الاگولیکس

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی از دست دادن استخوان: کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) وابسته به دوز و مدت زمان که ممکن است کاملاً قابل برگشت نباشد. ارزیابی BMD در زنان با عوامل خطر اضافی برای از دست دادن استخوان (5.1) کاهش توانایی تشخیص بارداری: ORILISSA ممکن است خونریزی قاعدگی را تغییر دهد، که ممکن است توانایی تشخیص بارداری را کاهش دهد. در صورت مشکوک بودن به بارداری آزمایش انجام دهید. در صورت تایید بارداری قطع کنید (5.2) افکار خودکشی و اختلالات خلقی: به بیماران توصیه کنید که برای افکار خودکشی، رفتار خودکشی، شروع جدید یا بدتر شدن افسردگی، اضطراب یا سایر تغییرات خلقی به دنبال مراقبت پزشکی باشند با بیماران در مورد علائم و نشانه های آسیب کبدی مشورت کنید (5.4) تداخلات با داروهای ضد بارداری هورمونی: در طول درمان و به مدت 28 روز پس از قطع ORILISSA از پیشگیری از بارداری غیر هورمونی استفاده کنید. مصرف همزمان ORILISSA 200 میلی گرم دو بار در روز با یک ضد بارداری حاوی استروژن به دلیل احتمال افزایش خطرات مرتبط با استروژن توصیه نمی شود. مصرف همزمان ORILISSA با یک ضد بارداری حاوی استروژن ممکن است اثربخشی ORILISSA را کاهش دهد. مصرف همزمان با داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی پروژسترون ممکن است اثربخشی ضد بارداری را کاهش دهد. (5.5)

5.1 از دست دادن استخوان ORILISSA باعث کاهش وابسته به دوز در تراکم معدنی استخوان (BMD) می شود. کاهش تراکم استخوان با افزایش مدت زمان مصرف بیشتر می شود و ممکن است پس از قطع درمان به طور کامل برگشت پذیر نباشد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تاثیر این کاهش BMD بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده ناشناخته است. ORILISSA در زنان مبتلا به پوکی استخوان شناخته شده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ارزیابی BMD را در بیماران با سابقه شکستگی کم تروما یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا از دست دادن استخوان در نظر بگیرید. مدت زمان مصرف را محدود کنید تا میزان تحلیل استخوان را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. اگرچه تأثیر مکمل‌سازی با کلسیم و ویتامین D مورد مطالعه قرار نگرفت، اما چنین مکمل‌هایی ممکن است برای همه بیماران مفید باشد.

5.2 تغییر در الگوی خونریزی قاعدگی و کاهش توانایی تشخیص بارداری زنانی که ORILISSA مصرف می کنند ممکن است کاهش در مقدار، شدت یا مدت خونریزی قاعدگی را تجربه کنند که ممکن است توانایی تشخیص به موقع وقوع بارداری را کاهش دهد [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید] (6. در صورت مشکوک بودن به بارداری آزمایش بارداری انجام دهید و در صورت تایید بارداری، اوریلیسا را ​​قطع کنید.

5.3 افکار خودکشی، رفتار خودکشی، و تشدید اختلالات خلقی افکار و رفتار خودکشی، از جمله یک خودکشی کامل، در افراد تحت درمان با ORILISSA در کارآزمایی های بالینی آندومتریوز رخ داد. افراد ORILISSA در مقایسه با دارونما، بروز افسردگی و تغییرات خلقی بالاتری داشتند، و افراد ORILISSA با سابقه خودکشی یا افسردگی در مقایسه با افراد بدون چنین سابقه ای، بروز افسردگی بیشتری داشتند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به علائم افسردگی را به سرعت ارزیابی کنید تا مشخص شود که آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به افسردگی، اضطراب یا سایر تغییرات خلقی جدید یا بدتر شده باید در صورت لزوم به یک متخصص بهداشت روان ارجاع داده شوند. به بیماران توصیه کنید که برای افکار و رفتار خودکشی فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. در صورت وقوع چنین رویدادهایی، مزایا و خطرات ادامه ORILISSA را مجدداً ارزیابی کنید.

5.4 افزایش ترانس آمینازهای کبدی در آزمایشات بالینی، افزایش وابسته به دوز آلانین آمینوترانسفراز سرم (ALT) حداقل 3 برابر حد بالای محدوده مرجع با ORILISSA رخ داد. از کمترین دوز مؤثر ORILISSA استفاده کنید و به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز علائم یا علائمی که ممکن است آسیب کبدی را منعکس کند، مانند زردی، فوراً به پزشک مراجعه کنند. بیماران مبتلا به افزایش آزمایشات کبدی را به سرعت ارزیابی کنید تا مشخص شود که آیا مزایای ادامه درمان بیشتر از خطرات آن است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.5 تداخل با داروهای ضد بارداری هورمونی به زنان توصیه کنید در طول درمان با ORILISSA و به مدت 28 روز پس از قطع مصرف ORILISSA از داروهای ضد بارداری غیر هورمونی موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، تداخلات دارویی (7.1.3) inical مراجعه کنید. افزایش قرار گرفتن در معرض استروژن و افزایش خطرات مرتبط بالقوه هنگامی که ORILISSA 200 میلی گرم دو بار در روز مصرف شود با داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی مصرف همزمان یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی (COC) (حاوی 20 میکروگرم اتینیل استرادیول / 0.1 میلی گرم اتینیل استرادیول / 0.1 میلی گرم اوریل 2 بار در روز) به دنبال تجویز روزانه 0.1 mg Levonorgest 14 روز غلظت اتینیل استرادیول پلاسما را افزایش می دهد 2.2 برابر در مقایسه با این COC به تنهایی. ORILISSA 200 میلی گرم دو بار در روز همراه با COC