کشنده

ORSERDU برای درمان زنان یائسه یا مردان بالغ با گیرنده استروژن (ER) مثبت، گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی 2 (HER2) منفی، سرطان سینه پیشرفته یا متاستاتیک جهش یافته ESR1، همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تشخیص داده شده است، نشان داده شده است. درمان غدد درون ریز ORSERDU یک آنتاگونیست گیرنده استروژن است که برای: درمان زنان یائسه یا مردان بالغ، مبتلا به سرطان سینه ER مثبت، HER2 منفی، جهش یافته با ESR1 یا سرطان متاستاتیک پیشرفته، همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تشخیص داده می شود، با پیشرفت بیماری به دنبال حداقل یک خط درمان غدد درون ریز، نشان داده شده است (1).

بیماران را برای درمان با ORSERDU بر اساس وجود جهش ESR1 انتخاب کنید. (2.1) دوز توصیه شده ORSERDU یک قرص 345 میلی گرمی است که به صورت خوراکی، یک بار در روز، همراه با غذا مصرف می شود. (2.3)

2.1 Patient Selection Select patients for treatment of ER-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer with ORSERDU based on the presence of ESR1 mutation(s) in plasma specimen using an FDA-authorized test [see Indications and Usage ( 1 ) and Clinical Studies ( 14 )] . Information on FDA-authorized tests for detection of ESR1 mutations in breast cancer is available at: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ORSERDU 345 میلی گرم به صورت خوراکی همراه با غذا یک بار در روز مصرف می شود تا زمانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول رخ دهد. ORSERDU را تقریباً در همان زمان هر روز مصرف کنید. برای کاهش تهوع و استفراغ همراه غذا مصرف شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قرص(های) ORSERDU را به طور کامل قورت دهید. قبل از بلعیدن از جویدن، له کردن یا شکافتن خودداری کنید. هیچ قرص ORSERDU شکسته، ترک خورده یا آسیب دیده را مصرف نکنید. اگر یک نوبت بیش از 6 ساعت فراموش شد یا استفراغ رخ داد، دوز را رها کنید و نوبت بعدی را روز بعد در زمان برنامه ریزی شده خود مصرف کنید.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی سطوح کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جدول 1 ذکر شده است: جدول 1: سطوح کاهش دوز ORSERDU برای عوارض جانبی 1 اگر کاهش دوز بیشتر زیر 172 میلی گرم یک بار در روز مورد نیاز است، ORSERDU را برای همیشه قطع کنید. کاهش دوز تعداد دوز و قدرت قرص ها کاهش دوز اول 258 میلی گرم یک بار در روز سه قرص 86 میلی گرمی کاهش دوز دوم 172 میلی گرم یک بار در روز 1 دو قرص 86 میلی گرمی اصلاحات دوز توصیه شده ORSERDU برای عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است [به عوارض جانبی مراجعه کنید11] ( . جدول 2: دستورالعمل‌های اصلاح دوز ORSERDU برای عوارض جانبی شدت تغییر دوز درجه 1 ORSERDU را در سطح دوز فعلی ادامه دهید. درجه 2 قطع ORSERDU را تا زمان بهبودی به درجه ≤ 1 یا پایه در نظر بگیرید. سپس ORSERDU را در همان سطح دوز از سر بگیرید. درجه 3 ORSERDU را تا زمان بهبودی به درجه ≤ 1 یا پایه قطع کنید. سپس ORSERDU را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. اگر سمیت درجه 3 عود کرد، ORSERDU را تا زمان بهبودی به درجه ≤ 1 یا پایه قطع کنید. سپس ORSERDU را با یک سطح دوز دیگر کاهش دهید. درجه 4 ORSERDU را تا زمان بهبودی به درجه ≤ 1 یا پایه قطع کنید. سپس ORSERDU را با کاهش یک دوز از سر بگیرید. اگر یک واکنش نامطلوب درجه 4 یا غیرقابل تحمل عود کرد، ORSERDU را برای همیشه قطع کنید.

