الفیبرانور

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی میالژی، میوپاتی و رابدومیولیز: قبل از شروع IQIRVO درد عضلانی و میوپاتی را ارزیابی کنید. ارزیابی دوره ای (معاینه بالینی، اندازه گیری CPK) را در نظر بگیرید. در صورت شروع جدید یا بدتر شدن آسیب عضلانی یا درد عضلانی، IQIRVO را قطع کنید. (5.1) شکستگی: خطر شکستگی باید در مراقبت از بیماران تحت درمان با IQIRVO در نظر گرفته شود. استانداردهای مراقبت فعلی را برای ارزیابی و حفظ سلامت استخوان به کار ببرید. (5.2) اثرات نامطلوب بر رشد جنین و نوزاد: ممکن است باعث آسیب جنین شود. قبل از شروع IQIRVO مطمئن شوید که یک زن با پتانسیل باروری باردار نیست. به زنان دارای توان تولید مثل توصیه کنید از استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی اتینیل استرادیول خودداری کنند و از روش های پیشگیری جایگزین استفاده کنند. (5.3، 8.1، 8.3) آسیب کبدی ناشی از دارو: ارزیابی های بالینی و آزمایشگاهی را در شروع درمان دریافت کنید و پس از آن بر اساس مدیریت معمول بیمار نظارت کنید. در صورت بدتر شدن آزمایشات کبدی، یا بروز علائم و نشانه های سازگار با هپاتیت بالینی، درمان را قطع کنید. در صورت بدتر شدن آزمایشات کبدی پس از شروع مجدد IQIRVO، قطع دائمی را در نظر بگیرید. (5.4) واکنش های حساسیت مفرط: در صورت بروز واکنش های حساسیت شدید، IQIRVO را برای همیشه قطع کنید. اگر واکنش حساسیت خفیف یا متوسط ​​رخ داد، IQIRVO را قطع کنید و به سرعت درمان کنید. تا زمانی که علائم و نشانه ها برطرف شوند، نظارت کنید. (5.5) انسداد صفراوی: از مصرف در بیماران مبتلا به انسداد کامل صفرا خودداری شود. اگر مشکوک به انسداد صفراوی است، IQIRVO را قطع کرده و طبق اندیکاسیون بالینی درمان کنید. (5.6)

5.1 میالژی، میوپاتی و رابدومیولیز رابدومیولیز منجر به آسیب حاد کلیه در یکی از بیماران تحت درمان با IQIRVO که در ابتدا سیروز داشت و همچنین دوز ثابتی از یک مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA (استاتین) مصرف می‌کرد، رخ داد. میالژی یا میوپاتی، با یا بدون افزایش CPK، در بیمارانی که با IQIRVO به تنهایی درمان می‌شوند یا همزمان با دوز ثابت مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA درمان می‌شوند، رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع IQIRVO، میالژی و میوپاتی را ارزیابی کنید. ارزیابی دوره ای (معاینه بالینی، اندازه گیری CPK) را در طول درمان با IQIRVO، به ویژه در کسانی که علائم و نشانه های شروع جدید یا بدتر شدن درد عضلانی یا میوپاتی دارند، در نظر بگیرید. در صورت شروع جدید یا بدتر شدن درد عضلانی، میوپاتی یا رابدومیولیز، درمان IQIRVO را قطع کنید. اگر علت جایگزینی برای این علائم و نشانه ها شناسایی و برطرف شده باشد، ممکن است IQIRVO دوباره شروع شود. با این حال، در صورت عود علائم و نشانه ها، IQIRVO را قطع کنید. بیمارانی که همزمان آگونیست های گیرنده آلفا (PPAR-alpha) فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم (مانند فنوفیبرات، فنوفیبریک اسید) مصرف می کنند، ممکن است خطر آسیب عضلانی را افزایش دهند. علائم و نشانه های آسیب عضلانی را در طول مصرف همزمان با IQIRVO کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.2 شکستگی شکستگی در 6 درصد از بیماران تحت درمان با IQIRVO در مقایسه با بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار نگرفته بودند، رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خطر شکستگی را در مراقبت از بیماران تحت درمان با IQIRVO در نظر بگیرید و سلامت استخوان را طبق استانداردهای مراقبت فعلی کنترل کنید.

5.3 اثرات نامطلوب بر رشد جنین و نوزاد بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانات، IQIRVO ممکن است در هنگام مصرف در دوران بارداری باعث آسیب به جنین شود. درمان موش‌های باردار با الفیبرانور در مواجهه با داروی پلاسمایی مادر، کمتر یا تقریباً برابر با قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده، منجر به مرده‌زایی، کاهش بقا، کاهش وزن بدن توله‌سوز و/یا تغییر رنگ آبی/سیاه در قسمت دمی بدن شد [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید. برای زنان دارای پتانسیل باروری، قبل از شروع درمان بررسی کنید که بیمار باردار نیست. IQIRVO ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی اتینیل استرادیول را کاهش دهد. به خانم‌های دارای پتانسیل باروری توصیه کنید در طول درمان با IQIRVO و به مدت 3 هفته بعد از آخرین تزریق داروی IQIRVO و به مدت 3 هفته بعد از آخرین تزریق، به خانم‌های دارای پتانسیل باروری از استفاده از داروهای ضدبارداری هورمونی حاوی اتینیل استرادیول و استفاده از روش‌های ضد بارداری جایگزین، از جمله داروهای ضد بارداری فقط پروژسترونی حاوی لوونورژسترل/ نورژسترل، استفاده کنند. (7.1) ، استفاده کنید در جمعیت های خاص (8.3) ].