حاوی اتینیل استرادیول ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با اتینیل استرادیول از جمله اختلالات ترومبوآمبولی و حوادث عروقی شود و توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (1). پتانسیل کاهش اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی پروژسترون. مصرف همزمان ORILISSA 200 میلی گرم دو بار در روز و COC حاوی 0.1 میلی گرم لوونورژسترل، غلظت لوونورژسترل در پلاسما را تا 27% کاهش می دهد که به طور بالقوه بر کارایی پیشگیری از بارداری تأثیر می گذارد. تجویز همزمان ORILISSA با COCهای حاوی نورتیندرون استات کاهشی در غلظت پلاسمایی نورتیندرون نشان نداد [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان ORILISSA با سیستم های ضد بارداری داخل رحمی حاوی پروژسترون مورد مطالعه قرار نگرفته است. کاهش اثربخشی ORILISSA بر اساس مکانیسم اثر ORILISSA، انتظار می رود که داروهای ضد بارداری حاوی استروژن اثر ORILISSA را کاهش دهند. اثر داروهای ضد بارداری فقط دارای پروژسترون بر اثربخشی ORILISSA ناشناخته است.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: از دست دادن استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] تغییر در الگوی خونریزی قاعدگی و کاهش توانایی تشخیص بارداری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] افکار خودکشی، رفتار خودکشی، و تشدید اختلالات خلقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] اقدامات احتیاطی (5.4)] شایع ترین عوارض جانبی (> 5٪) در بالینی کارآزمایی‌ها شامل گرگرفتگی و تعریق شبانه، سردرد، حالت تهوع، بی‌خوابی، آمنوره، اضطراب، آرترالژی، واکنش‌های جانبی مرتبط با افسردگی و تغییرات خلقی بود (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AbbVie Inc. به شماره 1-800-633-9110 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch در شکل 1 تماس بگیرید. درصد تغییر نسبت به پایه در BMD ستون فقرات کمری در آزمودنی‌هایی که 12 ماه ORILISSA دریافت کرده‌اند و 6 ماه بعد از درمان BMD پیگیری شده‌اند در مطالعات EM-2/EM-4 شکل 2. درصد تغییر نسبت به سطح پایه در BMD ستون فقرات کمری در افرادی که 12 ماه ORILISSA دریافت کردند و 12 ماه پس از درمان BMD پیگیری کردند. محاکمه های دیگری دارو و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل بالینی نباشد. ایمنی ORILISSA در دو کارآزمایی بالینی شش ماهه تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما [EM-1 (NCT01620528) و EM-2 (NCT01931670)] که در آن مجموعا 952 زن بالغ با میلی گرم تا شدید با درد روزانه همراه با اندومتریوز (47OR5050ILSA یک بار درمان شده با اندومتریوز) مورد بررسی قرار گرفتند. 477 با 200 میلی گرم دو بار در روز) و 734 با دارونما درمان شدند. محدوده سنی جمعیت 18 تا 49 سال بود. زنانی که شش ماه درمان را تکمیل کردند و معیارهای واجد شرایط بودن را برآورده کردند، درمان را در دو کارآزمایی تمدید شده شش ماهه کور و کنترل نشده [EM-3 (NCT01760954) و EM-4 (NCT02143713)]، برای مدت زمان کل درمان تا 12 ماه ادامه دادند. عوارض جانبی جدی به طور کلی، شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده برای افراد تحت درمان با ORILISSA در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما (مطالعات EM-1 و EM-2) شامل آپاندیسیت (0.3٪)، درد شکم (0.2٪) و درد پشت (0.2٪) بود. در این کارآزمایی‌ها، 0.2 درصد از افراد تحت درمان با ORILISSA 150 mg یک بار در روز و 0.2 درصد از افراد تحت درمان با ORILISSA 200 mg دو بار در روز، درمان را به دلیل عوارض جانبی جدی در مقایسه با 0.5 درصد از افرادی که دارونما دریافت کردند، قطع کردند. واکنش های نامطلوب منجر به قطع مطالعه در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما (مطالعات EM-1 و EM-2)، 5.5 درصد از افراد تحت درمان با ORILISSA 150 میلی گرم یک بار در روز و 9.6 درصد از افراد تحت درمان با ORILISSA 200. mg، دو بار در روز به دلیل واکنش معکوس با محلول 0.6 درصد، به دلیل واکنش های مضاعف 0.6 درصد در روز به دلیل درمان مضاعف دریافت کردند. قطع مصرف بیشتر به دلیل گرگرفتگی یا تعریق شبانه (1.1٪ با 150 میلی گرم یک بار در روز و 2.5٪ با 200 میلی گرم دو بار در روز) و تهوع (0.8٪ با 150 میلی گرم یک بار در روز و 1.5٪ با 200 میلی گرم دو بار در روز) بود و وابسته به دوز بود. اکثر موارد قطع به دلیل گرگرفتگی یا تعریق شبانه (10 از 17، 59٪) و حالت تهوع (7 از 11، 64٪) در 2 ماه اول درمان رخ داده است. در دو کارآزمایی تقویتی (مطالعات EM-3 و EM-4)، قطع مصرف بیشتر به دلیل کاهش BMD و وابسته به دوز بود. در این کارآزمایی ها، 0.3 درصد از افراد تحت درمان با 150 میلی گرم ORILISSA یک بار در روز و 3.6 درصد از افراد تحت درمان با ORILISSA 200 mg دو بار در روز، درمان را به دلیل کاهش BMD قطع کردند. عوارض جانبی رایج: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 5% از زنان در دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در هر دو گروه دوز ORILISSA و با فراوانی بیشتر از دارونما در جدول زیر ذکر شده است. جدول 2. درصد افراد در مطالعات EM-1 و EM-2 با واکنش های نامطلوب درمانی-اضطراری که حداقل در 5٪ از افراد (هر دو گروه دوز ORILISSA) و با شیوع بیشتر از دارونما ORILISSA 150 میلی گرم یک بار در