، 14 تا 34 درصد از دوز در ادرار (بیشتر به عنوان متابولیت) و 16 تا 61 درصد در مدفوع (بیشتر به عنوان داروی اصلی) بازیابی شد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP3A و CYP2B6 ایزوآنزیم های اصلی مسئول متابولیسم EFV هستند. نشان داده شده است که EFV آنزیم های CYP را القا می کند و در نتیجه باعث القای متابولیسم خود می شود. EFV نیمه عمر نهایی 52 تا 76 ساعت پس از مصرف تک دوز و 40 تا 55 ساعت پس از دوزهای متعدد دارد. امتریسیتابین: پس از تجویز خوراکی، FTC به سرعت جذب می شود و حداکثر غلظت پلاسما در 1 تا 2 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. پس از تجویز خوراکی دوزهای متعدد FTC به 20 فرد آلوده به HIV-1، FTC C max پلاسما 0.7 ± 1.8 mcg/mL (میانگین ± SD) و AUC در یک فاصله دوز 24 ساعته 3.1 ± 10.0 mcg بود.
• ساعت در میلی لیتر میانگین غلظت پایین پلاسمایی حالت پایدار در 24 ساعت پس از مصرف 0.09 میکروگرم در میلی لیتر بود. میانگین فراهمی زیستی مطلق FTC 93٪ بود. کمتر از 4 درصد از FTC در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال مستقل از غلظت در محدوده 0.02 تا 200 میکروگرم در میلی لیتر است. پس از تجویز FTC نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 86٪ در ادرار و 13٪ به عنوان متابولیت بازیابی می شود. متابولیت های FTC شامل دیاسترومرهای 3'- سولفوکسید و مزدوج اسید گلوکورونیک آنها می باشد. FTC با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی فعال با کلیرانس کلیوی در بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه 89 ± 213 میلی لیتر در دقیقه (میانگین ± SD) حذف می شود. پس از یک دوز خوراکی، نیمه عمر FTC پلاسما تقریباً 10 ساعت است. تنوفوویر DF: پس از تجویز خوراکی یک دوز 300 میلی گرمی TDF به افراد مبتلا به HIV-1 در حالت ناشتا، حداکثر غلظت سرمی (Cmax) در 0.4 ± 1.0 ساعت (میانگین ± انحراف معیار) به دست آمد و مقادیر Cmax و AUC 90 ± 296 ng/m 7 82 ± 82 ng/mL و 7.
• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب. فراهمی زیستی خوراکی تنوفوویر از TDF در افراد ناشتا تقریباً 25٪ است. کمتر از 0.7 درصد تنوفوویر در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال آن مستقل از غلظت در محدوده 0.01 تا 25 میکروگرم در میلی لیتر است. تقریباً 70 تا 80 درصد از دوز داخل وریدی تنوفوویر به صورت داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی می شود. تنوفوویر با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله‌ای فعال، با کلیرانس کلیوی در بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه 33 ± 243 میلی‌لیتر در دقیقه (میانگین ± SD) دفع می‌شود. پس از یک دوز خوراکی، نیمه عمر نهایی حذف تنوفوویر تقریباً 17 ساعت است. اثرات غذا بر جذب خوراکی قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات در حضور غذا مورد ارزیابی قرار نگرفته است. تجویز قرص EFV با یک وعده غذایی پرچرب، میانگین AUC و Cmax EFV را به ترتیب 28% و 79% نسبت به مصرف در حالت ناشتا افزایش داد. در مقایسه با تجویز ناشتا، دوز TDF و FTC در ترکیب با یک وعده غذایی پرچرب یا یک وعده غذایی سبک، میانگین AUC و Cmax تنوفوویر را به ترتیب 35% و 15% افزایش داد، بدون اینکه تاثیری بر قرار گرفتن در معرض FTC بگذارد [دوز و تجویز (2.2) و اطلاعات مشاوره بیمار را ببینید. جمعیت های خاص نژاد Efavirenz: به نظر می رسد فارماکوکینتیک EFV در افراد آلوده به HIV-1 در بین گروه های نژادی مورد مطالعه مشابه باشد. Emtricitabine: هیچ تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد پس از تجویز FTC شناسایی نشده است. تنوفوویر DF: تعداد کافی از گروه‌های نژادی و قومی به جز قفقازی برای تعیین کافی تفاوت‌های فارماکوکینتیک بالقوه در بین این جمعیت‌ها پس از تجویز TDF وجود نداشت. جنسیت Efavirenz، Emtricitabine و Tenofovir DF: فارماکوکینتیک EFV، FTC و تنوفوویر در افراد مرد و زن مشابه است. بیماران اطفال Efavirenz: در یک کارآزمایی با برچسب باز در افراد مبتلا به NRTI (میانگین سنی 8 سال، محدوده 3 تا 16 سال)، فارماکوکینتیک EFV در افراد اطفال مشابه فارماکوکینتیک در بزرگسالانی بود که دوز روزانه 600 میلی گرم EFV دریافت کردند. بر اساس میانگین مدل‌سازی فارماکوکینتیک جمعیت پیش‌بینی‌شده حالت پایدار در کودکان با وزن بیش از 40 کیلوگرم که دوز 600 میلی‌گرم EFV دریافت کردند، C max 6.57 میکروگرم بر میلی‌لیتر، Cmin 2.82 میکروگرم بر میلی‌لیتر، و AUC (24-0) میکرومولار 25 بود.
• ساعت Emtricitabine: فارماکوکینتیک FTC در حالت پایدار در 27 کودک مبتلا به HIV-1 13 تا 17 ساله که دوز روزانه 6 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر دوز 240 میلی گرم محلول خوراکی یا کپسول 200 میلی گرم دریافت می کردند، تعیین شد. 26 نفر از 27 نفر در این گروه سنی کپسول 200 میلی گرمی را دریافت کردند. میانگین (± SD) C max و AUC mcg/mc 0.9 ± 2.7 و mcg 5.4 ± 12.6 بود.
• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب. مواجهه به دست آمده در کودکان 12 تا کمتر از 18 سال مشابه آنهایی بود که در بزرگسالانی که دوز 200 میلی گرمی یک بار در روز دریافت می کردند. تنوفوویر DF: فارماکوکینتیک حالت پایدار تنوفوویر در 8 کودک مبتلا به HIV-1 (12 تا کمتر از 18 سال) مورد بررسی قرار گرفت. میانگین (± SD) C max و AUC tau 0.38 ± 0.13 mcg/mL و 3.39 ± 1.22 mcg است.
• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب. قرار گرفتن در معرض تنوفوویر در این افراد اطفال که دوزهای خوراکی روزانه 300 میلی گرم TDF را دریافت می کردند مشابه با قرار گرفتن در معرض در بزرگسالانی بود که دوزهای یک بار در روز TDF 300 میلی گرم دریافت می کردند. بیماران سالمند فارماکوکینتیک EFV، FTC و تنوفوویر به طور کامل در افراد مسن (65 سال و بالاتر) ارزیابی نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه Efavirenz: فارماکوکینتیک EFV در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعه نشده است. با این حال، کمتر از 1٪ از EFV بدون تغییر در ادرار دفع می شود، بنابراین تاثیر نارسایی کلیوی بر حذف EFV باید حداقل باشد. Emtricitabine و Tenofovir DF: فارماکوکینتیک FTC و TDF در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر می کند. در افراد با کلیرانس کراتینین زیر 50 میلی لیتر در دقیقه، C max و AUC 0-∞ FTC و تنوفوویر افزایش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Efavirenz: یک کارآزمایی با دوزهای چندگانه اثر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک EFV در افراد با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) در مقایسه با گروه کنترل نشان نداد. داده‌های کافی برای تعیین اینکه آیا نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (کلاس B یا C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک EFV تأثیر می‌گذارد وجود نداشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) مراجعه کنید]. Emtricitabine: فارماکوکینتیک FTC در افراد مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. با این حال، FTC به طور قابل توجهی توسط آنزیم های کبدی متابولیزه نمی شود، بنابراین تاثیر اختلال کبدی باید محدود شود. Tenofovir DF: فارماکوکینتیک تنوفوویر به دنبال دوز 300 میلی گرم TDF در افراد غیر آلوده به HIV با نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک تنوفوویر در افراد مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد بدون اختلال مشاهده نشد. ارزیابی تداخلات دارویی کارآزمایی‌های تداخل دارویی توصیف‌شده با قرص‌های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یا اجزای آن (EFV، FTC، یا TDF) به‌عنوان عوامل جداگانه انجام شد. افاویرنز: فارماکوکینتیک حالت پایدار EFV و تنوفوویر زمانی که EFV و TDF با هم در مقابل هر یک از داروها به تنهایی تجویز می‌شدند، بی‌تأثیر بود. آزمایش‌های تداخل دارویی خاصی با EFV و NRTI غیر از تنوفوویر، لامیوودین و زیدوودین انجام نشده است. بر اساس مسیرهای حذف NRTI، برهمکنش های بالینی قابل توجهی انتظار نمی رود. نشان داده شده است که Efavirenz in vivo باعث القای آنزیم کبدی می شود، بنابراین تبدیل زیستی برخی از داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A و CYP2B6 را افزایش می دهد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که EFV ایزوآنزیم‌های CYP 2C9 و 2C19 را با مقادیر Ki (8.5 تا 17 میکرومولار) در محدوده غلظت‌های EFV پلاسمایی مشاهده شده مهار می‌کند. در مطالعات آزمایشگاهی، EFV CYP2E1 را مهار نکرد و CYP2D6 و CYP1A2 (مقادیر Ki 82 تا 160 میکرومولار) را فقط در غلظت‌های بسیار بالاتر از غلظت‌های بالینی مهار کرد. مصرف همزمان EFV با داروهایی که عمدتاً توسط ایزوآنزیم‌های CYP2C9، CYP2C19، CYP3A یا CYP2B6 متابولیزه می‌شوند، ممکن است منجر به تغییر غلظت پلاسمایی داروی همزمان شود. انتظار می رود داروهایی که فعالیت CYP3A و CYP2B6 را القا می کنند، کلیرانس EFV را افزایش دهند و در نتیجه غلظت پلاسمایی آنها کاهش یابد. کارآزمایی‌های تداخل دارویی با EFV و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می‌شوند یا داروهایی که معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می‌شوند، انجام شد. هیچ تداخل بالینی قابل توجهی بین EFV و زیدوودین، لامیوودین، آزیترومایسین، فلوکونازول، لورازپام، ستیریزین یا پاروکستین مشاهده نشد. دوزهای منفرد فاموتیدین یا یک آنتی اسید آلومینیوم و منیزیم همراه با سیمتیکون هیچ تأثیری بر مواجهه با EFV نداشت. اثرات مصرف همزمان EFV بر Cmax، AUC و Cmin در جدول 4 (اثر سایر داروها بر EFV) و جدول 5 (اثر EFV بر سایر داروها) خلاصه شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 4: تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای EFV در حضور داروی همزمان، میانگین درصد تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک EFV a (90% CI) دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) دوز EFV (میلی‌گرم) N C max AUC/mg/h20 x10 9 روز 600 میلی گرم در روز x 9 روز 11، 12 ب ↔ ↓ 16 (↓ 38 تا 15) ↓ 16 (↓ 42 تا ↑ 20) نلفیناویر 750 میلی گرم q8 ساعت x 7 روز 600 میلی گرم در روز x 7 روز 10 ↓ 12 (↓ 32 تا ↑ 13) c ↓ 12 (↓ 35 تا ↑ 18) c ↓ 21 (↓ 53 تا 33 ↑) ریتوناویر 500 میلی گرم در 12 ساعت x 8 روز 600 میلی گرم در روز 4 تا ↑ 26) ↑ 21 (↑ 10 تا ↑ 34) ↑ 25 (↑ 7 تا ↑ 46) c Boceprevir 800 میلی گرم هر روز x 6 روز 600 میلی گرم qd x 16 روز NA ↑ 12 تا ↑ ↑ 12 تا ↑ 0 (↑ 15 تا 26) NA ریفابوتین 300 میلی‌گرم روزانه در 14 روز 600 میلی‌گرم روزانه در 14 روز 11 ↔ ↔ ↓ 12 (↓ 24 تا ↑ 1) ریفامپین 600 میلی‌گرم x 7 روز در روز 600 روز ↓ 20 (↓ 11 تا ↓ 28) ↓ 26 (↓ 15 تا ↓ 36) ↓ 32 (↓ 15 تا ↓ 46) Artemether/ Lumefantrine Artemether 20 میلی گرم / قرص لومفانترین 3 روز (12 دوز) 600 میلی گرم در روز × 26 روز 12 ↔ ↓ 17 NA سیمواستاتین 40 میلی گرم روزانه × 4 روز 600 میلی گرم در روز × 15 روز 14 ↓ 12 (↓ 28 تا ↑ 8) ↔ ↓ 12 (↓ ↓ 12 (↓ 0 مازین) qd (↓ 0 0) x 3 روز، 200 میلی‌گرم دو بار در روز در 3 روز، سپس 400 میلی‌گرم روزانه x 15 روز، 600 میلی‌گرم روزانه x 35 روز 14 ↓ 21 (↓ 15 تا ↓ 26) ↓ 36 (↓ 32 تا ↓ 40) ↓ 47 (↓ 41 تا 53 ↓) دیلتیازم 240 میلی گرم در 14 روز 600 میلی گرم شبانه روز × 28 روز 12 ↑ 16 تا 12 ↑ 16 تا ↑ (↑ 5 تا ↑ 18) ↑ 13 (↑ 1 تا ↑ 26) وریکونازول 400 میلی گرم po q12h x 1 روز سپس 200 میلی گرم poq12h x 8 روز 400 mg qd x 9 روز NA ↑ 38 روز q4 40d تا NA روز 7 300 میلی گرم شبانه روزی x 7 روز NA ↓ 14 e (↓ 7 تا ↓ 21) ↔ e NA 400 میلی گرم در روز 12 ساعت روز 2 تا 7 300 میلی گرم روزانه در 7 روز NA ↔ e ↑ 17 e (↑ 6 تا ↑ 29) NA NA = موجود نیست افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔ b طراحی گروه موازی. N برای EFV + لوپیناویر/ریتوناویر، N برای EFV به تنهایی. c 95% فاصله اطمینان (CI) d 90% فاصله اطمینان (CI) در دسترس نیست e نسبت به تجویز حالت پایدار EFV (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 9 روز). هیچ تأثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک EFV با داروهای تجویز شده زیر مشاهده نشد: ایندیناویر، کپسول ژلاتین نرم ساکویناویر، سیمپرویر، لدی پاسویر/سوفوسبوویر، سوفوسبوویر، کلاریترومایسین، ایتراکونازول، آتورواستاتین، پراواستاتین، یا سرترالین. جدول 5: تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور EFV میانگین درصد تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان a (90% CI) دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) دوز EFV (میلی گرم) N C max AUC 4 دقیقه تا 20 600 میلی گرم در روز همراه با یک وعده غذایی سبک d 7 تا 20 27 ↓ 59 (↓ 49 تا ↓ 67) ↓ 74 (↓ 68 تا 78 ↓) ↓ 93 (↓ 90 تا 4 0 0 95) mg qd 1 تا 6، سپس 300 mg qd روز 7 تا 20 با ریتوناویر 100 میلی گرم در روز و یک وعده غذایی سبک 600 میلی گرم در روز 2 ساعت بعد از آتازاناویر و ریتوناویر d 7 تا 20 13 ↑ 14 b (↓ 15 تا 9 ↑ b (↓ 15 تا ↑ ↑ ↑ 88) ↑ 48 b (↑ 24 تا ↑ 76) 300 میلی‌گرم qd/ریتوناویر 100 میلی‌گرم qd در روز 1 تا 10 (بعد از ظهر)، سپس 400 میلی‌گرم qd/ریتوناویر 100 میلی‌گرم qd d 11 تا 24 (میلی‌گرم در روز با QD0/0/6 نور) (همزمان با QD0/0) 11 تا 24 (بعد از ظهر) 14 ↑ 17 (↑ 8 تا 27 ↑) ↔ ↓ 42 (↓ 31 تا 51) Indinavir 1000 mg q8h x 10 روز 600 mg qd x 10 روز 20 بعد از دوز صبح ↔ c ↓ 33 c (↓ 26 تا ↓ 39) ↓ 39 c 4 تا 1 بعد از ظهر c ↓ 37 c (↓ 26 تا ↓ 46) ↓ 52 c (↓ 47 تا ↓ 57) بعد از نوبت عصر ↓ 29 c (↓ 11 تا ↓ 43) ↓ 46 c (↓ ↓ 35 تا ↓ ↓ 5 تا 5 ↓ 63) Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg q12h x 9 روز 600 mg qd x 9 روز 11، 7 روز ↔ e ↓ 19 e (↓ 36 تا ↑ 3) ↓ 39 e (↓ 3 تا ↓ 62) Nelfinavir 750 mg q8h x 7 روز 600 mg qd x 7 روز 10 ↑ 21 (↑ 10 تا ↑ 33) ↑ 20 (↑ 8 تا ↑ 34) ↔ 4 AG-40 30 تا ↓ 48) ↓ 37 (↓ 25 تا ↓ 48) ↓ 43 (↓ 21 تا 59 ↓) ریتوناویر 500 میلی گرم در هر 12 ساعت x 8 روز 600 میلی گرم در روز × 10 روز 11 بعد از دوز 2 AM 28 ↓ ↑ 18 (↑ 6 تا ↑ 33) ↑ 42 (↑ 9 تا ↑ 86) f بعد از دوز PM ↔ ↑ ↑ 24 (↑ 3 تا ↑ 50) f Saquinavir SGC g 1200 mg 800 میلی گرم در ساعت qd x 10 روز 12 ↓ 50 (↓ 28 تا ↓ 66) ↓ 62 (↓ 45 تا ↓ 74) ↓ 56 (↓ 16 تا ↓ 77) f Maraviroc 100 میلی گرم روزی 500 تا 100 mg ↓ ۶۲) ↓ ۴۵ (↓ ۳۸ تا ۵۱ 48) ↓ 21 (↓ 51 تا ↑ 28) بوسپرویر 800 میلی‌گرم هر روز x 6 روز 600 میلی‌گرم شبانه روزی × 16 روز NA ↓ 8 (↓ 22 تا ↑ 8) ↓ 19 (↓ 12 تا 4 ↓ 4 تا ↓ ↓ 58) سیمپرویر 150 mg qd x 14 روز، 600 mg qd x 14 روز 23 ↓ 51 (↓46 تا ↓ 56) ↓ 71 (↓67 تا ↓ 74) ↓ 91 (↓ 88 تا ↓ ↓ mg 88 تا ↓ 92 mg / 92 mg/0900mg/0000 Ledipas 14 روز 600 میلی گرم در روز x 14 روز Ledipasvir 15 ↓ 34 (↓ 25 تا ↓ 41) ↓ 34 (↓ 25 تا ↓ 41) ↓ 34 (↓ 24 تا ↓ 43 ↓ 24 تا ↓ 43 ↓ 24 تا ↓ 43 ↓ 0 ↓ 43 ↓ 0 0 ↔ ↔ ↔ Sofosbuvir m 400 mg qd تک