5.4 آسیب کبدی ناشی از دارو آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI) در یک بیمار که IQIRVO 80 میلی گرم یک بار در روز مصرف کرده بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] و دو بیمار که IQIRVO را 1.5 برابر دوز توصیه شده مصرف کردند، رخ داد. در یک بیمار که در حین مصرف IQIRVO با دوز توصیه شده 1.5 برابر DILI ایجاد کرد، تظاهرات بالینی هپاتیت شبه خودایمنی ناشی از دارو (DI-ALH) بود. میانگین زمان شروع افزایش ارتفاع در آزمایشات کبدی 85 روز بود (محدوده: روز 57 تا 288). در مطالعه 1، افزایش ترانس آمینازها (آلانین آمینوترانسفراز [ALT] و آسپارتات آمینوترانسفراز [AST] ≥ 5× ULN) در 6٪ از بیماران تحت درمان با IQIRVO در مقایسه با 6٪ بیماران تحت درمان با دارونما، و افزایش بیلی روبین کل (TB) (TB) در مقایسه با بیماران مبتلا به IQIRVO در 6٪ رخ داد. به هیچ بیمار تحت درمان با دارونما. ارزیابی های اولیه بالینی و آزمایشگاهی را در شروع درمان با IQIRVO انجام دهید و پس از آن طبق مدیریت معمول بیمار نظارت کنید. اگر آزمایشات کبدی (ALT، AST، TB، و/یا آلکالین فسفاتاز [ALP]) بدتر شد، یا بیمار علائم و نشانه‌هایی مطابق با هپاتیت بالینی (مانند زردی، درد ربع فوقانی راست، ائوزینوفیلی) داشت، درمان IQIRVO را قطع کنید. در صورت بدتر شدن آزمایشات کبدی پس از شروع مجدد IQIRVO، قطع دائمی را در نظر بگیرید. بیمارانی که همزمان آگونیست های PPAR-alpha (مانند فنوفیبرات، فنوفیبریک اسید) و/یا آگونیست های PPAR-گاما (مانند پیوگلیتازون، روزیگلیتازون) مصرف می کنند، ممکن است خطر آسیب کبدی را افزایش دهند. علائم و نشانه های آسیب کبدی را در طول مصرف همزمان با IQIRVO کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.5 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد در یک کارآزمایی بالینی با IQIRVO در 1.5 برابر دوز توصیه شده رخ داده است. سه بیمار (0.2%) راش یا واکنش آلرژیک نامشخص داشتند که 2 تا 30 روز پس از شروع IQIRVO، با چالش‌ها و چالش‌های مجدد مثبت رخ داد. واکنش های حساسیت پس از قطع IQIRVO و درمان با استروئیدها و/یا آنتی هیستامین ها برطرف شد. در صورت بروز واکنش حساسیت شدید، IQIRVO را برای همیشه قطع کنید. اگر واکنش حساسیت خفیف یا متوسط ​​رخ داد، IQIRVO را قطع کنید و به سرعت درمان کنید. بیمار را تا زمانی که علائم و نشانه ها برطرف شود تحت نظر بگیرید. اگر واکنش حساسیت بیش از حد پس از چالش مجدد IQIRVO عود کرد، IQIRVO را برای همیشه قطع کنید.

5.6 انسداد صفراوی از مصرف IQIRVO در بیماران مبتلا به انسداد کامل صفراوی خودداری کنید. در صورت مشکوک بودن به انسداد صفراوی، IQIRVO را قطع کنید و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است درمان کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: میالژی، میوپاتی و رابدومیولیز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] شکستگی ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] آسیب کبدی ناشی از دارو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] بیشتر واکنش های احتیاطی بیش از حد، هشدارهای رایج و 5.5. عوارض جانبی با IQIRVO (گزارش شده در ≥ 5٪ و بالاتر در مقایسه با دارونما) عبارتند از افزایش وزن، اسهال، درد شکم، حالت تهوع، استفراغ، آرترالژی، یبوست، آسیب عضلانی، شکستگی، بیماری ریفلاکس معده به مری، خشکی دهان، کاهش وزن و بثورات پوستی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Ipsen Biopharmaceuticals, Inc. به شماره 1-855-463-5127 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی IQIRVO بر اساس مطالعه 1 متشکل از 161 بیمار است که به طور تصادفی برای دریافت IQIRVO 80 میلی گرم (n=108) یا دارونما (n=53) یک بار در روز با مدت زمان متوسط ​​قرار گرفتن در معرض در طول دوره دوسوکور 62 هفته (محدوده بین چارکی: 52، 84 مطالعه) [seee (84) مطالعه]. IQIRVO یا دارونما همراه با UDCA در 95٪ بیماران و به عنوان تک درمانی در 5٪ از بیمارانی که قادر به تحمل UDCA نبودند، تجویز شد. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع درمان شد افزایش CPK (4%) بود. عوارض جانبی متداول جدول 1 واکنش های جانبی متداول را که در مطالعه 1 رخ داده است نشان می دهد. جدول 1: عوارض جانبی متداول در طول دوره دوسوکور در بیماران بزرگسال مبتلا به PBC (مطالعه 1) شامل 8 بیمار (5%) که نسبت به UDCA عدم تحمل داشتند و درمان را به صورت تک درمانی آغاز کردند: 6 بیمار (5%) در بازوی IQIRVO و 2 بیمار (4%) در بازوی دارونما. واکنش نامطلوب در بیش از یا مساوی 5 درصد از بیماران در بازوی درمان IQIRVO و در بروز بیشتر یا مساوی 1 درصد بیشتر از بازوی درمان با دارونما رخ می دهد. IQIRVO 80 میلی گرم یک بار در روز N = 108 % (n) دارونما N = 53 % (n) افزایش وزن افزایش وزن، درد شکم، درد عضلانی، شکستگی و راش شامل سایر اصطلاحات مرتبط است. 23% (25) 21% (11) اسهال 11% (12) 9% (5) درد شکم 11% (12) 6% (3) تهوع 11% (12) 6% (3) استفراغ 11% (12) 2% (1) آرترالژی (1) (1) آرترالژی (9%) (8% یبوست 8%) 2% (1) درد عضلانی 7% (8) 2% (1) شکستگی 6% (7) 0 بیماری ریفلاکس معده به مری 6% (7) 2% (1) خشکی دهان 5% (5) 2% (1) کاهش وزن 5% (5) 0 راش 5% (5) 4% علائم معده در تست معده (2) در 35 (32%) بیمار تحت درمان با IQIRVO در مقایسه با 6 (11%) در بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. شدت حوادث گوارشی در 43 درصد موارد خفیف و در 51 درصد حوادث متوسط ​​بود. زمان متوسط ​​شروع 13 (0.3 تا 92) هفته برای اسهال، 4 (0.1 تا 26) هفته برای تهوع و 23 (4 تا 55) هفته برای