فلورنیتین هیدروکلراید

قبل از شروع IWILFIN، ادیوگرافی پایه، شمارش کامل خون و آزمایشات عملکرد کبد را انجام دهید. (2.1، 5.3) دوز توصیه شده IWILFIN بر اساس سطح بدن است (جدول 1 را ببینید). (2.2) IWILFIN به صورت خوراکی دو بار در روز با یا بدون غذا تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا حداکثر برای دو سال مصرف می شود. ( 2.2 ) قرص IWILFIN ممکن است به طور کامل بلعیده شود، جویده شود، یا خرد شود و با غذای نرم یا مایع مخلوط شود. (2.5)

2.1 آزمایش توصیه شده قبل از شروع IWILFIN قبل از شروع IWILFIN، شمارش کامل خون، آزمایشات عملکرد کبد و ادیوگرافی پایه را انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1 - 5.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده IWILFIN دوز توصیه شده IWILFIN، بر اساس سطح بدن (BSA)، در جدول 1 ارائه شده است. IWILFIN را به صورت خوراکی دو بار در روز به مدت دو سال یا تا زمان عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز کنید. دوز BSA را هر 3 ماه در طول درمان با IWILFIN دوباره محاسبه کنید. جدول 1: دوز توصیه شده سطح بدن (متر مربع) دوز > 1.5 768 میلی گرم (چهار قرص) خوراکی دو بار در روز 0.75 تا 1.5 576 میلی گرم (سه قرص) خوراکی دو بار در روز 0.5 تا < 0.75 384 میلی گرم (دو قرص. 20 میلی گرم < 25 قرص) خوراکی دو بار در روز خوراکی دو بار در روز 2.3 توصیه های دوز برای نارسایی کلیوی برای درمان بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه)، کاهش دوز توصیه شده IWILFIN 50٪ همانطور که در جدول 2 توضیح داده شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 2: توصیه های دوز IWILFIN برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی سطح بدن (m2) دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه) > 1.5 میلی گرم 384 میلی گرم (دو قرص) خوراکی 35 تا 4 قرص در روز 2 بار در روز 10.5. و 192 میلی گرم (یک قرص) در شب 0.5 تا < 0.75 192 میلی گرم (یک قرص) خوراکی دو بار در روز 0.25 تا < 0.5 192 میلی گرم (یک قرص) یک بار در روز روز 2.4 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: کاهش دوز توصیه شده IWILFIN برای مدیریت مسمومیت دوز فعلی کاهش یافته دوز 768 میلی گرم (چهار قرص) خوراکی 2 بار در روز 576 میلی گرم (سه قرص) خوراکی دو بار در روز 576 میلی گرم (سه قرص) خوراکی دو بار در روز 384 میلی گرم (دو قرص) 38 میلی گرم (دو قرص) 4 میلی گرم دو بار در روز 1 قرص خوراکی دو بار در روز (یک قرص) خوراکی دو بار در روز 192 میلی گرم (یک قرص) خوراکی دو بار در روز 192 میلی گرم (یک قرص) خوراکی یک بار در روز در صورت بروز عوارض جانبی بعدی، کاهش دوز را تا رسیدن به حداقل دوز یک قرص 192 میلی گرمی یک بار در روز ادامه دهید. اگر بیمار قادر به تحمل حداقل دوز 192 میلی گرم یک بار در روز نیست، IWILFIN را برای همیشه قطع کنید. اصلاحات دوز توصیه شده IWILFIN برای مدیریت عوارض جانبی در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: اصلاحات توصیه شده دوز IWILFIN برای عوارض جانبی شدت واکنش نامطلوب همانطور که توسط مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی (NCI CTCAE) نسخه 4.03 تعریف شده است . IWILFIN را تا زمان بهبودی ≥500/mm 3 متوقف کنید. اگر ظرف 7 روز بهبود یافتید، IWILFIN را با همان دوز از سر بگیرید. در صورت بهبودی پس از 7 روز، IWILFIN را در سطح دوز کاهش یافته بعدی از سر بگیرید. تعداد پلاکت‌ها کمتر از 25000/mm 3 کاهش یافت. اگر ظرف 7 روز بهبود یافتید، IWILFIN را با همان دوز از سر بگیرید. اگر بین 7 تا 14 روز بهبود یافتید، IWILFIN را در سطح دوز کاهش یافته بعدی از سر بگیرید. اگر ظرف 14 روز بهبود نیافتید، IWILFIN را برای همیشه قطع کنید. کم خونی کمتر از 8 گرم در دسی لیتر، IWILFIN را تا زمان بهبودی تا 8 گرم در دسی لیتر متوقف کنید. IWILFIN را با همان دوز از سر بگیرید. اگر کم خونی عود کرد (<8g/dL) IWILFIN را تا زمان بهبودی ≥8g/dL متوقف کنید. IWILFIN را در سطح دوز کاهش یافته بعدی از سر بگیرید. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت یا آلانین آمینوترانسفراز AST یا ALT ≥10 × ULN را افزایش داد. اگر ظرف 7 روز بهبود یافتید، IWILFIN را با همان دوز از سر بگیرید. در صورت بهبودی پس از 7 روز، IWILFIN را در سطح دوز کاهش یافته بعدی از سر بگیرید. کاهش شنوایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] کاهش شنوایی از نظر بالینی مربوط به کم شنوایی جدید یا بدتر در مقایسه با شنوایی اولیه IWILFIN، دوز را با IWILFIN ادامه دهید و اودیوگرافی را در 3 هفته تکرار کنید. در صورت بهبود، IWILFIN را با همان دوز ادامه دهید. اگر تغییرات نگران کننده از نظر بالینی ادامه یافت، IWILFIN را تا 30 روز نگه دارید و ادیوگرام را تکرار کنید. در صورت ثبات یا بهبود، IWILFIN را در سطح دوز کاهش یافته بعدی از سر بگیرید. سایر عوارض جانبی [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] تهوع، استفراغ یا اسهال درجه 3 اگر علائم به درمان حمایتی (مانند ضد استفراغ، ضد اسهال) پاسخ داد، دوز IWILFIN را با همان دوز ادامه دهید. اگر علائم به درمان پاسخ نداد، IWILFIN را تا زمان بهبودی تا درجه 2 متوقف کنید. IWILFIN را در سطح دوز کاهش یافته بعدی از سر بگیرید. سایر عوارض جانبی درجه 3 یا 4 IWILFIN را تا زمان بهبودی تا درجه 2 متوقف کنید. IWILFIN را در سطح دوز کاهش یافته بعدی از سر بگیرید. درجه 4 مکرر IWILFIN را برای همیشه قطع کنید.

2.5 دستورالعمل تجویز، آماده سازی خرد شده و دوز از دست رفته تجویز IWILFIN را به صورت خوراکی دو بار در روز، با یا بدون غذا، به مدت دو سال یا تا زمان عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص های IWILFIN را می توان به طور کامل، جویده یا خرد کرد بلعید. آماده سازی له شده برای بیمارانی که در بلعیدن قرص ها مشکل دارند، IWILFIN را می توان جوید یا خرد کرد و سپس با دو قاشق غذاخوری غذای نرم یا مایع مخلوط کرد. بصری تایید کنید که کل مطالب مصرف شده است. اگر ذرات خرد شده قرص در ظرف باقی ماند، با حجم کم اضافی (مثلاً بیش از یک اونس، 30 میلی لیتر) غذای نرم یا مایع مخلوط کنید. آماده سازی قرص خرد شده را پس از یک ساعت دور بریزید. دوز فراموش شده دوز فراموش شده از IWILFIN باید در اسرع وقت تجویز شود. اگر دوز بعدی در عرض 7 ساعت موعد مصرف باشد، باید از دوز فراموش شده صرفنظر کرد. اگر پس از مصرف IWILFIN استفراغ رخ داد، دوز اضافی نباید تجویز شود. با دوز برنامه ریزی شده بعدی ادامه دهید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سرکوب میلو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] کاهش شنوایی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] (5، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی ناشی از کاهش شنوایی) تب، ذات الریه و اسهال. (6.1) شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (بروز ≥2%) افزایش ALT، افزایش AST، کاهش تعداد نوتروفیل ها و کاهش هموگلوبین است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با US WorldMeds با شماره 1-877-IWILFIN یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. در مقایسه با میزان در آزمایشات بالینی یک داروی دیگر و ممکن است منعکس نشود نرخ های مشاهده شده در عمل بالینی جمعیت ایمنی تلفیقی شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض IWILFIN به عنوان یک داروی منفرد است که به صورت خوراکی در دوزهای 192 تا 768 میلی گرم دو بار در روز مصرف می شود، بر اساس سطح بدن (BSA)، تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول، یا برای حداقل 2 سال درمان چندگانه در بیمارانی که واکنش جزئی نشان داده اند. نوروبلاستوما پرخطر تازه تشخیص داده شده یا عود شده/نسوز در مطالعه 3b (n=101؛ NCT02395666) و مطالعه 14 (n=259؛ NCT02679144). از بین 360 بیمار که IWILFIN دریافت کردند، 84 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 73 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع‌ترین عوارض جانبی (≥5%) کاهش شنوایی (11%)، التهاب گوش میانی (10%)، تب (7%)، ذات‌الریه (5%) و اسهال (5%) بود. شایع ترین (≥2%) ناهنجاری های درجه 3 یا 4 آزمایشگاهی افزایش ALT (11%)، افزایش AST (6%)، کاهش نوتروفیل ها (4.2%) و کاهش هموگلوبین (3.3%) بود. مطالعه 3b ایمنی IWILFIN در