دوز 600 mg qd x 14 روز 16 ↓ 19 (↓ 40 تا ↑ 10) ↔ NA GS-331007 l ↓ 23 (↓ ↓ ↓ 16 تا ↓) (↓ 24 تا ↓ 8) NA Sofosbuvir/ Velpatasvir n 400/100 mg qd × 14 روز 600 mg qd × 14 روز Sofosbuvir ↑ 38 ↔ NA (↑ 14 تا ↑ ↑ 4310 ↑ 4010 ↑ 40-1 ↔ ↔ (↓ 20 تا ↓ 7) Velpatasvir ↓ 47 ↓ 53 ↓ 57 (↓ 57 تا ↓ 36) (↓ 61 تا ↓ 43) (↓ 64 تا ↓ 000 میلی‌گرم روز 48 x25) 400 میلی گرم در روز در 7 روز 11 ↓ 26 (↓ 15 تا ↓ 35) ↓ 39 (↓ 30 تا ↓ 46) ↓ 53 (↓ 42 تا ↓ 63) 14-OH متابولیت (↑ 2 تا 49 ↓) 34 (↑ 18 تا ↑ 53) ↑ 26 (↑ 9 تا ↑ 45) ایتراکونازول 200 میلی گرم q12 ساعت x 28 روز 600 میلی گرم در روز × 14 روز 18 ↓ 37 (↓ 20 تا ↓ 51) ↓ ↓ 39 تا 39 44 (↓ 27 تا ↓ 58) هیدروکسی ایتراکونازول ↓ 35 (↓ 12 تا ↓ 52) ↓ 37 (↓ 14 تا 55 ↓) ↓ 43 (↓ 18 تا ↓ 0 سوآزول 60) × 10 و 20 روز 400 میلی گرم در روز × 10 و 20 روز 11 ↓ 45 (↓ 34 تا 53 ↓) ↓ 50 (↓ 40 تا 57 ↓) NA ریفابوتین 300 میلی گرم در روز × 14 روز در روز 600 x 14 روز 9 ↓ 32 (↓ 15 تا ↓ 46) ↓ 38 (↓ 28 تا 47 ↓) ↓ 45 (↓ 31 تا ↓ 56) آرتمتر/لومفانترین قرص 120 میلی گرمی (6 دوز 4 قرصی در طی 3 روز) 600 میلی گرم شبانه روزی × 26 روز 12 ↓ 21 ↓ 38 ↔ ↓ 51 ↓ 46 ↓ 21 NA NA NA NA آتورواستاتین 10 میلی گرم Qd 0 × 4 روز 14 (↓ 1 تا ↓ 26) ↓ 43 (↓ 34 تا ↓ 50) ↓ 69 (↓ 49 تا ↓ 81) مجموع فعال (شامل متابولیت ها) ↓ 15 (↓ 2 تا ↓ 26) ↓ 32 (↓ 21 تا 41 ↓) ↓ 48 (↓ 23 تا ↓ 64) پراواستاتین 40 میلی گرم شبانه روز × 4 روز 3 روز × 315 روز (↓ 59 تا ↑ 12) ↓ 44 (↓ 26 تا 57 ↓) ↓ 19 (↓ 0 تا ↓ 35) سیمواستاتین 40 میلی گرم در روز x 4 روز 600 میلی گرم در روز × 15 روز 14 (↓ ↓ 7 ↓ 7) 68 (↓ 62 تا ↓ 73) ↓ 45 (↓ 20 تا ↓ 62) کل فعال (شامل متابولیت ها) ↓ 68 (↓ 55 تا 78 ↓) ↓ 60 (↓ 52 تا ↓ 62 ساعت) کاربامازپین 200 میلی‌گرم روزانه در 3 روز، 200 میلی‌گرم روزی دو بار در 3 روز، سپس 400 میلی‌گرم روزانه در 29 روز، 600 میلی‌گرم روزانه در 14 روز 12 ↓ 20 (↓ 15 تا ↓ 24) ↓ 27 (↓ ↓ 20 تا 3 ↓ ↓ ↓ 20 تا 3 ↓) تا ↓ 44) متابولیت اپوکسید ↔ ↔ ↓ 13 (↓ 30 تا ↑ 7) دیلتیازم 240 میلی گرم در 21 روز 600 میلی گرم Qd x 14 روز 13 ↓ 60 (↓ 50 تا ↓ ↓ 68) 79) ↓ 63 (↓ 44 تا ↓ 75) دساستیل دیلتیازم ↓ 64 (↓ 57 تا 69 ↓) ↓ 75 (↓ 59 تا ↓ 84) ↓ 62 (↓ ↓ 45 تا) N-monodesmethyl diltiazem ↓ 28 (↓ 7 تا ↓ 44) ↓ 37 (↓ 17 تا ↓ 52) ↓ 37 (↓ 17 تا ↓ 52) اتینیل استرادیول / اتینیل استرادیول / mg35 mg/01 × 04 روز 0. qd x 14 روز اتینیل استرادیول 21 ↔ ↔ ↔ نورلژسترومین 21 ↓ 46 (↓ 39 تا 52 ↓) ↓ 64 (↓ 62 تا ↓ 67) ↓ 82 (↓ 8 تا 7 نور 82) 80 (↓ 77 تا 83 ↓) ↓ 83 (↓ 79 تا 87 ↓) ↓ 86 (↓ 80 تا ↓ 90) نگهداری پایدار متادون 35 تا 100 میلی گرم روزانه 600 میلی گرم qd x 14 تا 21 روز 11 ↓ 45 (↓ 25 تا ↓ ↓ 59) ↓ 52 (↓ 33 تا ↓ 66) NA بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون 150 میلی گرم تک دوز (تک دوز رهش) 1 × 31 میلی گرم در روز 600 × 4 روز (↓ 21 تا ↓ 47) ↑ 50 (↑ 20 تا ↑ 80) ↓ 55 (↓ 48 تا ↓ 62) NA NA ↔ سرترالین 50 میلی گرم شبانه روزی x 14 روز 600 میلی گرم روزانه 2 x 14 تا 14 روز 40) ↓ 39 (↓ 27 تا 50 ↓) ↓ 46 (↓ 31 تا ↓ 58) وریکونازول 400 میلی گرم در هر 12 ساعت در 1 روز سپس 200 میلی گرم در هر 12 ساعت در 8 روز 400 میلی گرم روزانه x 9 روز NA ↓ 61 i ↓ 77 i NA 300 میلی گرم در روز بعد از 12 ساعت، روزهای 2 تا 7، 300 میلی گرم روزانه x 7 روز NA ↓ 36 j (↓ 21 تا ↓ 49) ↓ 55 j5 j5 تا ↓ 55 j5 تا 2 po q12h روزهای 2 تا 7 300 میلی گرم qd x 7 روز NA ↑ 23 j (↓ 1 تا ↑ 53) ↓ 7 j (↓ 23 تا ↑ 13) NA NA = موجود نیست افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔ b در مقایسه با آتازاناویر 400 میلی گرم در روز به تنهایی. دوز مقایسه ای ایندیناویر 800 میلی گرم در هر 8 ساعت در 10 روز بود. d طراحی گروه موازی. N برای EFV + لوپیناویر/ریتوناویر، N برای لوپیناویر/ریتوناویر به تنهایی. e مقادیر برای لوپیناویر است. فارماکوکینتیک ریتوناویر 100 میلی گرم در هر 12 ساعت تحت تأثیر همزمان EFV قرار نمی گیرد. f 95% CI g کپسول ژلاتین نرم h به دلیل اطلاعات ناکافی در دسترس نیست. من 90% CI در دسترس نیست. j نسبت به تجویز حالت پایدار وریکونازول (400 میلی گرم برای 1 روز، سپس 200 میلی گرم در هر ساعت 12 ساعت به مدت 2 روز). k مطالعه با efavirenz، emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate همراه با HARVONI انجام شد. l متابولیت نوکلئوزیدی غالب در گردش سوفوسبوویر. m مطالعه با efavirenz، emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate همراه با SOVALDI (سوفوسبوویر) انجام شد. n مطالعه با efavirenz، emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate همراه با EPCLUSA انجام شد. Emtricitabine و Tenofovir DF: فارماکوکینتیک حالت پایدار FTC و تنوفوویر تحت تأثیر قرار نگرفت وقتی که FTC و TDF با هم در مقابل هر عاملی که به تنهایی دوز شده بود تجویز شد. مطالعات در شرایط آزمایشگاهی و بالینی تداخل دارو-دارو فارماکوکینتیک نشان داده است که پتانسیل تداخلات با واسطه CYP شامل FTC و تنوفوویر با سایر محصولات دارویی کم است. TDF سوبسترای ناقلین P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. هنگامی که TDF با یک مهارکننده این ناقل ها تجویز می شود، افزایش جذب ممکن است مشاهده شود. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین FTC و فامسیکلوویر، ایندیناویر، سوفوسبوویر/ولپاتاسویر، استاوودین، TDF و زیدوودین مشاهده نشده است. به طور مشابه، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین TDF و آباکاویر، EFV، FTC، انتکاویر، ایندیناویر، لامیوودین، لوپیناویر/ریتوناویر، متادون، نلفیناویر، داروهای ضد بارداری خوراکی، ریباویرین، ساکویناویر/ریتوناویر، تاکرونته‌ویرال‌های سالم، تاکرونته‌ویرال‌ها، و سوفوسبویرال سالم مشاهده نشده است. پس از دوزهای متعدد برای افراد HIV منفی که درمان نگهدارنده با متادون مزمن، قرص های ضد بارداری خوراکی، یا تک دوز ریباویرین دریافت می کردند، فارماکوکینتیک تنوفوویر حالت پایدار مشابه آنچه در کارآزمایی های قبلی مشاهده شده بود، نشان دهنده فقدان تداخلات دارویی مهم بالینی بین این عوامل و TDF بود. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر C max، AUC، و Cmin تنوفوویر در جدول 6 نشان داده شده است. اثرات مصرف همزمان TDF بر C max، AUC، و Cmin داروهای تجویز شده همزمان در جدول 7 نشان داده شده است. جدول 6: تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر در حضور داروی همزمان a,b دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) N میانگین درصد تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر c (90% CI) C max AUC C دقیقه 1 ⑆ 40 روز یک بار در روز (↑ 8 تا 20 ↑) ↑ 24 (↑ 21 تا 28 51) ↑ 37 (↑ 30 تا 45) ↑ 29 (↑ 21 تا ↑ 36) داروناویر/ ریتوناویر e 300/100 دو بار در روز 12 ↑ 24 (↑ 8 تا ↑ 42 ↑) (5 ↑ 42) ↑ ↑ 37 (↑ 19 تا ↑ 57) Didanosine f 250 یا 400 یک بار در روز x 7 روز 14 ↔ ↔ ↔ Ledipasvir/ sofosbuvir 90/400 یک بار در روز 15 ↑ 79 (↑ ↑ 51 تا 4 ↑ تا ↑ 123) ↑ 163 (↑ 132 تا 197 ↑) لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 دو بار در روز x 14 روز 24 ↔ ↑ 32 (↑ 25 تا ↑ 38) (↑ 51) تا ↑ 66) Sofosbuvir 400 یک بار در روز 16 ↑ 25 (↑ 8 تا ↑ 45) ↔ ↔ Sofosbuvir/ velpatasvir 400/100 یک بار در روز 15 ↑ 77 (↑ 53 تا 4 ↑ ↑ 53 تا 8 ↑ ↑ 94) ↑ 121 (↑ 100 تا ↑ 143) تیپراناویر/ریتوناویر