2.4 تغییرات دوز برای القاء کننده ها و مهار کننده های CYP3A4 از مصرف همزمان ORSERDU با القاء کننده ها و مهار کننده های CYP3A4 قوی یا متوسط ​​خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.5 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی از مصرف ORSERDU در بیماران با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) خودداری کنید. دوز ORSERDU را به 258 میلی گرم یک بار در روز برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) کاهش دهید. هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

قرص الاسترانت 345 میلی گرم (معادل 400 میلی گرم هیدروکلراید الاسترانت) و 86 میلی گرم (معادل 100 میلی گرم هیدروکلراید الاسترانت): 345 میلی گرم: قرص آبی روشن، بدون خط، بیضی شکل، قرص دو محدب روکش دار، با علامت MH در یک طرف دیگر و به صورت ساده. 86 میلی گرم: قرص دو محدب به رنگ آبی روشن، بدون خط، گرد و روکش شده، با علامت "ME" در یک طرف و ساده در طرف دیگر. قرص ها: 345 میلی گرم و 86 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی دیس لیپیدمی: ORSERDU ممکن است باعث هیپرکلسترولمی و هیپرتری گلیسیریدمی شود. قبل از شروع درمان و پس از آن به صورت دوره ای پروفایل لیپیدی را کنترل کنید. (5.1) سمیت جنینی- جنینی: ORSERDU می تواند باعث آسیب جنین شود. در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.2، 8.1، 8.3)

5.1 دیس لیپیدمی هیپرکلسترولمی و هیپرتری گلیسریدمی در بیمارانی که ORSERDU مصرف می کردند به ترتیب با بروز 30% و 27% رخ داد. بروز هیپرکلسترولمی درجه 3 و 4 و هیپرتری گلیسریدمی به ترتیب 0.9٪ و 2.2٪ بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع و به طور دوره ای در حین مصرف ORSERDU پروفایل لیپیدی را کنترل کنید.

5.2 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن، ORSERDU می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. تجویز الاسترانت به موش‌های باردار منجر به پیامدهای رشدی نامطلوب، از جمله مرگ و میر جنینی- جنینی و ناهنجاری‌های ساختاری، در مواجهه مادر با دوز توصیه‌شده بر اساس ناحیه زیر منحنی (AUC) شد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ORSERDU و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ORSERDU و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید].

القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1) مهارکننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1)

7.1 اثر سایر داروها بر مهارکننده‌های قوی و متوسط ​​CYP3A4 ORSERDU از مصرف همزمان مهارکننده‌های CYP3A قوی یا متوسط ​​با ORSERDU خودداری کنید. Elacestrant یک بستر CYP3A4 است. استفاده همزمان از یک مهارکننده قوی یا متوسط ​​CYP3A4 باعث افزایش مواجهه با الاسترانت می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی ORSERDU را افزایش دهد. القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4 از مصرف همزمان القا کننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​با ORSERDU خودداری کنید. Elacestrant یک بستر CYP3A4 است. استفاده همزمان از یک القاکننده CYP3A4 قوی یا متوسط ​​باعث کاهش قرار گرفتن در معرض الاسترانت می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی ORSERDU را کاهش دهد.