روز رخ می دهد، N=475 ORILISA روزانه N=475 ORILISSA N=734 % % % گرگرفتگی 24 46 9 سردرد 17 20 12 تهوع 11 16 13 بی خوابی 6 9 3 خلق و خوی تغییر می کند، نوسانات خلقی 6 5 3 آمنوره 4 7 <1 خلق افسرده، افسردگی، علائم افسردگی و/یا اشک 3 6 2 اضطراب 3 5 3 آرترالژی 3 5 3 شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده در کارآزمایی های فرمت (EM-3 و EM-4) مشابه موارد در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما بود. واکنش های نامطلوب کمتر رایج: در مطالعه EM-1 و مطالعه EM-2، عوارض جانبی در ≥ 3٪ و کمتر از 5٪ در هر دو گروه دوز ORILISSA و بیشتر از دارونما گزارش شد: کاهش میل جنسی، اسهال، درد شکم، افزایش وزن، سرگیجه، یبوست و تحریک پذیری. از دست دادن استخوان اثر ORILISSA بر تراکم استخوان با استفاده از جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DXA) ارزیابی شد. در مطالعات EM-1 و EM-2، کاهش وابسته به دوز BMD در افراد تحت درمان با ORILISSA در مقایسه با افزایش در افراد تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در مطالعه EM-1، در مقایسه با دارونما، میانگین تغییر از سطح پایه در BMD ستون فقرات کمری در 6 ماهگی - 0.9٪ (95٪ فاصله اطمینان (CI): 1.3 -، 0.4 -) با ORILISSA 150 میلی گرم یک بار در روز و -3.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 3.6 -، 2.6 -) با ORILISSA 0 mg3 دو بار در روز بود. درصد افراد با بیش از 8 درصد کاهش تراکم استخوان در ستون فقرات کمری، کل باسن یا گردن فمور در هر نقطه زمانی در طول دوره درمان کنترل شده با دارونما، 2 درصد با ORILISSA 150 میلی گرم یک بار در روز، 7 درصد با ORILISSA 200 میلی گرم دو بار در روز و کمتر از 1 درصد با دارونما بود. در مطالعه گسترش کور EM-3، از دست دادن استخوان ادامه یافته با 12 ماه درمان مداوم با ORILISSA مشاهده شد. درصد افراد با بیش از 8٪ کاهش BMD در ستون فقرات کمری، کل باسن یا گردن فمور در هر نقطه زمانی در طول دوره درمان اکستنشن، 8٪ با ORILISSA مداوم 150 میلی گرم یک بار در روز و 21٪ با ORILISSA مداوم 200 میلی گرم دو بار در روز بود. در مطالعه EM-2، در مقایسه با دارونما، میانگین تغییر از سطح پایه در BMD ستون فقرات کمری در 6 ماه - 1.3٪ بود (95٪ CI: -1.8، -0.8) با ORILISSA 150 میلی گرم یک بار در روز و -3.0٪ (95% فاصله اطمینان (CI): 3.5-، 2.6-) با ORILISSA 200 میلی گرم دو بار در روز (جدول 3). درصد افراد با بیش از 8 درصد کاهش تراکم استخوان در ستون فقرات کمری، کل باسن یا گردن فمور در هر نقطه زمانی در طول دوره درمان کنترل شده با دارونما کمتر از 1 درصد با ORILISSA 150 میلی گرم یک بار در روز، 6 درصد با ORILISSA 200 میلی گرم دو بار در روز و 0 درصد با دارونما بود. در مطالعه گسترش کور EM-4، از دست دادن استخوان با 12 ماه درمان مداوم با ORILISSA مشاهده شد. درصد افراد با بیش از 8٪ کاهش BMD در ستون فقرات کمری، کل باسن یا گردن فمور در هر نقطه زمانی در طول دوره درمان اکستنشن 2٪ با ORILISSA مداوم 150 میلی گرم یک بار در روز و 21٪ با ORILISSA مداوم 200 میلی گرم دو بار در روز بود. جدول 3. درصد تغییر از سطح پایه در BMD ستون فقرات کمری در ماه 6 ORILISSA 150 میلی گرم یک بار در روز ORILISSA 200 میلی گرم دو بار در روز دارونما EM-1 N 183 180 277 درصد تغییر از سطح پایه، % -0.3 -2.6 0.5 0.5 % 0.5، 1-% تفاوت درمان (9-% CI) -0.4) -3.1 (-3.6، -2.6) EM-2 N 174 183 271 درصد تغییر از پایه، % -0.7 -2.5 0.6 تفاوت درمان، % (95% CI) -1.3 (-1.8، -0.8) -3.0 - 2.6 (-3.) برای ارزیابی بهبودی، تغییر در BMD ستون فقرات کمری در طول زمان برای افرادی که درمان مداوم با ORILISSA 150 میلی گرم یک بار در روز یا ORILISSA 200 میلی گرم دو بار در روز تا 12 ماه دریافت کردند و پس از قطع درمان به مدت 6 ماه دیگر تحت پیگیری قرار گرفتند، تجزیه و تحلیل شد. بهبود نسبی BMD در این افراد مشاهده شد (شکل 1). در مطالعه EM-3، اگر یک آزمودنی از دست دادن BMD بیش از 1.5٪ در ستون فقرات کمری یا بیش از 2.5٪ در کل هیپ در پایان درمان داشت، DXA پس از 6 ماه پس از درمان مورد نیاز بود. در مطالعه EM-4، همه آزمودنی‌ها باید بدون توجه به تغییر در BMD، یک DXA را 6 ماه پس از درمان دنبال کنند و اگر یک آزمودنی از دست دادن BMD بیش از 1.5 درصد در ستون فقرات کمری یا بیش از 2.5 درصد در کل هیپ پس از 6 ماه قطع درمان داشت، DXA پیگیری پس از 12 ماه قطع درمان لازم بود. شکل 2 تغییر در BMD ستون فقرات کمری را برای افراد در مطالعه EM-2/EM-4 نشان می دهد که 12 ماه درمان با ORILISSA را تکمیل کردند و 12 ماه پس از درمان DXA را پیگیری کردند. شکل 1. درصد تغییر نسبت به سطح پایه در BMD ستون فقرات کمری در آزمودنی‌هایی که 12 ماه ORILISSA دریافت کردند و 6 ماه بعد از درمان BMD را پیگیری کردند در مطالعات EM-2/EM-4 شکل 2. درصد تغییر نسبت به سطح پایه در BMD ستون فقرات کمری در افرادی که 12 ماه ORILISSA دریافت کردند و 12 ماه پس از درمان BMD پیگیری شده بودند در مطالعات EM-2/EM-4 افکار خودکشی، رفتار خودکشی و تشدید اختلالات خلقی در سه دارونما-کنترل شده (1-EM-tudies) ORILISSA با تغییرات خلقی نامطلوب همراه بود (جدول 2 و جدول 4 را ببینید)، به ویژه در افرادی که دارای سابقه افسردگی جدول 4. افکار خودکشی و رفتار خودکشی در مطالعات EM-1 و EM-2 واکنش های نامطلوب ORILISSA 150 میلی گرم یک بار در روز (N=475) n (%) 200 میلی گرم دو بار در روز (N=477) n (%) دارونما (N=734) n (%) n.20 (%) خودکشی کامل 0. 