گرم 500/100 دو بار در روز 22 ↓ 23 (↓ 32 تا ↓ 13) ↓ 2 (↓ 7 تا ↓ 2 تا ↓ 17) 750/200 دو بار در روز (23 دوز) 20 ↓ 38 (↓ 46 تا 29 ↓) ↑ 2 (↓ 6 تا ↑ 10) ↑ 14 (↑ 1 تا ↑ 27) یک آزمایش تعاملی انجام شده در داوطلبان سالم b آزمودنی ها 300 میلی گرم TDF را یک بار در روز دریافت کردند. c افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔ d Reyataz ® اطلاعات تجویز. اطلاعات نسخه نویسی Prezista. f افراد قرص بافر ديدانوزين را دريافت كردند. g اطلاعات تجویز Aptivus. جدول 7: تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور TDF a,b دوز داروی همزمان مصرف شده (میلی گرم) N میانگین درصد تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان c (90% CI) C max AUC C دقیقه 440 x 40 روز یک بار در روز 21 (↓ 27 تا 14 ↓) ↓ 25 (↓ 30 تا 19 ↓) ↓ 40 (↓ 48 تا ↓ 32) Atazanavir/ritonavir 300/100 یک بار در روز x 42 روز 10 (↓ 28) تا ↑ 5) ↓ 25 e (↓ 42 تا ↓ 3) ↓ 23 e (↓ 46 تا ↑ 10) داروناویر f داروناویر/ریتوناویر 300/100 یک بار در روز 12 ↑ 16 (↓ 6 تا 1 ↓ 4 تا ↓ ↑ 54) ↑ 24 (↓ 10 تا ↑ 69) دیدانوزین گرم 250 یک بار، همزمان با TDF و یک وعده غذایی سبک h 33 ↓ 20 i (↓ 32 تا ↓ 7) ↔ i NA 4 Lopinavir0 × 0 ویروس 1 بار در روز 14 روز 24 ↔ ↔ ↔ ریتوناویر لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 دو بار در روز × 14 روز 24 ↔ ↔ ↔ Tipranavir j Tipranavir/ritonavir 500/100 دو بار در روز 22 ↓ 17 (↓ 26 تا ↓ 6) ↓ 18 (↓ 25 تا ↓ 9) ↓ 21 (↓ 30 تا ↓ ↓ 10 تا ↓ 10 تا 2 بار در روز 2/30 ویروس دوز) 20 ↓ 11 (↓ 16 تا ↓ 4) ↓ 9 (↓ 15 تا ↓ 3) ↓ 12 (↓ 22 تا 0) a همه کارآزمایی‌های تعاملی انجام شده در داوطلبان سالم. b آزمودنی ها 300 میلی گرم TDF را یک بار در روز دریافت کردند. c افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔ د اطلاعات تجویز ریاتاز. e در بیماران آلوده به HIV، افزودن TDF به آتازاناویر 300 میلی گرم به اضافه ریتوناویر 100 میلی گرم، منجر به مقادیر AUC و Cmin آتازاناویر شد که 2.3 و 4 برابر بیشتر از مقادیر مشاهده شده برای آتازاناویر 400 میلی گرم در صورت تجویز به تنهایی بود. f اطلاعات تجویز پرزیستا. g اطلاعات تجویز EC Videx. آزمودنی ها کپسول های پوشش داده شده با روده دیدانوزین دریافت کردند. h 373 کیلو کالری، 8.2 گرم چربی. i در مقایسه با 400 میلی‌گرم دیدانوزین (پوشیده شده با روده) که به تنهایی در شرایط ناشتا تجویز می‌شود. j اطلاعات تجویز Aptivus.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Efavirenz: EFV یک مهارکننده غیر نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (RT) HIV-1 است. فعالیت Efavirenz عمدتاً با مهار غیر رقابتی ترانس کریپتاز معکوس HIV-1 انجام می شود. HIV-2 RT و DNA سلولی پلیمرازهای α، β، γ و δ توسط EFV مهار نمی شوند. امتریسیتابین: Emtricitabine، یک آنالوگ نوکلئوزیدی مصنوعی سیتیدین، توسط آنزیم های سلولی فسفریله می شود تا FTC 5'-triphosphate را تشکیل دهد. Emtricitabine 5'-triphosphate با رقابت با سوبسترای طبیعی deoxycytidine 5'-triphosphate و با ترکیب شدن در DNA ویروسی نوپا که منجر به خاتمه زنجیره می شود، فعالیت HIV-1 RT را مهار می کند. Emtricitabine 5'-triphosphate یک مهار کننده ضعیف DNA پلیمرازهای پستانداران α، β، ε و DNA پلیمراز γ میتوکندری است. تنوفوویر DF: TDF یک آنالوگ دی استر نوکلئوزیدی فسفونات غیر حلقوی آدنوزین مونوفسفات است. TDF به هیدرولیز اولیه دی استر برای تبدیل به تنوفوویر و فسفریلاسیون بعدی توسط آنزیم های سلولی برای تشکیل تنوفوویر دی فسفات نیاز دارد. تنوفوویر دی فسفات فعالیت HIV-1 RT را با رقابت با سوبسترای طبیعی دئوکسی آدنوزین 5'-تری فسفات و پس از ادغام در DNA، با خاتمه زنجیره DNA مهار می کند. تنوفوویر دی فسفات یک مهارکننده ضعیف DNA پلیمرازهای پستانداران α، β و DNA پلیمراز γ میتوکندری است. فعالیت ضد ویروسی Efavirenz، Emtricitabine و Tenofovir DF: در مطالعات ترکیبی برای ارزیابی فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی FTC و EFV با هم، EFV و تنوفوویر با هم، و FTC و تنوفوویر با هم، افزودنی به اثرات ضد ویروسی هم افزایی مشاهده شد. افاویرنز: غلظت بازدارنده تکثیر EFV سویه‌های آزمایشگاهی و جدایه‌های بالینی سازگار با نوع وحشی در کشت سلولی به میزان 90 تا 95 درصد (EC 90-95) از 1.7 تا 25 نانومولار در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید، سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی، و کشت ماکروفاژهای ماکروفاژی متغیر بود. افاویرنز در کشت سلولی با مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (NNRTIs) (دلاویردین و نویراپین)، مهارکننده‌های رونوشت معکوس نوکلئوزیدی (NRTIs) (آباکاویر، دیدانوزین، زی‌وودیناز، و استاوودیناز، لامیوودین، و استاوودیناز)، فعالیت ضد ویروسی افزودنی علیه HIV-1 در کشت سلولی نشان داد. مهارکننده ها (PIs) (آمپرناویر، ایندیناویر، لوپیناویر، نلفیناویر، ریتوناویر، و ساکویناویر) و مهارکننده همجوشی انفوویرتاید. Efavirenz افزودنی به فعالیت ضد ویروسی آنتاگونیست در کشت سلولی با آتازاناویر نشان داد. Efavirenz فعالیت ضد ویروسی را علیه کلاد B و اکثر جدایه های غیرکلاد B (زیرگروه های A، AE، AG، C، D، F، G، J، و N) نشان داد، اما فعالیت ضد ویروسی را در برابر ویروس های گروه O کاهش داد. Efavirenz علیه HIV-2 فعال نیست. Emtricitabine: فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی FTC علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید، رده سلولی MAGI-CCR5 و سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی ارزیابی شد. مقادیر غلظت موثر 50% (EC 50) برای FTC در محدوده 0.0013 تا 0.64 میکرومولار (0.0003 تا 0.158 mcg/mL) بود. در مطالعات ترکیبی دارویی FTC با NRTIs (آباکاویر، لامیوودین، استاوودین، زالسیتابین، و زیدوودین)، NNRTIs (دلاویردین، EFV، و nevirapine) و PIs (آمپرناویر، نلفیناویر، ریتوناویر و ساکویناویر)، اثرات افزایشی به هم افزایی مشاهده شد. Emtricitabine فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی علیه HIV-1 clades A، B، C، D، E، F و G نشان داد (مقادیر EC 50 از 0.007 تا 0.075 میکرومولار بود) و فعالیت ویژه سویه را در برابر HIV-2 نشان داد (مقادیر EC 50 در محدوده 0.007 میکرومولار تا 1). تنوفوویر DF: فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی تنوفوویر علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید، سلول‌های مونوسیت/ماکروفاژ اولیه و لنفوسیت‌های خون محیطی ارزیابی شد. مقادیر EC 50 برای تنوفوویر در محدوده 0.04 تا 8.5 میکرومولار بود. در مطالعات ترکیبی دارویی تنوفوویر با NRTIs (آباکاویر، دیدانوزین، لامیوودین، استاوودین، زالسیتابین و زیدوودین)، NNRTIs (دلاویردین، EFV، و nevirapine) و PIs (آمپرناویر، ایندیناویر، نلفیناویر، ریتوناویر، اثرات افزودنی سیناویر، و سیناویر) مشاهده شد. تنوفوویر فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی علیه HIV-1 clades A، B، C، D، E، F، G و O نشان داد (مقادیر EC 50 از 0.5 تا 2.2 میکرومولار بود) و فعالیت ویژه سویه را در برابر HIV-2 نشان داد (مقادیر EC 50 بین 1.6 تا 5.5 میکرومولار بود). مقاومت EFV، FTC و TDF: ایزوله‌های HIV-1 با کاهش حساسیت به ترکیب FTC و تنوفوویر در کشت سلولی و آزمایش‌های بالینی انتخاب شده‌اند. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی این جدایه ها جایگزینی اسید آمینه M184V/I و/یا K65R را در RT ویروسی شناسایی کرد. علاوه بر این، جایگزینی K70E در ترانس کریپتاز معکوس HIV-1 توسط تنوفوویر انتخاب شده است و منجر به کاهش حساسیت به تنوفوویر می شود. در یک کارآزمایی بالینی از افراد ساده درمان [مطالعه 934، نگاه کنید به مطالعات بالینی (14)] تجزیه و تحلیل مقاومت بر روی جدایه های HIV-1 از همه افراد نارسایی ویروسی تایید شده با بیش از 400 کپی در میلی لیتر از HIV-1 RNA در هفته 144 یا قطع اولیه انجام شد. مقاومت ژنوتیپی به EFV، عمدتاً جایگزینی K103N، رایج‌ترین شکل مقاومتی بود که ایجاد شد. مقاومت به EFV در 13/19 نفر در گروه FTC + TDF و در 21/29 نفر در گروه ترکیبی با دوز ثابت زیدوودین/لامیوودین مورد تجزیه و تحلیل رخ داد. جایگزینی اسید آمینه M184V، مرتبط با مقاومت به FTC و لامیوودین، در 2/19 ایزوله مورد تجزیه و تحلیل در گروه FTC + TDF و در 10/29 ایزوله مورد تجزیه و تحلیل در گروه زیدوودین/لامیوودین مشاهده شد. در طول 144 هفته مطالعه 934، هیچ آزمودنی جایگزین K65R قابل تشخیص را در HIV-1 خود که از طریق تجزیه و تحلیل ژنوتیپی استاندارد آنالیز شد، ایجاد نکرد. در یک کارآزمایی بالینی از درمان ساده…

قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: یک قرص افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات معادل بیولوژیکی یک قرص SUSTIVA® (600 میلی گرم) به اضافه یک کپسول EMTRIVA® (3-REdo mg) یک بار مصرف (3-REdo mg) به صورت تک قرص به همراه یک قرص است. افراد سالم (N = 45). افاویرنز: در افراد آلوده به HIV-1، زمان تا اوج غلظت پلاسمایی تقریباً 3 تا 5 ساعت بود و غلظت پلاسمایی حالت پایدار در 6 تا 10 روز به دست آمد. در 35 فرد آلوده به HIV-1 که EFV 600 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند، Cmax حالت پایدار 7/3 ± 9/12 میکرومولار (میانگین ± SD)، Cmin 2/3 ± 6/5 میکرومولار و AUC 73 ± 184 میکرومولار بود.

• ساعت EFV بسیار متصل است (تقریباً 99.5 تا 99.75٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی، عمدتاً آلبومین. پس از تجویز 14 EFV نشاندار شده با C، 14 تا 34 درصد از دوز در ادرار (بیشتر به عنوان متابولیت) و 16 تا 61 درصد در مدفوع (بیشتر به عنوان داروی اصلی) بازیابی شد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP3A و CYP2B6 ایزوآنزیم های اصلی مسئول متابولیسم EFV هستند. نشان داده شده است که EFV آنزیم های CYP را القا می کند و در نتیجه باعث القای متابولیسم خود می شود. EFV نیمه عمر نهایی 52 تا 76 ساعت پس از مصرف تک دوز و 40 تا 55 ساعت پس از دوزهای متعدد دارد. امتریسیتابین: پس از تجویز خوراکی، FTC به سرعت جذب می شود و حداکثر غلظت پلاسما در 1 تا 2 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. پس از تجویز خوراکی دوزهای متعدد FTC به 20 فرد آلوده به HIV-1، FTC C max پلاسما 0.7 ± 1.8 mcg/mL (میانگین ± SD) و AUC در یک فاصله دوز 24 ساعته 3.1 ± 10.0 mcg بود.
• ساعت در میلی لیتر میانگین غلظت پایین پلاسمایی حالت پایدار در 24 ساعت پس از مصرف 0.09 میکروگرم در میلی لیتر بود. میانگین فراهمی زیستی مطلق FTC 93٪ بود. کمتر از 4 درصد از FTC در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال مستقل از غلظت در محدوده 0.02 تا 200 میکروگرم در میلی لیتر است. پس از تجویز FTC نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 86٪ در ادرار و 13٪ به عنوان متابولیت بازیابی می شود. متابولیت های FTC شامل دیاسترومرهای 3'- سولفوکسید و مزدوج اسید گلوکورونیک آنها می باشد. FTC با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی فعال با کلیرانس کلیوی در بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه 89 ± 213 میلی لیتر در دقیقه (میانگین ± SD) حذف می شود. پس از یک دوز خوراکی، نیمه عمر FTC پلاسما تقریباً 10 ساعت است. تنوفوویر DF: پس از تجویز خوراکی یک دوز 300 میلی گرمی TDF به افراد مبتلا به HIV-1 در حالت ناشتا، حداکثر غلظت سرمی (Cmax) در 0.4 ± 1.0 ساعت (میانگین ± انحراف معیار) به دست آمد و مقادیر Cmax و AUC 90 ± 296 ng/m 7 82 ± 82 ng/mL و 7.
• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب. فراهمی زیستی خوراکی تنوفوویر از TDF در افراد ناشتا تقریباً 25٪ است. کمتر از 0.7 درصد تنوفوویر در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال آن مستقل از غلظت در محدوده 0.01 تا 25 میکروگرم در میلی لیتر است. تقریباً 70 تا 80 درصد از دوز داخل وریدی تنوفوویر به صورت داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی می شود. تنوفوویر با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله‌ای فعال، با کلیرانس کلیوی در بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه 33 ± 243 میلی‌لیتر در دقیقه (میانگین ± SD) دفع می‌شود. پس از یک دوز خوراکی، نیمه عمر نهایی حذف تنوفوویر تقریباً 17 ساعت است. اثرات غذا بر جذب خوراکی قرص های افاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات در حضور غذا مورد ارزیابی قرار نگرفته است. تجویز قرص EFV با یک وعده غذایی پرچرب، میانگین AUC و Cmax EFV را به ترتیب 28% و 79% نسبت به مصرف در حالت ناشتا افزایش داد. در مقایسه با تجویز ناشتا، دوز TDF و FTC در ترکیب با یک وعده غذایی پرچرب یا یک وعده غذایی سبک، میانگین AUC و Cmax تنوفوویر را به ترتیب 35% و 15% افزایش داد، بدون اینکه تاثیری بر قرار گرفتن در معرض FTC بگذارد [دوز و تجویز (2.2) و اطلاعات مشاوره بیمار را ببینید. جمعیت های خاص نژاد Efavirenz: به نظر می رسد فارماکوکینتیک EFV در افراد آلوده به HIV-1 در بین گروه های نژادی مورد مطالعه مشابه باشد. Emtricitabine: هیچ تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد پس از تجویز FTC شناسایی نشده است. تنوفوویر DF: تعداد کافی از گروه‌های نژادی و قومی به جز قفقازی برای تعیین کافی تفاوت‌های فارماکوکینتیک بالقوه در بین این جمعیت‌ها پس از تجویز TDF وجود نداشت. جنسیت Efavirenz، Emtricitabine و Tenofovir DF: فارماکوکینتیک EFV، FTC و تنوفوویر در افراد مرد و زن مشابه است. بیماران اطفال Efavirenz: در یک کارآزمایی با برچسب باز در افراد مبتلا به NRTI (میانگین سنی 8 سال، محدوده 3 تا 16 سال)، فارماکوکینتیک EFV در افراد اطفال مشابه فارماکوکینتیک در بزرگسالانی بود که دوز روزانه 600 میلی گرم EFV دریافت کردند. بر اساس میانگین مدل‌سازی فارماکوکینتیک جمعیت پیش‌بینی‌شده حالت پایدار در کودکان با وزن بیش از 40 کیلوگرم که دوز 600 میلی‌گرم EFV دریافت کردند، C max 6.57 میکروگرم بر میلی‌لیتر، Cmin 2.82 میکروگرم بر میلی‌لیتر، و AUC (24-0) میکرومولار 25 بود.
• ساعت Emtricitabine: فارماکوکینتیک FTC در حالت پایدار در 27 کودک مبتلا به HIV-1 13 تا 17 ساله که دوز روزانه 6 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر دوز 240 میلی گرم محلول خوراکی یا کپسول 200 میلی گرم دریافت می کردند، تعیین شد. 26 نفر از 27 نفر در این گروه سنی کپسول 200 میلی گرمی را دریافت کردند. میانگین (± SD) C max و AUC mcg/mc 0.9 ± 2.7 و mcg 5.4 ± 12.6 بود.
• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب. مواجهه به دست آمده در کودکان 12 تا کمتر از 18 سال مشابه آنهایی بود که در بزرگسالانی که دوز 200 میلی گرمی یک بار در روز دریافت می کردند. تنوفوویر DF: فارماکوکینتیک حالت پایدار تنوفوویر در 8 کودک مبتلا به HIV-1 (12 تا کمتر از 18 سال) مورد بررسی قرار گرفت. میانگین (± SD) C max و AUC tau 0.38 ± 0.13 mcg/mL و 3.39 ± 1.22 mcg است.
