Efavirenz، Lamivudine و Tenofovir Disoproxil Fumarate

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز: در بیمارانی که علائم یا یافته های آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص دارند، درمان را قطع کنید. (5.2) شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی: می تواند شامل نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی باشد. از تجویز قرص های افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با مصرف همزمان یا اخیر داروهای نفروتوکسیک خودداری کنید. (5.4) علائم جدی روانپزشکی: ارزیابی پزشکی فوری برای علائم جدی روانپزشکی مانند افسردگی شدید یا افکار خودکشی توصیه می شود. (5.5) علائم سیستم عصبی (NSS): NSS مکرر است، معمولاً 1 تا 2 روز پس از شروع درمان شروع می شود و در 2 تا 4 هفته برطرف می شود. دوز قبل از خواب ممکن است تحمل را بهبود بخشد. NSS پیش بینی کننده شروع علائم روانپزشکی نیست. (5.6) راش: بثورات معمولاً در عرض 1 تا 2 هفته پس از شروع درمان شروع شده و در عرض 4 هفته برطرف می شود. در صورت ایجاد بثورات شدید، مصرف را قطع کنید. (5.8) سمیت کبدی: تست‌های عملکرد کبد را قبل و در طول درمان در بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای کبدی، از جمله عفونت همزمان هپاتیت B یا C، افزایش مشخص ترانس آمیناز، یا افرادی که داروهای مرتبط با سمیت کبدی مصرف می‌کنند، کنترل کنید. در میان موارد گزارش شده از نارسایی کبدی، تعداد کمی در بیمارانی که هیچ بیماری کبدی از قبل وجود نداشتند رخ داده است. (5.9، 8.7) پانکراتیت: در کودکان با سابقه پانکراتیت یا سایر عوامل خطر مهم پانکراتیت با احتیاط مصرف شود. مصرف افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را در صورت لزوم قطع کنید. (5.10) تشنج: در بیماران با سابقه تشنج احتیاط کنید. (5.11) لیپیدها: کلسترول تام و افزایش تری گلیسیرید. قبل از درمان و پس از آن به صورت دوره ای نظارت کنید. (5.12) کاهش تراکم مواد معدنی استخوان (BMD): در بیماران مبتلا به HIV مشاهده شده است. ارزیابی BMD را در بیماران با سابقه شکستگی پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا از دست دادن استخوان در نظر بگیرید. (5.13) سندرم بازسازي ايمني: در بيماران آلوده به HIV مشاهده شد. ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. (5.14) توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن: در بیماران مبتلا به HIV که درمان ترکیبی ضد رتروویروسی دریافت می‌کنند، مشاهده شد. (5.15)

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران همزمان با HIV-1 و HBV تشدید هپاتیت پس از درمان: همه بیماران مبتلا به HIV-1 باید قبل از شروع درمان ضدرتروویروسی از نظر وجود ویروس هپاتیت مزمن B (HBV) آزمایش شوند [به مقدار و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.1). قطع درمان ضد HBV، از جمله 3TC و TDF، ممکن است با تشدید حاد شدید هپاتیت B همراه باشد. بیماران مبتلا به HBV که افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع می کنند، باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل چندین ماه پس از قطع درمان، تحت نظارت دقیق قرار گیرند. در صورت لزوم، از سرگیری درمان ضد هپاتیت B ممکن است ضروری باشد. تفاوت‌های مهم بین محصولات حاوی لامیوودین: قرص‌های افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات حاوی دوز بالاتری از همان ماده فعال، 3TC، نسبت به قرص‌های EPIVIR-HBV® هستند. EPIVIR-HBV برای بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن ساخته شده است. فرمولاسیون و دوز 3TC در EPIVIR-HBV برای بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV مناسب نیست. ایمنی و کارایی 3TC برای درمان هپاتیت B مزمن در بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV ثابت نشده است. اگر درمان با EPIVIR-HBV، TDF، یا یک فرآورده حاوی تنوفوویر آلافنامید (TAF) برای هپاتیت B مزمن برای یک بیمار مبتلا به عفونت HIV-1 تشخیص داده نشده یا درمان نشده تجویز شود، احتمالاً به دلیل دوز زیردرمانی و درمان تک درمانی نامناسب، ظهور سریع مقاومت HIV-1 ایجاد می شود.

5.2 اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی و سایر داروهای ضد رتروویروسی گزارش شده است. جنسیت زن و چاقی ممکن است عوامل خطر برای ایجاد اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز در بیماران تحت درمان با آنالوگ های نوکلئوزیدی ضد رتروویروسی باشند. در هر بیماری که یافته‌های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص است، که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز باشد، حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمیناز، درمان باید به حالت تعلیق درآید.

5.3 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی.

• از دست دادن اثر درمانی افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات و ایجاد مقاومت احتمالی.
• عوارض جانبی بالینی قابل توجه احتمالی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان. جدول 5 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول درمان با افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات. و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید.

5.4 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی TDF، جزء قرص های افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات عمدتاً توسط کلیه حذف می شود. نارسایی کلیوی، از جمله موارد نارسایی حاد کلیوی و سندرم فانکونی (آسیب لوله کلیوی با هیپوفسفاتمی شدید)، با استفاده از TDF گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع و در طول استفاده از افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه بیماران ارزیابی کنید. از افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با استفاده همزمان یا اخیر از یک عامل نفروتوکسیک (مانند داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی با دوز بالا یا چندگانه [NSAIDs]) اجتناب کنید [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. مواردی از نارسایی حاد کلیه پس از شروع دوز بالا یا چند NSAID در بیماران آلوده به HIV با عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه که در TDF ثابت به نظر می رسید گزارش شده است. برخی از بیماران نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان جایگزینی کلیه داشتند. در صورت نیاز، در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند، باید جایگزین‌های NSAIDs در نظر گرفته شود. درد استخوانی مداوم یا بدتر، درد در اندام‌ها، شکستگی‌ها و/یا درد یا ضعف عضلانی ممکن است از تظاهرات توبولوپاتی پروگزیمال کلیه باشد و باید باعث ارزیابی عملکرد کلیه در بیماران در معرض خطر اختلال عملکرد کلیه شود.

5.5 علائم روانپزشکی تجربیات نامطلوب روانپزشکی جدی در بیماران تحت درمان با EFV، جزء قرص‌های افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده روی 1008 بیمار تحت درمان با رژیم‌های حاوی EFV به‌مدت میانگین 2.1 سال و 635 بیمار تحت درمان با رژیم‌های کنترل به‌مدت میانگین 1.5 سال، فراوانی (بدون در نظر گرفتن علت) رویدادهای جدی روان‌پزشکی در بین بیمارانی که رژیم‌های EFV یا کنترل دریافت کردند، به‌ترتیب 0.9 درصد، افسردگی شدید (2 درصد، 0.9 درصد، افسردگی شدید) بود. 0.3٪، غیر کشنده اقدام به خودکشی (0.5٪)، رفتار پرخاشگرانه (0.4٪، 0.5٪)، واکنش های پارانوئید (0.4٪، 0.3٪)، و واکنش های شیدایی (0.2٪، 0.3٪). هنگامی که علائم روانپزشکی مشابه موارد ذکر شده در بالا در یک تجزیه و تحلیل چند عاملی از داده‌های یک مطالعه با استفاده از EFV 600 میلی‌گرم ترکیب و به‌صورت گروهی ارزیابی شدند، درمان با EFV با افزایش بروز این علائم روان‌پزشکی منتخب همراه بود. سایر عوامل مرتبط با افزایش بروز این علائم روانپزشکی، سابقه مصرف مواد مخدر تزریقی، سابقه روانپزشکی، و دریافت داروهای روانپزشکی در ابتدای ورود به مطالعه بود. ارتباط مشابهی در هر دو گروه درمان EFV و کنترل مشاهده شد. در یک مطالعه با استفاده از EFV 600 میلی گرم، شروع علائم جدید روانپزشکی جدی در طول مطالعه برای بیماران تحت درمان با EFV و تحت درمان با کنترل رخ داد. یک درصد از بیماران تحت درمان با EFV به دلیل یک یا چند مورد از این علائم روانپزشکی انتخاب شده، درمان را قطع یا قطع کردند. در مطالعه ENCORE1 (ارزیابی مفاهیم جدید در بهینه‌سازی اثربخشی ضد رتروویروسی)، در هفته 48 فراوانی (بدون توجه به علت) شایع‌ترین رویدادهای روانپزشکی (که در بیش از 1٪ بیماران رخ می‌دهد) در بین بیمارانی که EFV 400 میلی‌گرم (N = 321) یا EFV 400 میلی‌گرم (N = 321) یا EFV 9، به ترتیب 30 میلی‌گرم، 30:00 بود، در هفته 48 بود. رویاهای غیرطبیعی (8.7٪، 11.3٪)، بی خوابی (6.2٪، 6.5٪)، خواب آلودگی (3.1٪، 3.9٪)، افسردگی (3.1٪، 1.6٪)، کابوس (1.9٪، 2.6٪)، اختلال خواب (2.2٪، 1.3٪، و اضطراب (1.3٪) و اضطراب (1.2٪). همچنین گزارش های گاه به گاه پس از بازاریابی در مورد مرگ ناشی از خودکشی، هذیان، رفتارهای روان پریشی گزارش شده است، اگرچه نمی توان از این گزارش ها رابطه علی را با استفاده از EFV تعیین کرد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. موارد کاتاتونیا پس از بازاریابی نیز گزارش شده است و ممکن است با افزایش مواجهه با افاویرنز همراه باشد. بیمارانی که دارای تجارب نامطلوب روانپزشکی جدی هستند باید به دنبال ارزیابی پزشکی فوری برای ارزیابی احتمال مرتبط بودن علائم با استفاده از EFV باشند، و در این صورت، برای تعیین اینکه آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است یا خیر.

5.6 علائم سیستم عصبی 53 درصد (531/1008) از بیماران دریافت کننده EFV، جزء قرص های افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، در کارآزمایی های کنترل شده علائم سیستم عصبی مرکزی را گزارش کردند (هر درجه، بدون توجه به علّت، 5.6 درصد) در مقایسه با 5.6 ​​درصد از بیماران دریافت کننده رژیم (5.6 درصد). این علائم شامل سرگیجه (28.1٪ از 1008 بیمار)، بی خوابی (16.3٪)، اختلال در تمرکز (8.3٪)، خواب آلودگی (7.0٪)، رویاهای غیر طبیعی (6.2٪) و توهمات (1.2٪) بود، اما محدود به آنها نشد. این علائم در 2.0 درصد از بیماران شدید بود و 2.1 درصد از بیماران درمان را قطع کردند. این علائم معمولاً در روز اول یا دوم درمان شروع می شوند و معمولاً پس از 2 تا 4 هفته اول درمان برطرف می شوند. پس از 4 هفته درمان، شیوع علائم سیستم عصبی با حداقل شدت متوسط ​​از 5٪ تا 9٪ در بیماران تحت درمان با رژیم های حاوی EFV و از 3٪ تا 5٪ در بیماران تحت درمان با یک رژیم کنترل بود. به بیماران اطلاع دهید که این علائم رایج احتمالاً با ادامه درمان بهبود می یابند و پیش بینی کننده شروع بعدی علائم روانپزشکی کمتر مکرر نیستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. دوز قبل از خواب ممکن است تحمل این علائم سیستم عصبی را بهبود بخشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. در مطالعه ENCORE1، در هفته 48، 40 درصد از دریافت کنندگان 400 میلی گرم EFV و 48 درصد از دریافت کنندگان 600 میلی گرم EFV اختلالات سیستم عصبی مرکزی را گزارش کردند. شایع ترین علائم (> 10٪) سرگیجه (27٪ در مقابل 35٪) و سردرد (11٪ در مقابل 11٪) بود. سمیت عصبی دیررس، از جمله آتاکسی و انسفالوپاتی (اختلال هوشیاری، گیجی، کندی روانی حرکتی، روان پریشی، هذیان)، ممکن است ماه ها تا سال ها پس از شروع درمان با افاویرنز رخ دهد. برخی از رویدادهای سمیت عصبی دیررس در بیماران مبتلا به پلی مورفیسم های ژنتیکی CYP2B6 رخ داده است که با افزایش سطح افاویرنز علیرغم دوزهای روزانه 600 میلی گرم افاویرنز همراه است. بیمارانی که با علائم و نشانه‌های تجارب ناخواسته عصبی جدی مراجعه می‌کنند باید به سرعت مورد ارزیابی قرار گیرند تا احتمال مرتبط بودن این حوادث با استفاده از افاویرنز و اینکه آیا قطع قرص‌های افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات ضروری است یا خیر، ارزیابی شوند.

5.7 سمیت جنینی- جنینی EFV، جزء قرص‌های افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، ممکن است در صورت تجویز در سه ماهه اول به خانم باردار باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری که EFV دریافت می کنند توصیه کنید از بارداری اجتناب کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.8 واکنش حساسیت بیش از حد پوستی و سیستمیک در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، 26% (266/1008) از بیماران تحت درمان با 600 میلی‌گرم EFV در مقایسه با 17% (635/111) از بیماران تحت درمان در گروه‌های کنترل، راش پوستی تازه شروع شده را تجربه کردند. بثورات همراه با تاول، پوسته پوسته شدن مرطوب، یا زخم در 0.9٪ (9/1008) از بیماران تحت درمان با EFV رخ داده است. بروز بثورات درجه 4 (به عنوان مثال، اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون) در بیماران تحت درمان با EFV در تمام مطالعات و دسترسی گسترده 0.1٪ بود. بثورات معمولاً رویش‌های پوستی ماکولوپاپولار خفیف تا متوسط ​​هستند که در 2 هفته اول شروع درمان با EFV رخ می‌دهند (زمان متوسط ​​تا شروع بثورات در بزرگسالان 11 روز بود) و در اکثر بیمارانی که درمان با EFV را ادامه می‌دهند، بثورات در عرض 1 ماه برطرف می‌شود (مدت زمان متوسط، 16 روز). میزان قطع بثورات در کارآزمایی‌های بالینی 1.7% بود (17/1008). EFV به طور کلی می تواند در بیمارانی که درمان را به دلیل بثورات پوستی قطع می کنند دوباره شروع کرد. EFV باید در بیمارانی که دچار بثورات شدید همراه با تاول، پوسته پوسته شدن، درگیری مخاطی یا تب هستند، قطع شود. آنتی هیستامین ها و/یا کورتیکواستروئیدهای مناسب ممکن است تحمل را بهبود بخشد و رفع راش را تسریع بخشد. برای بیمارانی که یک واکنش پوستی تهدید کننده زندگی داشته اند (مانند سندرم استیونز-جانسون)، درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در مطالعه ENCORE1 در هفته 48، انواع مختلف بثورات (مانند راش، راش پاپولار، راش ماکولوپاپولار و خارش راش) در 32 درصد از دریافت کنندگان 600 میلی گرم EFV و 26 درصد از دریافت کنندگان 400 میلی گرم EFV رخ داد. بثورات درجه 3 تا 4 در 3 درصد از دریافت کنندگان 600 میلی گرم EFV و 1 درصد از دریافت کنندگان 400 میلی گرم EFV گزارش شد. نرخ قطع برای راش در مطالعه ENCORE1 3٪ از دریافت کنندگان EFV 600 میلی گرم و 1٪ از دریافت کنندگان EFV 400 میلی گرم بود.

5.9 سمیت کبدی موارد هپاتیت پس از بازاریابی، از جمله هپاتیت برق آسا که به نارسایی کبدی نیاز به پیوند یا منجر به مرگ منجر می شود، در بیماران تحت درمان با EFV گزارش شده است. گزارش‌ها شامل بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای کبدی، از جمله عفونت همزمان با هپاتیت B یا C، و بیماران بدون بیماری کبدی قبلی یا سایر عوامل خطر قابل شناسایی است. EFV، جزء قرص های افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، برای بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی توصیه نمی شود. نظارت دقیق برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی که EFV دریافت می کنند توصیه می شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. نظارت بر آنزیم های کبدی قبل و در طول درمان برای همه بیماران توصیه می شود [به مقدار و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. قطع مصرف افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را در بیمارانی با افزایش مداوم ترانس آمینازهای سرم به بیش از پنج برابر حد بالای محدوده طبیعی در نظر بگیرید. اگر افزایش ترانس آمینازهای سرم با علائم بالینی یا علائم هپاتیت یا جبران خسارت کبدی همراه باشد، مصرف افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع کنید.

5.10 پانکراتیت در بیماران اطفال با سابقه مواجهه قبلی با نوکلئوزیدهای ضد رتروویروسی، سابقه پانکراتیت یا سایر عوامل خطر مهم برای ایجاد پانکراتیت، 3TC، جزء قرص های افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، باید با احتیاط مصرف شود. در صورت بروز علائم بالینی، علائم، یا ناهنجاری های آزمایشگاهی حاکی از پانکراتیت، درمان با افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید فوراً متوقف شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.11 تشنج تشنج در بیماران دریافت کننده EFV مشاهده شده است، به طور کلی در حضور سابقه پزشکی شناخته شده تشنج [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. در هر بیمار با سابقه تشنج باید احتیاط کرد. بیمارانی که همزمان داروهای ضد تشنج دریافت می کنند که عمدتاً توسط کبد متابولیزه می شوند، مانند فنی توئین و فنوباربیتال، ممکن است به نظارت دوره ای سطوح پلاسما نیاز داشته باشند [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید].