1 (0.2) 0 زن 44 ساله ای 31 روز 150 میلی گرم ORILISSA را یک بار در روز دریافت کرد سپس 2 روز پس از قطع ORILISSA خودکشی کرد. او هیچ سابقه پزشکی مرتبطی نداشت. استرس های زندگی ذکر شد. در بین 2090 نفری که در مطالعات فاز 2 و فاز 3 اندومتریوز در معرض ORILISSA قرار گرفتند، چهار گزارش از افکار خودکشی وجود داشت. علاوه بر دو موضوع در جدول 4، دو گزارش اضافی از افکار خودکشی وجود دارد: یک نفر در EM-3 (150 میلی گرم یک بار در روز) و یک نفر در مطالعه فاز 2 (75 میلی گرم یک بار در روز، دوز تایید نشده). سه نفر از این افراد سابقه افسردگی داشتند. دو نفر مصرف ORILISSA را قطع کردند و دو نفر دوره درمان کارآزمایی بالینی را تکمیل کردند. افزایش ترانس آمیناز کبدی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما (مطالعات EM-1 و EM-2)، افزایش بدون علامت وابسته به دوز ALT سرم تا حداقل 3 برابر حد بالایی محدوده مرجع در طول درمان با ORILISSA (150 میلی‌گرم یک بار در روز – 1/450، 450-1، 0/4 درصد در روز، 0/4 درصد، دو بار در روز) رخ داد. 1.1٪؛ دارونما - 1/696، 0.1٪. افزایش‌های مشابهی در کارآزمایی‌های گسترش (مطالعات EM-3 و EM-4) مشاهده شد. تغییرات در پارامترهای لیپیدی افزایش وابسته به دوز در کلسترول تام، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C)، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL-C) و تری گلیسیرید سرم در طی درمان ORILISSA در EM-1 و EM-2 مشاهده شد. در EM-1 و EM-2، 12% و 1% از افراد با افزایش خفیف LDL-C (159-130 میلی گرم در دسی لیتر) در ابتدای شروع مطالعه، به ترتیب در طول درمان با ORILISSA و دارونما، غلظت LDL-C را به 190 میلی گرم در دسی لیتر یا بیشتر افزایش دادند. در EM-1 و EM-2، 4٪ و 1٪ از افراد با تری گلیسیرید سرم خفیف (150-300 میلی گرم در دسی لیتر) در ابتدای شروع مطالعه، به ترتیب در طول درمان با ORILISSA و دارونما، تری گلیسیرید سرم را به حداقل 500 میلی گرم در دسی لیتر افزایش دادند. بالاترین غلظت تری گلیسیرید سرم اندازه گیری شده در طول درمان با ORILISSA 982 میلی گرم در دسی لیتر بود. جدول 5. میانگین تغییر و حداکثر افزایش از پایه در لیپیدهای سرم در مطالعات EM-1 و EM-2 ORILISSA 150 میلی گرم یک بار در روز N=475 ORILISSA 200 میلی گرم دو بار در روز N=477 دارونما N=734 LDL-C (mg/dL) میانگین تغییر حداکثر در هر 13-3 ماه 137 107 122 HDL-C (mg/dL) میانگین تغییر در ماه 6 2 4 1 حداکثر افزایش در طول دوره درمان 43 52 45 تری گلیسیرید (mg/dL) میانگین تغییر در ماه 6 <1 11 -3 حداکثر افزایش در طول دوره درمان 624 484 440 افزایش چربی در 1 تا 2 ماه پس از شروع ORILISSA رخ داد و پس از آن بیش از 12 ماه ثابت ماند. واکنش‌های حساسیت مفرط در مطالعات EM-1 و EM-2، واکنش‌های غیرجدی حساسیت بیش از حد شامل بثورات پوستی در 5.8 درصد از افراد تحت درمان با ORILISSA و 6.1 درصد از افراد تحت درمان با دارونما رخ داد. این رویدادها منجر به قطع دارو در 0.4٪ از افراد تحت درمان با ORILISSA و 0.5٪ از افراد تحت درمان با دارونما شد. تأثیرات روی تغییرات قاعدگی B خونریزی اثرات ORILISSA بر خونریزی قاعدگی تا 12 ماه با استفاده از یک دفترچه روزانه الکترونیکی ارزیابی شد که در آن آزمودنی‌ها جریان خونریزی قاعدگی خود را (در صورت وجود در 24 ساعت گذشته) به‌عنوان لکه‌بینی، سبک، متوسط ​​یا سنگین طبقه‌بندی کردند. ORILISSA منجر به کاهش وابسته به دوز در میانگین تعداد روزهای خونریزی و لکه بینی و شدت خونریزی در افرادی شد که خونریزی قاعدگی را گزارش کردند. جدول 6. میانگین روزهای خونریزی/لکه بینی و میانگین نمرات شدت در ماه 3 ORILISSA 150mg یک بار در روز ORILISSA 200mg دو بار در روز دارونما خط پایه ماه 3 ماه پایه 3 ماه پایه 3 میانگین خونریزی/لکه بینی روز در 28 روز قبل. میانگین شدت امتیاز 2.6 2.2 2.5 2.0 2.6 2.4 a Intensity برای افرادی که حداقل 1 روز خونریزی یا لکه بینی را در فاصله 28 روز گزارش کرده اند. محدوده مقیاس از 1 تا 4، 1 = لکه بینی، 2 = سبک، 3 = متوسط، 4 = سنگین ORILISSA همچنین افزایش وابسته به دوز در درصد زنان مبتلا به آمنوره (تعریف شده به عنوان بدون خونریزی یا لکه بینی در یک فاصله 56 روزه) را در طول دوره درمان نشان داد. بروز آمنوره در طول شش ماه اول درمان از 6 تا 17 درصد برای ORILISSA 150 میلی گرم یک بار در روز، 13-52 درصد برای ORILISSA 200 میلی گرم دو بار در روز و کمتر از 1 درصد برای دارونما بود. در طول 6 ماه دوم درمان، بروز آمنوره بین 15-11 درصد برای ORILISSA 150 میلی گرم یک بار در روز و 46-57 درصد برای ORILISSA 200 میلی گرم دو بار در روز متغیر بود. پس از 6 ماه درمان با ORILISSA 150 میلی گرم یک بار در روز، 59٪، 87٪ و 95٪ از زنان به ترتیب طی 1، 2 و 6 ماه از سرگیری قاعدگی پس از قطع درمان را گزارش کردند. پس از 6 ماه درمان با ORILISSA 200 میلی گرم دو بار در روز، از سرگیری قاعدگی پس از قطع درمان به ترتیب در 60، 88، و 97 درصد از زنان طی 1، 2 و 6 ماه گزارش شده است. پس از 12 ماه درمان با ORILISSA 150 میلی گرم یک بار در روز، 77%، 95% و 98% از زنان به ترتیب طی 1، 2 و 6 ماه از سرگیری قاعدگی را پس از قطع درمان گزارش دادند. پس از 12 ماه درمان با ORILISSA 200 میلی گرم دو بار در روز، 55٪، 91٪ و 96٪ از زنان به ترتیب طی 1، 2 و 6 ماه، قاعدگی را پس از قطع درمان از سر گرفتند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ORILISSA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط (از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم و کهیر).