7.2 اثر ORSERDU بر سایر داروها سوبستراهای P-gp دوز سوبستراهای P-gp را بر اساس اطلاعات تجویزی آنها کاهش دهید، زمانی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی یا تهدید کننده زندگی شود. Elacestrant یک مهارکننده P-gp است. مصرف همزمان ORSERDU با یک سوبسترای P-gp باعث افزایش غلظت سوبسترای P-gp شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است واکنش های نامطلوب مرتبط با یک بستر P-gp را افزایش دهد. سوبستراهای BCRP زمانی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به واکنش های جانبی جدی یا تهدید کننده زندگی شود، دوز زیرلایه های BCRP را بر اساس اطلاعات تجویزی آن ها کاهش دهید. الاسترانت یک مهارکننده BCRP است. مصرف همزمان ORSERDU با یک بستر BCRP باعث افزایش غلظت پلاسمایی بستر BCRP شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است واکنش های نامطلوب مرتبط با یک بستر BCRP را افزایش دهد.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: دیس لیپیدمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع ترین (بیش از 10٪) عوارض جانبی، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی ORSERDU، درد اسکلتی عضلانی، حالت تهوع، افزایش کلسترول، افزایش AST، افزایش تری گلیسیرید، خستگی، کاهش هموگلوبین، افزایش ALT، استفراغ افزایش یافت اشتها، اسهال، سردرد، یبوست، شکم درد، گرگرفتگی و سوء هاضمه. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Stemline Therapeutics, Inc. به شماره 1-877-332-7961 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی ORSERDU در 467 بیمار مبتلا به سرطان پستان پیشرفته ER+/HER2 به دنبال درمان با مهارکننده CDK4/6 در EMERALD، یک مطالعه تصادفی، برچسب باز، چند مرکزی مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران ORSERDU 345 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (n=237) یا استاندارد مراقبت (SOC) متشکل از fulvestrant یا یک مهارکننده آروماتاز ​​(n=230) دریافت کردند. در بین بیمارانی که ORSERDU دریافت کردند، 22٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 9٪ برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 12٪ از بیمارانی که ORSERDU دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 1% بیمارانی که ORSERDU دریافت کردند، درد اسکلتی عضلانی (1.7%) و حالت تهوع (1.3%) بود. عوارض جانبی کشنده در 1.7٪ از بیمارانی که ORSERDU دریافت کردند، از جمله ایست قلبی، شوک سپتیک، دیورتیکولیت و علت ناشناخته (هر یک از بیماران) رخ داد. قطع دائم ORSERDU به دلیل یک واکنش جانبی در 6٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم ORSERDU در بیش از 1% بیماران شد، درد اسکلتی عضلانی (1.7%) و تهوع (1.3%) بود. قطع دوز ORSERDU به دلیل یک واکنش جانبی در 15٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دوز ORSERDU در بیش از 1% بیماران شد، تهوع (3.4%)، درد عضلانی اسکلتی (1.7%) و افزایش ALT (1.3%) بود. کاهش دوز ORSERDU به دلیل یک واکنش جانبی در 3٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز ORSERDU در بیش از 1% بیماران داشتند، حالت تهوع (1.7%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥10%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، درد اسکلتی عضلانی، حالت تهوع، افزایش کلسترول، افزایش AST، افزایش تری گلیسیرید، خستگی، کاهش هموگلوبین، استفراغ، افزایش ALT، کاهش سدیم، افزایش کراتینین، کاهش سر درد، بی اشتهایی، کاهش بی اشتهایی درد، گرگرفتگی و سوء هاضمه. جدول 3 واکنش های نامطلوب در EMERALD را خلاصه می کند. جدول 3: عوارض جانبی (> 10٪) در بیماران مبتلا به سرطان پستان ER مثبت، HER2 منفی، پیشرفته یا متاستاتیک که ORSERDU در EMERALD a a دریافت کردند، با استفاده از NCI CTCAE نسخه 5.0 درجه بندی شدند. b شامل سایر اصطلاحات مرتبط c فقط شامل عوارض جانبی درجه 3 می شود. واکنش نامطلوب ORSERDU (n=237) فولوسترانت یا مهارکننده آروماتاز (n=230) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 c (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 c (%) اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند Na درد اسکلتی- عضلانی b 41 7 اختلالات گوارشی 39. 19 0.9 استفراغ b 19 0.8 9 0 اسهال 13 0 10 1 یبوست 12 0 6 0 درد شکم b 11 1 10 0.9 سوء هاضمه 10 0 2.6 0 عمومی اختلالات خستگی b 26 2 27 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 15 0.8 10 0.4 سردرد سیستم عصبی 12 2 12 0 اختلالات عروقی گرگرفتگی 11 0 8 0 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی در بیمارانی که شامل ORS، DU کمتر از 10% بودند. تنگی نفس، سرفه، سرگیجه، استوماتیت و بیماری ریفلاکس معده به مری. جدول 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی در EMERALD را خلاصه می کند. جدول 4: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (بیش از 10%) که از پایه در بیماران مبتلا به سرطان پستان ER مثبت، HER2 منفی، پیشرفته یا متاستاتیکی که ORSERDU را در EMERALD دریافت کردند بدتر شد. مهارکننده بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک ارزش پس از درمان ناهنجاری آزمایشگاهی ORSERDU یک Fulvestrant یا یک مهارکننده آروماتاز یک همه گرید (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) شیمی کلسترول افزایش یافت 30 1 17 0 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 29 0 34 15 امینوترانسفراز 27 تری گلیسرید افزایش یافت. افزایش 17 0 24 1 سدیم کاهش یافت 16 1 15 0 کراتینین افزایش یافت 16 0 6 0 هماتولوژی هموگلوبین کاهش یافت 26 1 20 2

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) نارسایی کبدی: از مصرف در بیماران با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) خودداری کنید. دوز را برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) کاهش دهید. ( 2.5 , 8.6 )