استفراغ بود. میانگین طول مدت رویدادها 0.6 (0.3 تا 86) هفته برای اسهال، 2 (0.1 تا 89) هفته برای تهوع و 0.3 (0.1 تا 51) هفته برای استفراغ بدون نیاز به قطع IQIRVO بود. میالژی، میوپاتی و رابدومیولیز آسیب عضلانی شامل رابدومیولیز، افزایش CPK با یا بدون میالژی و میوپاتی بود. رابدومیولیز و آسیب حاد کلیه (AKI) در یک بیمار تحت درمان با IQIRVO رخ داد که در ابتدا سیروز داشت و همچنین به مدت یک سال دوز ثابتی از مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA دریافت می‌کرد. زمان متوسط ​​تا ایجاد میالژی 85.5 روز بود (محدوده بین چارکی: 29، 291). افزایش CPK و/یا میالژی در بیماران تحت درمان تک‌درمانی IQIRVO و همچنین در بیمارانی که همزمان با مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA درمان می‌شدند رخ داد. جدول 2 فراوانی واکنش های جانبی مرتبط با آسیب عضلانی را در مطالعه 1 نشان می دهد. جدول 2: عوارض جانبی مرتبط با آسیب عضلانی در طول دوره دوسوکور در بیماران بزرگسال مبتلا به PBC در مطالعه 1 واکنش نامطلوب IQIRVO 80 میلی گرم یک بار در روز N = 108 % (n) دارونما N = 53 % (n) کراتین فسفوکیناز (CPK) افزایش یافت (بیشتر از 4% mgOQ4 دو نفر در روز IQIRVO) مصرف همزمان مهارکننده HMG-CoA ردوکتاز 0 میالژی 4% (4) 2% (1) افزایش CPK و میالژی 1% (1) یک بیمار دریافت کننده IQIRVO 80 میلی گرم یک بار در روز تحت درمان همزمان با مهارکننده HMG-CoA ردوکتاز 0 رابدومیولیز و AKI AKI: آسیب حاد کلیه 1% (1) 0 شکستگی شکستگی در 6% (7=n) از بیماران تحت درمان با IQIRVO در مقایسه با بیماران بدون دارونما رخ داده است. میانگین زمان شکستگی پس از دریافت IQIRVO 122 روز بود (محدوده بین چارکی: 48، 258). عوارض جانبی کمتر شایع واکنش‌های جانبی اضافی که در بیماران تحت درمان با IQIRVO در مقایسه با دارونما بیشتر رخ داد، اما در کمتر از 5 درصد از بیماران شامل سرگیجه، گاستروانتریت، افزایش کراتینین خون و کم خونی بود. سنگ کلیه و کوله سیستیت شروع جدید سنگ کلیه در 3 (3%) بیماران تحت درمان با IQIRVO در مقایسه با بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار نگرفته بودند، مشاهده شد. سه بیمار تحت درمان با IQIRVO همزمان UDCA مصرف می کردند. یک بیمار دیگر که در ابتدا سنگ کیسه صفرا داشت دچار کوله سیستیت شد که نیاز به کوله سیستکتومی داشت.

شیردهی: توصیه می شود در طول درمان و تا 3 هفته پس از آخرین دوز، از شیردهی خودداری شود. (8.2) نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به سیروز را برای شواهدی از جبران خسارت زیر نظر بگیرید. اگر بیمار به سمت نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (Child-Pugh B یا C) پیشرفت کرد، قطع مصرف را در نظر بگیرید. (8.7)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس داده های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، IQIRVO ممکن است در هنگام تجویز در دوران بارداری باعث آسیب به جنین شود. درمان موش‌های باردار با الافیبرانور در طول اندام‌زایی از طریق شیردهی منجر به مرده‌زایی، کاهش بقا، کاهش وزن بدن توله‌سوز و/یا تغییر رنگ آبی/سیاه در قسمت دمی بدن شد که در مواجهه با داروی پلاسمایی مادر کمتر یا تقریباً برابر با دوز توصیه‌شده برای انسان رخ داد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده‌های کافی از بارداری‌های انسانی که در معرض IQIRVO قرار گرفته‌اند وجود ندارد تا امکان ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را فراهم کند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. یک مطالعه ایمنی بارداری برای IQIRVO وجود دارد. اگر IQIRVO در دوران بارداری تجویز شود، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید از طریق تماس با Ipsen Biopharmaceuticals، Inc. به شماره 1-844-990-0239 یا www.iqirvopregnancyregistry.com، قرار گرفتن در معرض IQIRVO را گزارش کنند. داده های حیوانی هیچ اثری بر رشد جنین و جنین در موش های باردار تحت درمان خوراکی با الفیبرانور تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (15 برابر دوز توصیه شده بر اساس AUC ترکیبی [منطقه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما] برای الفیبرانور و GFT1007) در طول دوره ارگانوژنز مشاهده نشد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین در خرگوش‌های باردار مشاهده نشد که به صورت خوراکی با دوزهای تا 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز الفیبرانور تحت درمان قرار گرفتند، که در طول دوره ارگانوژنز، مواجهه‌های سیستمیک (AUC ترکیبی برای الفیبرانور و GFT1007) ایجاد کرد که کمتر از مواجهه انسان بود. تجویز mg/kg/day 300 (3.9 برابر دوز توصیه شده بر اساس AUC ترکیبی برای الفیبرانور و GFT1007) باعث سمیت قابل توجه مادر، مرگ جنین، کاهش وزن جنین و بروز کم ناهنجاری های جنینی شد. تغییرات در استخوان سازی استخوان های دیستال اندام در 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ داد که با علائم قوی سمیت مادر (مانند کاهش وزن بدن) همراه بود. یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با استفاده از تجویز خوراکی 10، 30 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم الافیبرانور در موش‌های ماده در طول ارگانوژنز از طریق شیردهی انجام شد. همه دوزها باعث کاهش بقای توله سگ (در طول روزهای 1-4 پس از زایمان با 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و روزهای بعد از تولد 21-5 با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر)، کاهش وزن بدن نوزاد (وابسته به دوز، تا 28-% در روز 1 پس از