5.12 افزایش لیپید درمان با EFV منجر به افزایش غلظت کلسترول تام و تری گلیسیرید شده است. آزمایش کلسترول و تری گلیسیرید باید قبل از شروع درمان با EFV و در فواصل دوره ای در طول درمان انجام شود.

5.13 اثرات از دست دادن استخوان و مواد معدنی تراکم مواد معدنی استخوان (BMD): در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان آلوده به HIV-1، TDF با کاهش اندکی بیشتر در BMD و افزایش نشانگرهای بیوشیمیایی متابولیسم استخوان همراه بود که نشان دهنده افزایش گردش استخوان نسبت به مقایسه کننده ها است [به واکنش های جانبی مراجعه کنید] (6). سطح سرمی هورمون پاراتیروئید و سطح ویتامین D 1،25 نیز در افراد دریافت کننده TDF بالاتر بود. اثرات تغییرات مرتبط با TDF در BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده در بزرگسالان و کودکان 2 سال و بالاتر ناشناخته است. اثر طولانی مدت BMD پایین ستون فقرات و کل بدن بر رشد اسکلتی در بیماران اطفال، و به ویژه، اثرات قرار گرفتن در معرض طولانی مدت در کودکان کوچکتر ناشناخته است. اگرچه تأثیر مکمل‌سازی با کلسیم و ویتامین D مورد مطالعه قرار نگرفت، اما چنین مکمل‌هایی ممکن است برای همه مفید باشد. ارزیابی BMD باید برای بیماران بزرگسال و کودکانی که سابقه شکستگی استخوان پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا تحلیل استخوان دارند در نظر گرفته شود. اگر مشکوک به ناهنجاری های استخوانی باشد، باید مشاوره مناسب انجام شود. عیوب کانی سازی: مواردی از استئومالاسی مرتبط با توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال، که به صورت درد استخوان یا درد در اندام‌ها ظاهر می‌شود و ممکن است به شکستگی کمک کند، در ارتباط با استفاده از TDF گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. آرترالژی و درد یا ضعف عضلانی نیز در موارد توبولوپاتی پروگزیمال کلیه گزارش شده است. هیپوفسفاتمی و استئومالاسی ثانویه به توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال باید در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند و در حین دریافت محصولات حاوی TDF با علائم پایدار یا بدتر استخوان یا عضله تظاهر می کنند در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

5.14 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماران آلوده به HIV كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي شامل EFV، 3TC و TDF درمان شده اند، گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (PCP] یا سل) پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.15 توزیع مجدد چربی در بیماران آلوده به HIV، توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل رفتن محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه و "ظاهر کوشینگوئید" در بیمارانی که درمان ترکیبی ضدرتروویروسی دریافت کرده اند مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

5.16 طولانی شدن QTc طولانی شدن QTc با استفاده از EFV مشاهده شده است [به تداخلات دارویی (7.2، 7.5) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در صورت مصرف همزمان با دارویی با خطر شناخته شده Torsade de Pointes یا زمانی که برای بیماران در معرض خطر بالاتر Torsade de Pointes تجویز می شود، جایگزین های محصولات حاوی EFV را در نظر بگیرید.

افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات نباید همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 تجویز شوند. (7.1) مصرف همزمان افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات می تواند غلظت سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را تغییر دهند. پتانسیل تداخلات دارو با دارو باید قبل و در طول درمان در نظر گرفته شود. ( 5.3 , 7 )

7.1 با سایر داروهای ضد رتروویروسی توصیه نمی شود Efavirenz، lamivudine و tenofovir disoproxil fumarate یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 است. بنابراین، نباید آن را با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 تجویز کرد.

7.2 داروهای طولانی کننده QT اطلاعات محدودی در مورد پتانسیل تعامل فارماکودینامیکی بین EFV و داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کنند در دسترس است. طولانی شدن QTc با استفاده از EFV مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در صورت مصرف همزمان با دارویی با خطر شناخته شده Torsade de Pointes، جایگزین های EFV را در نظر بگیرید.

7.3 داروهای مؤثر بر عملکرد کلیه تنوفوویر عمدتاً توسط کلیه ها دفع می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان EFV/3TC/TDF با داروهایی که با ترشح لوله‌ای فعال دفع می‌شوند، ممکن است غلظت تنوفوویر و/یا داروهای تجویز شده را افزایش دهد. برخی از نمونه ها شامل، اما نه محدود به، آسیکلوویر، سیدوفوویر، گانسیکلوویر، والاسیکلوویر، والگانسیکلوویر، آمینوگلیکوزیدها (مانند جنتامایسین) و NSAID با دوز بالا یا چندگانه است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. داروهایی که عملکرد کلیه را کاهش می دهند ممکن است غلظت تنوفوویر را افزایش دهند.

7.4 تعامل تست کانابینوئید EFV به گیرنده های کانابینوئید متصل نمی شود. نتایج آزمایش کانابینوئید ادرار مثبت کاذب با برخی از سنجش های غربالگری در افراد غیر آلوده و آلوده به HIV دریافت کننده EFV گزارش شده است. تایید تست های غربالگری مثبت برای کانابینوئیدها با یک روش خاص تر توصیه می شود.

7.5 تداخلات تثبیت شده و سایر تعاملات بالقوه مهم EFV در داخل بدن برای القای CYP3A و CYP2B6 نشان داده شده است. سایر ترکیباتی که سوبستراهای CYP3A یا CYP2B6 هستند ممکن است غلظت پلاسمایی خود را در صورت مصرف همزمان با EFV کاهش دهند. انتظار می رود داروهایی که فعالیت CYP3A را القا می کنند (مانند فنوباربیتال، ریفامپین، ریفابوتین) باعث افزایش کلیرانس EFV و در نتیجه کاهش غلظت پلاسما شوند. هیچ مطالعه تداخل دارویی با استفاده از قرص افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات انجام نشده است. با این حال، مطالعات تداخل دارویی با اجزای منفرد افاویرنز، لامیوودین و قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (EFV، 3TC، و TDF) انجام شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی با EFV در جدول 5 خلاصه شده است [برای اطلاعات فارماکوکینتیک به فارماکولوژی بالینی (12.3، جداول 8 و 9) مراجعه کنید]. این جدول شامل تعاملات بالقوه قابل توجهی است، اما همه را شامل نمی شود. جدول 5. تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه مهم دیگر با EFV: تغییر در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخل پیش بینی شده توصیه شود * تداخل بین EFV و دارو در یک مطالعه بالینی ارزیابی شد. تمام تداخلات دارویی دیگر نشان داده شده پیش بینی شده است. این جدول همه چیز را شامل نمی شود. دسته دارویی همزمان: اثر نام دارو نظر بالینی ضد انعقاد: وارفارین ↑ یا ↓ وارفارین INR را پایش کرده و در صورت لزوم دوز وارفارین را تنظیم کنید. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین ↓کاربامازپین* ↓EFV* داده های کافی برای توصیه دوز برای EFV وجود ندارد. باید از درمان جایگزین ضد تشنج استفاده شود. فنی توئین فنوباربیتال ↓ ضد تشنج ↓ EFV به دلیل پتانسیل کاهش در سطوح پلاسمایی ضد تشنج و/یا EFV، سطوح پلاسمایی ضد تشنج را به صورت دوره ای کنترل کنید. داروهای ضد افسردگی: بوپروپیون سرترالین ↓ بوپروپیون * ↓ سرترالین * افزایش دوز بوپروپیون باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود. دوز بوپروپیون نباید از حداکثر دوز توصیه شده تجاوز کند. افزایش دوز سرترالین باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود. ضد قارچ ها: ایتراکونازول کتوکونازول پوزاکونازول درمان ضد قارچی جایگزین را در نظر بگیرید زیرا هیچ توصیه ای برای دوز ایتراکونازول یا کتوکونازول نمی توان ارائه داد. از مصرف همزمان خودداری کنید مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات آن باشد. ↓ ایتراکونازول* ↓ هیدروکسی تراکنازول* ↓ کتوکونازول ↓ پوزاکونازول* ضد عفونی: کلاریترومایسین ↓ کلاریترومایسین* ↑ 14-OH متابولیت* جایگزین هایی برای آنتی بیوتیک های ماکرولید طولانی مدت به دلیل خطر پروسه فاصله QT در نظر بگیرید. آنتی مایکوباکتری: ریفابوتین ریفامپین ↓ ریفابوتین * ↓ EFV * دوز روزانه ریفابوتین را 50 درصد افزایش دهید. در رژیم هایی که ریفابوتین 2 یا 3 بار در هفته تجویز می شود، دوز دوز ریفابوتین را دو برابر کنید. در صورت مصرف همزمان با ریفامپین در بیماران با وزن 50 کیلوگرم یا بیشتر، دوز کل روزانه EFV را به 800 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. داروهای ضد مالاریا: آرتمتر/لومفانترین آتواکون/ پروگوانیل ↓ آرتمتر* ↓ دی هیدروآرتمیزینین* ↓ لومفانترین* ↓ آتواکون ↓ پروگوانیل به دلیل خطر طولانی شدن فاصله QT و پیش از احتیاط، جایگزین هایی را برای آرتمتر/لومفانترین در نظر بگیرید. مصرف همزمان توصیه نمی شود. مسدود کننده های کانال کلسیم: دیلتیازم سایرین (به عنوان مثال، فلودیپین، نیکاردیپین، نیفدیپین، وراپامیل) ↓دیلتیازم* ↓ دساستیل دیلتیازم* ↓ N-مونودس متیل دیلتیازم* ↓ مسدود کننده کانال کلسیم دیلتیازم باید از طریق اطلاعات بالینی دیلتیازم به منظور تنظیم دوز کامل راهنمایی شود. هنگام تجویز همزمان با EFV، ممکن است تنظیم دوز مسدود کننده کانال کلسیم مورد نیاز باشد و باید بر اساس پاسخ بالینی هدایت شود (به اطلاعات کامل تجویز برای مسدود کننده کانال کلسیم مراجعه کنید). مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: آتورواستاتین پراواستاتین سیمواستاتین ↓ آتورواستاتین * ↓ پراواستاتین * ↓ سیمواستاتین * غلظت آتورواستاتین، پراواستاتین و سیمواستاتین پلاسما کاهش یافت. برای راهنمایی در مورد فردی کردن دوز، با اطلاعات کامل تجویز برای مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA مشورت کنید. عوامل ضد ویروسی هپاتیت C: Boceprevir Elbasvir/Grazoprevir Pibrentasvir/Glecaprevir Simeprevir Velpatasvir/Sofosbuvir Velpatasvir/Sofosbuvir/ Voxilaprevir Ledipasvir/Sofosbuvir ↓ boceprevir* ↓ elbasvir ↓ گرازوپرویر ↔ EFV ↓ ولپاتاسویر ↓ ولپاتاسویر ↓ ووکسیلاپرویر ↑TDF تجویز همزمان بوسپرویر توصیه نمی شود. تجویز همزمان EFV با elbasvir/grazoprevir منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] زیرا ممکن است منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی به elbasvir/grazoprevir شود. مصرف همزمان EFV توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به کاهش اثر درمانی پیبرنتاسویر/گلکاپرویر شود. مصرف همزمان سیمپرویر توصیه نمی شود. مصرف همزمان EFV و sofosbuvir/velpatasvir توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی sofosbuvir/velpatasvir شود. مصرف همزمان EFV و sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir شود. عوارض جانبی مرتبط با TDF را کنترل کنید. داروهای ضد ویروسی هپاتیت B Adefovir dipivoxil تجویز همزمان آدفوویر دیپیوکسیل توصیه نمی شود. داروهای ضد بارداری هورمونی: اتینیل استرادیول خوراکی/ نورژستیمیت ایمپلنت اتونوژسترل ↓ متابولیت های فعال نورژستیمات* ↓ اتونوژسترل علاوه بر ضد بارداری های هورمونی باید از یک روش مطمئن برای پیشگیری از بارداری استفاده کرد. علاوه بر داروهای ضد بارداری هورمونی باید از یک روش مطمئن جلوگیری از بارداری استفاده شود. کاهش قرار گرفتن در معرض اتونوژسترل ممکن است مورد انتظار باشد. گزارش‌های پس از بازاریابی از نارسایی پیشگیری از بارداری با اتونوژسترل در بیماران در معرض EFV وجود دارد. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی: سیکلوسپورین، تاکرولیموس، سیرولیموس و سایرین که توسط سرکوب کننده سیستم ایمنی CYP3A ↓ متابولیزه می شوند، ممکن است نیاز به تنظیم دوز سرکوب کننده ایمنی باشد. هنگام شروع یا توقف درمان با EFV، نظارت دقیق بر غلظت سرکوبگرهای ایمنی به مدت حداقل 2 هفته (تا زمانی که غلظت های پایدار حاصل شود) توصیه می شود. مسکن مخدر: متادون ↓ متادون* علائم ترک متادون را کنترل کنید و در صورت نیاز برای کاهش علائم ترک، دوز متادون را افزایش دهید.

7.6 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه، هنگامی که افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با داروهای زیر تجویز می شوند، تنظیم دوز توصیه نمی شود: آنتی اسیدهای هیدروکسید آلومینیوم/منیزیم، آزیترومایسین، ستیریزین، فاموتیدین، و فلوکوناپازول.

7.7 داروهای مهارکننده ناقل کاتیون آلی 3TC، جزء قرص‌های افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، عمدتاً توسط ترشح کاتیونی آلی فعال از ادرار دفع می‌شود. احتمال تداخل با سایر داروهای تجویز شده همزمان باید در نظر گرفته شود، به ویژه زمانی که راه اصلی حذف آنها ترشح فعال کلیوی از طریق سیستم انتقال کاتیونی آلی (به عنوان مثال، تری متوپریم) باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد تداخلات با سایر داروهایی که مکانیسم کلیرانس کلیوی مشابه با 3TC دارند در دسترس نیست.

7.8 سوربیتول تجویز همزمان دوزهای منفرد 3TC و سوربیتول منجر به کاهش وابسته به دوز سوربیتول در مواجهه با 3TC شد. در صورت امکان، از مصرف داروهای حاوی سوربیتول با 3TC خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