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن، ORSERDU می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعات انسانی در مورد مصرف ORSERDU در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی الاسترانت به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث مرگ و میر جنین-جنین و ناهنجاری‌های ساختاری در مواجهه مادر با دوز توصیه‌شده بر اساس AUC شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌های باردار، تجویز دوزهای خوراکی الاسترانت تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی منجر به سمیت مادری (کاهش افزایش وزن بدن، مصرف کم غذا، ترشحات قرمز فرج) و مرگ و میر جنینی-جنی (افزایش، از دست دادن و رشد مجدد جنین) شد. ≥ 3 mg/kg/day (تقریباً 0.1 برابر AUC انسان در دوز توصیه شده). عوارض جانبی اضافی شامل کاهش وزن جنین و ناهنجاری‌های خارجی اندام‌ها (هیپرفلکسیون، چرخش بد) و سر (گنبدی، بدشکل، صاف) با ناهنجاری‌های اسکلتی مربوط به جمجمه در دوزهای ≥ 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.5 برابر AUC در دوز توصیه‌شده) بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود السترانت در شیر انسان، اثرات آن بر تولید شیر یا کودک شیرده وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان با ORSERDU و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری ORSERDU می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری در زنان دارای پتانسیل باروری را قبل از شروع درمان با ORSERDU بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ORSERDU و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ORSERDU و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، ORSERDU ممکن است باروری را در زنان و مردان بالقوه باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ORSERDU در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 237 بیمار که ORSERDU را در کارآزمایی EMERALD دریافت کردند، 43٪ 65 سال یا بیشتر و 17٪ 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی ORSERDU بین بیماران 65 سال یا بالاتر در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. تعداد بیماران 75 ساله یا بالاتر برای ارزیابی وجود تفاوت در ایمنی یا اثربخشی کافی نیست.

8.6 نارسایی کبدی از مصرف ORSERDU در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) خودداری کنید. دوز ORSERDU را در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) کاهش دهید. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن، ORSERDU می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعات انسانی در مورد مصرف ORSERDU در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی الاسترانت به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث مرگ و میر جنین-جنین و ناهنجاری‌های ساختاری در مواجهه مادر با دوز توصیه‌شده بر اساس AUC شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌های باردار، تجویز دوزهای خوراکی الاسترانت تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی منجر به سمیت مادری (کاهش افزایش وزن بدن، مصرف کم غذا، ترشحات قرمز فرج) و مرگ و میر جنینی-جنی (افزایش، از دست دادن و رشد مجدد جنین) شد. ≥ 3 mg/kg/day (تقریباً 0.1 برابر AUC انسان در دوز توصیه شده). عوارض جانبی اضافی شامل کاهش وزن جنین و ناهنجاری‌های خارجی اندام‌ها (هیپرفلکسیون، چرخش بد) و سر (گنبدی، بدشکل، صاف) با ناهنجاری‌های اسکلتی مربوط به جمجمه در دوزهای ≥ 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.5 برابر AUC در دوز توصیه‌شده) بود.

ایمنی و اثربخشی ORSERDU در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 237 بیمار که ORSERDU را در کارآزمایی EMERALD دریافت کردند، 43٪ 65 سال یا بیشتر و 17٪ 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی ORSERDU بین بیماران 65 سال یا بالاتر در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. تعداد بیماران 75 ساله یا بالاتر برای ارزیابی وجود تفاوت در ایمنی یا اثربخشی کافی نیست.