زایمان)، تغییر رنگ آبی/سیاه بر اساس ارزیابی عملکرد فیزیکی و رشد دمی تست ها تاخیر رشد احتمالاً به دلیل کاهش وزن بدن ایجاد شده است. اثرات نامطلوب در فرزندان در مواجهه مادر با دوز توصیه شده یا بالاتر از 0.6 بر اساس AUC ترکیبی برای الفیبرانور و GFT1007 رخ داد. مرده زایی در گروه های 30 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 1.3 و 4.9 برابر دوز توصیه شده بر اساس AUC ترکیبی برای الفیبرانور و GFT1007) مشاهده شد. ترومبوز شریانی آئورت یا ایلیاک در نوزادان مرده از ماده های تحت درمان با mg/kg/day 30 یا 100 مشاهده شد. فرزندان بالغ زنده مانده هیچ تأثیری بر یادگیری و حافظه، رشد رفلکس یا توانایی تولید مثل نداشتند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود الافیبرانور یا متابولیت های آن در شیر انسان یا حیوان، یا در مورد اثرات دارو بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می‌شود، به بیماران توصیه کنید در طول درمان با IQIRVO و تا 3 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس داده های حیوانی، IQIRVO ممکن است در هنگام تجویز در دوران بارداری باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری، قبل از شروع IQIRVO بررسی کنید که بیمار باردار نیست. پیشگیری از بارداری زنان استفاده از IQIRVO ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی اتینیل استرادیول را کاهش دهد. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید از استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی اتینیل استرادیول و استفاده از روش های پیشگیری جایگزین، از جمله داروهای ضد بارداری فقط پروژسترون حاوی لوونورژسترل/ نورژسترل، سیستم های داخل رحمی، یا ضد بارداری های غیر هورمونی موثر در طول درمان با IQIRVO و به مدت 3 هفته بعد از پایان درمان با IQIRVO استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی IQIRVO در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 108 بیمار تحت درمان با IQIRVO مبتلا به PBC، 25 نفر (23%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 1 (1%) 75 سال و بالاتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی IQIRVO در بیماران 65 سال و بالاتر در مقایسه با بیماران بالغ جوان مشاهده نشده است. در افراد مسن سالم (محدوده سنی 80-75 سال)، میانگین مواجهه سیستمیک (AUC) الافیبرانور و متابولیت فعال اصلی، GFT1007 به ترتیب 23 درصد و 52 درصد بیشتر از افراد جوان سالم (محدوده سنی 26 تا 42 سال) بود. هیچ تنظیم دوز برای بیماران 65 سال و بالاتر ضروری نیست. با این حال، به دلیل تجربه بالینی محدود با IQIRVO در بیماران بالای 75 سال، نظارت دقیق تر عوارض جانبی در بیماران بالای 75 سال توصیه می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید مانند بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 اختلال کبدی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی IQIRVO در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده ثابت نشده است. استفاده از IQIRVO در بیمارانی که سیروز جبران نشده دارند یا دچار آن می شوند (مانند آسیت، خونریزی واریس، انسفالوپاتی کبدی) توصیه نمی شود. بیماران مبتلا به سیروز را برای شواهدی از جبران خسارت تحت نظر بگیرید. اگر بیمار به سمت نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (Child-Pugh B یا C) پیشرفت کرد، IQIRVO را قطع کنید.

12.1 مکانیسم اثر Elafibranor و متابولیت فعال اصلی آن GFT1007 آگونیست های گیرنده فعال شده با تکثیر پراکسی زوم (PPAR) هستند که هر دو PPAR-alpha، PPAR-گاما و PPAR-delta را در شرایط آزمایشگاهی فعال می کنند. با این حال، مکانیسمی که توسط آن الافیبرانور اثرات درمانی خود را در بیماران مبتلا به PBC اعمال می کند، به خوبی شناخته نشده است. فعالیت دارویی که به طور بالقوه با اثرات درمانی مرتبط است شامل مهار سنتز اسیدهای صفراوی از طریق فعال سازی PPAR-alpha و PPAR-delta است. گزارش شده است که مسیر سیگنال دهی PPAR-delta شامل کاهش CYP7A1 وابسته به فاکتور رشد فیبروبلاست 21 (FGF21)، آنزیم کلیدی برای سنتز اسیدهای صفراوی از کلسترول است. یک سنجش عملکردی PPAR در شرایط آزمایشگاهی نشان داد که هم الفیبرانور و هم GFT1007 فعال‌سازی PPAR-α را ایجاد می‌کنند (EC 50 = 46 نانومولار و 14 نانومولار، به ترتیب، و E max = 56٪ و 61٪، به ترتیب، نسبت به آگونیست‌های مرجع). قدرت الفیبرانور و GFT1007 برای فعال‌سازی PPAR-alpha تقریباً 3 تا 8 برابر از قدرت مربوطه برای PPAR-گاما و PPAR-delta بیشتر است. اگرچه مطالعات فارماکولوژی آزمایشگاهی فعال شدن PPAR-گاما توسط الفیبرانور و متابولیت آن GFT1007 را شناسایی کردند، مطالعات سم شناسی در موش ها و میمون ها (گونه هایی با پروفایل های متابولیت پلاسما قابل مقایسه با انسان) هیچ یک از عوارض جانبی مرتبط با فعال سازی PPAR-گاما را نشان ندادند.

12.2 فارماکودینامیک در بیماران مبتلا به PBC تحت درمان با 80 میلی گرم یک بار در روز IQIRVO (مطالعه 1)، کاهش بیشتری در میانگین آلکالین فسفاتاز (ALP) نسبت به شروع درمان در اوایل 4 هفته پس از درمان در مقایسه با گروه دارونما مشاهده شد و ALP پایین تر به طور کلی تا هفته 52 حفظ شد (14 مطالعات کلینیکی را ببینید). در مطالعه دیگری، هیچ افزایش وابسته به دوز آشکاری در کاهش ALP از سطح پایه مشاهده نشد که بین 80 میلی گرم تا 120 میلی گرم (1.5 برابر دوز توصیه شده) یک بار در روز در بیماران مبتلا به PBC مشاهده شد. الکتروفیزیولوژی قلب در 3.75 برابر دوز توصیه شده 80 میلی گرم، IQIRVO باعث طولانی شدن فاصله QTc قابل توجه بالینی نشد.