واکنش‌های جانبی زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند: تشدید هپاتیت B [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. علائم روانپزشکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. علائم سیستم عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. واکنش حساسیت پوستی و سیستمیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. از دست دادن استخوان و اثرات معدنی سازی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. سندرم بازیابی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. توزیع مجدد چربی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 5% با افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات) بثورات پوستی و سرگیجه است. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Laurus Generics Inc. در 1-833-3-LAURUS (1-833-352-8787) یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی Efavirenz، Lamivudine و Tenofovir Disoproxil Fumarate در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 بدون درمان، در کارآزمایی 903، 600 نفر از افراد فاقد ضد رتروویروس TDF (N = 299) یا استاوودین (d4T0) و ترکیبی (d4T0) و miniF1N) دریافت کردند. به مدت 144 هفته شایع ترین عوارض جانبی، عوارض گوارشی خفیف تا متوسط ​​و سرگیجه بود. عوارض جانبی خفیف (درجه 1) با بروز مشابه در هر دو بازو شایع بود و شامل سرگیجه، اسهال و حالت تهوع بود. جدول 1 واکنش های نامطلوب ناشی از درمان (درجه 2 تا 4) را ارائه می دهد که در بیش از یا مساوی 5 درصد از افراد تحت درمان در هر گروه درمانی رخ می دهد. جدول 1. واکنش‌های جانبی منتخب a (درجه‌های 2 تا 4) در ≥ 5% در هر گروه درمانی در کارآزمایی 903 (0 تا 144 هفته) گزارش شده است. b بروز بثورات شامل راش، خارش، راش ماکولوپاپولار، کهیر، بثورات وزیکولوبولوز و بثورات پوستی است. c لیپودیستروفی نشان دهنده انواعی از عوارض جانبی توصیف شده توسط محقق است نه یک سندرم تعریف شده توسط پروتکل. d نوروپاتی محیطی شامل نوریت محیطی و نوروپاتی است. TDF + 3TC + EFV d4T + 3TC + EFV N = 299 N = 301 رخداد راش b 18% 12% سردرد 14% 17% درد 13% 12% اسهال 11% 13% افسردگی 11% 8% 8% درد 9% استفاده از کمر 7% درد شکم 7% 12% استنی 6% 7% اضطراب 6% 6% استفراغ 5% 9% بی خوابی 5% 8% آرترالژی 5% 7% ذات الریه 5% 5% سوء هاضمه 4% 5% سرگیجه 3% 8% لیپودی 3% 5% استرویال نوروپاتی محیطی d 1% 5% ENCORE1 مطالعه - عوارض جانبی: شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده شده در یک مطالعه کنترل‌شده مقایسه‌ای دوسوکور که در آن 630 فرد بدون درمان EFV 400 میلی‌گرم (N = 321) یا EFV 600 میلی‌گرم (N = 309) در ترکیب با دوز ثابت emtricitabine (FTC) دریافت کردند. وقایع، سرگیجه، رویاهای غیرطبیعی و بثورات پوستی. واکنش‌های جانبی بالینی منتخب با شدت متوسط ​​یا شدید گزارش‌شده در ≥ 2 درصد از بیمارانی که درمان ترکیبی دریافت نکرده‌اند شامل EFV 400 میلی‌گرم و EFV 600 میلی‌گرم در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2. واکنش‌های جانبی منتخب a (درجه‌های 2 تا 4) در هر گروه درمانی ≥ 2% در مطالعه ENCORE1 تا هفته 48 گزارش شده است. بثورات پوستی شامل درماتیت آلرژیک، حساسیت به دارو، خارش عمومی، فولیکولیت پوسچولار ائوزینوفیلیک، بثورات پوستی، بثورات اریتماتوز، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، بثورات ماکولوپاپولار، بثورات موربیلیفرم، راش پاپولار، راش خارش پوستی، راش تاولی و کهیر می باشد. EFV 400 mg + FTC/TDF EFV 600 mg + FTC/TDF N = 321 N = 309 رخداد راش b 9% 13% سرگیجه 6% 9% بی خوابی 3% 4% رویاهای غیرطبیعی 2% 2% سردرد 1% 3% 3% دل درد پیرکسی 2% 1% عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 3% 1% نازوفارنژیت 3% 2% هرپس زوستر 3% 1% گاستروانتریت 2% 2% ناهنجاری های آزمایشگاهی: جدول 3 فهرستی از ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجه 3 تا 4) مشاهده شده در کارآزمایی 903 را ارائه می دهد. به استثنای افزایش کلسترول ناشتا و افزایش تری گلیسیرید ناشتا که در گروه d4T (40% و 9%) در مقایسه با گروه TDF (19% و 1%) در مقایسه با گروه TDF (19% و 1%) به ترتیب فراوانی مشابه با abno مشاهده شد، فراوانی مشابه در آزمایشگاه مشاهده شد بازوهای درمانی d4T. جدول 3. ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 گزارش شده در ≥ 1٪ از بیماران تصادفی شده به Efavirenz، Lamivudine و Tenofovir Disoproxil Fumarate در مطالعه 903 (0 تا 144 هفته) TDF + 3TC + EFV d4T + 3TC + 19V =3TC 3 ناهنجاری آزمایشگاهی 36% 42% کلسترول ناشتا (> 240 میلی گرم در دسی لیتر) 19% 40% کراتین کیناز (M: > 990 U/L؛ F: > 845 U/L) 12% 12% آمیلاز سرم (> 175% U/L: 8% AST) > 180 U/L؛ F: > 170 U/L) 5% 7% ALT (M: > 215 U/L؛ F: > 170 U/L) 4% 5% هماچوری (> 100 RBC/HPF) 7% 7% نوتروفیل ها (< 750/mm 3) 3% 7 تری گلیسرید 1% (میلی گرم 1%) 9% در مطالعه ENCORE1 خلاصه ای از ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 و 4 در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4. درجات 3 تا 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی در ≥ 2٪ در هر دو گروه درمان تا هفته 48 پارامتر آزمایشگاهی EFV 400 میلی گرم + FTC + TDF EFV 600 میلی گرم + FTC + TDF N = 321 N = 309 ALT 5% 2% 3% در کل 3% AST. کلسترول 2% 5% نوتروفیل 2% 3% فسفر 2% 3% پانکراتیت: پانکراتیت، که در برخی موارد کشنده بوده است، در کودکان مبتلا به نوکلئوزیدهای ضد رتروویروسی مشاهده شده است که 3TC را به تنهایی یا در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی دریافت می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. تغییرات در تراکم مواد معدنی استخوان: در افراد بالغ آلوده به HIV-1 در کارآزمایی 903، میانگین درصد کاهش معنی‌داری در BMD در ستون فقرات کمری در افراد دریافت کننده TDF + 3TC + EFV (3.9±2.2٪) در مقایسه با افراد دریافت کننده d4T + 3TC + EFV (4-1.4 ± هفته) به طور قابل توجهی بیشتر بود. تغییرات در BMD در لگن بین دو گروه درمانی مشابه بود (5/3 ± 2.8٪ در گروه TDF در مقابل. -2.4% ± 4.5 در گروه d4T). در هر دو گروه، اکثر کاهش BMD در 24 تا 48 هفته اول کارآزمایی رخ داد و این کاهش تا هفته 144 ادامه داشت. بیست و هشت درصد از افراد تحت درمان با TDF در مقابل 21 درصد از افراد تحت درمان با d4T حداقل 5 درصد از BMD را در ستون فقرات یا 7 درصد BMD از دست دادند. شکستگی های مرتبط بالینی (به استثنای انگشتان دست و پا) در 4 نفر در گروه TDF و 6 نفر در گروه d4T گزارش شد. علاوه بر این، افزایش قابل توجهی در نشانگرهای بیوشیمیایی متابولیسم استخوان (سرم آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان، استئوکلسین سرم، تلوپپتید C سرم و تلوپپتید N ادرار) و سطوح بالاتر هورمون پاراتیروئید سرم و سطوح ویتامین D 1،25 در گروه TDF نسبت به گروه d4T وجود داشت. با این حال، به جز آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان، این تغییرات منجر به مقادیری شد که در محدوده طبیعی باقی ماندند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید برای هر یک از اجزای جداگانه قرص های افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (EFV، 3TC، و TDF) شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این واکنش‌ها به دلیل ترکیبی از جدیت، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علت بالقوه با EFV، 3TC، و TDF برای گنجاندن انتخاب شده‌اند. بدن Efavirenz به عنوان یک کل: واکنش های آلرژیک، آستنی، توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. سیستم عصبی مرکزی و محیطی: هماهنگی غیر طبیعی، آتاکسی، انسفالوپاتی، اختلالات هماهنگی و تعادل مخچه، تشنج، هیپوستزی، پارستزی، نوروپاتی، لرزش، سرگیجه. غدد درون ریز: ژنیکوماستی. دستگاه گوارش: یبوست، سوء جذب. قلبی عروقی: گرگرفتگی، تپش قلب. کبد و دستگاه صفراوی: افزایش آنزیم کبدی، نارسایی کبدی، هپاتیت. متابولیک و تغذیه: هیپرکلسترولمی، هیپرتری گلیسیریدمی. عضلانی اسکلتی: آرترالژی، میالژی، میوپاتی. روانپزشکی: واکنش های پرخاشگرانه، بی قراری، هذیان، بی ثباتی عاطفی، شیدایی، روان رنجوری، پارانویا، روان پریشی، خودکشی، کاتاتونیا. تنفسی: تنگی نفس. پوست و ضمائم: اریتم مولتی فرم، درماتیت فوتوالرژیک، سندرم استیونز-جانسون. حواس خاص: بینایی غیر طبیعی، وزوز گوش. لامیوودین بدن به عنوان یک کل: توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. غدد درون ریز و متابولیک: هیپرگلیسمی. کلی: ضعف همیک و لنفاوی: کم خونی (از جمله آپلازی گلبول قرمز خالص و کم خونی های شدید در حال پیشرفت در درمان). کبدی و پانکراسی: اسیدوز لاکتیک و استئاتوز کبدی، تشدید هپاتیت B پس از درمان [نگاه کنید به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2)]. حساسیت مفرط: آنافیلاکسی، کهیر. عضلانی اسکلتی: ضعف عضلانی، افزایش CPK، رابدومیولیز. پوست: آلوپسی، خارش. اختلالات سیستم ایمنی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: واکنش آلرژیک، از جمله آنژیوادم. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: اسیدوز لاکتیک، هیپوکالمی، هیپوفسفاتمی. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس. اختلالات گوارشی: پانکراتیت، افزایش آمیلاز، درد شکم. اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیوی، نارسایی حاد کلیوی، نارسایی کلیوی، نکروز حاد توبولار، سندرم فانکونی، توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال، نفریت بینابینی (شامل موارد حاد)، دیابت بی مزه نفروژنیک، نارسایی کلیوی، افزایش کراتینین، پروتئینوری، پلی اوریونینگ (5.4) و پروتئینوری . اختلالات کبدی صفراوی: استئاتوز کبدی، هپاتیت، افزایش آنزیم های کبدی (معمولاً AST، ALT گاما GT). اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: راش. اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، استئومالاسی (که به صورت درد استخوان ظاهر می شود و ممکن است منجر به شکستگی شود)، ضعف عضلانی، میوپاتی. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: آستنی. عوارض جانبی زیر که تحت عنوان سیستم بدن در بالا ذکر شده است، ممکن است در نتیجه توبولوپاتی پروگزیمال کلیه رخ دهد: رابدومیولیز، استئومالاسی، هیپوکالمی، ضعف عضلانی، میوپاتی، هیپوفسفاتمی.

بارداری: زنان باید در طول درمان با EFV، جزء قرص‌های افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و تا 12 هفته پس از قطع، از بارداری خودداری کنند. (5.7، 8.1، 8.3) شیردهی: شیردهی به دلیل احتمال انتقال HIV توصیه نمی شود. (8.2) زنان و مردان با پتانسیل باروری: آزمایش بارداری و پیشگیری از بارداری توصیه می شود. (8.3)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی: یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار دارند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه ریسک: گزارش‌های موردی گذشته‌نگر از نقص لوله عصبی در نوزادانی وجود دارد که مادرانشان در سه ماهه اول بارداری در معرض رژیم‌های حاوی EFV قرار گرفته‌اند. اگرچه یک رابطه علی بین قرار گرفتن در معرض EFV در سه ماهه اول و نقص لوله عصبی ایجاد نشده است، ناهنجاری های مشابهی در مطالعات انجام شده روی میمون ها در دوزهای مشابه با دوز انسان مشاهده شده است. علاوه بر این، سمیت‌های جنینی و جنینی در موش‌ها، با دوز ده برابر کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی توصیه شده، رخ داد. به دلیل خطر احتمالی نقص لوله عصبی، EFV نباید در سه ماهه اول بارداری استفاده شود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. داده های بارداری احتمالی از APR برای ارزیابی کافی این خطر نقص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. EFV و 3TC در تعداد محدودی از زنان بررسی شده است که به APR گزارش شده است. داده‌های موجود از APR هیچ تفاوتی در خطر نقص مادرزادی عمده برای EFV و 3TC در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7 درصدی در ایالات متحده نشان نمی‌دهد. جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP). داده های موجود از APR همچنین هیچ افزایشی در خطر کلی نقایص مادرزادی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول برای TDF (2.1٪) در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقص مادرزادی اصلی 2.7٪ در یک جمعیت مرجع ایالات متحده MACDP نشان نمی دهد (به داده ها مراجعه کنید). 3TC سمیت جنینی را در خرگوش‌ها با دوزی ایجاد کرد که قرار گرفتن در معرض انسانی مشابه دوز بالینی توصیه شده را ایجاد کرد. ارتباط یافته های حیوانی با داده های ثبت بارداری انسان مشخص نیست. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. APR از MACDP به عنوان جمعیت مرجع ایالات متحده برای نقایص مادرزادی در جمعیت عمومی استفاده می کند. MACDP زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. داده های انسانی: Efavirenz: گزارش‌های پس از بازاریابی گذشته‌نگر از یافته‌های منطبق با نقایص لوله عصبی، از جمله مننگومیلوسل، در نوزادان مادرانی که در سه ماهه اول در معرض رژیم‌های حاوی EFV قرار گرفته‌اند، وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. بر اساس گزارش های آینده نگر از آوریل مربوط به حدود 1000 تولد زنده پس از قرار گرفتن در معرض رژیم های حاوی EFV (شامل بیش از 800 تولد زنده که در سه ماهه اول در معرض قرار گرفتند)، تفاوتی بین EFV و نقایص کلی مادرزادی در مقایسه با نرخ نقص پس زمینه تولد 2.7٪ در جمعیت مرجع Metropolitan Defect در ایالات متحده وجود نداشت. در گزارش موقت APR که دسامبر 2014 منتشر شد، شیوع نقایص مادرزادی پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول 2.3٪ بود (95٪ فاصله اطمینان: 1.4٪ تا 3.6٪). یکی از این نقایص گزارش شده با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول، نقص لوله عصبی بود. یک مورد آنوفتالمی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با EFV نیز به صورت آینده نگر گزارش شده است. این مورد همچنین شامل شکاف های مورب شدید صورت و باند آمنیوتیک بود که ارتباط شناخته شده ای با آنوفتالمی دارد. لامیوودین: بر اساس گزارش های آینده نگر از APR از بیش از 11000 مواجهه با 3TC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (از جمله بیش از 4300 مورد در سه ماهه اول)، هیچ تفاوتی بین 3TC و خطر کلی نقایص مادرزادی برای 3TC در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع MACDP وجود نداشت. شیوع نقایص در تولد زنده 3.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.6٪ تا 3.6٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی 3TC و 2.8٪ (95٪ CI: 2.5٪ تا 3.3٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی 3TC بود. فارماکوکینتیک 3TC در زنان باردار طی 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آفریقای جنوبی مورد مطالعه قرار گرفت. کارآزمایی‌ها فارماکوکینتیک را روی 16 زن در هفته 36 بارداری با استفاده از 150 میلی‌گرم 3TC دو بار در روز همراه با زیدوودین، 10 زن در هفته 38 حاملگی با استفاده از 150 میلی‌گرم 3TC دو بار در روز همراه با زیدوودین و 10 زن در هفته 38 حاملگی با استفاده از 3 TC دو بار در روز بدون داروهای ضد ویروسی دیگر ارزیابی کردند. این کارآزمایی‌ها برای ارائه اطلاعات اثربخشی طراحی یا طراحی نشده بودند. غلظت 3TC به طور کلی در نمونه های سرم مادر، نوزاد و بند ناف مشابه بود. در زیر مجموعه ای از افراد، نمونه های مایع آمنیوتیک به دنبال پارگی طبیعی غشاها جمع آوری شد و تایید شد که 3TC از جفت در انسان عبور می کند. بر اساس داده های محدود در هنگام زایمان، غلظت متوسط ​​(محدوده) مایع آمنیوتیک 3TC 3.9 (1.2 تا 12.8) برابر در مقایسه با غلظت سرمی زوجی مادر (n = 8) بود. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: بر اساس گزارش‌های آینده نگر از مواجهه APR با رژیم‌های حاوی TDF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل 3342 مورد در سه ماهه اول و 1475 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در کلی نقایص مادرزادی اصلی با TDF در مقایسه با جمعیت مرجع نقص مادرزادی 7% U. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده 2.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.8٪ تا 2.8٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی TDF، و 2.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.4٪ تا 3.0٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی TDF بود. گزارش‌های آینده نگر از APR در مورد نقایص مادرزادی کلی در حاملگی‌هایی که در معرض TDF قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص اصلی مادرزادی پس‌زمینه ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. در داده های منتشر شده از سه کارآزمایی بالینی کنترل شده، در مجموع 327 زن باردار مبتلا به عفونت مزمن HBV از هفته 28 تا 32 بارداری تا 1 تا 2 ماه پس از زایمان، تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات دریافت کردند و تا 12 ماه پس از زایمان پیگیری شدند. هیچ یافته ایمنی جدیدی در زنان باردار در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بزرگسالان آلوده به HBV وجود نداشت. افزایش خطر پیامدهای نامطلوب مرتبط با بارداری مشاهده نشد. 2 مرده زایی شناسایی شد، و 1 نقص مادرزادی اصلی (طالیپس) و 1 وقوع ناهنجاری های مادرزادی متعدد (بیشتر مشخص نشده) در نوزادان در معرض تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات وجود داشت. نوزادان تا 12 ماه پس از زایمان پیگیری شدند. هیچ یافته ایمنی مرتبط بالینی مرتبط با دارو در نوزادانی که در اواخر بارداری در معرض تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار گرفتند، وجود نداشت. داده های حیوانی: Efavirenz: اثرات EFV بر رشد جنین و جنین در سه گونه غیر بالینی (میمون سینومولگوس، موش صحرایی و خرگوش) مورد مطالعه قرار گرفته است. در میمون‌ها، EFV 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به زنان باردار در طول بارداری (روزهای 20 تا 150 بارداری) تجویز شد. مواجهه با داروی سیستمیک مادر (AUC) 1.3 برابر در انسان در دوز بالینی توصیه شده (600 میلی گرم در روز)، با غلظت داروی ورید نافی جنین تقریباً 0.7 برابر مقادیر مادری بود. سه تا از 20 جنین/شیرخوار یک یا چند ناهنجاری داشتند. هیچ جنین یا نوزاد ناقصی از مادران تحت درمان با دارونما وجود نداشت. ناهنجاری هایی که در این سه جنین میمون رخ داد شامل آنسفالی و آنوفتالمی یک طرفه در یک جنین، میکروافتالمی در جنین دوم و شکاف کام در سومین جنین بود. هیچ NOAEL (هیچ سطح اثر نامطلوب قابل مشاهده) برای این مطالعه ایجاد نشد زیرا تنها یک دوز مورد ارزیابی قرار گرفت. در موش‌ها، EFV یا در طول اندام‌زایی (روزهای بارداری ۷ تا ۱۸) یا از روز ۷ بارداری تا روز ۲۱ شیردهی با دوزهای ۵۰، ۱۰۰ یا ۲۰۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. تجویز mg/kg/day 200 در موش‌ها با افزایش بروز تحلیل‌های اولیه همراه بود. و دوزهای mg/kg/day 100 و بیشتر با مرگ و میر زودرس نوزادان همراه بود. AUC در NOAEL (50 mg/kg/day) در این مطالعه موش 0.1 برابر در انسان در دوز بالینی توصیه شده بود. غلظت دارو در شیر در روز دهم شیردهی تقریباً 8 برابر بیشتر از پلاسمای مادر بود. در خرگوش های باردار، EFV زمانی که در دوزهای 25، 50 و 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 18 حاملگی) تجویز شد، نه کشنده و نه تراتوژن بود. AUC در NOAEL (75 mg/kg/day) در خرگوش 0.4 برابر انسان در دوز بالینی توصیه شده بود. لامیوودین: 3TC به صورت خوراکی به موش‌های باردار (90، 600 و 4000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (90، 300 و 1000 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم در روز و 15، 40 و 90 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی (در روز 2 تا 8 بارداری) تجویز شد [خرگوش]). هیچ شواهدی از ناهنجاری‌های جنینی ناشی از 3TC در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهایی که غلظت پلاسمایی (Cmax) تقریباً 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده روزانه ایجاد می‌کنند، مشاهده نشد. شواهدی از مرگ و میر اولیه در خرگوش در مواجهه با سیستم (AUC) مشابه آنچه در انسان مشاهده شد مشاهده شد، اما هیچ نشانه ای از این اثر در موش در غلظت پلاسمایی (Cmax) 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه وجود نداشت. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که 3TC از طریق جفت به جنین منتقل می شود. در مطالعه رشد باروری/پیش و پس از تولد در موش‌ها، 3TC به صورت خوراکی در دوزهای 180، 900 و 4000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (از قبل از جفت‌گیری تا روز 20 پس از زایمان) تجویز شد. در این مطالعه، رشد فرزندان، از جمله باروری و عملکرد تولید مثلی، تحت تاثیر تجویز 3TC توسط مادر قرار نگرفت. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: TDF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (به ترتیب 0، 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 30، 100، یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 7 تا 17، و 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی- جنینی که با TDF در موش‌ها با دوزهای تا 14 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن و در خرگوش در دوزهای تا 19 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد، هیچ اثر سم‌شناسی قابل‌توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، TDF به صورت خوراکی از طریق شیردهی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه TDF، هیچ اثر جانبی در فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی: مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV-1 به نوزادان خود شیر ندهند تا از خطر انتقال عفونت HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. Efavirenz: نشان داده شده است که EFV به شیر مادر منتقل می شود. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات EFV بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات EFV بر تولید شیر در دسترس نیست. لامیوودین: 3TC در شیر انسان وجود دارد. نمونه‌های شیر مادر به‌دست‌آمده از 20 مادر دریافت‌کننده تک‌تراپی 3TC، 300 میلی‌گرم دو بار در روز (2 برابر دوز در قرص‌های افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)، غلظت‌های قابل اندازه‌گیری 3TC داشتند. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات 3TC بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات 3TC بر تولید شیر وجود ندارد. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: بر اساس داده های منتشر شده، تنوفوویر در شیر مادر وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). مشخص نیست که تنوفوویر بر تولید شیر تأثیر می گذارد یا بر روی کودک شیرده تأثیر می گذارد. به دلیل پتانسیل (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی)؛ (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت). و (3) واکنش های نامطلوب در یک نوزاد شیرده مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود، به مادران دستور می دهد در صورت دریافت افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، شیر ندهند. داده ها: تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: در مطالعه ای بر روی 50 زن شیرده غیر آلوده به HIV و رژیم حاوی تنوفوویر که بین 1 تا 24 هفته پس از زایمان (متوسط ​​هفته 13) شروع شد، تنوفوویر در پلاسمای اکثر نوزادان پس از 7 روز درمان در مادران غیرقابل تشخیص بود. هیچ عارضه جانبی جدی در مادر یا نوزاد مشاهده نشد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری به دلیل اثرات تراتوژنیک بالقوه، باید از بارداری در زنانی که افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات دریافت می کنند اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. تست بارداری: زنان با پتانسیل باروری باید قبل از شروع افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات آزمایش بارداری انجام دهند. پیشگیری از بارداری: زنان با پتانسیل باروری باید در طول درمان با افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و به مدت 12 هفته پس از قطع مصرف افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به دلیل نیمه عمر طولانی EFV از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. پیشگیری از بارداری مانع همیشه باید همراه با سایر روش های پیشگیری از بارداری استفاده شود. روش‌های هورمونی که حاوی پروژسترون هستند ممکن است اثربخشی را کاهش داده باشند [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به عنوان یک قرص با دوز ثابت در بیماران کودکان مبتلا به HIV-1 با وزن حداقل 35 کیلوگرم بر اساس مطالعات بالینی با استفاده از اجزای فردی (efavirenz، lamivudine dimarasoproxofo) ثابت شده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. به طور کلی، در تجویز 3TC در بیماران مسن باید احتیاط کرد که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی (یعنی کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD) که نیاز به همودیالیز و همودیالیز ندارند توصیه نمی شود. مدیریت (2.3) ] .