هیدروکلراید الاسترانت شکل نمکی الاسترانت است، یک آنتاگونیست گیرنده استروژن، که دارای نام شیمیایی است: (6R)-6-(2-(N-(4-(2-(اتیلامین)اتیل)بنزیل)-N-اتیل آمینو)-4-متوکسی فنیل)-5،6،7،8-دی هیدروکلرولوروناید-5،6،7،8-تتراهیدروکلوروناید. هیدروکلراید الاسترانت نمک دی هیدروکلراید و فرمول مولکولی آن C 30 H 38 N 2 O 2 .2HCL است. جرم مولکولی نسبی 531.56 گرم بر مول است. ساختار شیمیایی هیدروکلراید الاسترانت در زیر نشان داده شده است: هیدروکلراید الاسترانت یک جامد سفید تا مایل به سفید تا خاکستری است و آزادانه در 0.01N HCI محلول است. قرص روکش شده 345 میلی گرمی ORSERDU (کشنده) حاوی 400 میلی گرم هیدروکلراید الاسترانت (تقریباً 345 میلی گرم پایه آزاد الاسترانت) است. قرص ORSERDU (کشنده) 86 میلی گرمی روکش شده حاوی 100 میلی گرم هیدروکلراید الاسترانت (تقریباً 86 میلی گرم پایه آزاد الاسترانت) است. هر دو قوت قرص حاوی مواد غیرفعال زیر هستند: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کراسپوویدون، استئارات منیزیم (غیر گاوی)، سلولز میکروکریستالی، و سلولز میکروکریستالی سیلیسی شده. این قرص ها همچنین حاوی Opadry II Blue (پلی وینیل الکل، دی اکسید تیتانیوم، پلی اتیلن گلیکول، FD&C Blue #1 و تالک) هستند. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر کشنده یک آنتاگونیست گیرنده استروژن است که به گیرنده آلفا استروژن (ERα) متصل می شود. در سلول‌های سرطان پستان HER2 منفی (HER2- ER) مثبت (ER+)، الاسترانت از تکثیر سلولی با واسطه 17 بتا استرادیول در غلظت‌هایی که باعث تخریب پروتئین ERα از طریق مسیر پروتئازومی می‌شود، مهار کرد. الاسترانت فعالیت ضد توموری in vitro و in vivo از جمله در مدل‌های سرطان پستان ER+ HER2- مقاوم به مهارکننده‌های کیناز 4/6 وابسته به فولوسترانت و سیکلین و آنهایی که دارای جهش‌های ژن گیرنده استروژن 1 (ESR1) هستند، نشان داد.

12.2 روابط مواجهه-پاسخ فارماکودینامیک روابط کاهش مواجهه-پاسخ و دوره زمانی فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است. Electrophysiology قلب ORSERDU باعث افزایش میانگین در فاصله QTc > 20 میلی ثانیه در دوز توصیه شده تایید شده نمی شود.

12.3 فارماکوکینتیک میانگین حالت پایدار (%CV) حداکثر غلظت (Cmax) الاسترانت 119 نانوگرم در میلی لیتر (44%) و ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) 2440 ng*h/mL (44%) پس از تجویز دوز توصیه شده 35 میلی گرم در روز است. Cmax و AUC الاسترانت در محدوده دوز 43 میلی گرم تا 862 میلی گرم یک بار در روز (125/0 تا 5/2 برابر دوز توصیه شده تایید شده) بیش از حد متناسب افزایش می یابد. حالت پایدار در روز 6 به دست می آید و میانگین نسبت تجمع بر اساس AUC 2 برابر است. جذب زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (t max) از 1 تا 4 ساعت متغیر است. فراهمی زیستی الاسترانت خوراکی تقریباً 10 درصد است. اثر تجویز غذای ORSERDU 345 میلی گرم با یک وعده غذایی پرچرب (800 تا 1000 کالری، 50 درصد چربی) Cmax را 42 درصد و AUC را 22 درصد نسبت به مصرف ناشتا افزایش داد. توزیع حجم ظاهری تخمین زده شده توزیع 5800 لیتر است. اتصال السترانت به پروتئین پلاسما بیش از 99% و مستقل از غلظت است. حذف نیمه عمر الاسترانت 30 تا 50 ساعت است. میانگین تخمینی (% CV) کلیرانس الاسترانت 186 L/hr (44%) و کلیرانس کلیوی ≤ 0.14 L/hr است. متابولیسم Elacestrant عمدتا توسط CYP3A4 و به میزان کمتری توسط CYP2A6 و CYP2C9 متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز خوراکی نشاندار شده رادیویی منفرد 345 میلی گرم، 82٪ در مدفوع (34٪ بدون تغییر) و 7.5٪ در ادرار (کمتر از 1٪ بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک السترانت بر اساس سن (24 تا 89 سال)، جنس و وزن بدن (41 تا 143 کیلوگرم) وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در Cmax و AUC الاسترانت در افراد با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) وجود نداشت. AUC الاسترانت در افراد مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) تا 83 درصد افزایش یافت. الاسترانت در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک الاسترانت در هنگام استفاده همزمان با سایمتیدین (مهارکننده ضعیف CYP3A)، امپرازول (عامل کاهش دهنده اسید معده) یا وارفارین (داروی بسیار متصل به پروتئین) وجود نداشت. جدول 5 اثر سایر داروها را بر فارماکوکینتیک الاسترانت و جدول 6 اثر الاسترانت را بر فارماکوکینتیک سایر داروها شرح می دهد. جدول 5: اثر سایر داروها بر السترانت a تغییرات پیش بینی شده در Cmax و AUC السترانت. دوز السترانت همزمان افزایش یافته یا درصد کاهش الاسترانت با داروی همزمان مهارکننده های C max AUC CYP3A مهارکننده قوی ایتراکونازول 172 میلی گرم یک بار در روز 4.4 5.3 مهارکننده متوسط فلوکونازول 345 میلی گرم فلوکونازول 345 میلی گرم دوز 31P3. القاء کننده قوی ریفامپین 345 میلی گرم تک دوز 73% 86% القاء متوسط Efavirenz a 345 میلی گرم تک دوز 44-63% 55-73% جدول 6: اثر السترانت بر سایر داروها داروی همزمان السترانت دوز افزایش برابری داروی همزمان با السترانت C max AUC سوبسترای P-gp دیگوکسین 345 میلی گرم تک دوز 1.3 1.1 سوبسترای BCRP روزوواستاتین 345 میلی گرم روزوواستاتین 345 میلی گرم دوز تک دوز Cy1501 آنزیم های (CYP): السترانت مهارکننده CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، یا CYP3A نیست. الاسترانت القاکننده CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19، یا CYP3A نیست. سیستم های حمل و نقل: Elacestrant یک بستر برای OATP2B1 و P-gp است. الاسترانت مهارکننده OAT1، OAT3، OCT2، MATE1، MATE2-K، OCT1، OATP1B1، OATP1B3 یا OATP2B1 نیست.