12.3 فارماکوکینتیک پس از مصرف یک بار در روز، حالت پایدار الفیبرانور تا روز 14 به دست آمد، در حالی که حالت پایدار GFT1007 در روز 7 به دست آمد. در حالت پایدار، میانگین AUC0-24h الفیبرانور و GFT1007 3.3 برابر و 2.6 برابر برای افزایش دوز 2.5 برابری از 40 میلی گرم به 100 میلی گرم و 2.9 برابر و 2.2 برابر به ترتیب از 1300 میلی گرم به 120 میلی گرم افزایش یافت. میانگین AUC 0-24 GFT1007 3.2 برابر بیشتر از مواجهه با الفیبرانور در بیماران مبتلا به PBC در حالت پایدار بود. جدول 5: مواجهه سیستمیک الافیبرانور و GFT1007 در حالت ثابت در بیماران مبتلا به PBC به دنبال 80 میلی گرم یک بار در روز C max,ss (ng/mL) روز 15 پس از تجویز مکرر الفیبرانور 80 میلی گرم یک بار در روز در بیماران با میانگین PBC (SD) AUC 0-24 (ng ∙ Mean SDm) 15/روز 1 میانگین (حداکثر، حداکثر) اختصارات: AUC = مساحت زیر منحنی غلظت در مقابل زمان. C max = حداکثر غلظت. SS= حالت پایدار Elafibranor 802 (443) 3758 (1749) 2.9 (0.86- تا 13) GFT1007 2058 (459) 11985 (7149) 1.3 (0.6- تا 3) میلی گرم در بیماران با زمان BC یک بار مصرف روزانه تا 800 میلی گرم مصرف می شود. غلظت پلاسمایی (T max) الفیبرانور و GFT1007 1.25 ساعت (محدوده: 0.5-2 ساعت) بود. اثر غذا هنگامی که با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری تجویز شد، T max 30 دقیقه برای الفیبرانور و 1 ساعت برای GFT1007 در مقایسه با شرایط ناشتا به تاخیر افتاد. در شرایط تغذیه، میانگین Cmax و AUC الفیبرانور به ترتیب 50% و 15% کاهش یافت و میانگین Cmax GFT1007 30% کاهش یافت، اما AUC در مقایسه با شرایط ناشتا تحت تاثیر قرار نگرفت. تفاوت از نظر بالینی معنی دار نبود. توزیع اتصال الافیبرانور و GFT1007 به پروتئین پلاسما تقریباً 99.7٪ بود (عمدتاً به آلبومین سرم). میانگین حجم توزیع ظاهری (Vd/F) الافی برانور در افراد سالم 4731 لیتر بود، پس از یک دوز تک دوز الفیبرانور در 80 میلی گرم در شرایط ناشتا. دفع پس از یک دوز 80 میلی گرمی در شرایط ناشتا، نیمه عمر متوسط ​​حذف 70.2 ساعت (محدوده 37.1 تا 92.2 ساعت) برای الفیبرانور و 15.4 ساعت (محدوده 9.39 تا 21.7 ساعت) برای متابولیت اصلی فعال GFT1007 بود. میانگین کلیرانس کلی الافیبرانور (CL/F) پس از یک دوز 80 میلی گرمی در شرایط ناشتا 0/50 لیتر در ساعت بود. متابولیسم Elafibranor به طور گسترده متابولیزه می شود تا متابولیت فعال اصلی GFT1007 را تشکیل دهد. میانگین مواجهه سیستمیک (AUC) با GFT1007 3.2 برابر بیشتر از الفیبرانور در حالت پایدار بود. متابولیت اصلی غیرفعال اضافی، یک مزدوج آسیل گلوکورونید GFT3351 که از چهار استریو ایزومر تشکیل شده بود، تشکیل شد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که الافیبرانور توسط آنزیم سیتوزولی، 15-کتوپروستاگلاندین 13-Δ ردوکتاز (PTGR1) متابولیزه شده و GFT1007 را تشکیل می دهد. الافیبرانور همچنین توسط ایزوفرم های CYP2J2 و یوریدین دی فسفات (UDP)-glucuronosyltransferase (UGT)، UGT1A3، UGT1A4 و UGT2B7 متابولیزه شد. GFT1007 بیشتر توسط CYP2C8 (27.2٪)، UGT1A6 (39.7٪) و UGT2B7 (14.1٪) متابولیزه شد. دفع به دنبال یک دوز خوراکی 120 میلی گرمی (1.5 برابر دوز توصیه شده) الفیبرانور نشاندار شده با رادیو C14 در افراد سالم، تقریباً 77.1 درصد از دوز در مدفوع، عمدتاً به صورت الفیبرانور (56.7 درصد از دوز تجویز شده) و متابولیت اصلی G1000 (6.8 درصد از G100) و متابولیت اصلی آن در مدفوع بازیابی شد. دوز). تقریباً 19.3٪ در ادرار، عمدتاً به عنوان کونژوگه گلوکورونید GFT3351 (11.8٪ از دوز تجویز شده) بازیابی شد. مقدار ناچیزی از الفیبرانور یا GFT1007 بدون تغییر در ادرار قابل تشخیص بود. دفع صفراوی الافیبرانور در انسان با دفع 60 درصد الفیبرانور خوراکی در صفرا موش پیشنهاد شد. جمعیت های خاص هیچ مدرکی مبنی بر اینکه جنسیت و شاخص توده بدنی (BMI) (14.5 تا 53.5 کیلوگرم بر متر مربع) یا وزن بدن (43 کیلوگرم تا 120 کیلوگرم) از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر PK الفیبرانور و GFT1007 داشته باشد وجود نداشت. سن پس از تجویز تک دوز 120 میلی گرم الافی برانور (1.5 برابر دوز توصیه شده)، AUC inf الفیبرانور و GFT1007 به ترتیب در افراد مسن سالم (محدوده سنی 75 تا 80 سال) نسبت به افراد جوان سالم (سنین 26-4 سال) بیشتر بود. . بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از تجویز یک دوز 120 میلی گرمی الفیبرانور (1.5 برابر دوز توصیه شده)، مواجهه سیستمیک با الفیبرانور 32 درصد کمتر بود و GFT1007 بین بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی و بیماران با نارسایی شدید کلیوی تفاوت معنی داری نداشت (eGFL3/m2et < 15. در بیماری کلیوی (MDRD)) اما هنوز روشن نشده است دیالیز کسر غیر متصل الافیبرانور 21% کمتر بود و GFT1007 بین بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی و بیماران با نارسایی شدید کلیوی تفاوت معنی داری نداشت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پس از تجویز تک دوز 120 میلی گرم الفیبرانور (1.5 برابر دوز توصیه شده)، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک الافیبرانور یا GFT1007 (میانگین تغییر <30٪) در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (کودک، B