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از ORILISSA در زنان باردار منع مصرف دارد. قرار گرفتن در معرض اوریلیسا در اوایل بارداری ممکن است خطر سقط زودرس بارداری را افزایش دهد. در صورت بروز بارداری در طول درمان، مصرف ORILISSA را قطع کنید. داده های انسانی محدود با استفاده از ORILISSA در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطر نقص مادرزادی عمده یا سقط جنین وجود دارد کافی نیست. اگرچه دو مورد از ناهنجاری های مادرزادی در کارآزمایی های بالینی با ORILISSA گزارش شد، هیچ الگوی شناسایی نشد و سقط جنین با بروز مشابهی در بین گروه های درمانی گزارش شد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که موش‌ها و خرگوش‌های باردار به صورت خوراکی با الاگولیکس در طول دوره اندام‌زایی مصرف شدند، از دست دادن پس از لانه‌گزینی در موش‌های باردار در دوزهای ۲۰ برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) مشاهده شد. سقط خود به خود و از دست دادن کل بستر در خرگوش ها در دوزهای 7 و 12 برابر MRHD مشاهده شد. هیچ ناهنجاری ساختاری در جنین ها در مواجهه تا 40 و 12 برابر MRHD برای موش و خرگوش وجود نداشت (به داده ها مراجعه کنید). داده‌های انسانی 49 بارداری در کارآزمایی‌های بالینی بیش از 3500 زن (که بیش از 2000 نفر آندومتریوز داشتند) که با ORILISSA تا 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند گزارش شد. این حاملگی ها در زمانی که زنان اوریلیسا دریافت می کردند یا در عرض 30 روز پس از قطع اوریلیسا رخ داد. در میان این 49 بارداری، دو ناهنجاری مادرزادی عمده گزارش شد. در یک مورد شکاف کام نوزاد، مادر با ORILISSA 150 میلی گرم روزانه تحت درمان قرار گرفت و قرار گرفتن جنین در معرض اوریلیسا در طی 30 روز اول بارداری رخ داد. در یک مورد فیستول تراکئوازوفاژیال نوزاد، مادر با ORILISSA 150 میلی گرم روزانه تحت درمان قرار گرفت و قرار گرفتن جنین در معرض اوریلیسا در 15 روز اول بارداری رخ داد. در بین این 49 بارداری، پنج مورد سقط خود به خود (سقط جنین) در مقایسه با 5 مورد در بین 20 بارداری وجود داشت که در بیش از 1100 زن تحت درمان با دارونما اتفاق افتاد. اگرچه مدت زمان قرار گرفتن در معرض جنین در کارآزمایی‌های بالینی ORILISSA محدود بود، هیچ کاهش آشکاری در وزن هنگام تولد مرتبط با ORILISSA در مقایسه با دارونما مشاهده نشد. داده های حیوانی مطالعات رشد جنینی در موش و خرگوش انجام شد. الاگولیکس در دوزهای 0، 300، 600 و 1200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و به خرگوش‌ها (20 حیوان در دوز) در دوزهای 0، 100، 150، و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، در دوزهای 0، 100، 150، و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به موش‌های باردار (25 حیوان در دوز) به موش‌های باردار (25 حیوان در دوز) داده شد. در موش صحرایی و روز بارداری 7-20 در خرگوش). در موش‌ها، سمیت مادری در تمام دوزها وجود داشت و شامل شش مرگ و کاهش در افزایش وزن بدن و مصرف غذا بود. افزایش تلفات پس از لانه گزینی در گروه دوز متوسط ​​وجود داشت که 20 برابر MRHD بر اساس AUC بود. در خرگوش‌ها، سه سقط خود به خود و یک دفع کلی بستر در بالاترین دوز سمی برای مادر مشاهده شد که 12 برابر MRHD بر اساس AUC بود. از دست دادن کل بستر تنها در دوز غیر سمی کمتر برای مادر 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ داد که 7 برابر MRHD بود. هیچ ناهنجاری جنینی در هیچ سطح دوز آزمایش شده در هر دو گونه حتی در حضور سمیت مادری وجود نداشت. در بالاترین دوزهای آزمایش شده، حاشیه نوردهی به ترتیب 40 و 12 برابر MRHD برای موش و خرگوش بود. با این حال، از آنجایی که elagolix اتصال ضعیفی به گیرنده هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) موش صحرایی دارد (1000 برابر کمتر از گیرنده GnRH انسانی)، مطالعه موش بعید است که اثرات دارویی الاگولیکس بر رشد جنینی را شناسایی کند. مطالعه موش هنوز هم انتظار می رود اطلاعاتی در مورد اثرات بالقوه غیر مرتبط با هدف elagolix ارائه دهد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، الاگولیکس در رژیم غذایی برای دستیابی به دوزهای 0، 100 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (25 در هر گروه دوز) از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی تجویز شد. هیچ شواهدی دال بر سمیت مادری وجود نداشت. در بالاترین دوز، دو سد مجموعاً از بین رفتند و یکی از آنها موفق به تحویل نشد. بقای توله سگ از زمان تولد تا روز چهارم پس از زایمان کاهش یافت. نوزادان وزن هنگام تولد کمتری داشتند و افزایش وزن کمتری در طول دوره قبل از شیرگیری با mg/kg/day 300 مشاهده شد. اندازه بدن کوچکتر و تأثیر آن بر پاسخ هشیاری با وزن کمتر توله سگ در mg/kg/day 300 همراه بود. رشد، نمو و نقاط پایانی رفتاری پس از شیر گرفتن بی‌تأثیر بودند. غلظت پلاسمایی مادر در موش‌های صحرایی در روز 21 شیردهی در 100 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (47 و 125 نانوگرم در میلی‌لیتر) 06/0 برابر و 16/0 برابر حداکثر غلظت الاگولیکس (C max) در انسان در MRHD بود. از آنجایی که مواجهه‌های به‌دست‌آمده در موش‌ها بسیار کمتر از MRHD انسان بود، این مطالعه پیش‌بینی‌کننده مواجهه بالقوه بالاتر شیردهی در انسان نیست.