8.7 نارسایی کبدی Efavirenz، lamivudine و tenofovir disoproxil fumarate برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی توصیه نمی شود زیرا اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا تنظیم دوز ضروری است وجود ندارد. بیماران با نارسایی خفیف کبدی ممکن است با افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات بدون هیچ گونه تنظیمی در دوز درمان شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری: یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار دارند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه ریسک: گزارش‌های موردی گذشته‌نگر از نقص لوله عصبی در نوزادانی وجود دارد که مادرانشان در سه ماهه اول بارداری در معرض رژیم‌های حاوی EFV قرار گرفته‌اند. اگرچه یک رابطه علی بین قرار گرفتن در معرض EFV در سه ماهه اول و نقص لوله عصبی ایجاد نشده است، ناهنجاری های مشابهی در مطالعات انجام شده روی میمون ها در دوزهای مشابه با دوز انسان مشاهده شده است. علاوه بر این، سمیت‌های جنینی و جنینی در موش‌ها، با دوز ده برابر کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی توصیه شده، رخ داد. به دلیل خطر احتمالی نقص لوله عصبی، EFV نباید در سه ماهه اول بارداری استفاده شود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. داده های بارداری احتمالی از APR برای ارزیابی کافی این خطر نقص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. EFV و 3TC در تعداد محدودی از زنان بررسی شده است که به APR گزارش شده است. داده‌های موجود از APR هیچ تفاوتی در خطر نقص مادرزادی عمده برای EFV و 3TC در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7 درصدی در ایالات متحده نشان نمی‌دهد. جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP). داده های موجود از APR همچنین هیچ افزایشی در خطر کلی نقایص مادرزادی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول برای TDF (2.1٪) در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقص مادرزادی اصلی 2.7٪ در یک جمعیت مرجع ایالات متحده MACDP نشان نمی دهد (به داده ها مراجعه کنید). 3TC سمیت جنینی را در خرگوش‌ها با دوزی ایجاد کرد که قرار گرفتن در معرض انسانی مشابه دوز بالینی توصیه شده را ایجاد کرد. ارتباط یافته های حیوانی با داده های ثبت بارداری انسان مشخص نیست. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. APR از MACDP به عنوان جمعیت مرجع ایالات متحده برای نقایص مادرزادی در جمعیت عمومی استفاده می کند. MACDP زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. داده های انسانی: Efavirenz: گزارش‌های پس از بازاریابی گذشته‌نگر از یافته‌های منطبق با نقایص لوله عصبی، از جمله مننگومیلوسل، در نوزادان مادرانی که در سه ماهه اول در معرض رژیم‌های حاوی EFV قرار گرفته‌اند، وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. بر اساس گزارش های آینده نگر از آوریل مربوط به حدود 1000 تولد زنده پس از قرار گرفتن در معرض رژیم های حاوی EFV (شامل بیش از 800 تولد زنده که در سه ماهه اول در معرض قرار گرفتند)، تفاوتی بین EFV و نقایص کلی مادرزادی در مقایسه با نرخ نقص پس زمینه تولد 2.7٪ در جمعیت مرجع Metropolitan Defect در ایالات متحده وجود نداشت. در گزارش موقت APR که دسامبر 2014 منتشر شد، شیوع نقایص مادرزادی پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول 2.3٪ بود (95٪ فاصله اطمینان: 1.4٪ تا 3.6٪). یکی از این نقایص گزارش شده با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول، نقص لوله عصبی بود. یک مورد آنوفتالمی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با EFV نیز به صورت آینده نگر گزارش شده است. این مورد همچنین شامل شکاف های مورب شدید صورت و باند آمنیوتیک بود که ارتباط شناخته شده ای با آنوفتالمی دارد. لامیوودین: بر اساس گزارش های آینده نگر از APR از بیش از 11000 مواجهه با 3TC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (از جمله بیش از 4300 مورد در سه ماهه اول)، هیچ تفاوتی بین 3TC و خطر کلی نقایص مادرزادی برای 3TC در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع MACDP وجود نداشت. شیوع نقایص در تولد زنده 3.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.6٪ تا 3.6٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی 3TC و 2.8٪ (95٪ CI: 2.5٪ تا 3.3٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی 3TC بود. فارماکوکینتیک 3TC در زنان باردار طی 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آفریقای جنوبی مورد مطالعه قرار گرفت. کارآزمایی‌ها فارماکوکینتیک را روی 16 زن در هفته 36 بارداری با استفاده از 150 میلی‌گرم 3TC دو بار در روز همراه با زیدوودین، 10 زن در هفته 38 حاملگی با استفاده از 150 میلی‌گرم 3TC دو بار در روز همراه با زیدوودین و 10 زن در هفته 38 حاملگی با استفاده از 3 TC دو بار در روز بدون داروهای ضد ویروسی دیگر ارزیابی کردند. این کارآزمایی‌ها برای ارائه اطلاعات اثربخشی طراحی یا طراحی نشده بودند. غلظت 3TC به طور کلی در نمونه های سرم مادر، نوزاد و بند ناف مشابه بود. در زیر مجموعه ای از افراد، نمونه های مایع آمنیوتیک به دنبال پارگی طبیعی غشاها جمع آوری شد و تایید شد که 3TC از جفت در انسان عبور می کند. بر اساس داده های محدود در هنگام زایمان، غلظت متوسط ​​(محدوده) مایع آمنیوتیک 3TC 3.9 (1.2 تا 12.8) برابر در مقایسه با غلظت سرمی زوجی مادر (n = 8) بود. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: بر اساس گزارش‌های آینده نگر از مواجهه APR با رژیم‌های حاوی TDF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل 3342 مورد در سه ماهه اول و 1475 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در کلی نقایص مادرزادی اصلی با TDF در مقایسه با جمعیت مرجع نقص مادرزادی 7% U. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده 2.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.8٪ تا 2.8٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی TDF، و 2.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.4٪ تا 3.0٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی TDF بود. گزارش‌های آینده نگر از APR در مورد نقایص مادرزادی کلی در حاملگی‌هایی که در معرض TDF قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص اصلی مادرزادی پس‌زمینه ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. در داده های منتشر شده از سه کارآزمایی بالینی کنترل شده، در مجموع 327 زن باردار مبتلا به عفونت مزمن HBV از هفته 28 تا 32 بارداری تا 1 تا 2 ماه پس از زایمان، تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات دریافت کردند و تا 12 ماه پس از زایمان پیگیری شدند. هیچ یافته ایمنی جدیدی در زنان باردار در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بزرگسالان آلوده به HBV وجود نداشت. افزایش خطر پیامدهای نامطلوب مرتبط با بارداری مشاهده نشد. 2 مرده زایی شناسایی شد، و 1 نقص مادرزادی اصلی (طالیپس) و 1 وقوع ناهنجاری های مادرزادی متعدد (بیشتر مشخص نشده) در نوزادان در معرض تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات وجود داشت. نوزادان تا 12 ماه پس از زایمان پیگیری شدند. هیچ یافته ایمنی مرتبط بالینی مرتبط با دارو در نوزادانی که در اواخر بارداری در معرض تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار گرفتند، وجود نداشت. داده های حیوانی: Efavirenz: اثرات EFV بر رشد جنین و جنین در سه گونه غیر بالینی (میمون سینومولگوس، موش صحرایی و خرگوش) مورد مطالعه قرار گرفته است. در میمون‌ها، EFV 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به زنان باردار در طول بارداری (روزهای 20 تا 150 بارداری) تجویز شد. مواجهه با داروی سیستمیک مادر (AUC) 1.3 برابر در انسان در دوز بالینی توصیه شده (600 میلی گرم در روز)، با غلظت داروی ورید نافی جنین تقریباً 0.7 برابر مقادیر مادری بود. سه تا از 20 جنین/شیرخوار یک یا چند ناهنجاری داشتند. هیچ جنین یا نوزاد ناقصی از مادران تحت درمان با دارونما وجود نداشت. ناهنجاری هایی که در این سه جنین میمون رخ داد شامل آنسفالی و آنوفتالمی یک طرفه در یک جنین، میکروافتالمی در جنین دوم و شکاف کام در سومین جنین بود. هیچ NOAEL (هیچ سطح اثر نامطلوب قابل مشاهده) برای این مطالعه ایجاد نشد زیرا تنها یک دوز مورد ارزیابی قرار گرفت. در موش‌ها، EFV یا در طول اندام‌زایی (روزهای بارداری ۷ تا ۱۸) یا از روز ۷ بارداری تا روز ۲۱ شیردهی با دوزهای ۵۰، ۱۰۰ یا ۲۰۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. تجویز mg/kg/day 200 در موش‌ها با افزایش بروز تحلیل‌های اولیه همراه بود. و دوزهای mg/kg/day 100 و بیشتر با مرگ و میر زودرس نوزادان همراه بود. AUC در NOAEL (50 mg/kg/day) در این مطالعه موش 0.1 برابر در انسان در دوز بالینی توصیه شده بود. غلظت دارو در شیر در روز دهم شیردهی تقریباً 8 برابر بیشتر از پلاسمای مادر بود. در خرگوش های باردار، EFV زمانی که در دوزهای 25، 50 و 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 18 حاملگی) تجویز شد، نه کشنده و نه تراتوژن بود. AUC در NOAEL (75 mg/kg/day) در خرگوش 0.4 برابر انسان در دوز بالینی توصیه شده بود. لامیوودین: 3TC به صورت خوراکی به موش‌های باردار (90، 600 و 4000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (90، 300 و 1000 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم در روز و 15، 40 و 90 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی (در روز 2 تا 8 بارداری) تجویز شد [خرگوش]). هیچ شواهدی از ناهنجاری‌های جنینی ناشی از 3TC در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهایی که غلظت پلاسمایی (Cmax) تقریباً 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده روزانه ایجاد می‌کنند، مشاهده نشد. شواهدی از مرگ و میر اولیه در خرگوش در مواجهه با سیستم (AUC) مشابه آنچه در انسان مشاهده شد مشاهده شد، اما هیچ نشانه ای از این اثر در موش در غلظت پلاسمایی (Cmax) 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه وجود نداشت. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که 3TC از طریق جفت به جنین منتقل می شود. در مطالعه رشد باروری/پیش و پس از تولد در موش‌ها، 3TC به صورت خوراکی در دوزهای 180، 900 و 4000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (از قبل از جفت‌گیری تا روز 20 پس از زایمان) تجویز شد. در این مطالعه، رشد فرزندان، از جمله باروری و عملکرد تولید مثلی، تحت تاثیر تجویز 3TC توسط مادر قرار نگرفت. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: TDF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (به ترتیب 0، 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 30، 100، یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 7 تا 17، و 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی- جنینی که با TDF در موش‌ها با دوزهای تا 14 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن و در خرگوش در دوزهای تا 19 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد، هیچ اثر سم‌شناسی قابل‌توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، TDF به صورت خوراکی از طریق شیردهی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه TDF، هیچ اثر جانبی در فرزندان مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر قرص Efavirenz، lamivudine و tenofovir disoproxil fumarate ترکیبی با دوز ثابت از داروهای ضد ویروسی EFV، 3TC و TDF با فعالیت ضد ویروسی علیه HIV-1 هستند [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب: اثر EFV بر فاصله QTc در یک مطالعه QT متقاطع 3 دوره ای و 3 درمانی با برچسب باز، مثبت و کنترل شده با دارونما در 58 فرد سالم که برای پلی مورفیسم های CYP2B6 غنی شده بودند، ارزیابی شد. میانگین Cmax EFV در افراد دارای ژنوتیپ CYP2B6 *6/*6 پس از تجویز 600 میلی گرم دوز روزانه به مدت 14 روز، 2.25 برابر میانگین Cmax مشاهده شده در افراد دارای ژنوتیپ CYP2B6 *1/*1 بود. یک رابطه مثبت بین غلظت EFV و طولانی شدن QTc مشاهده شد. بر اساس رابطه غلظت-QTc، میانگین طولانی شدن QTc و فاصله اطمینان 90 درصد کران بالایی آن در افراد دارای ژنوتیپ CYP2B6*6/*6 به دنبال تجویز 600 میلی گرم دوز روزانه به مدت 14 روز، 8.7 میلی ثانیه و 11.3 میلی ثانیه است.