و C) مشاهده نشد. با این حال، کسر غیر متصل الافیبرانور و GFT1007 به ترتیب 2 برابر و 2.6 برابر در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) به طور قابل توجهی افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی اثر IQIRVO بر فارماکوکینتیک سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی: Elafibranor، GFT1007 و GFT3351 CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 را مهار نکردند. هیچ مهار CYP وابسته به زمان مشاهده نمی شود. Elafibranor و GFT1007 CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 را القا نکردند. پتانسیل القای CYP برای GFT3351 ارزیابی نشد. انتظار نمی رود الفیبرانور UGT1A1، 1A3، 1A4، 1A6، 1A9، 2B7، 2B10 و 2B15 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار کند. انتظار نمی رود که GFT1007 UGT1A1، 1A3، 1A4، 1A9، 2B7، 2B10 و 2B15 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار کند. GFT1007 UGT1A6 را مهار کرد اما ارتباط بالینی مهار UGT1A6 ناشناخته است. Elafibranor یک مهارکننده پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP) و پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) است و اهمیت بالینی مهار BSEP و BCRP توسط الافیبرانور ناشناخته است. GFT3351 یک مهارکننده پروتئین 2 مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP2) و MRP3 است و اهمیت بالینی مهار MRP2 و MRP3 توسط GFT3351 ناشناخته است. Elafibranor نفوذپذیری-گلیکوپروتئین/مقاومت به چند دارو پروتئین 1 (P-gp/MDR1)، پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی 1B1 (OATP1B1)، ناقل کاتیون آلی 1 (OCT1)، OCT2، ناقل آنیون آلی 1 (OAT1)، multidrugateMru1 و پروتئین MDR1 (OAT1)، multidrugateMru1 و پروتئین OAT1 را مهار نکرد. و OATP1B3. GFT1007 OAT3، OATP1B3، BSEP، P-gp/MDR1، BCRP، OATP1B1، OCT1، OCT2، OAT1، MATE1 و MATE2-K را مهار نکرد. GFT3351 BCRP، P-gp، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT2، OAT3، OCT1، OCT2، MATE1، MATE2-K و BSEP را مهار نکرد. مطالعات بالینی: وارفارین (سوبسترای CYP2C9): هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در Cmax و AUC S-وارفارین و R-وارفارین زمانی که یک دوز واحد وارفارین 15 میلی گرم با الفیبرانور 120 میلی گرم یک بار در روز در حالت پایدار در مقایسه با تجویز به تنهایی تجویز شد، مشاهده نشد. هیچ تفاوتی در نسبت نرمال شده بین المللی (INR) مشاهده نشد. سیمواستاتین (سوبستراهای CYP3A4، OATP1B1 و OATP1B3): متابولیت فعال سیمواستاتین، سیمواستاتین β-هیدروکسی اسید C max 26 درصد و AUC inf 32 درصد به دنبال مصرف همزمان یک دوز سیمواستاتین 20 میلی گرم و الفیبرانور 80 میلی گرم یک بار در روز در حالت پایدار کاهش یافت. تغییر در قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین β-هیدروکسی اسید از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. نتایج نشان می‌دهد که IQIRVO یک القاکننده ضعیف CYP3A4 است [به تداخل دارویی (7.1) مراجعه کنید]. آتورواستاتین (سوبستراهای CYP3A، OATP1B1 و OATP1B3): آتورواستاتین C max 28٪ و AUC inf 12٪ به دنبال مصرف همزمان یک دوز آتورواستاتین 40 میلی گرم و الفیبرانور 180 میلی گرم یک بار در روز در حالت ثابت کاهش یافت. تغییر در مواجهه با آتورواستاتین از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. سیتاگلیپتین (مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز-IV (DPP-IV): در افراد سالم، هیچ تفاوت قابل توجهی در گلوکز پلاسما و پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) مشاهده نشد که الفیبرانور 120 میلی گرم با سیتاگلیپتین به تنهایی در مقایسه با سیتاگلیپتین 75 میلی گرم BID تجویز شد. ارتباط نتایج با بیماران نامشخص است. اتینیل استرادیول/لوونورژسترل (سوبستراهای CYP3A4): اتینیل استرادیول Cmax 20٪ کاهش یافت و AUCinf 35٪ به دنبال استفاده همزمان از یک دوز ترکیبی ضد بارداری خوراکی (0.02 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترول) و elafibranor 80 میلی گرم یک بار در روز در حالت فارماکونوژستیک ثابت کاهش یافت. نتایج نشان می‌دهد که IQIRVO یک القاکننده ضعیف CYP3A4 است [به تداخل دارویی (7.1) مراجعه کنید]. تأثیر سایر داروها بر فارماکوکینتیک IQIRVO مطالعات آزمایشگاهی: Elafibranor سوبسترای PTGR1 و همچنین آنزیم‌های CYP2J2 و UGT (به عنوان مثال، UGT1A3، UGT1A4، و UGT2B7) است. GFT1007 سوبسترای آنزیم های CYP2C8 و UGT (مانند UGT1A6 و UGT2B7) است. Elafibranor یک بستر برای MRP2 و BCRP است. تأثیر بالقوه همزمان مهارکننده‌های MRP2 یا BCRP در انسان مورد مطالعه قرار نگرفت. بنابراین، اهمیت بالینی ناشناخته است. GFT1007 بستری برای BCRP یا MRP2 نیست. نه الفیبرانور و نه GFT1007 بستری از P-gp، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3 و OCT2 نیستند. مطالعه بالینی: ایندومتاسین (مهارکننده PTGR1): هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک (Cmax و AUC) الفیبرانور و GFT1007 مشاهده نشد که یک دوز 120 میلی گرمی الفیبرانور با ایندومتاسین 75 میلی گرم پس از ایندومتاسین به تنهایی دو بار در روز به مدت 5 روز تجویز شد.