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود الاگولیکس یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. اطلاعات حیوانی کافی در مورد دفع ORILISSA در شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ORILISSA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از ORILISSA در نظر گرفته شود. داده ها اطلاعات حیوانی کافی در مورد دفع الاگولیکس در شیر وجود ندارد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس مکانیسم اثر، در صورت تجویز ORILISSA به یک زن باردار، خطر از دست دادن بارداری زودرس وجود دارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1)، فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. تست بارداری ORILISSA ممکن است توانایی تشخیص وقوع بارداری را به تاخیر بیندازد زیرا ممکن است شدت، مدت و میزان خونریزی قاعدگی را کاهش دهد. قبل از شروع درمان با اوریلیسا، بارداری را حذف کنید. اگر در طول درمان با ORILISSA مشکوک به بارداری هستید، آزمایش بارداری انجام دهید و در صورت تایید بارداری، درمان را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری به زنان توصیه کنید در طول درمان با ORILISSA و به مدت 28 روز پس از قطع مصرف ORILISSA از روش‌های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ORILISSA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز ORILISSA در زنان با هر درجه ای از نارسایی کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی (از جمله زنان تحت دیالیز) لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی برای زنان با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز ORILISSA نیست. فقط رژیم 150 میلی گرمی یک بار در روز برای زنان با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) توصیه می شود و مدت درمان باید به 6 ماه محدود شود. ORILISSA در زنان مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل ORILISSA یک آنتاگونیست گیرنده GnRH است که با اتصال رقابتی به گیرنده های GnRH در غده هیپوفیز، سیگنال دهی درون زا GnRH را مهار می کند. تجویز ORILISSA منجر به سرکوب وابسته به دوز هورمون لوتئینیزه کننده (LH) و هورمون محرک فولیکول (FSH) می شود که منجر به کاهش غلظت خونی هورمون های جنسی تخمدان، استرادیول و پروژسترون می شود.

12.2 اثر فارماکودینامیک بر تخمک گذاری و استرادیول در یک مطالعه 3 چرخه قاعدگی در زنان سالم، ORILISSA 150 میلی گرم یک بار در روز و 200 میلی گرم دو بار در روز به ترتیب منجر به نرخ تخمک گذاری تقریباً 50٪ و 32٪ شد. در کارآزمایی‌های فاز 3 در زنان مبتلا به اندومتریوز، ORILISSA باعث کاهش وابسته به دوز در غلظت متوسط ​​استرادیول به تقریباً 42 pg/mL برای 150 میلی‌گرم یک بار در روز و 12 pg/mL برای رژیم 200 میلی‌گرم دو بار در روز شد. الکتروفیزیولوژی قلب اثر elagolix بر فاصله QTc در یک مطالعه QTc کامل تصادفی، با دارونما و کنترل مثبت، برچسب باز، تک دوز، متقاطع در 48 زن بالغ سالم قبل از یائسگی مورد ارزیابی قرار گرفت. غلظت الاگولیکس در افرادی که یک دوز 1200 میلی گرمی دریافت کردند، 17 برابر بیشتر از غلظت آن در افرادی بود که 200 میلی گرم الاگولیکس دو بار در روز دریافت کردند. هیچ افزایش بالینی مرتبطی در فاصله QTc وجود نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک ORILISSA در افراد سالم در جدول 8 خلاصه شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار در شرایط ناشتا در جدول 9 خلاصه شده است. جدول 8. خواص فارماکوکینتیکی ORILISSA در افراد سالم جذب T max (h)

1.0 اثر وعده غذایی پرچرب (نسبت به ناشتا) AUC: ↓24%, C max: ↓36% توزیع % اتصال به پروتئین های پلاسمای انسانی 80 نسبت خون به پلاسما 0.6 متابولیسم متابولیسم CYP3A (اصلی) مسیرهای فرعی شامل: CYP2D6، CYP2C8 و یوریدین گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs) حذف راه اصلی حذف متابولیسم کبدی نیمه عمر حذف فاز نهایی (t 1/2 ) (h) 4-6 % از دوز در ادرار دفع می شود <3 % از دوز قابل دفع در مدفوع 90 T. میانگین (%CV) پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار پارامتر فارماکوکینتیک ORILISSA (واحد) 150 میلی گرم یک بار در روز N = 6 200 میلی گرم دو بار در روز N = 7 C max (ng/mL) 574 (29) 774 (68) AUC τ (ng)