12.3 فارماکوکینتیک اثر غذا بر روی افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات ارزیابی نشده است. Efavirenz: در افراد آلوده به HIV-1، زمان رسیدن به اوج غلظت پلاسمایی تقریباً 3 تا 5 ساعت بود و غلظت پلاسمایی حالت پایدار در 6 تا 10 روز به دست آمد. EFV بسیار متصل است (تقریباً 99.5 تا 99.75٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی، عمدتاً آلبومین. پس از تجویز EFV نشاندار شده با 14C، 14 تا 34 درصد از دوز در ادرار (بیشتر به عنوان متابولیت) و 16 تا 61 درصد در مدفوع (بیشتر به عنوان داروی اصلی) بازیابی شد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP3A و CYP2B6 ایزوآنزیم های اصلی مسئول متابولیسم EFV هستند. نشان داده شده است که EFV آنزیم های CYP را القا می کند و در نتیجه باعث القای متابولیسم خود می شود. EFV نیمه عمر نهایی 52 تا 76 ساعت پس از مصرف تک دوز و 40 تا 55 ساعت پس از دوزهای متعدد دارد. لامیوودین: پس از تجویز خوراکی 2 میلی گرم بر کیلوگرم 3TC دو بار در روز به 9 بزرگسال مبتلا به HIV-1، حداکثر غلظت سرمی 3TC (Cmax) mcg/ml 0.5 ± 1.5 (میانگین ± SD) بود. سطح زیر منحنی غلظت پلاسما در مقابل زمان (AUC) و Cmax نسبت به دوز خوراکی در محدوده 0.25 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش یافت و فراهمی زیستی مطلق در 12 بیمار بزرگسال 86 ± 16 درصد (میانگین ± SD) برای قرص 150 میلی گرمی و 83 درصد برای محلول 150 میلی گرمی بود. اتصال 3TC به پروتئین های پلاسمای انسانی کم است (<36%). در عرض 12 ساعت پس از یک دوز خوراکی 3TC در 6 بزرگسال آلوده به HIV-l، 1.4 ± 5.2٪ (میانگین ± SD) از دوز به عنوان متابولیت ترانس سولفوکسید در ادرار دفع شد. اکثر 3TC بدون تغییر در ادرار توسط ترشح کاتیونی آلی فعال دفع می شود و میانگین نیمه عمر حذف مشاهده شده (t1/2) در اکثر مطالعات تک دوز با نمونه برداری از سرم به مدت 24 ساعت پس از دوز بین 5 تا 7 ساعت متغیر بود. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: پس از تجویز خوراکی یک دوز 300 میلی گرمی TDF به افراد مبتلا به HIV-1 در حالت ناشتا، حداکثر غلظت سرمی (Cmax) در 0.4 ± 1.0 ساعت (میانگین ± SD) به دست آمد و مقادیر Cmax و AUC 296 ± 90 ng/mL 8، 8 ± 296 و 8 ng/mL 8 و 7 بود.

• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب. فراهمی زیستی خوراکی تنوفوویر از TDF در افراد ناشتا تقریباً 25٪ است. کمتر از 0.7 درصد تنوفوویر در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال آن مستقل از غلظت در محدوده 0.01 تا 25 میکروگرم در میلی لیتر است. تقریباً 70 تا 80 درصد از دوز داخل وریدی تنوفوویر به صورت داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی می شود. تنوفوویر با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی فعال با کلیرانس کلیوی در بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه 33 ± 243 میلی لیتر در دقیقه (میانگین ± SD) دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی، نیمه عمر نهایی حذف تنوفوویر تقریباً 17 ساعت است. جمعیت ویژه: نژاد: Efavirenz و Lamivudine: هیچ تفاوت نژادی قابل توجه یا مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک EFV و 3TC وجود ندارد. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: تعداد کافی از گروه‌های نژادی و قومی به غیر از نژاد قفقازی برای تعیین کافی تفاوت‌های فارماکوکینتیک بالقوه در بین این جمعیت‌ها وجود نداشت. جنسیت: هیچ تفاوت جنسی قابل توجه یا مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک EFV، 3TC و TDF وجود ندارد. بیماران سالمند: فارماکوکینتیک 3TC و TDF در بیماران بالای 65 سال مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. ] Efavirenz: فارماکوکینتیک EFV در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. لامیوودین: فارماکوکینتیک 3TC در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر می کند (جدول 6). جدول 6. پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) پس از یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی 3TC در افراد با درجات مختلف پارامتر عملکرد کلیوی معیار پاکسازی کراتینین (تعداد افراد) > 60 میلی لیتر در دقیقه (n = 6) 10 میلی لیتر در دقیقه (10 = mL/min 30 = 30) 6) کلیرانس کراتینین (mL/min) 111 ± 14 28 ± 8 6 ± 2 Cmax (mcg/mL) 2.6 ± 0.5 3.6 ± 0.8 5.8 ± 1.2 AUC ∞ (mcg
• h/mL) 11.0 ± 1.7 48.0 ± 19 157 ± 74 Cl/F (mL/min) 464 ± 76 114 ± 34 11 ± 36 تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات: فارماکوکینتیک ناشی از اختلالات ناشی از TDF مجدد و سایر موارد مرتبط است. اقدامات احتیاطی (5.4)]. در افراد با کلیرانس کراتینین زیر 50 میلی‌لیتر در دقیقه یا مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) که نیاز به دیالیز داشتند، Cmax و AUC0 به ∞ تنوفوویر افزایش یافت. جدول 7. پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) تنوفوویر پس از یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی TDF در افراد با درجات مختلف عملکرد کلیوی کلیرانس پایه کراتینین (mL/min) > 80 (N = 3) 50 تا 80 (N = 20 تا 1) 29 (N = 11) C max (mcg/mL) 0.34 ± 0.03 0.33 ± 0.06 0.37 ± 0.16 0.60 ± 0.19 AUC 0 تا ∞ (mcg
• hr/mL) 0.26 ± 2.18 3.06 ± 0.93 6.01 ± 2.50 15.98 ± 7.22 CL/F (mL/min) 1043.7 ± 115.4 279.2 ± 807.7 ± 249.2 ± 7.7 97.1 CL کلیه (mL/min) 243.5 ± 33.3 168.6 ± 27.5 100.6 ± 27.5 43.0 ± 31.2 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: Efavirenz: یک مطالعه با دوزهای چندگانه تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک EFV در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) در مقایسه با گروه کنترل نشان نداد. داده‌های کافی برای تعیین اینکه آیا نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B یا C) بر فارماکوکینتیک EFV تأثیر می‌گذارد وجود نداشت. لامیوودین: خواص فارماکوکینتیک 3TC در بزرگسالان با اختلال عملکرد کبدی تعیین شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک با کاهش عملکرد کبدی تغییر نکرد. ایمنی و اثربخشی 3TC در حضور بیماری کبدی جبران نشده ثابت نشده است. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: فارماکوکینتیک تنوفوویر به دنبال یک دوز 300 میلی گرمی TDF در افراد غیر آلوده به HIV با نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید (Child-Pugh B تا C) مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک تنوفوویر در افراد مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد بدون اختلال مشاهده نشد. ارزیابی تداخلات دارویی: [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.] Efavirenz: نشان داده شده است که EFV در داخل بدن باعث القای آنزیم کبدی می شود، بنابراین تبدیل زیستی برخی از داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A و CYP2B6 را افزایش می دهد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که EFV ایزوآنزیم های CYP 2C9، 2C19 و 3A4 را با مقادیر Ki (8.5 تا 17 میکرومولار) در محدوده غلظت های EFV پلاسمایی مشاهده شده مهار می کند. در مطالعات آزمایشگاهی، EFV CYP2E1 را مهار نکرد و CYP2D6 و CYP1A2 (مقادیر Ki 82 تا 160 میکرومولار) را فقط در غلظت‌های بسیار بالاتر از غلظت‌های بالینی مهار کرد. مصرف همزمان EFV با داروهایی که عمدتاً توسط ایزوآنزیم‌های 2C9، 2C19 و 3A متابولیزه می‌شوند، ممکن است منجر به تغییر غلظت پلاسمایی داروی تجویز شده شود. انتظار می رود داروهایی که فعالیت CYP3A را القا می کنند، کلیرانس EFV را افزایش دهند و در نتیجه غلظت پلاسمایی آنها کاهش یابد. مطالعات تداخل دارویی با EFV و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا داروهایی که معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند، انجام شد. اثرات مصرف همزمان EFV بر Cmax، AUC و Cmin در جدول 8 (اثر EFV بر سایر داروها) و جدول 9 (اثر سایر داروها بر EFV) خلاصه شده است. برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید. جدول 8. اثر Efavirenz بر Cmax، AUC و Cmin پلاسمای همزمان با دارو ↑ نشان دهنده افزایش ↓ نشان دهنده کاهش ↔ نشان دهنده عدم تغییر یا میانگین افزایش یا کاهش کمتر از 10 درصد است. 90% CI در دسترس نیست. b نسبت به تجویز حالت پایدار وریکونازول (400 میلی گرم برای 1 روز، سپس 200 میلی گرم در هر ساعت 12 ساعت به مدت 2 روز). ج به دلیل اطلاعات ناکافی در دسترس نیست. d مطالعه با ATRIPLA® همراه با HARVONI® انجام شد. e متابولیت نوکلئوزیدی غالب در گردش سوفوسبوویر. f مطالعه انجام شده با ATRIPLA همراه با SOVALDI® (sofosbuvir). g مطالعه انجام شده با ATRIPLA همراه با EPCLUSA®. NA = در دسترس نیست. تعداد افراد داروی همزمان مصرف شده (میانگین درصد تغییر) دوز داروی همزمان Efavirenz دوز C max (90٪ CI) AUC (90٪ CI) C دقیقه (90٪ CI) Boceprevir 800 میلی گرم هر روز x 6 روز 600 میلی گرم روزانه x 16 روز 8٪ تا ↓ ↓ ↓ 19% (11 تا 25%) ↓ 44% (26 تا 58%) سیمپرویر 150 میلی گرم روزمروز x 14 روز 600 میلی گرم در روز در روز 14 روز 23 ↓ 51% (↓ 46 تا ↓ 56%) ↓ ↓ 71% (↓ 71 تا 7%) 91٪ (↓ 88 تا ↓ 92%) Ledipasvir/Sofosbuvird Ledipasvir Sofosbuvir GS-331007e 90/400 mg qd x 14 روز 600 mg qd x 14 روز 15 ↓ 34 (↓ 25 تا ↓ 41) ↓ 34 (↓ 25 تا ↓ ↓ ↓ ↓ 41 تا 41) 43) ↔ ↔ NA ↔ ↔ ↔ Sofosbuvirf GS-331007e 400 mg qd تک دوز 600 mg qd x 14 روز 16 ↓ 19 (↓ 40 تا ↑10) ↓1 3 تا ↓1 NA ↓ 16 (↓ 24 تا ↓ 8) NA Sofosbuvir/ Velpatasvirg Sofosbuvir GS-331007e Velpatasvir 400/100 mg qd x 14 روز 600 mg qd x 14 روز 14 ↑ 38 (↑ 14 تا 67 48) آزیترومایسین 600 میلی گرم تک دوز 400 میلی گرم روزانه در 7 روز 14 ↑ 22% (4 تا 42%) ↔ NA متابولیت کلاریترومایسین 14-OH 500 میلی گرم q12h x 7 روز 400 mg qd x 7 روز 11 ↑ 3% تا 46%) ↓ 53% (42 تا 63%) ↑ 49% (32 تا 69%) ↑ 34% (18 تا 53%) ↑ 26% (9 تا 45%) فلوکونازول 200 میلی گرم در 7 روز 400 میلی گرم در روز x 7 روز 10 ↔ ↔ ↔ ایتراکونازول 200 میلی گرم q12 ساعت x 28 روز 600 میلی گرم شبانه روز × 14 روز 18 ↓ 37% (20 تا 51%) ↓ 39% (21 تا 53%) ↓ 44% ↓ 8-8% Hydroazy 35% (12 تا 52%) ↓ 37% (14 تا 55%) ↓ 43% (18 تا 60%) پوزاکونازول 400 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) دوبار × 10 و 20 روز 400 میلی گرم Qd × 10 و 20 روز 15% ↓3 ↓ (40 تا 57%) NA ریفابوتین 300 میلی گرم روزانه در 14 روز 600 میلی گرم روزانه در 14 روز 9 ↓ 32% (15 تا 46٪ ↓ 38٪ (28 تا 47٪) ↓ 45٪ (31 تا 56٪) وریکونازول 400 میلی گرم poq12h x 1 روز، سپس 200 میلی گرم poq12h x 8 روز، 400 میلی گرم روزانه x 9 روز NA ↓ 61% 7%a 2 ساعت NA تا 7 300 میلی گرم روزانه x 7 روز NA ↓ 36%b (21 تا 49%) ↓ 55%b (45 تا 62%) NA 400 میلی گرم در روز 12 ساعت روز 2 تا 7 300 میلی گرم در روز x 7 روز NA ↑ 23%b (↓ 3% b (↓ 3% تا ↓ 3% تا 23 تا ↑ 13 درصد قرص (6 دوز 4 قرص در طول 3 روز) 600 میلی گرم روزانه x 26 روز 12 آرتمتر ↓ 21% ↓ 51% NA دی هیدروآرتمیزینین ↓ 38% ↓ 46% NA لومفانترین ↔ ↓ 21% NA 21 میلی گرم در روز 04 x 1 qd x 15 روز 14 ↓ 14% (1 تا 26%) ↓ 43% (34 تا 50%) ↓ 69% (49 تا 81%) مجموع فعال (شامل متابولیت ها) ↓ 15% (2 تا 26%) ↓ 32% 1% (21 تا 4%) پراواستاتین 40 میلی گرم روزانه در 4 روز 600 میلی گرم در روز در روز 15 روز 13 ↓ 32% (↓ 59 تا ↑ 12%) ↓ 44% (26 تا 57%) ↓ 19% (0 تا 35%) سیمواستاتین 40 میلی گرم روزانه x 4 روز 600 میلی گرم روزانه x 15 روز 14 ↓ 72% (63 تا 79%) (63 تا 79%) 45% (20 تا 62%) کل فعال (شامل متابولیت ها) ↓ 68% (55 تا 78%) ↓ 60% (52 تا 68%) NAc کاربامازپین 200 میلی گرم روزی روز در 3 روز، 200 میلی گرم هر بار در روز در 3 روز، سپس 400 میلی گرم روزی 29 روز در روز × 60 ↓ 20% (15 تا 24%) ↓ 27% (20 تا 33%) ↓ 35% (24 تا 44%) متابولیت اپوکسید ↔ ↔ ↓ 13% (↓ 30 تا ↑ 7%) ستیریزین 10 میلی گرم دوز تک دوز 600 میلی گرم در روز در روز 10 روز 11 ↓ 24% (18 تا 30%) ↔ NA دیلتیازم 240 میلی گرم روز 3 x 1 x 2 روز ↓ 60% (50 تا 68%) ↓ 69% (55 تا 79%) ↓ 63% (44 تا 75%) دزاستیل دیلتیازم ↓ 64% (57 تا 69%) ↓ 75% (59 تا 84%) ↓ 28% (7 تا 44%) ↓ 37% (17 تا 52%) ↓ 37% (17 تا 52%) اتینیل استرادیول/ نورژستیمات 0.035 میلی گرم/0.25 میلی گرم × 14 روز 600 میلی گرم روزانه در 14 روز اتینیل استرادیول 21 ↔ ↔ ↔ نورلژسترومین 21 ↓ 46% (39 تا 52%) ↓ 64% (62 تا 67 درصد) (62 تا 67 درصد) لوونورژسترول 6 ↓ 80% (77 تا 83%) ↓ 83% (79 تا 87%) ↓ 86% (80 تا 90%) لورازپام 2 میلی گرم دوز تک دوز 600 میلی گرم روزانه x 10 روز 12 ↑ 16% (2 تا 31 میلی گرم روزانه قابل نگهدارنده 2 تا 32 درصد NA 000م). 600 میلی گرم در روز در 14 تا 21 روز 11 ↓ 45٪ (25 تا 59٪) ↓ 52% (33 تا 66%) NA بوپروپیون 150 میلی گرم تک دوز (رهش پایدار) 600 میلی گرم روزانه در 14 روز 13 ↓ 34% (21 تا 47%) ↓ 55% (48 تا 62%) NA هیدروکسی بوپروپیون 50% ↑ NA هیدروکسی ↑ 50% تا ↑ پاروکستین 20 میلی گرم روزانه در 14 روز، 600 میلی گرم روزانه در 14 روز 16 ↔ ↔ ↔ سرترالین 50 میلی گرم روزانه در 14 روز، 600 میلی گرم روزانه در 14 روز 13 ↓ 29٪ (15 تا 40%) ↓ 7 تا 39٪ (39٪) 58%) جدول 9. اثر داروی همزمان بر Cmax، AUC و Cmin Efavirenz پلاسما ↑ نشان دهنده افزایش ↓ نشان دهنده کاهش ↔ نشان دهنده عدم تغییر یا میانگین افزایش یا کاهش کمتر از 10 درصد است. 90% CI در دسترس نیست. b نسبت به تجویز حالت پایدار افاویرنز (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 9 روز). NA = در دسترس نیست. تعداد افراد افاویرز (میانگین درصد تغییر) دوز داروی تجویز شده افاویرنز دوز C max (90٪ CI) AUC (90٪ CI) C دقیقه (90٪ CI) Boceprevir 800 میلی گرم هر روز در 6 روز 600 میلی گرم Qd x 16 روز NA ↑ ↑ 120% ↑ (2 تا 11%) 26%) NA Simeprevir 150 mg qd x 14 روز 600 mg qd x 14 روز 23 ↔ ↓ 10% (5 تا 15%) ↓ 13% (7 تا 19%) آزیترومایسین 600 میلی گرم تک دوز 400 میلی گرم qd x ↔ 1 روز 500 میلی گرم در 12 ساعت در 7 روز 400 میلی گرم شبانه روزی × 7 روز 12 ↑ 11% (3 تا 19%) ↔ ↔ فلوکونازول 200 میلی گرم در 7 روز 400 میلی گرم در روز × 7 روز 10 ↔ ↑ 16% (6 تا 26%) ↑ 21% 21% 21% ایتراکون x 5 14 روز 600 میلی گرم در روز × 28 روز 16 ↔ ↔ ↔ ریفابوتین 300 میلی گرم در روز × 14 روز 600 میلی گرم در روز در روز 14 روز 11 ↔ ↔ ↓ 12٪ (↓ 24 تا ↑ 6 میلی گرم روز 7 روز 0 × 0 میلی گرم در روز 0 x 0 x 0 روز 12 ↓ 20% (11 تا 28%) ↓ 26% (15 تا 36%) ↓ 32% (15 تا 46%) وریکونازول 400 میلی گرم پو. q12h x 1 روز، سپس 200 mg poq12h x 8 روز، 400 mg qd x 9 روز NA ↑ 38%a ↑ 44%a NA 300 mg poq12h روز 2 تا 7 300 mg qd x 7 روز NA ↓ 14%b NA ↓ 14%b% NA q12h روز 2 تا 7 300 میلی گرم روزانه x 7 روز NA ↔b ↑ 17%b (6 تا 29%) NA Artemether / Lumefantrine Artemether 20 mg / لومفانترین 120 میلی گرم قرص (6 دوز 4 قرصی بیش از 3 روز) ↑ 600 mg 7% روز NA آتورواستاتین 10 میلی گرم در روز در 4 روز 600 mg qd x 15 روز 14 ↔ ↔ ↔ پراواستاتین 40 mg qd x 4 روز 600 mg qd x 15 روز 11 ↔ ↔ ↔ سیمواستاتین 40 میلی گرم در روز × 4 روز 600 میلی گرم در روز × 15 روز 14 ↓ 8 تا 8 درصد ↔ ↓ 12% (↓ 25 تا ↑ 3%) هیدروکسید آلومینیوم 400 میلی گرم، هیدروکسید منیزیم 400 میلی گرم، بعلاوه سیمتیکون 40 میلی گرم 30 میلی لیتر تک دوز 400 میلی گرم تک دوز 17 ↔ ↔ NA 3 میلی گرم کاربامازپین x20 xd0 روز روز، سپس 400 میلی گرم در روز در 15 روز، 600 میلی گرم در روز x 35 روز 14 ↓ 21% (15 تا 26%) ↓ 36% (32 تا 40%) ↓ 47% (41 تا 53%) ستیریزین 10 میلی گرم تک دوز 600 میلی گرم روزانه x 10 روز 11 ↔ ↔ ↔ 24 میلی گرم دیلتیا x 40 میلی گرم 28 روز 12 ↑ 16% (6 تا 26%) ↑ 11% (5 تا 18%) ↑ 13% (1 تا 26%) فاموتیدین 40 میلی گرم تک دوز 400 میلی گرم تک دوز 17 ↔ ↔ NA پاروکستین 20 میلی گرم روز 1 روز x 4 x 4 روز ↔ ↔ ↔ سرترالین 50 میلی گرم روزانه در 14 روز، 600 میلی گرم روزانه در 14 روز 13 ↑ 11٪ (6 تا 16%) ↔ ↔ لامیوودین: اثر 3TC بر فارماکوکینتیک سایر عوامل: بر اساس نتایج مطالعه آزمایشگاهی، انتظار نمی رود 3TC در مواجهه با داروهای درمانی بر فارماکوکینتیک داروهایی که سوبسترای ناقلین زیر هستند تأثیر بگذارد: پلی پپتید ناقل آنیون آلی 1B1/3 (OATP1B1/3)، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، P-گلیکوپروتئین (P-gp)، پروتئین اکستروژن چند دارو و سم 1 (MATE1)، MATE2-K، ناقل کاتیون آلی 1 (OCT1)، OCT2 یا OCT3. اثر سایر عوامل بر فارماکوکینتیک 3TC: 3TC سوبسترای MATE1، MATE2-K و OCT2 در شرایط آزمایشگاهی است. نشان داده شده است که تری متوپریم (یک مهارکننده این ناقلان دارو) غلظت 3TC پلاسما را افزایش می دهد. این تداخل از نظر بالینی قابل توجه نیست زیرا نیازی به تنظیم دوز 3TC نیست. 3TC بستری از P-gp و BCRP است. با این حال، با توجه به فراهمی زیستی مطلق آن (87٪)، بعید است که این حمل و نقل نقش مهمی در جذب 3TC بازی کند. بنابراین، مصرف همزمان داروهایی که مهارکننده‌های این انتقال‌دهنده‌های جریان هستند، بعید است بر روی دفع و حذف 3TC تأثیر بگذارد. اینترفرون آلفا: هیچ تعامل فارماکوکینتیک قابل توجهی بین 3TC و اینترفرون آلفا در کارآزمایی با 19 مرد سالم وجود نداشت. ریباویرین: داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که ریباویرین فسفوریلاسیون 3TC، استاوودین و زیدوودین را کاهش می دهد. با این حال، هیچ تعامل فارماکوکینتیکی (به عنوان مثال، غلظت پلاسما یا غلظت متابولیت فعال تری فسفریله داخل سلولی) یا فارماکودینامیکی (به عنوان مثال، از دست دادن سرکوب ویروسی HIV-1/HCV) هنگامی که ریباویرین و 3TC (n = 18)، استاوودین (زیادوودین = 10) مشاهده شد، مشاهده نشد. بخشی از یک رژیم چند دارویی برای افراد مبتلا به HIV-1/HCV. سوربیتول (سوربیتول): محلول‌های 3TC و سوربیتول به 16 فرد بالغ سالم در یک کارآزمایی متقاطع با برچسب باز، توالی تصادفی، 4 دوره‌ای تجویز شد. هر آزمودنی یک دوز 300 میلی گرمی از محلول خوراکی 3TC را به تنهایی یا با یک دوز 3.2 گرم، 10.2 گرم یا 13.4 گرم سوربیتول در محلول دریافت کرد. مصرف همزمان 3TC با سوربیتول منجر به کاهش وابسته به دوز 20%، 39% و 44% در AUC (0 تا 24)، 14%، 32% و 36% در AUC(∞) و 28%، 52% و 55% در Cmax لامیوودین شد. تری متوپریم/سولفامتوکسازول: 3TC و TMP/SMX به 14 فرد مثبت HIV-1 در یک کارآزمایی متقاطع تصادفی تک مرکزی، برچسب باز، تصادفی تجویز شد. هر آزمودنی درمان را با دوز 300 میلی گرمی 3TC و TMP 160 میلی گرم/SMX 800 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز با تجویز همزمان 3TC 300 میلی گرم با دوز پنجم در طرح متقاطع دریافت کرد. تجویز همزمان TMP/SMX با 3TC منجر به افزایش 43% ± 23% (میانگین ± SD) در 3TC AUC∞، کاهش 29% ± 13% در کلیرانس خوراکی 3TC و کاهش 30% ± 36% در کلیرانس کلیوی 3TC شد. خواص فارماکوکینتیکی TMP و SMX با تجویز همزمان با 3TC تغییر نکرد. هیچ اطلاعاتی در مورد تأثیر دوزهای بالاتر TMP/SMX بر روی فارماکوکینتیک 3TC مانند موارد مورد استفاده در درمان PCP وجود ندارد. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: تنوفوویر در غلظت‌های بسیار بالاتر (300 برابر) نسبت به غلظت‌های مشاهده شده در داخل بدن، CYP3A4، CYP2D6، CYP2C9 یا CYP2E1 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. با این حال، کاهش کوچک (6٪) اما از نظر آماری معنی دار در متابولیسم سوبسترا CYP1A مشاهده شد. بر اساس نتایج آزمایشات آزمایشگاهی و مسیر حذف شناخته شده تنوفوویر، پتانسیل تداخلات با واسطه CYP شامل TDF با سایر محصولات دارویی کم است. جدول 10 اثرات فارماکوکینتیک داروی تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک تنوفوویر را خلاصه می کند. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین تنوفوویر و ریباویرین مشاهده نشده است. جدول 10. تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر a در حضور داروی تجویز شده همزمان، آزمودنی ها تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم را یک بار در روز دریافت کردند. b افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔; NC = محاسبه نشده c مطالعه انجام شده با efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate همراه با ledipasvir/sofosbuvir. d مطالعه با efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate همراه با sofosbuvir انجام شد. e داده‌های حاصل از دوزگیری همزمان با لدی‌پاسویر/سوفوسبوویر. تجویز پلکانی (با فاصله 12 ساعت) نتایج مشابهی را ارائه می دهد. f مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت آتازاناویر/ریتوناویر + امتریسیتابین/تنوفوویر DF تجویز می شود. g مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت داروناویر/ریتوناویر + امتریسیتابین/تنوفوویر DF تجویز می شود. h مطالعه انجام شده با COMPLERA همراه با EPCLUSA. مصرف همزمان با EPCLUSA همچنین منجر به افزایش قابل مقایسه در مواجهه با تنوفوویر می شود که TDF به صورت ATRIPLA، STRIBILD® (elvitegravir/cobicistat/FTC/TDF)، TRUVADA + atazanavir/ritonavir یا TRUVADA + darunavir/ritonavir تجویز می شود. i به صورت رالتگراویر + FTC/TDF تجویز می شود. j مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت داروناویر + ریتوناویر + FTC/TDF تجویز می شود. k مطالعه با واکسیلاپرویر اضافی 100 میلی گرم برای دستیابی به مواجهه با واکسیلاپرویر مورد انتظار در بیماران آلوده به HCV انجام شد. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) N % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر b (90% CI) C max AUC C دقیقه Ledipasvir/ Sofosbuvir e,f 90/400 یک بار در روز x 10 روز 24 ↑ 47 (↑ 47 (↑ ↑ 3) (↑ 29 تا 42 ↑) ↑ 47 (↑ 38 تا 57 ↑ 70) Ledipasvir/ Sofosbuvir c 90/400 یک بار در روز x 14 روز 15 ↑ 79 (↑ 56 تا 104 40 (↑ 34 تا 46 ↑) ↑ 84 (↑ 76 تا 92 ↑) Sofosbuvir/ Velpatasvir i 400/100 یک بار در روز 30 ↑ 46 (↑ 39 تا ↑54) ↑ 40 ↑ 40 تا ↑ (↑61 تا 79 ↑) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir j 400/100/100 + Voxilaprevir k 100 یک بار در روز 29 ↑ 48 (↑ 36 تا 61 ↑) ↑ 39 تا 4 ↑ 36 (↑ 4) (↑38 تا 56) Sofosbuvir d 400 تک دوز 16 ↑ 25 (↑ 8 تا ↑ 45) ↔ ↔ تاکرولیموس 0.05 میلی گرم/کیلوگرم دو بار در روز x 7 روز 21 ↑ 13 (↑ 2 تا ↑ 1) 12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی: Efavirenz: EFV یک NNRTI HIV-1 است. فعالیت EFV عمدتاً با مهار غیررقابتی رونوشت معکوس HIV-1 (RT) انجام می شود. HIV-2 RT و DNA سلولی پلیمرازهای α، β، γ و δ توسط EFV مهار نمی شوند. لامیوودین: 3TC یک آنالوگ نوکلئوزیدی مصنوعی با فعالیت علیه HIV-1 و HBV است. در داخل سلولی، 3TC به متابولیت 5'-تری فسفات فعال خود، لامیوودین تری فسفات (3TC-TP) فسفریله می شود. روش اصلی عمل 3TC-TP مهار ترانس کریپتاز معکوس HIV-1 (RT) از طریق خاتمه زنجیره DNA پس از ادغام آنالوگ نوکلئوتیدی است. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: TDF یک آنالوگ دی استر نوکلئوزیدی فسفونات غیر حلقوی آدنوزین مونوفسفات است. TDF به هیدرولیز اولیه دی استر برای تبدیل به تنوفوویر و فسفریلاسیون بعدی توسط آنزیم های سلولی برای تشکیل تنوفوویر دی فسفات (TDF-DP)، یک پایان دهنده زنجیره اجباری، نیاز دارد. تنوفوویر دی فسفات فعالیت رونوشت معکوس HIV-1 (RT) و HBV RT را با رقابت با سوبسترای طبیعی deoxyadenosine 5’-triphosphate و پس از ادغام در DNA، با خاتمه زنجیره DNA مهار می کند. تنوفوویر دی فسفات یک مهارکننده ضعیف DNA پلیمرازهای پستانداران α، β و DNA پلیمراز γ میتوکندری است. فعالیت ضد ویروسی: Efavirenz: غلظت بازدارنده تکثیر EFV سویه‌های آزمایشگاهی و جدایه‌های بالینی سازگار با نوع وحشی در کشت سلولی 90 تا 95 درصد (EC 90 تا 95) در محدوده 1.7 تا 25 نانومولار در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید، سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی، و سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMCs/Macromonocys) بود. EFV فعالیت ضد ویروسی را علیه کلاد B و اکثر جدایه های غیرکلاد B (زیرگروه های A، AE، AG، C، D، F، G، J، N) نشان داد، اما فعالیت ضد ویروسی علیه ویروس های گروه O را کاهش داد. لامیوودین: فعالیت ضد ویروسی 3TC در برابر HIV-1 در تعدادی از رده های سلولی (شامل مونوسیت ها و لنفوسیت های خون محیطی تازه انسان (PBMCs) با استفاده از سنجش حساسیت استاندارد ارزیابی شد. مقادیر EC 50 در محدوده 3 تا 15000 نانومتر بود. (1 mcM = 0.23 mcg/mL). مقادیر متوسط EC 50 3TC 60 نانومتر (محدوده: 20 تا 70 نانومولار)، 35 نانومتر (محدوده: 30 تا 40 نانومولار)، 30 نانومتر (محدوده: 20 تا 90 نانومولار)، 20 نانومولار (محدوده: 3 تا 40 نانومولار)، (محدوده: 3 تا 40 نانومولار)، (محدوده: 3 تا 40 نانومولار)، nM)، 30 نانومتر (محدوده: 20 تا 70 نانومولار)، 30 نانومتر (محدوده: 3 تا 70 نانومتر)، و 30 نانومتر (محدوده: 20 تا 90 نانومولار) در برابر HIV-1 ویروس های A-G و گروه O (به ترتیب n = 3 به جز n = 2 برای کلاد B). مقادیر EC 50 در برابر ایزوله های HIV-2 (n = 4) از 3 تا 120 نانومولار در PBMC ها متغیر بود. 3TC با تمام عوامل ضد HIV آزمایش شده آنتاگونیستی نداشت. ریباویرین (50 میکرومولار) مورد استفاده در درمان عفونت مزمن HCV، فعالیت ضد HIV-1 3TC را 3.5 برابر در سلول های MT-4 کاهش داد. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: فعالیت ضد ویروسی تنوفوویر علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید، سلول‌های مونوسیت/ماکروفاژ اولیه و لنفوسیت‌های خون محیطی ارزیابی شد. مقادیر EC 50 (غلظت موثر 50 درصد) برای تنوفوویر در محدوده 0.04 mcM تا 8.5 mcM بود. تنوفوویر فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی علیه HIV-1 clades A، B، C، D، E، F، G و O نشان داد (مقادیر EC 50 از 0.5 mcM تا 2.2 mcM بود) و فعالیت خاص سویه در برابر HIV-2 (مقادیر EC 50 در محدوده mcM 1.6 تا 5 بود). لطفاً اطلاعات کامل تجویز VIREAD ® را برای اطلاعات در مورد فعالیت مهاری TDF در برابر HBV مشاهده کنید. مقاومت: Efavirenz: در کشت سلولی، ایزوله‌های HIV-1 با کاهش حساسیت به EFV (بیش از 380 برابر افزایش در مقدار EC 90) در حضور دارو به سرعت ظاهر شدند. خصوصیات ژنوتیپی این ویروس‌ها جایگزین‌های اسید آمینه منفرد L100I یا V179D، جایگزین‌های دوگانه L100I/V108I، و جایگزین‌های سه‌گانه L100I/V179D/Y181C را در ترانس کریپتاز معکوس شناسایی کرد. جدایه های بالینی با کاهش حساسیت در کشت سلولی به EFV به دست آمده اند. یک یا چند جایگزینی RT در موقعیت‌های اسید آمینه A98، L100، K101، K103، V106، V108، Y188، G190، P225، F227 و M230 در بیمارانی که در درمان با EFV در ترکیب با ایندیناویر، یا با 3TC پلاس زیدوو ناموفق بودند، مشاهده شد. جایگزینی K103N اغلب مشاهده شد. لامیوودین: گونه های مقاوم به 3TC HIV-1 در کشت سلولی انتخاب شده اند. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی نشان داد که مقاومت عمدتاً به دلیل جایگزینی متیونین به والین یا ایزولوسین (M184V/I) در ترانس کریپتاز معکوس است. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: ایزوله های HIV-1 با حساسیت کمتر به تنوفوویر در کشت سلولی انتخاب شده اند. این ویروس ها جایگزینی K65R را در RT بیان کردند و حساسیت به تنوفوویر را 2 تا 4 برابر کاهش دادند. علاوه بر این، یک جایگزین K70E در HIV-1 RT توسط تنوفوویر انتخاب شده است و منجر به کاهش حساسیت در سطح پایین به تنوفوویر می شود. جایگزینی K65R در برخی از افراد با شکست رژیم تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات ایجاد شد. مقاومت متقاطع: Efavirenz: مقاومت متقاطع در بین NNRTIها مشاهده شده است. ایزوله‌های بالینی که قبلاً به عنوان مقاوم به EFV شناخته می‌شدند نیز از نظر فنوتیپی در کشت سلولی به دلاویردین و نویراپین در مقایسه با سطح پایه مقاوم بودند. ایزوله‌های ویروسی بالینی مقاوم به دلاویردین و/یا نویراپین با جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI (A98G, L100I, K101E/P, K103N/S, V106A, Y181X, Y188X, G190X, P225LLsus, F2 کاهش یافته است EFV در کشت سلولی بیش از 90 درصد از جدایه‌های بالینی مقاوم به NRTI که در کشت سلولی آزمایش شده‌اند، حساسیت به EFV را حفظ کردند. لامیوودین: مقاومت متقاطع در بین NRTIها مشاهده شده است. 3TC مقاوم در برابر HIV-1 جدا شده در کشت سلولی به دیدانوزین (ddI) مقاوم بودند. مقاومت متقاطع نیز با آباکاویر و امتریسیتابین به عنوان این جایگزین های انتخابی M184V مورد انتظار است. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: مقاومت متقاطع در میان برخی از NRTI های HIV-1 مشاهده شده است. جایگزین‌های K65R و K70E که توسط تنوفوویر انتخاب شده‌اند نیز در برخی افراد آلوده به HIV-1 که با آباکاویر یا دیدانوزین درمان شده‌اند انتخاب می‌شوند. جدایه های HIV-1 با جایگزینی K65R نیز حساسیت کمتری نسبت به FTC و 3TC نشان دادند. ایزوله‌های HIV-1 از افراد (N = 20) که HIV-1 آنها میانگین 3 جایگزینی اسید آمینه RT مرتبط با زیدوودین (M41L، D67N، K70R، L210W، T215Y/F، یا K219Q/E/N) را بیان می‌کرد، 3.1 برابر کاهش حساسیت به ویروس را نشان دادند. افرادی که ویروس آنها جایگزینی L74V را بدون تعویض های مرتبط با مقاومت زیدوودین بیان کرد (N = 8) پاسخ به VIREAD کاهش یافته بود. داده‌های محدودی برای بیمارانی در دسترس است که ویروس آن‌ها جایگزینی Y115F (N = 3)، جایگزینی Q151M (N = 2)، یا درج T69 (N = 4) را بیان کرد، که همگی پاسخ کاهش‌یافته داشتند.