پس از دوز یک بار در روز، حالت ثابت الفیبرانور تا روز 14 به دست آمد، در حالی که حالت پایدار GFT1007 در روز 7 به دست آمد. در حالت پایدار، میانگین AUC0-24h الفیبرانور و GFT1007 3.3 برابر و 2.6 برابر برای افزایش دوز 2.5 برابری از 40 میلی گرم به 100 میلی گرم و 2.9 برابر و 2.2 برابر به ترتیب از 1300 میلی گرم به 120 میلی گرم افزایش یافت. میانگین AUC 0-24 GFT1007 3.2 برابر بیشتر از مواجهه با الفیبرانور در بیماران مبتلا به PBC در حالت پایدار بود. جدول 5: مواجهه سیستمیک الافیبرانور و GFT1007 در حالت ثابت در بیماران مبتلا به PBC به دنبال 80 میلی گرم یک بار در روز C max,ss (ng/mL) روز 15 پس از تجویز مکرر الفیبرانور 80 میلی گرم یک بار در روز در بیماران با میانگین PBC (SD) AUC 0-24 (ng ∙ Mean SDm) 15/روز 1 میانگین (حداکثر، حداکثر) اختصارات: AUC = مساحت زیر منحنی غلظت در مقابل زمان. C max = حداکثر غلظت. SS= حالت پایدار Elafibranor 802 (443) 3758 (1749) 2.9 (0.86- تا 13) GFT1007 2058 (459) 11985 (7149) 1.3 (0.6- تا 3) میلی گرم در بیماران با زمان BC یک بار مصرف روزانه تا 800 میلی گرم مصرف می شود. غلظت پلاسمایی (T max) الفیبرانور و GFT1007 1.25 ساعت (محدوده: 0.5-2 ساعت) بود. اثر غذا هنگامی که با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری تجویز شد، T max 30 دقیقه برای الفیبرانور و 1 ساعت برای GFT1007 در مقایسه با شرایط ناشتا به تاخیر افتاد. در شرایط تغذیه، میانگین Cmax و AUC الفیبرانور به ترتیب 50% و 15% کاهش یافت و میانگین Cmax GFT1007 30% کاهش یافت، اما AUC در مقایسه با شرایط ناشتا تحت تاثیر قرار نگرفت. تفاوت از نظر بالینی معنی دار نبود. توزیع اتصال الافیبرانور و GFT1007 به پروتئین پلاسما تقریباً 99.7٪ بود (عمدتاً به آلبومین سرم). میانگین حجم توزیع ظاهری (Vd/F) الافی برانور در افراد سالم 4731 لیتر بود، پس از یک دوز تک دوز الفیبرانور در 80 میلی گرم در شرایط ناشتا. دفع پس از یک دوز 80 میلی گرمی در شرایط ناشتا، نیمه عمر متوسط ​​حذف 70.2 ساعت (محدوده 37.1 تا 92.2 ساعت) برای الفیبرانور و 15.4 ساعت (محدوده 9.39 تا 21.7 ساعت) برای متابولیت اصلی فعال GFT1007 بود. میانگین کلیرانس کلی الافیبرانور (CL/F) پس از یک دوز 80 میلی گرمی در شرایط ناشتا 0/50 لیتر در ساعت بود. متابولیسم Elafibranor به طور گسترده متابولیزه می شود تا متابولیت فعال اصلی GFT1007 را تشکیل دهد. میانگین مواجهه سیستمیک (AUC) با GFT1007 3.2 برابر بیشتر از الفیبرانور در حالت پایدار بود. متابولیت اصلی غیرفعال اضافی، یک مزدوج آسیل گلوکورونید GFT3351 که از چهار استریو ایزومر تشکیل شده بود، تشکیل شد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که الافیبرانور توسط آنزیم سیتوزولی، 15-کتوپروستاگلاندین 13-Δ ردوکتاز (PTGR1) متابولیزه شده و GFT1007 را تشکیل می دهد. الافیبرانور همچنین توسط ایزوفرم های CYP2J2 و یوریدین دی فسفات (UDP)-glucuronosyltransferase (UGT)، UGT1A3، UGT1A4 و UGT2B7 متابولیزه شد. GFT1007 بیشتر توسط CYP2C8 (27.2٪)، UGT1A6 (39.7٪) و UGT2B7 (14.1٪) متابولیزه شد. دفع به دنبال یک دوز خوراکی 120 میلی گرمی (1.5 برابر دوز توصیه شده) الفیبرانور نشاندار شده با رادیو C14 در افراد سالم، تقریباً 77.1 درصد از دوز در مدفوع، عمدتاً به صورت الفیبرانور (56.7 درصد از دوز تجویز شده) و متابولیت اصلی G1000 (6.8 درصد از G100) و متابولیت اصلی آن در مدفوع بازیابی شد. دوز). تقریباً 19.3٪ در ادرار، عمدتاً به عنوان کونژوگه گلوکورونید GFT3351 (11.8٪ از دوز تجویز شده) بازیابی شد. مقدار ناچیزی از الفیبرانور یا GFT1007 بدون تغییر در ادرار قابل تشخیص بود. دفع صفراوی الافیبرانور در انسان با دفع 60 درصد الفیبرانور خوراکی در صفرا موش پیشنهاد شد. جمعیت های خاص هیچ مدرکی مبنی بر اینکه جنسیت و شاخص توده بدنی (BMI) (14.5 تا 53.5 کیلوگرم بر متر مربع) یا وزن بدن (43 کیلوگرم تا 120 کیلوگرم) از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر PK الفیبرانور و GFT1007 داشته باشد وجود نداشت. سن پس از تجویز تک دوز 120 میلی گرم الافی برانور (1.5 برابر دوز توصیه شده)، AUC inf الفیبرانور و GFT1007 به ترتیب در افراد مسن سالم (محدوده سنی 75 تا 80 سال) نسبت به افراد جوان سالم (سنین 26-4 سال) بیشتر بود. . بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از تجویز یک دوز 120 میلی گرمی الفیبرانور (1.5 برابر دوز توصیه شده)، مواجهه سیستمیک با الفیبرانور 32 درصد کمتر بود و GFT1007 بین بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی و بیماران با نارسایی شدید کلیوی تفاوت معنی داری نداشت (eGFL3/m2et < 15. در بیماری کلیوی (MDRD)) اما هنوز روشن نشده است دیالیز کسر غیر متصل الافیبرانور 21% کمتر بود و GFT1007 بین بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی و بیماران با نارسایی شدید کلیوی تفاوت معنی داری نداشت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پس از تجویز تک دوز 120 میلی گرم الفیبرانور (1.5 برابر دوز توصیه شده)، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک الافیبرانور یا GFT1007 (میانگین تغییر <30٪) در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (کودک، B و