Elacestrant یک آنتاگونیست گیرنده استروژن است که به گیرنده استروژن آلفا (ERα) متصل می شود. در سلول‌های سرطان پستان HER2 منفی (HER2- ER) مثبت (ER+)، الاسترانت از تکثیر سلولی با واسطه 17 بتا استرادیول در غلظت‌هایی که باعث تخریب پروتئین ERα از طریق مسیر پروتئازومی می‌شود، مهار کرد. الاسترانت فعالیت ضد توموری in vitro و in vivo از جمله در مدل‌های سرطان پستان ER+ HER2- مقاوم به مهارکننده‌های کیناز 4/6 وابسته به فولوسترانت و سیکلین و آنهایی که دارای جهش‌های ژن گیرنده استروژن 1 (ESR1) هستند، نشان داد.

Exposure-Response Relationships Elacestrant exposure-response relationships and the time course of pharmacodynamics have not been fully characterized. Cardiac Electrophysiology ORSERDU does not cause a mean increase in QTc interval > 20 msec at the approved recommended dose.

The steady-state mean (%CV) maximum concentration (Cmax) of elacestrant is 119 ng/mL (44%) and the area under the concentration-time curve (AUC) is 2,440 ng*h/mL (44%) after administration of the recommended dosage of 345 mg once daily. The C max and AUC of elacestrant increase more than proportionally over a dosage range from 43 mg to 862 mg once daily (0.125 to 2.5 times the approved recommended dosage). Steady state is reached by Day 6 and the mean accumulation ratio based on AUC is 2-fold. Absorption The time to achieve peak plasma concentration (t max ) ranges from 1 to 4 hours. The elacestrant oral bioavailability is approximately 10%. Effect of Food Administration of ORSERDU 345 mg with a high-fat meal (800 to 1000 calories, 50% fat) increased Cmax by 42% and AUC by 22% compared to fasted administration. Distribution The estimated apparent volume of distribution is 5,800 L. Plasma protein binding of elacestrant is >99% and independent of concentration. Elimination The elimination half-life of elacestrant is 30 to 50 hours. The estimated mean (% CV) clearance of elacestrant is 186 L/hr (44%) and renal clearance is ≤ 0.14 L/hr. Metabolism Elacestrant is primarily metabolized by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP2A6 and CYP2C9. Excretion Following a single radiolabeled oral dose of 345 mg, 82% was recovered in feces (34% unchanged) and 7.5% was recovered in urine (< 1% unchanged). Specific Populations There were no clinically significant differences in the pharmacokinetics of elacestrant based on age (24 to 89 years), sex, and body weight (41 to 143 kg). Patients with Hepatic Impairment There were no clinically significant differences in the C max and AUC of elacestrant in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh A). The AUC of elacestrant increased in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) by 83%. Elacestrant has not been studied in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C). Drug Interaction Studies Clinical Studies There were no clinically significant differences in the pharmacokinetics of elacestrant when used concomitantly with cimetidine (weak CYP3A inhibitor), omeprazole (gastric acid-reducing agent), or warfarin (highly protein-bound drug). Table 5 describes the effect of other drugs on the pharmacokinetics of elacestrant and Table 6 describes the effect of elacestrant on the pharmacokinetics of other drugs. Table 5: Effect of Other Drugs on Elacestrant a Predicted changes in C max and AUC of elacestrant. Concomitant Drug Elacestrant Dose Fold Increased or Percent Decrease of Elacestrant With Concomitant Drug C max AUC CYP3A Inhibitors Strong Inhibitor Itraconazole 172 mg once daily 4.4 5.3 Moderate Inhibitor Fluconazole a 345 mg single dose 1.6 2.3 CYP3A Inducers Strong Inducer Rifampin 345 mg single dose 73% 86% Moderate Inducer Efavirenz a 345 mg single dose 44-63% 55-73% Table 6: Effect of Elacestrant on Other Drugs Concomitant Drug Elacestrant Dose Fold Increase of Concomitant Drug With Elacestrant C max AUC Substrate of P-gp Digoxin 345 mg single dose 1.3 1.1 Substrate of BCRP Rosuvastatin 345 mg single dose 1.5 1.2 In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes: Elacestrant is not an inhibitor of CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, or CYP3A. Elacestrant is not an inducer of CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, or CYP3A. Transporter Systems: Elacestrant is a substrate for OATP2B1, and P-gp. Elacestrant is not an inhibitor of OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OCT1, OATP1B1, OATP1B3 or OATP2B1.