مطالعه 3b ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران واجد شرایط، بیماران اطفال مبتلا به نوروبلاستوم پرخطر (HRNB) بودند که حداقل یک پاسخ نسبی به چند عامل قبلی، درمان چندوجهی شامل القاء، تثبیت، و ایمونوتراپی ضد GD2 نشان دادند. بیماران IWILFIN را به عنوان یک دارو به صورت خوراکی در دوزهای 192 تا 768 میلی گرم دو بار در روز، بر اساس سطح بدن (BSA)، تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول، یا حداکثر برای 2 سال (N=85) دریافت کردند. در بین بیمارانی که IWILFIN دریافت کردند، 93 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 89 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین سنی بیمارانی که IWILFIN دریافت کردند 4 سال (محدوده: 1 تا 17) بود. 59 درصد مرد؛ 85٪ سفید، 7٪ سیاه، 1٪ آسیایی، 8٪ اسپانیایی یا لاتین تبار. 87٪ بیماری مرحله 4 سیستم مرحله بندی نوروبلاستوما بین المللی داشتند. 47٪ نوروبلاستوما با MYCN-تقویت شناخته شده داشتند. عوارض جانبی جدی در 12 درصد از بیمارانی که IWILFIN دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 1 بیمار شامل عفونت پوستی (3 بیمار) بود. قطع دائم IWILFIN به دلیل یک واکنش جانبی در 11٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم IWILFIN در بیش از 1 بیمار شد شامل کاهش شنوایی بود. کاهش دوز IWILFIN به دلیل یک واکنش جانبی در 8٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 1 بیمار داشت شامل کاهش شنوایی بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥5%)، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، عبارت بودند از: اوتیت میانی، اسهال، سرفه، سینوزیت، ذات‌الریه، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، ورم ملتحمه، استفراغ، تب، رینیت آلرژیک، کاهش نوتروفیل‌ها، افزایش عفونت ALT، کاهش شنوایی، افزایش عفونت AST، کاهش شنوایی پوست. جدول 5 واکنش های نامطلوب در مطالعه 3b را خلاصه می کند. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب (≥5%) در بیماران مبتلا به HRNB که IWILFIN را در مطالعه 3b دریافت کردند. شدت واکنش نامطلوب طبق تعریف CTCAE نسخه 4.03. IWILFIN (n=85) همه عوارض جانبی درجه 1 به طور جامع در مطالعه 3b جمع آوری نشدند. هیچ رویداد درجه 4 یا 5 گزارش نشده است. (%) عفونت های درجه 3 (%) عفونت گوش میانی 32 2.4 سینوزیت 13 0 ذات الریه 12 1.2 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 11 0 ورم ملتحمه 11 0 عفونت پوست 7 4.7 عفونت دستگاه ادراری 6 1.2 اختلالات التهابی روده ای 15 3.5 استفراغ 11 1.2 اختلالات تنفسی سرفه 15 0 رینیت آلرژیک 11 0 اختلالات عمومی پیرکسی 11 1.2 اختلالات گوش و لابیرنت کم شنوایی 7 7 واکنش های جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 5 درصد بیمارانی که راش، درد و لکست را دریافت کرده بودند. جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی در مطالعه 3b را خلاصه می کند. جدول 6: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥1%) در بیماران مبتلا به HRNB که IWILFIN دریافت کردند در مطالعه 3b شدت ناهنجاری آزمایشگاهی همانطور که توسط CTCAE نسخه 4.03 تعریف شده است. IWILFIN (n=85) همه عوارض جانبی درجه 1 به طور جامع در مطالعه 3b جمع آوری نشدند. ، هیچ رویداد درجه 5 رخ نداد. (%) درجه 3 یا 4 (%) شیمی افزایش ALT 9 7 هیچ رویداد درجه 4 رخ نداد. افزایش AST 8 6 افزایش آلکالن فسفاتاز 4.7 2.4 کاهش پتاسیم 2.4 2.4 کاهش گلوکز 2.4 1.1 کاهش سدیم 2.4 2.4 افزایش پتاسیم 1.2 0 افزایش glucomatology1. نوتروفیل ها 9 8 کاهش هموگلوبین 4.7 2.4 کاهش گلبول های سفید خون 2.4 0 کاهش پلاکت ها 1.2 0