• hr/mL, respectively. Tenofovir exposure achieved in these pediatric subjects receiving oral daily doses of TDF 300 mg was similar to exposures achieved in adults receiving once-daily doses of TDF 300 mg. Geriatric Patients Pharmacokinetics of EFV, FTC, and tenofovir have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age and older) [see Use in Specific Populations ( 8.5 )]. Patients with Impaired Renal Function Efavirenz: The pharmacokinetics of EFV have not been studied in subjects with renal insufficiency; however, less than 1% of EFV is excreted unchanged in the urine, so the impact of renal impairment on EFV elimination should be minimal. Emtricitabine and Tenofovir DF: The pharmacokinetics of FTC and TDF are altered in subjects with renal impairment. In subjects with creatinine clearance below 50 mL/min, C max and AUC 0-∞ of FTC and tenofovir were increased [see Warnings and Precautions ( 5.7 )]. Patients with Hepatic Impairment Efavirenz: A multiple-dose trial showed no significant effect on EFV pharmacokinetics in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A) compared with controls. There were insufficient data to determine whether moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class B or C) affects EFV pharmacokinetics [see Warnings and Precautions (5.3) and Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Emtricitabine : The pharmacokinetics of FTC have not been studied in subjects with hepatic impairment; however, FTC is not significantly metabolized by liver enzymes, so the impact of liver impairment should be limited. Tenofovir DF : The pharmacokinetics of tenofovir following a 300 mg dose of TDF have been studied in non-HIV infected subjects with moderate to severe hepatic impairment. There were no substantial alterations in tenofovir pharmacokinetics in subjects with hepatic impairment compared with unimpaired subjects. Assessment of Drug Interactions The drug interaction trials described were conducted with either efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets or the components (EFV, FTC, or TDF) as individual agents. Efavirenz : The steady-state pharmacokinetics of EFV and tenofovir were unaffected when EFV and TDF were administered together versus each agent dosed alone. Specific drug interaction trials have not been performed with EFV and NRTIs other than tenofovir, lamivudine, and zidovudine. Clinically significant interactions would not be expected based on NRTIs elimination pathways. Efavirenz has been shown in vivo to cause hepatic enzyme induction, thus increasing the biotransformation of some drugs metabolized by CYP3A and CYP2B6. In vitro studies have shown that EFV inhibited CYP isozymes 2C9 and 2C19 with K i values (8.5 to 17 µM) in the range of observed EFV plasma concentrations. In in vitro studies, EFV did not inhibit CYP2E1 and inhibited CYP2D6 and CYP1A2 (K i values 82 to 160 µM) only at concentrations well above those achieved clinically. Coadministration of EFV with drugs primarily metabolized by CYP2C9, CYP2C19, CYP3A or CYP2B6 isozymes may result in altered plasma concentrations of the coadministered drug. Drugs which induce CYP3A and CYP2B6 activity would be expected to increase the clearance of EFV resulting in lowered plasma concentrations. Drug interaction trials were performed with EFV and other drugs likely to be coadministered or drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interaction. There was no clinically significant interaction observed between EFV and zidovudine, lamivudine, azithromycin, fluconazole, lorazepam, cetirizine, or paroxetine. Single doses of famotidine or an aluminum and magnesium antacid with simethicone had no effects on EFV exposures. The effects of coadministration of EFV on C max , AUC, and C min are summarized in Table 4 (effect of other drugs on EFV) and Table 5 (effect of EFV on other drugs) [see Drug Interactions ( 7 )]. Table 4: Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for EFV in the Presence of the Coadministered Drug Mean % Change of EFV Pharmacokinetic Parameters a (90% CI) Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) EFV Dose (mg) N C max AUC C min Lopinavir/ ritonavir 400/100 mg q12h x 9 days 600 mg qd x 9 days 11, 12 b ↔ ↓ 16 (↓ 38 to ↑ 15) ↓ 16 (↓ 42 to ↑ 20) Nelfinavir 750 mg q8h x 7 days 600 mg qd x 7 days 10 ↓ 12 (↓ 32 to ↑ 13) c ↓ 12 (↓ 35 to ↑ 18) c ↓ 21 (↓ 53 to ↑ 33) Ritonavir 500 mg q12h x 8 days 600 mg qd x 10 days 9 ↑ 14 (↑ 4 to ↑ 26) ↑ 21 (↑ 10 to ↑ 34) ↑ 25 (↑ 7 to ↑ 46) c Boceprevir 800 mg tid x 6 days 600 mg qd x 16 days NA ↑ 11 (↑ 2 to ↑ 20) ↑ 20 (↑ 15 to ↑ 26) NA Rifabutin 300 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 11 ↔ ↔ ↓ 12 (↓ 24 to ↑ 1) Rifampin 600 mg x 7 days 600 mg qd x 7 days 12 ↓ 20 (↓ 11 to ↓ 28) ↓ 26 (↓ 15 to ↓ 36) ↓ 32 (↓ 15 to ↓ 46) Artemether/ Lumefantrine Artemether 20 mg/ lumefantrine 120 mg tablets (6 4-tablet doses over 3 days) 600 mg qd × 26 days 12 ↔ ↓17 NA Simvastatin 40 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 14 ↓ 12 (↓ 28 to ↑ 8) ↔ ↓ 12 (↓ 25 to ↑ 3) Carbamazepine 200 mg qd x 3 days, 200 mg bid x 3 days, then 400 mg qd x 15 days 600 mg qd x 35 days 14 ↓ 21 (↓ 15 to ↓ 26) ↓ 36 (↓ 32 to ↓ 40) ↓ 47 (↓ 41 to ↓ 53) Diltiazem 240 mg x 14 days 600 mg qd x 28 days 12 ↑ 16 (↑ 6 to ↑ 26) ↑ 11 (↑ 5 to ↑ 18) ↑ 13 (↑ 1 to ↑ 26) Voriconazole 400 mg po q12h x 1 day then 200 mg po q12h x 8 days 400 mg qd x 9 days NA ↑ 38 d ↑ 44 d NA 300 mg po q12h days 2 to 7 300 mg qd x 7 days NA ↓ 14 e (↓ 7 to ↓ 21) ↔ e NA 400 mg po q12h days 2 to 7 300 mg qd x 7 days NA ↔ e ↑ 17 e (↑ 6 to ↑ 29) NA NA = not available a Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ↔ b Parallel-group design; N for EFV + lopinavir/ritonavir, N for EFV alone. c 95% CI d 90% CI not available e Relative to steady-state administration of EFV (600 mg once daily for 9 days). No effect on the pharmacokinetic parameters of EFV was observed with the following coadministered drugs: indinavir, saquinavir soft gelatin capsule, simeprevir, ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir, clarithromycin, itraconazole, atorvastatin, pravastatin, or sertraline. Table 5: Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of EFV Mean % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters a (90% CI) Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) EFV Dose (mg) N C max AUC C min Atazanavir 400 mg qd with a light meal d 1 to 20 600 mg qd with a light meal d 7 to 20 27 ↓ 59 (↓ 49 to ↓ 67) ↓ 74 (↓ 68 to ↓ 78) ↓ 93 (↓ 90 to ↓ 95) 400 mg qd d 1 to 6, then 300 mg qd d 7 to 20 with ritonavir 100 mg qd and a light meal 600 mg qd 2 h after atazanavir and ritonavir d 7 to 20 13 ↑ 14 b (↓ 17 to ↑ 58) ↑ 39 b (↑ 2 to ↑ 88) ↑ 48 b (↑ 24 to ↑ 76) 300 mg qd/ritonavir 100 mg qd d 1 to 10 (pm), then 400 mg qd/ritonavir 100 mg qd d 11 to 24 (pm) (simultaneous with EFV) 600 mg qd with a light snack d 11 to 24 (pm) 14 ↑ 17 (↑ 8 to ↑ 27) ↔ ↓ 42 (↓ 31 to ↓ 51) Indinavir 1000 mg q8h x 10 days 600 mg qd x 10 days 20 After morning dose ↔ c ↓ 33 c (↓ 26 to ↓ 39) ↓ 39 c (↓ 24 to ↓ 51) After afternoon dose ↔ c ↓ 37 c (↓ 26 to ↓ 46) ↓ 52 c (↓ 47 to ↓ 57) After evening dose ↓ 29 c (↓ 11 to ↓ 43) ↓ 46 c (↓ 37 to ↓ 54) ↓ 57 c (↓ 50 to ↓ 63) Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg q12h x 9 days 600 mg qd x 9 days 11, 7 d ↔ e ↓ 19 e (↓ 36 to ↑ 3) ↓ 39 e (↓ 3 to ↓ 62) Nelfinavir 750 mg q8h x 7 days 600 mg qd x 7 days 10 ↑ 21 (↑ 10 to ↑ 33) ↑ 20 (↑ 8 to ↑ 34) ↔ Metabolite AG-1402 ↓ 40 (↓ 30 to ↓ 48) ↓ 37 (↓ 25 to ↓ 48) ↓ 43 (↓ 21 to ↓ 59) Ritonavir 500 mg q12h x 8 days 600 mg qd x 10 days 11 After AM dose ↑ 24 (↑ 12 to ↑ 38) ↑ 18 (↑ 6 to ↑ 33) ↑ 42 (↑ 9 to ↑ 86) f After PM dose ↔ ↔ ↑ 24 (↑ 3 to ↑ 50) f Saquinavir SGC g 1200 mg q8h x 10 days 600 mg qd x 10 days 12 ↓ 50 (↓ 28 to ↓ 66) ↓ 62 (↓ 45 to ↓ 74) ↓ 56 (↓ 16 to ↓ 77) f Maraviroc 100 mg bid 600 mg qd 12 ↓ 51 (↓ 37 to ↓ 62) ↓ 45 (↓ 38 to ↓ 51) ↓ 45 (↓ 28 to ↓ 57) Raltegravir 400 mg single dose 600 mg qd 9 ↓ 36 (↓ 2 to ↓ 59) ↓ 36 (↓ 20 to ↓ 48) ↓ 21 (↓ 51 to ↑ 28) Boceprevir 800 mg tid x 6 days 600 mg qd x 16 days NA ↓ 8 (↓ 22 to ↑ 8) ↓ 19 (↓ 11 to ↓ 25) ↓ 44 (↓ 26 to ↓ 58) Simeprevir 150 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 23 ↓ 51 (↓46 to ↓ 56) ↓ 71 (↓67 to ↓ 74) ↓ 91 (↓ 88 to ↓ 92) Ledipasvir/ Sofosbuvir k 90/400 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days Ledipasvir 15 ↓ 34 (↓ 25 to ↓ 41) ↓ 34 (↓ 25 to ↓ 41) ↓ 34 (↓ 24 to ↓ 43) Sofosbuvir ↔ ↔ NA GS-331007 l ↔ ↔ ↔ Sofosbuvir m 400 mg qd single dose 600 mg qd x14 days 16 ↓ 19 (↓ 40 to ↑ 10) ↔ NA