• hr/mL) 1292 (31) 1725 (57) CL/F (L/hr) 123 (21) 144 (43) V dss /F 1674 (94) 881 (38) R ac 0.98 (7) 0.89 (19) CV: Coefficient of variation C max : peak concentration AUC τ : area under the plasma concentration-time curve during the dosing interval (τ) i.e., 12 hours for twice daily regimen, 24 hours for once daily regimen. CL/F: oral clearance V dss /F: apparent volume of distribution at steady state R ac : drug accumulation ratio Specific Populations Patients with Renal Impairment Elagolix exposures (C max and AUC) are not altered by renal impairment. The mean exposures are similar for women with moderate to severe or end stage renal disease (including women on dialysis) compared to women with normal renal function. Patients with Hepatic Impairment Elagolix exposures (C max and AUC) are similar between women with normal hepatic function and women with mild hepatic impairment. Elagolix exposures in women with moderate and severe hepatic impairment are approximately 3-fold and 7-fold, respectively, higher than exposures from women with normal hepatic function [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Rac ial or Ethnic Groups No clinically meaningful difference in the pharmacokinetics of ORILISSA between White and Black subjects or between Hispanics and others was observed. There is no clinically meaningful difference in the pharmacokinetics of ORILISSA between Japanese and Han Chinese subjects. Body weight/Body mass index Body weight or body mass index does not affect the pharmacokinetics of ORILISSA. Drug Interaction Studies Drug interaction studies were performed with ORILISSA and other drugs that are likely to be co-administered and with drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. Tables 10 and 11 summarize the pharmacokinetic effects when elagolix was co-administered with these drugs. Table 10. Drug Interactions: Change in Pharmacokinetics of Elagolix in the Presence of Co-administered Drugs Co- administered Drug Regimen of Co- administered Drug Regimen of Elagolix N Ratio (90% CI)* Ketoconazole 400 mg once daily 150 mg single dose 11 C max AUC 1.77 (1.48 – 2.12) 2.20 (1.98 – 2.44) Rifampin # 600 mg single dose 150 mg single dose 12 4.37 (3.62 – 5.28) 5.58 (4.88 – 6.37) 600 mg once daily 2.00 (1.66 – 2.41) 1.65 (1.45 – 1.89) CI: Confidence interval *ratios for C max and AUC compare co-administration of the medication with elagolix vs. administration of elagolix alone. # A single dose of 600 mg rifampin inhibits OATP1B1; 600 mg once daily dose of rifampin inhibits OATP1B1 and induces CYP3A. No clinically significant changes in elagolix exposures were observed when co-administered with rosuvastatin (20 mg once daily), sertraline (25 mg once daily) or fluconazole (200 mg single dose). Table 11. Drug Interactions: Change in Pharmacokinetics of Co-administered Drug in the Presence of Elagolix Co- administered Drug Regimen of Co- administered Drug Regimen of Elagolix N Ratio (90% CI)* Digoxin 0.5 mg single dose 200 mg twice daily x 10 days 11 C max AUC 1.71 (1.53 – 1.91) 1.26 (1.17 – 1.35) Rosuvastatin 20 mg once daily 300 mg twice daily x 7 days 10 0.99 (0.73 – 1.35) 0.60 (0.50 – 0.71) Midazolam 2 mg single dose 300 mg twice daily x 11 days 20 0.56 (0.51 – 0.62) 0.46 (0.41 – 0.50) 150 mg once daily x 13 days 11 0.81 (0.74 – 0.89) 0.65 (0.58 – 0.72) Norethindrone 0.35 mg once daily x 112 days 150 mg once daily x 56 days 32 0.95 (0.86 – 1.05) 0.88 (0.79 – 0.99) Ethinyl Estradiol Ethinyl estradiol 35 mcg and triphasic norgestimate 0.18/0.215/0.25 mg once daily 150 mg once daily 21 1.15 (1.07 – 1.25) 1.30 (1.19 – 1.42) Norelgestromin a 0.87 (0.78 – 0.97) 0.85 (0.78 – 0.92) Norgestrel a 0.89 (0.78 – 1.00) 0.92 (0.84 – 1.01) Ethinyl Estradiol Ethinyl estradiol 20 mcg/Levonorgestrel 0.1 mg single dose 200 mg twice daily x 15 days 20 1.36 (1.27 – 1.45) 2.18 (1.99 – 2.39) Levonorgestrel 0.97 (0.88 – 1.07) 0.73 (0.64 – 0.82) Omeprazole 40 mg single dose 300 mg twice daily x 9 days 20 1.95 (1.50 – 2.53) 1.78 (1.39 – 2.27) CI: Confidence interval *ratios for C max and AUC compare co-administration of the medication with elagolix vs. administration of the medication alone. a metabolite of norgestimate No clinically significant changes were observed in exposures of sertraline, fluconazole, or bupropion when co-administered with elagolix 300 mg twice daily.

12.5 Pharmacogenomics Hepatic uptake of elagolix involves the OATP 1B1 transporter protein. Higher plasma concentrations of elagolix have been observed in patients who have two reduced function alleles of the gene that encodes OATP 1B1 (SLCO1B1 521T>C) (these patients are likely to have reduced hepatic uptake of elagolix and thus, higher plasma elagolix concentrations). The frequency of this SLCO1B1 521 C/C genotype is generally less than 5% in most racial/ethnic groups. Subjects with this genotype are expected to have a 78% mean increase in elagolix concentrations compared to subjects with normal transporter function (i.e., SLCO1B1 521T/T genotype). Adverse effects of elagolix have not been fully evaluated in subjects who have two reduced function alleles of the gene that encodes OATP1B1 (SLCO1B1 521T>C).