اثر غذا بر روی افاویرنز، لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات ارزیابی نشده است. Efavirenz: در افراد آلوده به HIV-1، زمان رسیدن به اوج غلظت پلاسمایی تقریباً 3 تا 5 ساعت بود و غلظت پلاسمایی حالت پایدار در 6 تا 10 روز به دست آمد. EFV بسیار متصل است (تقریباً 99.5 تا 99.75٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی، عمدتاً آلبومین. پس از تجویز EFV نشاندار شده با 14C، 14 تا 34 درصد از دوز در ادرار (بیشتر به عنوان متابولیت) و 16 تا 61 درصد در مدفوع (بیشتر به عنوان داروی اصلی) بازیابی شد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP3A و CYP2B6 ایزوآنزیم های اصلی مسئول متابولیسم EFV هستند. نشان داده شده است که EFV آنزیم های CYP را القا می کند و در نتیجه باعث القای متابولیسم خود می شود. EFV نیمه عمر نهایی 52 تا 76 ساعت پس از مصرف تک دوز و 40 تا 55 ساعت پس از دوزهای متعدد دارد. لامیوودین: پس از تجویز خوراکی 2 میلی گرم بر کیلوگرم 3TC دو بار در روز به 9 بزرگسال مبتلا به HIV-1، حداکثر غلظت سرمی 3TC (Cmax) mcg/ml 0.5 ± 1.5 (میانگین ± SD) بود. سطح زیر منحنی غلظت پلاسما در مقابل زمان (AUC) و Cmax نسبت به دوز خوراکی در محدوده 0.25 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش یافت و فراهمی زیستی مطلق در 12 بیمار بزرگسال 86 ± 16 درصد (میانگین ± SD) برای قرص 150 میلی گرمی و 83 درصد برای محلول 150 میلی گرمی بود. اتصال 3TC به پروتئین های پلاسمای انسانی کم است (<36%). در عرض 12 ساعت پس از یک دوز خوراکی 3TC در 6 بزرگسال آلوده به HIV-l، 1.4 ± 5.2٪ (میانگین ± SD) از دوز به عنوان متابولیت ترانس سولفوکسید در ادرار دفع شد. اکثر 3TC بدون تغییر در ادرار توسط ترشح کاتیونی آلی فعال دفع می شود و میانگین نیمه عمر حذف مشاهده شده (t1/2) در اکثر مطالعات تک دوز با نمونه برداری از سرم به مدت 24 ساعت پس از دوز بین 5 تا 7 ساعت متغیر بود. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: پس از تجویز خوراکی یک دوز 300 میلی گرمی TDF به افراد مبتلا به HIV-1 در حالت ناشتا، حداکثر غلظت سرمی (Cmax) در 0.4 ± 1.0 ساعت (میانگین ± SD) به دست آمد و مقادیر Cmax و AUC 296 ± 90 ng/mL 8، 8 ± 296 و 8 ng/mL 8 و 7 بود.

• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب. فراهمی زیستی خوراکی تنوفوویر از TDF در افراد ناشتا تقریباً 25٪ است. کمتر از 0.7 درصد تنوفوویر در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال آن مستقل از غلظت در محدوده 0.01 تا 25 میکروگرم در میلی لیتر است. تقریباً 70 تا 80 درصد از دوز وریدی تنوفوویر به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی می شود. تنوفوویر با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی فعال با کلیرانس کلیوی در بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه 33 ± 243 میلی لیتر در دقیقه (میانگین ± SD) دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی، نیمه عمر نهایی حذف تنوفوویر تقریباً 17 ساعت است. جمعیت ویژه: نژاد: Efavirenz و Lamivudine: هیچ تفاوت نژادی قابل توجه یا مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک EFV و 3TC وجود ندارد. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: تعداد کافی از گروه‌های نژادی و قومی به غیر از نژاد قفقازی برای تعیین کافی تفاوت‌های فارماکوکینتیک بالقوه در بین این جمعیت‌ها وجود نداشت. جنسیت: هیچ تفاوت جنسی قابل توجه یا مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک EFV، 3TC و TDF وجود ندارد. بیماران سالمند: فارماکوکینتیک 3TC و TDF در بیماران بالای 65 سال مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. ] Efavirenz: فارماکوکینتیک EFV در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. لامیوودین: فارماکوکینتیک 3TC در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر می کند (جدول 6). جدول 6. پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) پس از یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی 3TC در افراد با درجات مختلف پارامتر عملکرد کلیوی معیار پاکسازی کراتینین (تعداد افراد) > 60 میلی لیتر در دقیقه (n = 6) 10 میلی لیتر در دقیقه (10 = mL/min 30 = 30) 6) کلیرانس کراتینین (mL/min) 111 ± 14 28 ± 8 6 ± 2 Cmax (mcg/mL) 2.6 ± 0.5 3.6 ± 0.8 5.8 ± 1.2 AUC ∞ (mcg
• h/mL) 11.0 ± 1.7 48.0 ± 19 157 ± 74 Cl/F (mL/min) 464 ± 76 114 ± 34 11 ± 36 تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات: فارماکوکینتیک ناشی از اختلالات ناشی از TDF مجدد و سایر موارد مرتبط است. اقدامات احتیاطی (5.4)]. در افراد با کلیرانس کراتینین زیر 50 میلی‌لیتر در دقیقه یا مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) که نیاز به دیالیز داشتند، Cmax و AUC0 به ∞ تنوفوویر افزایش یافت. جدول 7. پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) تنوفوویر پس از یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی TDF در افراد با درجات مختلف عملکرد کلیوی کلیرانس پایه کراتینین (mL/min) > 80 (N = 3) 50 تا 80 (N = 20 تا 1) 29 (N = 11) C max (mcg/mL) 0.34 ± 0.03 0.33 ± 0.06 0.37 ± 0.16 0.60 ± 0.19 AUC 0 تا ∞ (mcg
• hr/mL) 2.18 ± 0.26 3.06 ± 0.93 6.01 ± 2.50 15.98 ± 7.22 CL/F (mL/min) 1,043.7 ± 115.4 807.7 ± 279.2 444.4 ± 209.8 177.0 ± 97.1 CL renal (mL/min) 243.5 ± 33.3 168.6 ± 27.5 100.6 ± 27.5 43.0 ± 31.2 Patients with Hepatic Impairment: Efavirenz: A multiple-dose study showed no significant effect on EFV pharmacokinetics in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A) compared with controls. There were insufficient data to determine whether moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class B or C) affects EFV pharmacokinetics. Lamivudine: The pharmacokinetic properties of 3TC have been determined in adults with impaired hepatic function. Pharmacokinetic parameters were not altered by diminishing hepatic function. Safety and efficacy of 3TC have not been established in the presence of decompensated liver disease. Tenofovir Disoproxil Fumarate: The pharmacokinetics of tenofovir following a 300 mg single dose of TDF have been studied in non-HIV infected subjects with moderate to severe (Child- Pugh B to C) hepatic impairment. There were no substantial alterations in tenofovir pharmacokinetics in subjects with hepatic impairment compared with unimpaired subjects. Assessment of Drug Interactions: [See Drug Interactions (7) .] Efavirenz: EFV has been shown in vivo to cause hepatic enzyme induction, thus increasing the biotransformation of some drugs metabolized by CYP3A and CYP2B6. In vitro studies have shown that EFV inhibited CYP isozymes 2C9, 2C19, and 3A4 with Ki values (8.5 to 17 mcM) in the range of observed EFV plasma concentrations. In in vitro studies, EFV did not inhibit CYP2E1 and inhibited CYP2D6 and CYP1A2 (Ki values 82 to 160 mcM) only at concentrations well above those achieved clinically. Coadministration of EFV with drugs primarily metabolized by 2C9, 2C19, and 3A isozymes may result in altered plasma concentrations of the coadministered drug. Drugs which induce CYP3A activity would be expected to increase the clearance of EFV resulting in lowered plasma concentrations. Drug interaction studies were performed with EFV and other drugs likely to be coadministered or drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interaction. The effects of coadministration of EFV on the Cmax, AUC, and Cmin are summarized in Table 8 (effect of EFV on other drugs) and Table 9 (effect of other drugs on EFV). For information regarding clinical recommendations see Drug Interactions (7.5 ) . Table 8. Effect of Efavirenz on Coadministered Drug Plasma C max , AUC, and C min ↑ Indicates increase ↓ Indicates decrease ↔ Indicates no change or a mean increase or decrease of < 10%. a 90% CI not available. b Relative to steady-state administration of voriconazole (400 mg for 1 day, then 200 mg po q12h for 2 days). c Not available because of insufficient data. d Study conducted with ATRIPLA® coadministered with HARVONI®. e The predominant circulating nucleoside metabolite of sofosbuvir. f Study conducted with ATRIPLA coadministered with SOVALDI® (sofosbuvir). g Study conducted with ATRIPLA coadministered with EPCLUSA®. NA = not available. Number of Subjects Coadministered Drug (mean % change) Coadministered Drug Dose Efavirenz Dose C max (90% CI) AUC (90% CI) C min (90% CI) Boceprevir 800 mg tid x 6 days 600 mg qd x 16 days NA ↓ 8% (↓ 22 to ↑ 8%) ↓ 19% (11 to 25%) ↓ 44% (26 to 58%) Simeprevir 150 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 23 ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56%) ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74%) ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92%) Ledipasvir/ Sofosbuvird Ledipasvir Sofosbuvir GS-331007e 90/400 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 15 ↓ 34 (↓ 25 to ↓ 41) ↓ 34 (↓ 25 to ↓ 41) ↓ 34 (↓ 24 to ↓ 43) ↔ ↔ NA ↔ ↔ ↔ Sofosbuvirf GS-331007e 400 mg qd single dose 600 mg qd x 14 days 16 ↓ 19 (↓ 40 to ↑10) ↔ NA ↓ 23 (↓ 16 to ↓ 30) ↓ 16 (↓ 24 to ↓ 8) NA Sofosbuvir/ Velpatasvirg Sofosbuvir GS-331007e Velpatasvir 400/100 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 14 ↑ 38 (↑14 to ↑67) ↔ NA ↓ 14 (↓ 20 to ↓ 7) ↔ ↔ ↓ 47 (↓ 57 to ↓ 36) ↓ 53 (↓ 61 to ↓ 43) ↓ 57 (↓ 64 to ↓ 48) Azithromycin 600 mg single dose 400 mg qd x 7 days 14 ↑ 22% (4 to 42%) ↔ NA Clarithromycin 14-OH metabolite 500 mg q12h x 7 days 400 mg qd x 7 days 11 ↓ 26% (15 to 35%) ↓ 39% (30 to 46%) ↓ 53% (42 to 63%) ↑ 49% (32 to 69%) ↑ 34% (18 to 53%) ↑ 26% (9 to 45%) Fluconazole 200 mg x 7 days 400 mg qd x 7 days 10 ↔ ↔ ↔ Itraconazole 200 mg q12h x 28 days 600 mg qd x 14 days 18 ↓ 37% (20 to 51%) ↓ 39% (21 to 53%) ↓ 44% (27 to 58%) Hydroxy-itraconazole ↓ 35% (12 to 52%) ↓ 37% (14 to 55%) ↓ 43% (18 to 60%) Posaconazole 400 mg (oral suspension) bid x 10 and 20 days 400 mg qd x 10 and 20 days 11 ↓ 45% (34 to 53%) ↓ 50% (40 to 57%) NA Rifabutin 300 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 9 ↓ 32% (15 to 46%) ↓ 38% (28 to 47%) ↓ 45% (31 to 56%) Voriconazole 400 mg po q12h x 1 day, then 200 mg po q12h x 8 days 400 mg qd x 9 days NA ↓ 61%a ↓ 77%a NA 300 mg po q12h days 2 to 7 300 mg qd x 7 days NA ↓ 36%b (21 to 49%) ↓ 55%b (45 to 62%) NA 400 mg po q12h days 2 to 7 300 mg qd x 7 days NA ↑ 23%b (↓ 1 to ↑ 53%) ↓ 7%b (↓ 23 to ↑ 13%) NA Artemether/ lumefantrine Artemether 20 mg/ lumefantrine 120 mg tablets (6 4- tablet doses over 3 days) 600 mg qd x 26 days 12 Artemether ↓ 21% ↓ 51% NA dihydroartemisinin ↓ 38% ↓ 46% NA lumefantrine ↔ ↓ 21% NA Atorvastatin 10 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 14 ↓ 14% (1 to 26%) ↓ 43% (34 to 50%) ↓ 69% (49 to 81%) Total active (including metabolites) ↓ 15% (2 to 26%) ↓ 32% (21 to 41%) ↓ 48% (23 to 64%) Pravastatin 40 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 13 ↓ 32% (↓ 59 to ↑ 12%) ↓ 44% (26 to 57%) ↓ 19% (0 to 35%) Simvastatin 40 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 14 ↓ 72% (63 to 79%) ↓ 68% (62 to 73%) ↓ 45% (20 to 62%) Total active (including metabolites) ↓ 68% (55 to 78%) ↓ 60% (52 to 68%) NAc Carbamazepine 200 mg qd x 3 days, 200 mg bid x 3 days, then 400 mg qd x 29 days 600 mg qd x 14 days 12 ↓ 20% (15 to 24%) ↓ 27% (20 to 33%) ↓ 35% (24 to 44%) Epoxide metabolite ↔ ↔ ↓ 13% (↓ 30 to ↑ 7%) Cetirizine 10 mg single dose 600 mg qd x 10 days 11 ↓ 24% (18 to 30%) ↔ NA Diltiazem 240 mg x 21 days 600 mg qd x 14 days 13 ↓ 60% (50 to 68%) ↓ 69% (55 to 79%) ↓ 63% (44 to 75%) Desacetyl diltiazem ↓ 64% (57 to 69%) ↓ 75% (59 to 84%) ↓ 62% (44 to 75%) N-monodes-methyl diltiazem ↓ 28% (7 to 44%) ↓ 37% (17 to 52%) ↓ 37% (17 to 52%) Ethinyl estradiol/ Norgestimate 0.035 mg/0.25 mg x 14 days 600 mg qd x 14 days Ethinyl estradiol 21 ↔ ↔ ↔ Norelgestromine 21 ↓ 46% (39 to 52%) ↓ 64% (62 to 67%) ↓ 82% (79 to 85%) Levonorgestrel 6 ↓ 80% (77 to 83%) ↓ 83% (79 to 87%) ↓ 86% (80 to 90%) Lorazepam 2 mg single dose 600 mg qd x 10 days 12 ↑ 16% (2 to 32%) ↔ NA Methadone Stable maintenance 35 to 100 mg daily 600 mg qd x 14 to 21 days 11 ↓ 45% (25 to 59%) ↓ 52% (33 to 66%) NA Bupropion 150 mg single dose (sustained-release) 600 mg qd x 14 days 13 ↓ 34% (21 to 47%) ↓ 55% (48 to 62%) NA Hydroxy-bupropion ↑ 50% (20 to 80%) ↔ NA Paroxetine 20 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 16 ↔ ↔ ↔ Sertraline 50 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 13 ↓ 29% (15 to 40%) ↓ 39% (27 to 50%) ↓ 46% (31 to 58%) Table 9. Effect of Coadministered Drug on Efavirenz Plasma C max , AUC, and C min ↑ Indicates increase ↓ Indicates decrease ↔ Indicates no change or a mean increase or decrease of < 10%. a 90% CI not available. b Relative to steady-state administration of efavirenz (600 mg once daily for 9 days). NA = not available. Number of Subjects Efavirez (mean % change) Coadministered Drug Dose Efavirenz Dose C max (90% CI) AUC (90% CI) C min (90% CI) Boceprevir 800 mg tid x 6 days 600 mg qd x 16 days NA ↑ 11% (2 to 20%) ↑ 20% (15 to 26%) NA Simeprevir 150 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 23 ↔ ↓ 10% (5 to 15%) ↓ 13% (7 to 19%) Azithromycin 600 mg single dose 400 mg qd x 7 days 14 ↔ ↔ ↔ Clarithromycin 500 mg q12h x 7 days 400 mg qd x 7 days 12 ↑ 11% (3 to 19%) ↔ ↔ Fluconazole 200 mg x 7 days 400 mg qd x 7 days 10 ↔ ↑ 16% (6 to 26%) ↑ 22% (5 to 41%) Itraconazole 200 mg q12h x 14 days 600 mg qd x 28 days 16 ↔ ↔ ↔ Rifabutin 300 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 11 ↔ ↔ ↓ 12% (↓ 24 to ↑ 1%) Rifampin 600 mg x 7 days 600 mg qd x 7 days 12 ↓ 20% (11 to 28%) ↓ 26% (15 to 36%) ↓ 32% (15 to 46%) Voriconazole 400 mg po q12h x 1 day, then 200 mg po q12h x 8 days 400 mg qd x 9 days NA ↑ 38%a ↑ 44%a NA 300 mg po q12h days 2 to 7 300 mg qd x 7 days NA ↓ 14%b (7 to 21%) ↔b NA 400 mg po q12h days 2 to 7 300 mg qd x 7 days NA ↔b ↑ 17%b (6 to 29%) NA Artemether/ Lumefantrine Artemether 20 mg/ lumefantrine 120 mg tablets (6 4-tablet doses over 3 days) 600 mg qd x 26 days 12 ↔ ↓ 17% NA Atorvastatin 10 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 14 ↔ ↔ ↔ Pravastatin 40 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 11 ↔ ↔ ↔ Simvastatin 40 mg qd x 4 days 600 mg qd x 15 days 14 ↓ 12% (↓ 28 to ↑ 8%) ↔ ↓ 12% (↓ 25 to ↑ 3%) Aluminum hydroxide 400 mg, magnesium hydroxide 400 mg, plus simethicone 40 mg 30 mL single dose 400 mg single dose 17 ↔ ↔ NA Carbamazepine 200 mg qd x 3 days, 200 mg bid x 3 days, then 400 mg qd x 15 days 600 mg qd x 35 days 14 ↓ 21% (15 to 26%) ↓ 36% (32 to 40%) ↓ 47% (41 to 53%) Cetirizine 10 mg single dose 600 mg qd x 10 days 11 ↔ ↔ ↔ Diltiazem 240 mg x 14 days 600 mg qd x 28 days 12 ↑ 16% (6 to 26%) ↑ 11% (5 to 18%) ↑ 13% (1 to 26%) Famotidine 40 mg single dose 400 mg single dose 17 ↔ ↔ NA Paroxetine 20 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 12 ↔ ↔ ↔ Sertraline 50 mg qd x 14 days 600 mg qd x 14 days 13 ↑ 11% (6 to 16%) ↔ ↔ Lamivudine: Effect of 3TC on the Pharmacokinetics of Other Agents: Based on in vitro study results, 3TC at therapeutic drug exposures is not expected to affect the pharmacokinetics of drugs that are substrates of the following transporters: organic anion transporter polypeptide 1B1/3 (OATP1B1/3), breast cancer resistance protein (BCRP), P-glycoprotein (P-gp), multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1), MATE2-K, organic cation transporter 1 (OCT1), OCT2, or OCT3. Effect of Other Agents on the Pharmacokinetics of 3TC: 3TC is a substrate of MATE1, MATE2- K, and OCT2 in vitro . Trimethoprim (an inhibitor of these drug transporters) has been shown to increase 3TC plasma concentrations. This interaction is not considered clinically significant as no dose adjustment of 3TC is needed. 3TC is a substrate of P-gp and BCRP; however, considering its absolute bioavailability (87%), it is unlikely that these transporters play a significant role in the absorption of 3TC. Therefore, coadministration of drugs that are inhibitors of these efflux transporters is unlikely to affect the disposition and elimination of 3TC. Interferon Alfa: There was no significant pharmacokinetic interaction between 3TC and interferon alfa in a trial of 19 healthy male subjects. Ribavirin: In vitro data indicate ribavirin reduces phosphorylation of 3TC, stavudine, and zidovudine. However, no pharmacokinetic (e.g., plasma concentrations or intracellular triphosphorylated active metabolite concentrations) or pharmacodynamic (e.g., loss of HIV- 1/HCV virologic suppression) interaction was observed when ribavirin and 3TC (n = 18), stavudine (n = 10), or zidovudine (n = 6) were coadministered as part of a multi-drug regimen to HIV-1/HCV co-infected subjects. Sorbitol (Excipient): 3TC and sorbitol solutions were coadministered to 16 healthy adult subjects in an open-label, randomized-sequence, 4-period, crossover trial. Each subject received a single 300-mg dose of 3TC oral solution alone or coadministered with a single dose of 3.2 grams, 10.2 grams, or 13.4 grams of sorbitol in solution. Coadministration of 3TC with sorbitol resulted in dose-dependent decreases of 20%, 39%, and 44% in the AUC(0 to 24), 14%, 32%, and 36% in the AUC(∞), and 28%, 52%, and 55% in the Cmax of lamivudine, respectively. Trimethoprim/Sulfamethoxazole: 3TC and TMP/SMX were coadministered to 14 HIV-1- positive subjects in a single-center, open-label, randomized, crossover trial. Each subject received treatment with a single 300-mg dose of 3TC and TMP 160 mg/SMX 800 mg once a day for 5 days with concomitant administration of 3TC 300 mg with the fifth dose in a crossover design. Coadministration of TMP/SMX with 3TC resulted in an increase of 43% ± 23% (mean ± SD) in 3TC AUC∞, a decrease of 29% ± 13% in 3TC oral clearance, and a decrease of 30% ± 36% in 3TC renal clearance. The pharmacokinetic properties of TMP and SMX were not altered by coadministration with 3TC. There is no information regarding the effect on 3TC pharmacokinetics of higher doses of TMP/SMX such as those used in treating PCP. Tenofovir Disoproxil Fumarate: At concentrations substantially higher (~300-fold) than those observed in vivo , tenofovir did not inhibit in vitro CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, or CYP2E1. However, a small (6%) but statistically significant reduction in metabolism of CYP1A substrate was observed. Based on the results of in vitro experiments and the known elimination pathway of tenofovir, the potential for CYP-mediated interactions involving TDF with other medicinal products is low. Table 10 summarizes pharmacokinetic effects of coadministered drug on tenofovir pharmacokinetics. No clinically significant drug interactions have been observed between tenofovir and ribavirin. Table 10. Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Tenofovir a in the Presence of the Coadministered Drug a Subjects received tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily. b Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ↔; NC = Not Calculated c Study conducted with efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate coadministered with ledipasvir/sofosbuvir. d Study conducted with efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate coadministered with sofosbuvir. e Data generated from simultaneous dosing with ledipasvir/sofosbuvir. Staggered administration (12 hours apart) provide similar results. f Comparison based on exposures when administered as atazanavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir DF. g Comparison based on exposures when administered as darunavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir DF. h Study conducted with COMPLERA coadministered with EPCLUSA; coadministration with EPCLUSA also results in comparable increases in tenofovir exposures when TDF is administered as ATRIPLA, STRIBILD ® (elvitegravir/cobicistat/FTC/TDF), TRUVADA + atazanavir/ritonavir, or TRUVADA + darunavir/ritonavir. i Administered as raltegravir + FTC/TDF. j Comparison based on exposures when administered as darunavir + ritonavir + FTC/TDF. k Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) N % Change of Tenofovir Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min Ledipasvir/ Sofosbuvir e,f 90/400 once daily x 10 days 24 ↑ 47 (↑ 37 to ↑ 58) ↑ 35 (↑ 29 to ↑ 42) ↑ 47 (↑ 38 to ↑ 57) Ledipasvir/ Sofosbuvir e,g 23 ↑ 64 (↑ 54 to ↑ 74) ↑ 50 (↑ 42 to ↑ 59) ↑ 59 (↑ 49 to ↑ 70) Ledipasvir/ Sofosbuvir c 90/400 once daily x 14 days 15 ↑ 79 (↑ 56 to ↑104) ↑ 98 (↑ 77 to ↑123) ↑ 163 (↑ 132 to ↑ 197) Sofosbuvir/ Velpatasvir h 400/100 once daily 24 ↑ 44 (↑ 33 to ↑55) ↑ 40 (↑ 34 to↑46) ↑ 84 (↑ 76 to ↑ 92) Sofosbuvir/ Velpatasvir i 400/100 once daily 30 ↑ 46 (↑ 39 to ↑54) ↑ 40 (↑ 34 to ↑45) ↑70 (↑61 to ↑ 79) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir j 400/100/100 + Voxilaprevir k 100 once daily 29 ↑ 48 (↑ 36 to ↑61) ↑ 39 (↑ 32 to ↑46) ↑47 (↑38 to ↑ 56) Sofosbuvir d 400 single dose 16 ↑ 25 (↑ 8 to ↑ 45) ↔ ↔ Tacrolimus 0.05 mg/kg twice daily x 7 days 21 ↑ 13 (↑ 1 to ↑ 27) ↔ ↔

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Drug Interactions: Efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate may interact with many drugs; therefore, advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription, nonprescription medication, or herbal products, particularly St. John’s wort [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7) ] . Post Treatment Acute Exacerbation of Hepatitis B in Patients with HBV Co-Infection: Inform patients that severe acute exacerbations of hepatitis have been reported in patients who are infected with HBV or coinfected with HBV and HIV-1 and have discontinued 3TC and TDF, components of efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate tablets. Test patients with HIV-1 for hepatitis B virus (HBV) before initiating antiretroviral therapy. In patients with chronic hepatitis B, it is important to obtain HIV antibody testing prior to initiating 3TC and TDF, components of efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate tablets [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Lactic Acidosis and Severe Hepatomegaly: Inform patients that lactic acidosis and severe hepatomegaly with steatosis, including fatal cases, have been reported. Treatment with efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate should be suspended in any patient who develops clinical symptoms suggestive of lactic acidosis or pronounced hepatotoxicity (including nausea, vomiting, unusual or unexpected stomach discomfort, and weakness) [see Warnings and Precautions (5.2) ] . New Onset or Worsening Renal Impairment: Inform patients that renal impairment, including cases of acute renal failure and Fanconi syndrome, has been reported. Advise patients with impaired renal function (i.e., creatinine clearance less than 50 mL/min) or patients with end-stage renal disease (ESRD) requiring hemodialysis to avoid efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate with concurrent or recent use of a nephrotoxic agent (e.g., high-dose or multiple NSAIDs) for patients [see Dosage and Administration (2.3) , Warnings and Precautions (5.4) ] . Psychiatric Symptoms: Inform patients that serious psychiatric symptoms including severe depression, suicide attempts, aggressive behavior, delusions, paranoia, psychosis-like symptoms and catatonia have been reported in patients receiving EFV [see Warnings and Precautions (5.5)] . Advise patients to seek immediate medical evaluation if they experience severe psychiatric adverse experiences. Advise patients to inform their physician of any history of mental illness or substance abuse. Nervous System Symptoms: Inform patients that central nervous system symptoms (NSS) including dizziness, insomnia, impaired concentration, drowsiness, and abnormal dreams are commonly reported during the first weeks of therapy with EFV, a component of efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate tablets [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Dosing at bedtime may improve the tolerability of these symptoms, which are likely to improve with continued therapy. Alert patients to the potential for additive effects when used concomitantly with alcohol or psychoactive drugs. Instruct patients that if they experience NSS they should avoid potentially hazardous tasks such as driving or operating machinery. Inform patients that there is a risk of developing late-onset neurotoxicity, including ataxia and encephalopathy, which may occur months to years after beginning efavirenz therapy [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Embryo-Fetal Toxicity: Advise female patients that EFV, a component of efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate tablets may cause fetal harm when administered during the first trimester to a pregnant woman. Advise females of reproductive potential to use effective contraception as well as a barrier method during treatment with efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate and for 12 weeks after discontinuation of use. Advise patients to contact their healthcare provider if they plan to become pregnant, become pregnant, or if pregnancy is suspected during treatment with efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate [see Warnings and Precautions (5.7), Use in Specific Populations (8.1 , 8.3) ] . Rash: Inform patients that rash is a common side effect of EFV [see Warnings and Precautions (5.8)] . Rashes usually go away without any change in treatment. However, since rash may be serious, patients should be advised to contact their physician promptly if rash occurs. Hepatotoxicity: Inform patients to watch for early warning signs of liver inflammation or failure, such as fatigue, weakness, lack of appetite, nausea and vomiting, as well as later signs such as jaundice, confusion, abdominal swelling, and discolored feces and to consult their healthcare provider promptly if such symptoms occur [see Warnings and Precautions (5.9) ]. Pancreatitis: Advise patients or guardians to monitor pediatric patients for signs and symptoms of pancreatitis [see Warnings and Precautions (5.10) ] . Convulsions: Advise patients that convulsions have been observed in patients receiving EFV, a component of efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate tablets, generally in patients with known medical history of seizures [see Warnings and Precautions (5.11) ]. Lipid Elevations: Advise patients treatment with EFV, a component of efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate tablets has resulted in increases in the concentration of total cholesterol and triglycerides [see Warnings and Precautions (5.12)] . Bone Loss and Mineralization Effects: Inform patients that decreases in bone mineral density have been observed with the use of 3TC and TDF, components of efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate tablets, in patients with HIV [see Warnings and Precautions (5.13) ] . Immune Reconstitution Syndrome: Advise patients to inform their healthcare provider immediately of any symptoms of infection, as in some patients with advanced HIV infection, signs and symptoms of inflammation from previous infections may occur soon after anti-HIV treatment is started [see Warnings and Precautions (5.14) ]. Fat Redistribution: Inform patients that redistribution or accumulation of body fat may occur in patients receiving antiretroviral therapy, including efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate, and that the cause and long-term health effects of these conditions are not known at this time [see Warnings and Precautions (5.15) ] . Administration Instructions: Inform patients that it is important to take efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate tablets once daily on a regular dosing schedule on an empty stomach, preferably at bedtime, and to avoid missing doses as it can result in development of resistance. Advise patients if a dose is missed, take it as soon as possible unless it is almost time for the next dose. Also advise patients that dosing at bedtime may improve the tolerability of nervous system symptoms [see Dosage and Administration (2.2) ] . Pregnancy Registry: Advise patients that there is an antiretroviral pregnancy registry to monitor fetal outcomes in women exposed to efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Lactation: Instruct women with HIV-1 infection not to breastfeed because HIV-1 can be passed to the baby in breast milk [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Brands listed are the trademarks of their respective owners and are not trademarks of Laurus Labs Limited. Manufactured for: Laurus Generics Inc. 400 Connell Drive Suite 5200 Berkeley Heights, NJ 07922 Manufactured by: Laurus Labs Limited Anakapalli-531011 India