GS-331007 l ↓ 23 (↓ 16 to ↓ 30) ↓ 16 (↓ 24 to ↓ 8) NA Sofosbuvir/ Velpatasvir n 400/100 mg qd × 14 days 600 mg qd × 14 days Sofosbuvir ↑ 38 ↔ NA (↑ 14 to ↑ 67) GS-331007 l 14 ↓ 14 ↔ ↔ (↓ 20 to ↓ 7) Velpatasvir ↓ 47 ↓ 53 ↓ 57 (↓ 57 to ↓ 36) (↓ 61 to ↓ 43) (↓ 64 to ↓ 48) Clarithromycin 500 mg q12h x 7 days 400 mg qd x 7 days 11 ↓ 26 (↓ 15 to ↓ 35) ↓ 39 (↓ 30 to ↓ 46) ↓ 53 (↓ 42 to ↓ 63) 14-OH metabolite ↑ 49 (↑ 32 to ↑ 69) ↑ 34 (↑ 18 to ↑ 53) ↑ 26 (↑ 9 to ↑ 45) Itraconazole 200 mg q12h x 28 days 600 mg qd x 14 days 18 ↓ 37 (↓ 20 to ↓ 51) ↓ 39 (↓ 21 to ↓ 53) ↓ 44 (↓ 27 to ↓ 58) Hydroxy-itraconazole ↓ 35 (↓ 12 to ↓ 52) ↓ 37 (↓ 14 to ↓ 55) ↓ 43 (↓ 18 to ↓ 60) Posaconazole 400 mg (oral suspension) bid x 10 and 20 days 400 mg qd x 10 and 20 days 11 ↓ 45 (↓ 34 to ↓ 53) ↓ 50 (↓ 40 to ↓ 57) NA Rifabutin 300 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 9 ↓ 32 (↓ 15 to ↓ 46) ↓ 38 (↓ 28 to ↓ 47) ↓ 45 (↓ 31 to ↓ 56) Artemether/ lumefantrine Artemether dihydroartemisinin lumefantrine Artemether 20 mg/lumefantrine 120 mg tablets (6 4-tablet doses over 3 days) 600 mg qd × 26 days 12 ↓ 21 ↓ 38 ↔ ↓ 51 ↓ 46 ↓ 21 NA NA NA Atorvastatin 10 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 14 ↓ 14 (↓ 1 to ↓ 26) ↓ 43 (↓ 34 to ↓ 50) ↓ 69 (↓ 49 to ↓ 81) Total active (including metabolites) ↓ 15 (↓ 2 to ↓ 26) ↓ 32 (↓ 21 to ↓ 41) ↓ 48 (↓ 23 to ↓ 64) Pravastatin 40 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 13 ↓ 32 (↓ 59 to ↑ 12) ↓ 44 (↓ 26 to ↓ 57) ↓ 19 (↓ 0 to ↓ 35) Simvastatin 40 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 14 ↓ 72 (↓ 63 to ↓ 79) ↓ 68 (↓ 62 to ↓ 73) ↓ 45 (↓ 20 to ↓ 62) Total active (including metabolites) ↓ 68 (↓ 55 to ↓ 78) ↓ 60 (↓ 52 to ↓ 68) NA h Carbamazepine 200 mg qd x 3 days, 200 mg bid x 3 days, then 400 mg qd x 29 days 600 mg qd x 14 days 12 ↓ 20 (↓ 15 to ↓ 24) ↓ 27 (↓ 20 to ↓ 33) ↓ 35 (↓ 24 to ↓ 44) Epoxide metabolite ↔ ↔ ↓ 13 (↓ 30 to ↑ 7) Diltiazem 240 mg x 21 days 600 mg qd x 14 days 13 ↓ 60 (↓ 50 to ↓ 68) ↓ 69 (↓ 55 to ↓ 79) ↓ 63 (↓ 44 to ↓ 75) Desacetyl diltiazem ↓ 64 (↓ 57 to ↓ 69) ↓ 75 (↓ 59 to ↓ 84) ↓ 62 (↓ 44 to ↓ 75) N-monodesmethyl diltiazem ↓ 28 (↓ 7 to ↓ 44) ↓ 37 (↓ 17 to ↓ 52) ↓ 37 (↓ 17 to ↓ 52) Ethinyl estradiol/Norgestimate 0.035 mg/0.25 mg x 14 days 600 mg qd x 14 days Ethinyl estradiol 21 ↔ ↔ ↔ Norelgestromin 21 ↓ 46 (↓ 39 to ↓ 52) ↓ 64 (↓ 62 to ↓ 67) ↓ 82 (↓ 79 to ↓ 85) Levonorgestrel 6 ↓ 80 (↓ 77 to ↓ 83) ↓ 83 (↓ 79 to ↓ 87) ↓ 86 (↓ 80 to ↓ 90) Methadone Stable maintenance 35 to 100 mg daily 600 mg qd x 14 to 21 days 11 ↓ 45 (↓ 25 to ↓ 59) ↓ 52 (↓ 33 to ↓ 66) NA Bupropion Hydroxybupropion 150 mg single dose (sustained-release) 600 mg qd × 14 days 13 ↓ 34 (↓ 21 to ↓ 47) ↑ 50 (↑ 20 to ↑ 80) ↓ 55 (↓ 48 to ↓ 62) NA NA ↔ Sertraline 50 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 13 ↓ 29 (↓ 15 to ↓ 40) ↓ 39 (↓ 27 to ↓ 50) ↓ 46 (↓ 31 to ↓ 58) Voriconazole 400 mg po q12h x 1 day then 200 mg po q12h x 8 days 400 mg qd x 9 days NA ↓ 61 i ↓ 77 i NA 300 mg po q12h days 2 to 7 300 mg qd x 7 days NA ↓ 36 j (↓ 21 to ↓ 49) ↓ 55 j (↓ 45 to ↓ 62) NA 400 mg po q12h days 2 to 7 300 mg qd x 7 days NA ↑ 23 j (↓ 1 to ↑ 53) ↓ 7 j (↓ 23 to ↑ 13) NA NA = not available a Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ↔ b Compared with atazanavir 400 mg qd alone. c Comparator dose of indinavir was 800 mg q8h x 10 days. d Parallel-group design; N for EFV + lopinavir/ritonavir, N for lopinavir/ritonavir alone. e Values are for lopinavir. The pharmacokinetics of ritonavir 100 mg q12h are unaffected by concurrent EFV. f 95% CI g Soft Gelatin Capsule h Not available because of insufficient data. i 90% CI not available. j Relative to steady-state administration of voriconazole (400 mg for 1 day, then 200 mg po q12h for 2 days). k Study conducted with efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate coadministered with HARVONI. l The predominant circulating nucleoside metabolite of sofosbuvir. m Study conducted with efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate coadministered with SOVALDI ® (sofosbuvir). n Study conducted with efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate coadministered with EPCLUSA. Emtricitabine and Tenofovir DF : The steady-state pharmacokinetics of FTC and tenofovir were unaffected when FTC and TDF were administered together versus each agent dosed alone. In vitro and clinical pharmacokinetic drug-drug interaction studies have shown that the potential for CYP mediated interactions involving FTC and tenofovir with other medicinal products is low. TDF is a substrate of P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) transporters. When TDF is coadministered with an inhibitor of these transporters, an increase in absorption may be observed. No clinically significant drug interactions have been observed between FTC and famciclovir, indinavir, sofosbuvir/velpatasvir, stavudine, TDF, and zidovudine. Similarly, no clinically significant drug interactions have been observed between TDF and abacavir, EFV, FTC, entecavir, indinavir, lamivudine, lopinavir/ritonavir, methadone, nelfinavir, oral contraceptives, ribavirin, saquinavir/ritonavir, sofosbuvir, or tacrolimus in trials conducted in healthy volunteers. Following multiple dosing to HIV-negative subjects receiving either chronic methadone maintenance therapy, oral contraceptives, or single doses of ribavirin, steady-state tenofovir pharmacokinetics were similar to those observed in previous trials, indicating a lack of clinically significant drug interactions between these agents and TDF. The effects of coadministered drugs on the C max , AUC, and C min of tenofovir are shown in Table 6. The effects of coadministration of TDF on C max , AUC, and C min of coadministered drugs are shown in Table 7. Table 6: Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Tenofovir in the Presence of the Coadministered Drug a,b Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) N Mean % Change of Tenofovir Pharmacokinetic Parameters c (90% CI) C max AUC C min Atazanavir d 400 once daily x 14 days 33 ↑ 14 (↑ 8 to ↑ 20) ↑ 24 (↑ 21 to ↑ 28) ↑ 22 (↑ 15 to ↑ 30) Atazanavir/ ritonavir d 300/100 once daily 12 ↑ 34 (↑ 20 to ↑ 51) ↑ 37 (↑ 30 to ↑ 45) ↑ 29 (↑ 21 to ↑ 36) Darunavir/ ritonavir e 300/100 twice daily 12 ↑ 24 (↑ 8 to ↑ 42) ↑ 22 (↑ 10 to ↑ 35) ↑ 37 (↑ 19 to ↑ 57) Didanosine f 250 or 400 once daily x 7 days 14 ↔ ↔ ↔ Ledipasvir/ sofosbuvir 90/400 once daily 15 ↑ 79 (↑ 56 to ↑ 104) ↑ 98 (↑ 77 to ↑ 123) ↑ 163 (↑ 132 to ↑ 197) Lopinavir/ ritonavir 400/100 twice daily x 14 days 24 ↔ ↑ 32 (↑ 25 to ↑ 38) ↑ 51 (↑ 37 to ↑ 66) Sofosbuvir 400 once daily 16 ↑ 25 (↑ 8 to ↑ 45) ↔ ↔ Sofosbuvir/ velpatasvir 400/100 once daily 15 ↑ 77 (↑ 53 to ↑ 104) ↑ 81 (↑ 68 to ↑ 94) ↑ 121 (↑ 100 to ↑ 143) Tipranavir/ ritonavir g 500/100 twice daily 22 ↓ 23 (↓ 32 to ↓ 13) ↓ 2 (↓ 9 to ↑ 5) ↑ 7 (↓ 2 to ↑ 17) 750/200 twice daily (23 doses) 20 ↓ 38 (↓ 46 to ↓ 29) ↑ 2 (↓ 6 to ↑ 10) ↑ 14 (↑ 1 to ↑ 27) a All interaction trials conducted in healthy volunteers. b Subjects received TDF 300 mg once daily. c Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ↔ d Reyataz ® Prescribing Information. e Prezista Prescribing Information. f Subjects received didanosine buffered tablets. g Aptivus Prescribing Information. Table 7: Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of TDF a,b Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) N Mean % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters c (90% CI) C max AUC C min Atazanavir d 400 once daily x 14 days 34 ↓ 21 (↓ 27 to ↓ 14) ↓ 25 (↓ 30 to ↓ 19) ↓ 40 (↓ 48 to ↓ 32) Atazanavir/ritonavir 300/100 once daily x 42 days 10 ↓ 28 (↓ 50 to ↑ 5) ↓ 25 e (↓ 42 to ↓ 3) ↓ 23 e (↓ 46 to ↑ 10) Darunavir f Darunavir/ritonavir 300/100 once daily 12 ↑ 16 (↓ 6 to ↑ 42) ↑ 21 (↓ 5 to ↑ 54) ↑ 24 (↓ 10 to ↑ 69) Didanosine g 250 once, simultaneously with TDF and a light meal h 33 ↓ 20 i (↓ 32 to ↓ 7) ↔ i NA Lopinavir Lopinavir/ritonavir 400/100 twice daily × 14 days 24 ↔ ↔ ↔ Ritonavir Lopinavir/ritonavir 400/100 twice daily × 14 days 24 ↔ ↔ ↔ Tipranavir j Tipranavir/ritonavir 500/100 twice daily 22 ↓ 17 (↓ 26 to ↓ 6) ↓ 18 (↓ 25 to ↓ 9) ↓ 21 (↓ 30 to ↓ 10) Tipranavir/ritonavir 750/200 twice daily (23 doses) 20 ↓ 11 (↓ 16 to ↓ 4) ↓ 9 (↓ 15 to ↓ 3) ↓ 12 (↓ 22 to 0) a All interaction trials conducted in healthy volunteers. b Subjects received TDF 300 mg once daily. c Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ↔ d Reyataz Prescribing Information. e In HIV-infected patients, addition of TDF to atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg, resulted in AUC and C min values of atazanavir that were 2.3 and 4 fold higher than the respective values observed for atazanavir 400 mg when given alone. f Prezista Prescribing Information. g Videx EC Prescribing Information. Subjects received didanosine enteric-coated capsules. h 373 kcal, 8.2 g fat. i Compared with didanosine (enteric-coated) 400 mg administered alone under fasting conditions. j Aptivus Prescribing Information.