The pharmacokinetic properties of ORILISSA in healthy subjects are summarized in Table 8 . The steady state pharmacokinetic parameters under fasting conditions are summarized in Table 9 . Table 8. Pharmacokinetic Properties of ORILISSA in Healthy Subjects Absorption T max (h)

1.0 Effect of high-fat meal (relative to fasting) AUC: ↓24%, C max : ↓36% Distribution % Bound to human plasma proteins 80 Blood-to-plasma ratio 0.6 Metabolism Metabolism CYP3A (major) Minor pathways include: CYP2D6, CYP2C8, and uridine glucuronosyl transferases (UGTs) Elimination Major route of elimination Hepatic metabolism Terminal phase elimination half-life (t 1/2 ) (h) 4-6 % of dose excreted in urine <3 % of dose excreted in feces 90 Table 9. Mean (%CV) Steady State Pharmacokinetic Parameters of ORILISSA Pharmacokinetic Parameter (Units) 150 mg Once Daily N = 6 200 mg Twice Daily N = 7 C max (ng/mL) 574 (29) 774 (68) AUC τ (ng

• hr/mL) 1292 (31) 1725 (57) CL/F (L/hr) 123 (21) 144 (43) V dss /F 1674 (94) 881 (38) R ac 0.98 (7) 0.89 (19) CV: Coefficient of variation C max : peak concentration AUC τ : area under the plasma concentration-time curve during the dosing interval (τ) i.e., 12 hours for twice daily regimen, 24 hours for once daily regimen. CL/F: oral clearance V dss /F: apparent volume of distribution at steady state R ac : drug accumulation ratio Specific Populations Patients with Renal Impairment Elagolix exposures (C max and AUC) are not altered by renal impairment. The mean exposures are similar for women with moderate to severe or end stage renal disease (including women on dialysis) compared to women with normal renal function. Patients with Hepatic Impairment Elagolix exposures (C max and AUC) are similar between women with normal hepatic function and women with mild hepatic impairment. Elagolix exposures in women with moderate and severe hepatic impairment are approximately 3-fold and 7-fold, respectively, higher than exposures from women with normal hepatic function [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Rac ial or Ethnic Groups No clinically meaningful difference in the pharmacokinetics of ORILISSA between White and Black subjects or between Hispanics and others was observed. There is no clinically meaningful difference in the pharmacokinetics of ORILISSA between Japanese and Han Chinese subjects. Body weight/Body mass index Body weight or body mass index does not affect the pharmacokinetics of ORILISSA. Drug Interaction Studies Drug interaction studies were performed with ORILISSA and other drugs that are likely to be co-administered and with drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. Tables 10 and 11 summarize the pharmacokinetic effects when elagolix was co-administered with these drugs. Table 10. Drug Interactions: Change in Pharmacokinetics of Elagolix in the Presence of Co-administered Drugs Co- administered Drug Regimen of Co- administered Drug Regimen of Elagolix N Ratio (90% CI)* Ketoconazole 400 mg once daily 150 mg single dose 11 C max AUC 1.77 (1.48 – 2.12) 2.20 (1.98 – 2.44) Rifampin # 600 mg single dose 150 mg single dose 12 4.37 (3.62 – 5.28) 5.58 (4.88 – 6.37) 600 mg once daily 2.00 (1.66 – 2.41) 1.65 (1.45 – 1.89) CI: Confidence interval *ratios for C max and AUC compare co-administration of the medication with elagolix vs. administration of elagolix alone. # A single dose of 600 mg rifampin inhibits OATP1B1; 600 mg once daily dose of rifampin inhibits OATP1B1 and induces CYP3A. No clinically significant changes in elagolix exposures were observed when co-administered with rosuvastatin (20 mg once daily), sertraline (25 mg once daily) or fluconazole (200 mg single dose). Table 11. Drug Interactions: Change in Pharmacokinetics of Co-administered Drug in the Presence of Elagolix Co- administered Drug Regimen of Co- administered Drug Regimen of Elagolix N Ratio (90% CI)* Digoxin 0.5 mg single dose 200 mg twice daily x 10 days 11 C max AUC 1.71 (1.53 – 1.91) 1.26 (1.17 – 1.35) Rosuvastatin 20 mg once daily 300 mg twice daily x 7 days 10 0.99 (0.73 – 1.35) 0.60 (0.50 – 0.71) Midazolam 2 mg single dose 300 mg twice daily x 11 days 20 0.56 (0.51 – 0.62) 0.46 (0.41 – 0.50) 150 mg once daily x 13 days 11 0.81 (0.74 – 0.89) 0.65 (0.58 – 0.72) Norethindrone 0.35 mg once daily x 112 days 150 mg once daily x 56 days 32 0.95 (0.86 – 1.05) 0.88 (0.79 – 0.99) Ethinyl Estradiol Ethinyl estradiol 35 mcg and triphasic norgestimate 0.18/0.215/0.25 mg once daily 150 mg once daily 21 1.15 (1.07 – 1.25) 1.30 (1.19 – 1.42) Norelgestromin a 0.87 (0.78 – 0.97) 0.85 (0.78 – 0.92) Norgestrel a 0.89 (0.78 – 1.00) 0.92 (0.84 – 1.01) Ethinyl Estradiol Ethinyl estradiol 20 mcg/Levonorgestrel 0.1 mg single dose 200 mg twice daily x 15 days 20 1.36 (1.27 – 1.45) 2.18 (1.99 – 2.39) Levonorgestrel 0.97 (0.88 – 1.07) 0.73 (0.64 – 0.82) Omeprazole 40 mg single dose 300 mg twice daily x 9 days 20 1.95 (1.50 – 2.53) 1.78 (1.39 – 2.27) CI: Confidence interval *ratios for C max and AUC compare co-administration of the medication with elagolix vs. administration of the medication alone. a metabolite of norgestimate No clinically significant changes were observed in exposures of sertraline, fluconazole, or bupropion when co-administered with elagolix 300 mg twice daily.