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity studies have not been conducted with elacestrant. Elacestrant was not mutagenic in an in vitro bacterial reverse mutation (Ames) assay or clastogenic in either in vitro chromosome aberration assays or an in vivo rat bone marrow micronucleus assay. Fertility studies with elacestrant in animals have not been conducted. In repeated-dose toxicity studies up to 26 weeks duration in rats and 39 weeks duration in cynomolgus monkeys, adverse reactions were observed in female reproductive organs including atrophy of the vagina, cervix, and uterus and follicular cysts in the ovary at doses ≥ 10 mg/kg/day in rats and cynomolgus monkeys (≥ 0.3 times the human AUC at the recommended dose). Decreased cellularity of Leydig cells and degeneration/atrophy of the seminiferous epithelium in the testis were observed in male rats at a dose of 50 mg/kg/day (approximately 2.6 times the human AUC at the recommended dose).

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Dyslipidemia Advise patients that hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia may occur while taking ORSERDU. Inform patients that lipid profile monitoring will be performed prior to starting and periodically while taking ORSERDU [see Warnings and Precautions ( 5.1 ) and Adverse Reactions ( 6.1 )] . Embryo-Fetal Toxicity Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to a fetus. Advise females to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.2 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with ORSERDU and for 1 week after the last dose. Advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with ORSERDU and for 1 week after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with ORSERDU and for 1 week after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Infertility Advise males and females of reproductive potential that ORSERDU may impair fertility [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Drug Interactions Advise patients to inform their healthcare providers of all concomitant medications, including prescription medicines, over-the-counter drugs, and herbal products [see Drug Interactions ( 7.1 , 7.2 )] . Other Common Adverse Reactions Advise patients that other adverse reactions with ORSERDU treatment may include musculoskeletal pain, nausea, fatigue, vomiting, decreased appetite, diarrhea, headache, constipation, abdominal pain, hot flush, and dyspepsia, [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . Dosing Instructions Instruct patients to take ORSERDU at approximately the same time each day and to swallow the tablet(s) whole. Tablets should not be chewed, crushed, or split prior to swallowing [see Dosage and Administration ( 2.2 )] . Advise patients to take ORSERDU with food to reduce nausea and vomiting [see Dosage and Administration ( 2.2 ) and Adverse Reactions ( 6.1 )] . Instruct patients that if a dose of ORSERDU is missed for more than 6 hours or vomiting occurs, skip the dose and take the next dose the following day at its regularly scheduled time [see Dosage and Administration ( 2.2 )] . ORSERDU is a trademark of the Menarini Group. ©Stemline Therapeutics, Inc., a Menarini Group company Manufactured for: Stemline Therapeutics, Inc., New York, NY 10022

Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F). Excursions permitted from 15°C to 30°C (59°F to 86°F). [see USP controlled room temperature].