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Severe Acute Exacerbation of Hepatitis B in Patients Coinfected with HIV-1 and HBV Inform patients that severe acute exacerbations of hepatitis B have been reported in patients who are coinfected with HBV and HIV-1 and have discontinued FTC or TDF, and may occur with discontinuation of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets. Advise patients not to discontinue efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets without first informing their healthcare provider. All patients should be tested for HBV infection before or when starting efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets and those who are infected with HBV need close medical follow-up for several months after stopping efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets to monitor for exacerbations of hepatitis [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Rash Inform patients that a common side effect is rash, and that rashes usually go away without any change in treatment. However, since rash may be serious, advise patients to contact their physician promptly if rash occurs [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Hepatotoxicity Inform patients to watch for early warning signs of liver inflammation or failure, such as fatigue, weakness, lack of appetite, nausea and vomiting, as well as later signs such as jaundice, confusion, abdominal swelling, and discolored feces, and to consult their health care professional without delay if such symptoms occur [see Warnings and Precautions ( 5.3 ) and Adverse Reactions ( 6.1 )]. Drug Interactions Advise patients that efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets may interact with many drugs; therefore, advise patients to report to their healthcare provider the use of any other medication, including other drugs for treatment of hepatitis C virus [see Warnings and Precautions ( 5.4 ) and Drug Interactions ( 7 )]. Psychiatric Symptoms Inform patients that serious psychiatric symptoms including severe depression, suicide attempts, aggressive behavior, delusions, paranoia, psychosis-like symptoms, and catatonia have been reported in patients receiving EFV, a component of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets [see Warnings and Precautions ( 5.5 )]. Advise patients to seek immediate medical evaluation if they experience severe psychiatric adverse experiences. Advise patients to inform their physician of any history of mental illness or substance abuse. Nervous System Symptoms Inform patients that central nervous system symptoms (NSS) including dizziness, insomnia, impaired concentration, drowsiness, and abnormal dreams, are commonly reported during the first weeks of therapy with EFV, a component of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets. Dosing at bedtime may improve the tolerability of these symptoms, which are likely to improve with continued therapy. Alert patients to the potential for additive effects when efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets are used concomitantly with alcohol or psychoactive drugs. Instruct patients that if they experience NSS to avoid potentially hazardous tasks such as driving or operating machinery [see Warnings and Precautions ( 5.6 ) and Dosage and Administration ( 2.2 )]. Inform patients that there is a risk of developing late-onset neurotoxicity, including ataxia and encephalopathy, which may occur months to years after beginning therapy with EFV, a component of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets [see Warnings and Precautions ( 5.6 )]. New Onset or Worsening Renal Impairment Inform patients that renal impairment, including cases of acute renal failure and Fanconi syndrome, has been reported. Advise patients to avoid using efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets with concurrent or recent use of a nephrotoxic agent (e.g., high-dose or multiple NSAIDs) [see Warnings and Precautions ( 5.7 )]. Embryo-Fetal Toxicity Apprise patients of the potential harm to the fetus if efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets are used during the first trimester of pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug. Instruct adults and adolescents of childbearing potential receiving efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets to avoid pregnancy and to notify their healthcare provider if they become pregnant or plan to become pregnant while taking efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets [see Warnings and Precautions ( 5.8 )]. A reliable form of barrier contraception must always be used in combination with other methods of contraception, including oral or other hormonal contraception. Because of the long half-life of EFV, recommend use of adequate contraceptive measures for 12 weeks after discontinuation of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets [see Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 )]. Bone Loss and Mineralization Defects Inform patients that decreases in bone mineral density have been observed with the use of TDF, a component of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets. Advise patients that bone mineral density monitoring may be performed in patients who have a history of pathologic bone fracture or other risk factors for osteoporosis or bone loss [see Warnings and Precautions ( 5.9 )]. Convulsions Inform patients that convulsions have been reported with the use of EFV, a component of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets. Patients who are receiving concomitant anticonvulsant medications primarily metabolized by the liver may require periodic monitoring of plasma levels [see Warnings and Precautions ( 5.10 ) and Drug Interactions ( 7.3 )]. Lactic Acidosis and Severe Hepatomegaly Inform patients that lactic acidosis and severe hepatomegaly with steatosis, including fatal cases, have been reported. Treatment with efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets should be suspended in any patient who develops clinical symptoms suggestive of lactic acidosis or pronounced hepatotoxicity [see Warnings and Precautions ( 5.11 )]. Immune Reconstitution Syndrome Inform patients that in some patients with advanced HIV infection (AIDS), signs and symptoms of inflammation from previous infections may occur soon after anti-HIV treatment is started. It is believed that these symptoms are due to an improvement in the body’s immune response, enabling the body to fight infections that may have been present with no obvious symptoms. Advise patients to inform their healthcare provider immediately of any symptoms of infection [see Warnings and Precautions ( 5.12 )]. Fat Redistribution Inform patients that redistribution or accumulation of body fat may occur in patients receiving antiretroviral therapy, including efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets and that the cause and long-term health effects of these conditions are not known [see Warnings and Precautions ( 5.13 )]. Dosing Instructions Advise patients to take efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets orally on an empty stomach and that it is important to take efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets on a regular dosing schedule to avoid missing doses. Advise patients that dosing at bedtime may improve the tolerability of nervous system symptoms [see Dosage and Administration ( 2.1 )]. Pregnancy Registry Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in patients exposed to efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets during pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Lactation Instruct patients not to breastfeed because HIV-1 can be passed to the baby in the breast milk [see Use in Specific Populations ( 8.2 )]. Brands listed are the registered trademarks of their respective owners. Dispense with Patient Package Insert available at: www.tevausa.com/PatientPI Manufactured In Croatia By: Pliva Hrvatska d.o.o Zagreb, Croatia Manufactured For: Teva Pharmaceuticals Parsippany, NJ 07054 Rev. C 5/2024