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. ( 8.2 ) نارسایی کلیوی: دوز را در بیمارانی با نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه کاهش دهید. (2.3، 8.5، 12.3)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، IWILFIN می‌تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی افلورنیتین به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به مرگ جنینی در دوزهای معادل دوز توصیه شده برای انسان شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از IWILFIN در زنان باردار وجود ندارد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، تجویز خوراکی 30، 80 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌های صحرایی باردار در طول دوره ارگانوژنز (روز 6 تا 7 حاملگی) منجر به کاهش وزن بدن جنین و افزایش بروز تغییرات اسکلتی (وجود 14، 4 و 4 رکن کامل) شد. مهره 27 پره ساکرال) 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز [تقریباً 0.8 تا 2 برابر دوز توصیه شده برای انسان 384 ± 1152 میلی گرم بر متر مربع در روز بر اساس سطح بدن (BSA)]. در یک مطالعه رشد جنین و جنین با محدوده دوز، موش‌های باردار دریافت خوراکی تا 2000 میلی‌گرم/کیلوگرم افلورنیتین در طول دوره اندام‌زایی، افزایش جذب زودرس و کاهش پس از لانه‌گزینی را نشان دادند که با شروع 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1 تا 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم از 11 ± 25 دوز توصیه‌شده در انسان). / روز بر اساس BSA)، با 100٪ از دست دادن پس از کاشت و بدون جنین های زنده در ≥800 mg/kg/day (تقریباً ≥3 تا 6 برابر دوز توصیه شده انسانی 384 ± 1152 mg/m2/day بر اساس BSA). در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش، تجویز خوراکی 15، 45 یا 135 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز افلورنیتین به حیوانات باردار در طول دوره اندام‌زایی (روز 7 تا 20 بارداری) منجر به کاهش وزن رحم حاملگی همراه با افزایش وزن قبل از لانه‌گزینی و پس از لانه‌گزینی شد. mg/kg/day (تقریباً 1 تا 2 برابر دوز توصیه شده انسانی 384 ± 1152 میلی گرم بر متر مربع در روز بر اساس BSA). افلورنیتین منجر به سقط جنین در یک حیوان با دوز mg/kg/day 15 (تقریباً 0.1 تا 0.2 برابر دوز توصیه شده برای انسان 384 ± 1152 mg/m2/day بر اساس BSA) و یک حیوان با mg/kg/day 135 شد. در یک مطالعه رشد جنین-جنین با محدوده دوز، خرگوش‌های باردار دریافت خوراکی تا 500 میلی‌گرم/کیلوگرم افلورنیتین در طول دوره اندام‌زایی، 100 درصد از دست دادن پس از لانه‌گزینی را نشان دادند و جنین‌های زنده با دوز 500 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 132 ± 18 برابر 4 تا 18 تا 4 بار توصیه‌شده برای انسان) را نشان دادند. mg/m2/day بر اساس BSA). شواهد واضحی از ناهنجاری‌های جنینی مرتبط با افلورنیتین در موش‌ها یا خرگوش‌ها وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود افلورنیتین در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با IWILFIN و تا یک هفته پس از آخرین دوز، شیر مادر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس داده های حیوانی و مکانیسم اثر آن، IWILFIN می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع IWILFIN بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با IWILFIN و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با IWILFIN و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی IWILFIN برای کاهش خطر عود در بیماران کودکان مبتلا به نوروبلاستوما پرخطر (HRNB) که حداقل یک پاسخ نسبی به درمان چند عاملی قبلی از جمله ایمونوتراپی ضد GD2 نشان داده اند، ثابت شده است. استفاده از IWILFIN برای این نشانه با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران کودکان با میانگین سنی 4 سال (محدوده: 1 تا 17) پشتیبانی می شود [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی IWILFIN در بیماران اطفال برای سایر اندیکاسیون ها ثابت نشده است [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید].

8.5 نارسایی کلیوی بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR <60 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه) نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی در معرض بالاتری از افلورنیتین قرار دارند که می تواند خطر سمیت را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​را از نظر افزایش عوارض جانبی از جمله سمیت کبدی، سرکوب میلوسکوپی و کاهش شنوایی از نزدیک تحت نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].