C) مشاهده نشد. با این حال، کسر غیر متصل الافیبرانور و GFT1007 به ترتیب 2 برابر و 2.6 برابر در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) به طور قابل توجهی افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی اثر IQIRVO بر فارماکوکینتیک سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی: Elafibranor، GFT1007 و GFT3351 CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 را مهار نکردند. هیچ مهار CYP وابسته به زمان مشاهده نمی شود. Elafibranor و GFT1007 CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 را القا نکردند. پتانسیل القای CYP برای GFT3351 ارزیابی نشد. انتظار نمی رود الفیبرانور UGT1A1، 1A3، 1A4، 1A6، 1A9، 2B7، 2B10 و 2B15 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار کند. انتظار نمی رود که GFT1007 UGT1A1، 1A3، 1A4، 1A9، 2B7، 2B10 و 2B15 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار کند. GFT1007 UGT1A6 را مهار کرد اما ارتباط بالینی مهار UGT1A6 ناشناخته است. Elafibranor یک مهارکننده پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP) و پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) است و اهمیت بالینی مهار BSEP و BCRP توسط الافیبرانور ناشناخته است. GFT3351 یک مهارکننده پروتئین 2 مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP2) و MRP3 است و اهمیت بالینی مهار MRP2 و MRP3 توسط GFT3351 ناشناخته است. Elafibranor نفوذپذیری-گلیکوپروتئین/مقاومت به چند دارو پروتئین 1 (P-gp/MDR1)، پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی 1B1 (OATP1B1)، ناقل کاتیون آلی 1 (OCT1)، OCT2، ناقل آنیون آلی 1 (OAT1)، multidrugateMru1 و پروتئین MDR1 (OAT1)، multidrugateMru1 و پروتئین OAT1 را مهار نکرد. و OATP1B3. GFT1007 OAT3، OATP1B3، BSEP، P-gp/MDR1، BCRP، OATP1B1، OCT1، OCT2، OAT1، MATE1 و MATE2-K را مهار نکرد. GFT3351 BCRP، P-gp، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT2، OAT3، OCT1، OCT2، MATE1، MATE2-K و BSEP را مهار نکرد. مطالعات بالینی: وارفارین (سوبسترای CYP2C9): هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در Cmax و AUC S-وارفارین و R-وارفارین زمانی که یک دوز واحد وارفارین 15 میلی گرم با الفیبرانور 120 میلی گرم یک بار در روز در حالت پایدار در مقایسه با تجویز به تنهایی تجویز شد، مشاهده نشد. هیچ تفاوتی در نسبت نرمال شده بین المللی (INR) مشاهده نشد. سیمواستاتین (سوبستراهای CYP3A4، OATP1B1 و OATP1B3): متابولیت فعال سیمواستاتین، سیمواستاتین β-هیدروکسی اسید C max 26 درصد و AUC inf 32 درصد به دنبال مصرف همزمان یک دوز سیمواستاتین 20 میلی گرم و الفیبرانور 80 میلی گرم یک بار در روز در حالت پایدار کاهش یافت. تغییر در قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین β-هیدروکسی اسید از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. نتایج نشان می‌دهد که IQIRVO یک القاکننده ضعیف CYP3A4 است [به تداخل دارویی (7.1) مراجعه کنید]. آتورواستاتین (سوبستراهای CYP3A، OATP1B1 و OATP1B3): آتورواستاتین C max 28٪ و AUC inf 12٪ به دنبال مصرف همزمان یک دوز آتورواستاتین 40 میلی گرم و الفیبرانور 180 میلی گرم یک بار در روز در حالت ثابت کاهش یافت. تغییر در مواجهه با آتورواستاتین از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. سیتاگلیپتین (مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز-IV (DPP-IV): در افراد سالم، هیچ تفاوت قابل توجهی در گلوکز پلاسما و پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) مشاهده نشد که الفیبرانور 120 میلی گرم با سیتاگلیپتین به تنهایی در مقایسه با سیتاگلیپتین 75 میلی گرم BID تجویز شد. ارتباط نتایج با بیماران نامشخص است. اتینیل استرادیول/لوونورژسترل (سوبستراهای CYP3A4): اتینیل استرادیول Cmax 20٪ کاهش یافت و AUCinf 35٪ به دنبال استفاده همزمان از یک دوز ترکیبی ضد بارداری خوراکی (0.02 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترول) و elafibranor 80 میلی گرم یک بار در روز در حالت فارماکونوژستیک ثابت کاهش یافت. نتایج نشان می‌دهد که IQIRVO یک القاکننده ضعیف CYP3A4 است [به تداخل دارویی (7.1) مراجعه کنید]. تأثیر سایر داروها بر فارماکوکینتیک IQIRVO مطالعات آزمایشگاهی: Elafibranor سوبسترای PTGR1 و همچنین آنزیم‌های CYP2J2 و UGT (به عنوان مثال، UGT1A3، UGT1A4، و UGT2B7) است. GFT1007 سوبسترای آنزیم های CYP2C8 و UGT (مانند UGT1A6 و UGT2B7) است. Elafibranor یک بستر برای MRP2 و BCRP است. تأثیر بالقوه همزمان مهارکننده‌های MRP2 یا BCRP در انسان مورد مطالعه قرار نگرفت. بنابراین، اهمیت بالینی ناشناخته است. GFT1007 بستری برای BCRP یا MRP2 نیست. نه الفیبرانور و نه GFT1007 بستری از P-gp، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3 و OCT2 نیستند. مطالعه بالینی: ایندومتاسین (مهارکننده PTGR1): هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک (Cmax و AUC) الفیبرانور و GFT1007 مشاهده نشد که یک دوز 120 میلی گرمی الفیبرانور با ایندومتاسین 75 میلی گرم پس از ایندومتاسین به تنهایی دو بار در روز به مدت 5 روز تجویز شد.